CONTROL DE MEDICAMENTOS II

BIOEQUIVALENCIA
CONCEPTO DE BIOEQUIVALENCIA:

Es un término más general y relativo que indica una comparación de una droga con otra o con un
conjunto de estándares establecidos. La equivalencia puede ser definida de muchas formas.

TIPOS DE BIOEQUIVALENCIA:

Equivalencia química: indica que dos o más formas farmacéuticas contienen cantidades
rotuladas (con los limites superior e interior del rango especificado) de la droga.
Equivalencia clínica: se presenta cuando dos o más formas farmacéuticas de la misma
droga producen efectos invivo idénticos medidos por una respuesta farmacológica o por
el control de un síntoma o de una enfermedad.
Equivalencia terapéutica: implica que se espera el mismo resultado clínico de dos
marcas de un producto farmacéutico.
Bioequivalencia: indica que dos o más formas farmacéuticas de una droga llegan a la
circulación general, a la misma velocidad relativa, es decir que los perfiles del nivel en el
plasma de la droga obtenidos con el empleo de dos formas farmacéuticas son similares y
en cierto sentido superponibles.
Equivalencia farmacéutica: se refiere a dos productos farmacéuticos con la misma forma
farmacéutica y la misma potencia.

CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD:

De acuerdo con la OMS se entiende por biodisponibilidad la rapidez y magnitud de la absorción

de una droga que llega a circulación general a partir de una forma medicamentosa determinada.

PARÁMETROS DE LA BIODISPONIBILIDAD

Para determinar la rapidez y magnitud de la absorción de una droga administrada por vía bucal y
poder comparar dos o más productos debe establecerse la curva concentración plasmática-
tiempo y considerar tres parámetros:

a) Concentración máxima o pico.- La altura máxima o pico de la citada curva representa

la concentración más elevada de la droga en la sangre después de su administración.
b) Tiempo de la concentración pico.- Es el tiempo necesario para alcanzar el nivel máximo
de la droga en la sangre. Este parámetro está en relación también con el tiempo necesario
para alcanzar una MEC (concentración mínima efectiva) e
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iniciar el efecto farmacológico deseado. Así mismo dicho parámetro está relacionado con
el tiempo en el que la droga se mantiene en la sangre.

Muestra las curvas correspondientes a dos productos de la

misma droga a la misma dosis y la concentración efectiva
mínima (MEC) que en este caso es de 4.0 µg/ml; puede
observarse que el producto A alcanza dicho nivel y produce
la respuesta farmacológica deseada “analgesia” por
ejemplo; lo que no sucede con el producto B

c) Área bajo la curva.- Es el parámetro más importante de la biodisponibilidad pues

determina la cantidad del medicamento absorbido en la circulación después de la
administración de una dosis de la droga.

Para el preparado A el área bajo la curva que indica la

cantidad de drogas absorbida es de 34.4 µg/ml/h; mientras
que para el producto B es de 34,2 µg/ml/h. como puede
observarse ambas áreas son casi iguales, es decir que la
magnitud de absorción en ambos productos es
prácticamente la misma.

BIODISPONIOBILIDAD RELATIVA DE CUATRO FORMAS DE

PRESENTACION DE AMPICILINA TRIHIDRATO DE 500 mg

PRESENTACION DEL FARMACO

La AMPICILINA es una aminopenicilina semisintética derivada del núcleo del Penicillium; es

estable en medio ácido, su absorción es incompleta con ingestión de alimento previo. Debido a
la característica de tener una estabilidad ácida, AMPICILINA puede administrarse tanto por vía
oral como parenteral.

Con la presentación oral, la unión a las proteínas plasmáticas alcanza valores de 30 a 60% y
niveles sanguíneos máximos entre 60 á 120 minutos.

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La vida media plasmática es de 1 a 2 horas. En tanto que con la presentación inyectable por vía
intramuscular se alcanzan niveles sanguíneos después de 30 a 60 minutos.

La AMPICILINA penetra a los tejidos, atraviesa la placenta y se excreta por la leche materna. Su
porcentaje de unión a proteínas es de 10 a 30%; en tanto que en el líquido cefalorraquídeo llega
a 5% de los niveles plasmáticos.

La excreción de AMPICILINA se lleva a cabo principalmente por vía renal sin modificaciones,
aunque también se realiza a través de la bilis y heces. Un bajo porcentaje se metaboliza en ácido
penilínico (10 a 20%).

Indicaciones: Infecciones gastrointestinales y genitourinarias, Gonorrea, Uretritis, Meningitis,

Infecciones respiratorias, Septicemia.

Contraindicaciones: Alergia a penicilinas, Asma bronquial, Colitis ulcerativa, Enteritis regional

Colitis asociada con antibióticos, Mononucleosis infecciosa, Insuficiencia renal severa.

Dosis: Oral 250 - 500 mg. c/6 horas.

IV o IM: 250 - 500 mg. c/6 horas. Mx: 6gr/día.

Efectos colaterales: Dolor, cólicos abdominales, nauseas, vómito, fiebre, sequedad de mucosas
cansancio, pérdida de peso, urticaria, diarrea.

COMPOSICION DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS

CAPSULAS

Las cápsulas son preparaciones sólidas, con una cubierta que puede ser dura o blanda y tener forma y
capacidad variables, y que generalmente contienen una ún ica doiss de un pri i ncpio activo. Es tán d t
esinadas a la administración oral.

EXCIPIENTE UNIVERSAL PARA CAPSULAS

 Excipiente nº1

Celulosa microcristalina 98,05 g

Sílice coloidal anhidra 1,95 g

 Excipiente nº2

Almidón de maíz 96 g

Estearato magnésico 1 g Talco 3 g

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CAPSULAS DE GELATINA DURA

Las cápsulas duras tienen cubiertas formadas por dos partes cilíndricas prefabricadas, en las cuales uno
de los extremos es redondeado y esta cerrado y el otro esta abierto

REQUISITOS DEL EXCIPIENTE

 Ser inerte

 Tener volumen constante

 Buena capacidad de deslizamiento

 Ausencia de incompatibilidades con el principio activo

 Relacionados con el paciente al que va a ser administrado:

 Intolerancia a la lactosa
 Diabéticos: no administrar excipientes glucídicos

CLASIFICACION DE LOS EXCIPIENTES

CAPSULAS DE GELATINA BLANDA

Las cápsulas cápsulas blandas blandas tienen cubiertas cubiertas mas gruesas gruesas que las de que las
de cubierta cubierta dura. Las cubiertas constan de una sola pieza y son de formas variadas.

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Son escasos los ensayos de biodisponibilidad que se han realizado en nuestro país, sobre
medicamentos a base de Ampicilina. En el Departamento de Farmacia de la Universidad Nacional
se han realizado dos estudios de biodisponibilidad, en régimen de dosis única en donde, el fluido
muestreado, ha sido la orina. Uno de ellos, sobre la biodisponibilidad de la Ampicilina Trihidrato
en cápsulas de 500 mg., producidas por laboratorios diferentes y el otro, sobre la biodisponibilidad
comparativa de la Ampicilina Trihidrato en suspensión producida por laboratorios diferentes.
En el mismo artículo, se escribe; ''Que después de la administración oral de la Ampicilina, sólo se
recoge en orina del 35% al 45% de la cantidad que se excreta cuando se administra igual dosis
por vía endovenosa o intramuscular", "En el hombre, las cantidades de Ampicilina excretada por
orina, cuando se recurre a la vía oral, oscilan entre un 13,3% y un 55,3% valores que indican no
solamente una incompleta sino inconstante absorción oral del antibiótico". También. se han
realizado investigaciones de biodisponibilidad de la Ampicilina en diferentes formas farmacéuticas
en donde el fluido muestreado, ha sido la sangre.

BIOEQUIVALENCIA DE LA AMPICILINA TRIHIDRATO EN CUATRO FORMAS

FARMACEUTICAS

Debido al hecho de que se han introducido, en el mercado nacional, nuevas formas de

presentación para la Ampicilina, como son: las cápsulas de gelatina blanda, las tabletas
oblongadas y las tabletas convencionales. Y siendo la Ampicilina, un fármaco de elección, en el
tratamiento de un gran número de enfermedades infecciosas, se propuso, investigar si estas
nuevas formas de presentación para la Ampicilina, son bioequivalentes con la Ampicilina en
cápsulas de gelatina dura.

PARTE EXPERIMENTAL

El estudio de Bioequivalencia se realizó con cuatro formas de presentación de la Ampicilina,

codificadas de la siguiente manera:

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CODIFICACION PARA CADA FORMA FARMACEUTICA DOSIS

Ampicilina Trihidrato
A Capsulas de gelatina blanda 500 mg
B Capsulas de gelatina dura 500 mg
C Tabletas convencionales 500 mg
D Tabletas oblongadas 500 mg

CRITERIOS DE INCLUSION:

 FARMACO

Todas estas formas farmacéuticas de Ampicilina Trihidrato cumplen con los requisitos de la USP
XXI, en cuanto a:

 Peso promedio.
 Uniformidad de contenido.
 Porcentaje de humedad

VOLUNTARIOS

Voluntarios Sanos, comprobados por el Servicio Médico de la U. Nal. De Colombia

Sexo Masculino

Edad Entre 23 — 28 años

Peso Entre 58 - 70 kg.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Fármacos:

Todas estas formas de presentación de Ampicilina trihidrato de 500mg.

Que no cumplen con los requisitos de la USP XXI
Cápsula de gelatina blanda No cumple con el peso promedio
Cápsula de gelatina dura Variación del contenido
Tableta convencional
Tableta oblonga

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Voluntarios

Sanos, NO comprobados por el Servicio Médico de la U. Nal.

De Colombia
Sexo Femenino
Edad Fuera de los rangos de edad
Peso Fuera de los rangos de peso

MÉTODOS:

Estudio de Bioequivalencia in-vivo

ADMINISTRACIÓN DEL MEDICAMENTO

 Se realizó en cuatro periodos de tiempo.

 Se asignó 12 voluntarios sanos (comprobados por el Servicio Médico de la U. Nal.), con
las siguientes características:
o Sexo: Masculino.
o Edad: entre 23 y 28 años.
o Peso: entre 58 y 70 kg.
o Distribución de voluntarios: Aleatorio en cuatro grupos.

PROCEDIMIENTOS:

Desayuno: El desayuno consistía en:

 1 porción de pan.
 1 vaso de jugo de naranja.
 1 huevo.
 1 taza de café en leche

Forma de Administración de la Ampicilina Trihidrato:

Forma de Administración: Vía Oral, con 250 ml de agua potable.

MUESTRAS BIOLOGICAS

Toma de Muestra:

 A cada grupo de voluntarios se tomó una muestra de orina, media hora después del
desayuno.
 A cada uno de los voluntarios se le tomó muestras de orina durante 12 horas
(aproximadamente 16 vidas medias) después de su administración.

Se determinó el volumen excretado de orina y se tomó una muestra, la cual se rotuló con los
siguientes datos:
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 Nombre del Voluntario

 Género del Voluntario.
 Edad del Voluntario.
 Peso del Voluntario.

Una vez rotulado se almacenó a menos - 4°C, por un periodo de tiempo no mayor de 72 horas.

ETAPA ANALÍTICA

Determinación del contenido de Ampicilina Trihidrato:

 Determinación por el Método Espectrofotométrico.

 Estandarizado en orina a las siguientes condiciones de reacción:
o Tiempo de calentamiento: 30 minutos.
o Temperatura de calentamiento: 75°C
o Buffer de fosfato a pH 5.8
o Longitud de onda: 320 nm.

DISEÑO EXPERIMENTAL
1 2 3 4

GRUPO VOLUNTARIOS PRODUCTO

(Asignación Numeral) (Ampicilina Trihidrato)
I 1,2,3 A B D C
II 4,5,6 B C A D
III 7,8,9 C D B A
IV 10,11,12 D A C B

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RESULTADOS

CURVA 1

Cantidad acumulada
promedio de Ampicilina en
orina (mg) versus Tiempo
(hrs) obtenidos después de la
administración de 500 mg de
Ampicilina Trihidrato

Curva 1:

Representa el perfil de la cantidad acumulada promedio de Ampicilina Trihidrato, excretado en la

orina por los 12 voluntarios y con cada una de las formas farmacéuticas investigadas.

Interpretación:

 Se observa similitud en cuanto a su forma.

 Diferencias en la cantidad total de Ampicilina Trihidrato, excretado en la orina, la cual es
un reflejo de la cantidad total absorbida.

Comprobación:

Para comprobar, si existen diferencias significativas, en cuanto a la cantidad de Ampicilina

excretada, desde Tiempo Cero a Tiempo Infinito, los datos reportados en la Tabla 1 se sometieron
a un análisis de varianza cuyos resultados, se presentan en la Tabla 2.

TABLA I: CANTIDAD DE AMPICILINA EXCRETADA EN LA ORINA DESDE TIEMPO CERO A

TIEMPO INFINITO

FORMA FARMACEUTICA
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A B C D
GRUPO VOLUNTARIO Ampicilina excretada en mg
1 161.11 130.02 99.84 189.43
I 2 142.21 138.22 107.04 161.03
3 182.71 152.42 108.34 154.03
4 152.03 134.01 96.12 153.04
II 5 156.33 141.31 107.02 145.54
1
6 172.03 122.0 131.02 208.04
7 238.24 149.03 148.01 195.32
III 8 249.04 210.03 101.01 158.02
9 254.14 161.13 153.01 178.52
10 201.32 165.04 149.53 136.01
IV 11 220.02 207.1 4 208.03 170.51
12 227.02 213.04 205.55 163.51
Los números en el recuadro superior derecho, corresponden al periodo de administración.

TABLA II: ANAVA DE LA TABLA I

F* 0.05
FUENTES DE VARIACION g.1 S.C. C.M. F.
0.01

TOTAL 47 74.88.4

2.13
VOLUNTARIOS 11 27.461.1 2.495.5 4.4
2.91

2.92
GRUPO 3 21.678.9 7.226.3 12.8
4.51

2.27
VOL/GRUPO 8 5.782.1 722.7 1.3
3.17

2.92
PERIODO 3 7.328.1 2.442.7 4.3
4.51

2.92
FORMA FARMACEUTICA 3 23.134.4 7.711.5 13.6
4.51

RESIDUAL 30 16.960.7 565.4

En donde:

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g.1: grados de libertad

S.C: suma de cuadrados
C.M.: cuadrado medio o varianza
F: razón de variancia (CMC. M residual)
F*: tomado de la referencia

En dicha tabla se observa que existen diferencias altamente significativas (F-F°), entre las
cantidades de Ampicilina excretada, por las cuatro formas de presentación investigadas.

Para identificar cuál o cuáles de estas formas de presentación eran responsables de estas
diferencias se realizó la Prueba de DUNNET.

• PRUEBA DE DUNNETT:

Dunnet (1955), desarrolla un procedimiento para comparar un tratamiento control (testigo) con
otros tratamientos.

Con los resultados de esta prueba, se puede afirmar, con un error del 5% que la Ampicilina en
cápsulas de gelatina blanda, se absorbe en mayor proporción que la Ampicilina en cápsulas de
gelatina dura; que la Ampicilina de tabletas oblongadas se absorbe en igual proporción que la
Ampicilina en cápsulas de gelatina dura y que la Ampicilina en tabletas convencionales se
absorbe en menor proporción que la Ampicilina en cápsulas de gelatina dura.

Se calcula en la Tabla I, que la Ampicilina se excreta en la orina entre un 26.9% y un 39.2%

CURVA 2

Velocidad de excreción
promedio (mg/hora) versus
punto medio de intervalo
del Tiempo de recolección
(hrs) obtenido luego de la
administración de 500 mg
de Ampicilina Trihidrato

La Curva 2 representa, el perfil de la velocidad de excreción urinaria promedio de la ampicilina,

en función del tiempo medio de recolección de orina, para cada una
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de las formas farmacéuticas investigadas, estas gráficas bioexponenciales (no ajustadas a una
recta), son el reflejo de la absorción y eliminación de la ampicilina de cada una de las formas de
presentación investigadas, en dichas figuras se observa, que la velocidad máxima de excreción
urinaria (reflejo de la concentración máxima absorbida de la ampicilina ) ocurre entre la tercera y
cuarta hora después de la administración , para la ampicilina en capsulas de gelatina blanda ,
ampicilina en capsulas de gelatina dura y ampicilina en tabletas oblongas, para la ampicilina en
tabletas convencionales, este máximo ocurre entre la cuarta y la quinta hora después de su
administración . También se observa que los productos investigados, presentan diferentes
velocidades de excreción máxima. Para comprobar este hecho, los datos reportados en la tabla
III, se sometieron a un análisis de varianza, cuyos resultados, se reportan en la tabla IV. En dicha
tabla se observa que existen diferencias altamente significativas (F>F*) entre las velocidades
máximas de excreción urinaria de la ampicilina. Para determinar cuál o cuáles formas de
representación son las responsables de estas diferencias se realizó la prueba de DUNNET. Con
los resultados de esta prueba, es posible afirmar con un error del 5%, que la concentración
máxima alcanzada por la Ampicilina en cápsulas de gelatina blanda es superior a la concentración
máxima alcanzada por la Ampicilina en cápsulas de gelatina dura; que la Ampicilina en tabletas
oblongadas presenta una concentración máxima igual a la concentración máxima alcanzada por
la Ampicilina en capsulas de gelatina dura y que la Ampicilina en tabletas convencionales
presenta una concentración máxima inferior a la alcanzada por la Ampicilina en capsulas de
gelatina dura.

TABLA III VELOCIDAD MAXIMA DE EXCRECION URINARIA DE LA AMPICILINA

FORMA FARMACEUTICA
A B C D
GRUPO VOLUNTARIO
VELOCIDAD EN mg/h
1 68.61 56.82 33.14 81.13
I 2 60.11 59.3 2
34.64 69.53
3 70.01 64.22 38.54 65.33
4 63.13 49.11 34.52 65.44
II 5 66.83 51.21 36.22 62.24
6 62.33 42.31 36.02 76.24
3
7 79.54 45.3 48.81 67.82
III 8 89.54 55.53 39.01 49.62
9 92.34 53.03 45.21 58.32
10 70.72 59.34 48.73 50.71
IV 11 80.02 68.44 59.73 56.11
12 87.12 68.9 4
63.43 52.61
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Los números en el recuadro superior derecho corresponden a periodo de administración

TABLA IV: ANAVA DE LA TABLA III

FUENTES DE g.1 S.C. S.M. F. F* 0.05

VARIACION 0.01
TOTAL 47 10631.3

VOLUNTARIOS 11 961.4 87.4 1.01 2.13

2.91
GRUPO 3 724.2 241.4 2.8 2.92
4.51
VOL/GRUPO 8 237.2 29.6 0.34 2.27
3.17
PERIODO 3 971.4 323.8 3.8 2.92
4.51
FORMA FARMACEUTICA 3 6110.1 2036.7 23.6 2.92
4.51
RESIDUAL 30 2588.4 86.3

En donde:

g.1= grados de libertad

F = razón de varianza
S.C.= suma de cuadrados
F° = tomado de la referencia
C.M. = cuadrado medio o varianza
CONCLUSION.-

Usando un diseño experimental Cross-Over, datos de excreción urinaria y la prueba de Dunnet

al .5%, se demostró para las cuatro muestras del mercado nacional investigadas, que la
Ampicilina en tabletas oblongadas, es bioequivalente con la Ampicilina en cápsulas de gelatina
dura; que la biodisponibilidad de la Ampicilina en cápsulas de gelatina blanda es superior a la
biodisponibilidad de la Ampicilina en cápsulas de gelatina dura y que la Ampicilina en tabletas
convencionales tiene una biodisponibilidad inferior a la Ampicilina en cápsulas de gelatina dura

y es bioequivalente con las demás formas presentación investigadas.

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BIBLIOGRAFIA:

 Héctor Galván López, José Vicente Ortiz, Carlos A, Tellez. “Revista Colombiana de Ciencias
Químico-Farmacéuticas” N°19, 1991
 REMINGTON. farmacia, Edit. MEDICA PANAMERICANA, Ed. 17a, Buenos Aires, 1987, pág.
179
 MANUEL LITTER. Compendio de Farmacología – Editorial El Ateneo. Pag. 56-57

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