Síntesis Orgánica 1

Tema 3.- Síntesis de aminas. Aminas primarias: Quimioselectividad. Reactivos

para el sintón NH2-.

Una amina se puede analizar como un compuesto C-X. Una desconexión

análoga ya se ha visto en el tema 1 al tratar el análisis de los éteres. A
continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a
un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el
carbocatión metilo).

Desconexión de una amina

R C-N R
N CH3 N CH3
H H

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la

desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La
síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la
especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside
en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque
al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica
que la amina primaria. La amina secundaria competirá con la amina primaria en
el ataque al yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez
atacará al CH3I y formará una sal de amonio. El resultado de la reacción será
una mezcla de aminas y de la sal de amonio sin interés preparativo.

Síntesis:

R CH3
R CH3-I R CH3-I CH3-I
N H N CH3 N CH3 R N CH3 I
H H H3C
H3C

amina primaria amina secundaria amina terciaria sal de amonio

La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se

puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea
menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos,
electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan
a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con
éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la
disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular
Tema 3 2

a) Quimioselectividad debida al impedimento estérico.

La reacción entre la N-t-butil,N-fenilamina y la bromoacetofenona es
quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de
nitrógeno.

O H3C
CH3 O
CH3
+ CH N
Br 3 CH3
N
CH3 H

amina secundaria amina terciaria

Este efecto estérico, que afecta al par de electrones solitario del

nitrógeno, se aprecia en la conformación de mínima energía de la amina
terciaria cuya síntesis se acaba de comentar:

Representación de mímina energía de la amina terciaria

N=azul oscuro Oxígeno=rojo Hidrógeno=azul claro Carbono=gris

En rosa el par electrónico solitario del nitrógeno

Como se puede ver en la representación molecular, el par electrónico libre

del átomo de nitrógeno está estéricamente bloqueado por la presencia de los
grupos voluminosos, como el grupo t-butilo, que se encuentran enlazados al
nitrógeno.
Síntesis Orgánica 3

b) Quimioselectividad debida al efecto electrónico.

La reacción de N-alquilación de la isopropilamina con el bromoacetato de
etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrón-atrayente que
ejerce la parte de éster. En el producto de la reacción el átomo de nitrógeno
experimenta una disminución de su densidad electrónica debido al efecto
inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo éster. Esta retirada de
densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del átomo de
nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.

Quimioselectividad debido al efecto electrón-atrayente

del grupo éster
H
NH2 N COOEt + HBr
+ Br COOEt

c) quimioselectividad en una reacción intramolecular

La reacción que se indica a continuación es un ejemplo de una reacción
de N-alquilación intramolecular. Este tipo de reacciones permiten la obtención
de compuestos cíclicos.

N-alquilación intramolecular

SN2
+ MsOH
MsO H2N (intramolecular) N
H

Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis

eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones
intermoleculares. El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente
mesilato en la reacción anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el
grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el
ataque del grupo amino de otra molécula externa tenga tiempo de producirse.
Tema 3 4

Síntesis de aminas mediante métodos reductivos

a) Síntesis de aminas por reducción de amidas.

El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de
aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los
haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los
electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los
aldehídos y las cetonas.
Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una
amida.

O O
H base H
R N + R Cl R1
1 N
H
R
amina amida

Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de

nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.

O O
R1 NHR R1 NHR

estructuras resonantes de una amida

Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de

quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación
origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida
obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en
amina.:

Síntesis quimioselectiva de aminas mediante N-acilación/reducción

O O
H base R LiAlH4
R N + R R1 R
1 Cl N R1 N
H H H
amina primaria amida amina secundaria
Síntesis Orgánica 5

Un mecanismo que explica la reducción de amidas a aminas se indica a

continuación. Este mecanismo se inicia con la reacción ácido-base entre la
amida y el LiAlH4. Este proceso provoca el desprendimiento de hidrógeno y la
formación de AlH3 y la base conjugada de la amida. El AlH3 es un ácido de
Lewis fuerte y se compleja con uno de los pares electrónicos libres del oxígeno
carbonílico. Esta complejación provoca un aumento de la reactividad del doble
enlace C=N que es atacado nucleofílicamente por el anión hidruro que libera el
LiAlH4. El intermedio tetrahédrico que resulta de esta reacción regenera el
doble enlace C=N con expulsión concomitante de Li2AlH3O y formación de una
imina. que genera la base conjugada de la amida y adición de hidruro al átomo
de carbono carbonílico de la sal de amida, va seguida de la pérdida del átomo
de oxígeno en forma de óxido de aluminio y de la formación de una imina:
H
O H
O Al
H
R1 N R H H +
R1 N Li
H
H R
amida H Al H Li
H

H
H H
O Al O AlH3 Li
H AlH3 H
R1 N Li R1 N R R1 + Li O Al H Li
N
R H Li H
R
H AlH 3 imina
H Al H Li
H

La imina resultante resulta atacada por el LiAlH4 y se reduce rápidamente

a la amina:

H
H
AlH3
R1 AlH3 Li
N R1
H N
R
H R
AlH3
H Al H Li
H
H H

AlH3 Li R1 H amina
+ H2O
R1
H N H N
R
R
Tema 3 6

b) Síntesis de aminas por reducción de iminas.

Las iminas son los productos de condensación entre los aldehídos o
cetonas y las aminas

R3
O N
H
+ R N + H 2O
R1 R2 R1 R2
H
aldehido o cetona amina imina

Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de

hidruro del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (cianoborohidruro de sodio). Este último
reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente
estable en medio ácido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra
parcialmente protonada en el átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La
adición de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho más
rápida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarización
del enlace.

Mecanismo para la reducción de iminas con NaBH 3CN en medio ácido

R3 H R3
N N
+ H
R1 R2 R1 R2
imina sal de imonio

H R3 H R3
N H
N
H B CN R1 R2
R1 R2
H Na H
amina

El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un

proceso de hidrogenación análogo al de la hidrogenación de los enlaces dobles
C=C. A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto
carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de
hidrogenación. En estas condiciones de reacción, la imina que se va generando
resulta hidrogenada in situ a la amina.
Síntesis Orgánica 7

R3
O H R3
H N
H2 N
+ R N
R1 R2 R1 R1 R2
H R2
catali.
aldehido o cetona amina H
imina
amina

A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la

aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la
síntesis de la isopropil(1-metilbutil)amina, cuya retrosíntesis se indica a
continuación:

Retrosíntesis de una amina secundaria

H
IGF C-N NH2
N N + O

isopropil(1-metilbutil)amina

La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del
tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se
interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el
enlace C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina
secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se
desconecta a una amina primaria y a una cetona.

Síntesis
H
NH2 N H2, cat
O N
+
( o NaBH 3CN)
imina

La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del

siguiente modo:
Tema 3 8

Retrosíntesis alternativa

H
IGF C-N O
N N + H2N

Según el análisis anterior la síntesis sería:

H2 , cat H
O H2N N
N
+
( o NaBH 3CN)
imina

En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que

se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la
etil(isopentil)amina.

C-N
N O H 2N
+
H
IGF imina

C-N
IGF N NH2 O
+
H H
N imina
IGF
H
N C-N
NH2 + Cl

O O
IGF
amida
H
N C-N
Cl
+ H2N
O
O
amida
Síntesis Orgánica 9

Síntesis de aminas primarias

a) mediante reducción de iminas y oximas.

Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas.
Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas,
también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay
que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de
amoníaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método
de reducción in situ de las correspondientes iminas:

Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de iminas de amoniaco

R1 O R1 NH H2, cat. R1 NH2

+ NH3
R2 R2 o NaBH3CN R2

imina de amoníaco

Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la

reducción de oximas.

Síntesis de aminas primarias por reducción de oximas

R1 O H H
R1 N OH H2, cat. R1 NH2
+ N O
R2 H R2 o LiAlH 4 R2
hidroxilamina oxima

Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis

de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias
porque da bajos rendimientos:

O O
+ NH 3 R R
R Cl NH2 NH2
Tema 3 10

b) mediante reducción de nitrilos.

La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas
primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los
nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo
y una sal de cianuro.

Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de nitrilos

SN2 H2, cat.

R Br + KCN R C N R CH2 NH2
o LiAlH 4
nitrilo

c) mediante reducción de azidas.

Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas
de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de
alquilo y azida sódica (NaN3).

Síntesis de aminas primarias mediante la reducción de azidas de alquilo

S N2
Na N N N R Br N N N R + NaBr

azida sódica azida de alquilo

H 2, cat.
N N N R H2N R
o LiAlH4
amina primaria
Síntesis Orgánica 11

Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos

a) síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2-

La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos
sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2-).

Desconexión directa de una amina primaria

H C-N H
R N R N
H H
amina primaria anión amiduro

El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como

en el NaNH2 (amiduro sódico). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea
como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de
ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro
inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar
muy a menudo en reacciones de eliminación E2 y no en reacciones S N2.
La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de
aminas primarias que emplea la ftalimida sódica o potásica como equivalente
sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la
ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar
con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una
N-alquilftalimida. La reacción se para en el proceso de monoalquilación porque
la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un
segundo equivalente de haluro de alquilo.

Síntesis de Gabriel de aminas primarias

1º. Formación de la ftalimida potásica

O O

N H+ KOH N K + H2O

O O
ftalimida ftalimida potásica
Tema 3 12

2º. Reacción S N2 entre el anión ftalimida y un haluro de alquilo

O O
SN2
N N R + KBr
K R Br

O O
N-alquilftalimida

3º. Hidrazinólisis de la N-alquilftalimida

O
O
NH
N R + H2N NH2 + H2N R
NH
hidrazina amina primaria
O
O

a) síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.

Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno
de los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se
inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede
obtener mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo
(CH3CN) en presencia de una cantidad catalítica de ácido.

Retrosíntesis de una N-t-alquilamina primaria

R1 R1 O R1
IGF Ritter
R2 NH2 R2 N R2 OH + CH3 C N
R3 R3 H CH3
R3

El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del

alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario.
El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta
atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una
acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.
Síntesis Orgánica 13

Mecanismo de la reacción de Ritter

R1 R1 H R1 H
R2 OH + H R2 O R2 + O
R3 R3 H R3 H

R1 R1
R2 N C CH3 R2 N C CH3
R3 R3
H
H H H
R1 O R1 O R1 O
H
R2 N C CH3 R2 N C CH3 R2 N C CH3 + H
R3 R3 R3
azaenol de la amida
H
R1 O R1 O
R2 N C CH3 R2 N
R3 R3 CH3
H
azaenol de la amida amida

La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la

reacción de Ritter:

R1 O R1
R2 N + NaOH R2 NH2 + CH3 COONa
R3 H CH3
R3
amida amina