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ALFRED
REVISTAO CJÁCO LOOMMBIAN
E ROAC D
A E& REUM
C O LS.
ATO LO G ÍA Rev. C olomb. Reuma tol.
VO L. 1 6 N o. 3 , Septiembre 2 0 0 9 , pp. 2 7 6 - 2 9 9
© 2 0 0 9 , Asocia ción Colombia na de Reuma tología
H ISTO RIA
La historia de las enfermedades órgano-

específicas. La conexión endocrina
The history of organ-specific diseases. The endocrine connection
Alfredo Jácome Roca1, Heber Siachoque2, Efraim O tero Ruiz3,
Alberto Gómez-Gutiérrez4, Gerardo Q uintana López5, Bernardo Pons-Estel6,
José Félix Restrepo Suárez7, Melissa Iglesias-Rodríguez8, Antonio Iglesias-Gamarra9
“ La concepción de que los anticuerpos pueden proteger contra la enfermedad y ser responsables
de la enfermedad indudablemente es un absurdo” .
Clemens von Pirquet
“ No basta saber, se debe también aplicar. No es suficiente querer, se debe también hacer.”
Wolfgang Goethe
Introducción con anticuerpos contra la suprarrenal y contra las

células parietales del estómago1-8 .
La historia de la autoinmunidad órgano-espe-
cífica se remonta a las descripciones de la Los primeros estudios experimentales serios so-
miastenia gravis cuando John Maplet de Bath en bre autoinmunidad los inició Karl Landsteiner a
1658, en una carta enviada al doctor Thomas finales del siglo XIX e inicios del siglo XX9. Los
Browne de Norwich (Inglaterra), relata un caso estudios previos a los de Landsteiner los realizó en
clínico de un niño de siete años con fatiga mus- 1895 Jules Bordet10, en el Instituto Pasteur de Pa-
cular de las extremidades con posible miastenia rís, donde logró demostrar la aparición de
gravis. Catorce años después, en 1672, Thomas hemolisinas, cuando se inyectaban eritrocitos
Willis describe con bastante precisión en su libro de un animal a otro de una especie diferente, lo
De Anima Brutorum los síntomas característicos. cual fue confirmado en 1898 por Serafino Belfanti
Thomas Addison, médico inglés, presentó en una y Tito Carbone en Milán, y también en 1900 por
reunión once pacientes, uno de ellos con anemia Paul Ehrlich y Julius Morgenroth en Berlín, quie-
idiopática (posteriormente se demostró que era nes además demostraron la presencia de
una deficiencia de la vitamina B12). Algunos de hemolisinas en el suero de cabras normales, es
estos casos pudiesen ser de etiología autoinmune, decir no inmunizadas11-15. En 1898 Landsteiner 9
6 M.D. Profesor titular de la Facultad de Medicina de la Universidad del

1 M.D. Miembro de Número, Academia Nacional de Medicina. Miembro Rosario, Argentina.
Honorario, Asociación Colombiana de Endocrinología. 7 M.D. Profesor titular de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacio-
2 Estudiante de doctorado de Inmunología, Universidad Nacional. Profesor nal. Bogotá, Colombia.
asociado de la Universidad del Rosario. 8 M.D. Inmunóloga Clínica, Universidad de Chile.
3 M.D. Endocrinólogo, Asociación Médica de los Andes-Presidente, Socie- 9 M.D. Profesor titular de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacio-
dad Colombiana de Historia de la Medicina. Miembro de Número de la nal. Bogotá, Colombia. Miembro de Número de la Academia Nacional
Academia Nacional de Medicina. de Medicina.
4 Profesor Titular, Instituto de Genética Humana, Pontificia Universidad
Javeriana. Miembro Correspondiente, Academia Nacional de Medicina. Recibido: Marzo 15 de 2009
5 Profesor ocasional de la Facultad de Medicina, Universidad Nacional. Aceptado: Junio 8 de 2009
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VO L. 1 6 N o. 3 - 2 0 0 9 LA H ISTO RIA D E LAS EN FERM ED AD ES Ó RG AN O - ESPEC ÍFIC AS. LA C O N EXIÓ N EN D O C RIN A
experimentó la inmunización de animales contra demostrar el papel de los anticuerpos contra los
bacterias saprofíticas (no dañinas), observó “ que diferentes antígenos tisulares.
tales reacciones dirigidas contra sustancias apa- Ehrlich y Landsteiner
rentemente indiferentes, no pueden ser llamadas
Ehrlich explicaba la inmunidad y la citólisis
con propiedad inmunización, sino deben ser con-
con una teoría según la cual el protoplasma de
sideradas más bien como casos especiales de una
los cuerpos celulares contiene moléculas orgá-
ley general” . Estas observaciones, las de Bordet10
nicas de gran complejidad, constituidas por un
y las de Landsteiner9, inician el lento proceso de
grupo estable en el que se fijan grupos atómi-
cambio de la idea, de que la inmunidad no era
cos menos estables o cadenas laterales, por
solo una reacción protectora o defensiva, sino
medio de las cuales se efectúan las transforma-
también una reacción orgánica mucho más ge-
ciones químicas ordinarias del protoplasma 13 .
neral de respuesta a la introducción de sustan-
cias ajenas al organismo. Estas percepciones de Pero estos procesos “ químicos” se realizaban
Bordet10 y Landsteiner9 fueron el inicio de las pri- como reacción a la presencia de estructuras aje-
meras observaciones experimentales sobre nas al propio organismo. Contra las propias
autoinmunidad. células, propuso el concepto de Horror autoto-
xicus, que establecía que el sistema inmune
Simultáneamente, en los años 1900 apare-
carecía de la capacidad de reaccionar ante
cieron los primeros artículos sobre aglutininas
“ antígenos” propios o autoantígenos. Tenía algo
contra eritrocitos en varias especies de anima-
de razón en cuanto a que el organismo desplega
les incluyendo al hombre. Se resaltan los traba-
una serie de mecanismos para evitar un ataque
jos de Paul Ehrlich y Julius Morgenroth 16-17 ,
inmune contra lo propio (“ self” ). Pero –tan res-
quienes inmunizaron cabras con sangre de otras
petado como en su momento lo fue Galeno, y
cabras y observaron la aparición de aglutininas
haciendo un paralelo con el médico greco-ro-
anti-eritrocitos. Ellos no profundizaron en estas
mano– Ehrlich llevó a que se considerase la res-
observaciones, pero Philip Eisenberg de Viena
puesta inmune como una ciencia química, no
en 1901 y también Landsteiner observaron que
médica, y este período de oscuridad tardó me-
“ el suero de individuos sanos no solo aglutina
los glóbulos rojos de animales, sino a menudo dio siglo en resolverse18.
también glóbulos rojos humanos de otros indi- Dos años después, en 1904, los austríacos
viduos9 . Landsteiner demostró que la aglutina- Julius Donath y Karl Landsteiner (patólogo, co-
ción de eritrocitos inducida por el suero es un fundador de la inmuno-histoquímica y premio
fenómeno frecuente en sujetos normales10. Esto Nóbel) demostraron lo contrario al encontrar que
generó el descubrimiento de los grupos sanguí- en una rara enfermedad, la hemoglobinuria
neos y por consiguiente el logro del uso racio- paroxística nocturna, se destruían los eritrocitos
nal de la transfusión. Es importante recalcar a en frío a causa de los anticuerpos producidos
la memoria colectiva de los médicos e investi- por el mismo paciente: su sistema inmune ge-
gadores el descubrimiento de la hemoglobinuria neraba una respuesta en contra de sus propias
paroxística nocturna por Doniath y Landsteiner células19. Se sabe ahora que el autoanticuerpo
y la explicación de las enfermedades por com- frío de Donath-Landsteiner es una inmuno-
plejos inmunes por Clemens von Pirquet (ya ana- globulina G dirigida contra el antígeno del gru-
lizada en la primera parte de la historia de la po P sanguíneo. Con este r evol uci onar i o
autoinmunidad). Por ello hemos decidido que descubrimiento, Landsteiner demostró que el
estas historias deben ser conocidas por todas concepto de Horror autotoxicus debía replan-
l as gener aci ones médi cas, par a evi tar l a tearse y que había casos en que las respuestas
amnesia colectiva de la historia. La descripción autoinmunes podían ocasionar enfermedades11.
de las diferentes enfermedades órgano-especí- Por muchos años se evi tó el concepto de
ficas genera un nuevo concepto la inmuno- autoinmunidad acudiendo a la semántica, pues
patología, ya que en todas ellas se logró los autoanticuerpos en los hematíes –presentes
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ALFRED O JÁC O M E RO C A & C O LS. Rev. C olomb. Reuma tol.
en la anemia hemolítica autoinmune– se deno- Ehrlich; esta descripción de Landsteiner generó

minaban “ sustancias que cubren los eritrocitos” ; la envidia de Hans Sachs en 1909, quien no
se hablaba de los factores antinucleares del aceptó este fenómeno y su interpretación 23 .
lupus, y de las “ así llamadas enfermedades Donath, el mismo año, había informado acerca
autoinmunes” 12,20 . Infortunadamente, los hallaz- de tres pacientes con hemoglobinuria y utilizó
gos de Landsteiner no tuvieron en su día el im- la terminología de Ehrlich como “ Komplement”
pacto apropiado. y “Ambozeptor” , pero Landsteiner los ignoró en
Sin embargo, este extraordinario investigador el artículo con Donath. Estos fueron los prime-
recibió el grado de médico de la Universidad ros anticuerpos descritos con una implicación
de Viena en 1891, una de las mejores del mun- patogénica. Estas observaciones las pudo com-
do de su época, obtuvo un entrenamiento en quí- probar William Damesthek en las décadas de
mica con científicos de la talla de Emil Fisher los años 1940 y 1960.
(premio Nóbel en 1902 por su trabajo sobre las En 1926 con Philip Levine descubren el siste-
purinas) y por Eugene von Bamberger; en ma MNP y con Albert Wiener en 1940 el sistema
serología y bacteriología con Max von Gruber9. Rh de los grupos sanguíneos. Fue el primero en
En 1887 ingresó al Instituto de Anatomía Pato- demostrar que la poliomielitis y la sífilis se po-
lógica de la Universidad de Viena donde inves- dían producir en primates no humanos. En el
tigó las propiedades del suero sanguíneo y la Rockefeller Institute en Nueva York contribuyó en
de los grupos sanguíneos. A partir de 1904, forma importante al entendimiento de la base
Landsteiner centró su interés en otros aspectos química para la interacción antígeno-anticuerpo
básicos de la inmunología como la reacción que lo publicó en su famoso libro The Specificity
entre antígenos y anticuerpos, la purificación de of Serological Reactions. Al ganar el premio Nóbel
los anticuerpos, la sífilis y la poliomielitis9. Con de medicina en 1930, Landsteiner dijo “ que este
Julius Donath en la revista Muenchener Medizi- premio Nóbel se lo dieron por su trabajo de la
nische Wochenschrift en 1904 describieron la interacción anticuerpo-hapteno” que lo describe
hemoglobinuria paroxística nocturna, donde muy bien en su libro. Queremos resaltar que en
identifican un factor sérico que destruía los los comienzos del siglo XX el lenguaje de la
eritrocitos con el frío y al recalentarse las célu- inmunología que trató de implementar Ehrlich en
las, también participa el complemento para in- sus investigaciones no era aceptado por otros
crementar la lisis. Fue claro que Landsteiner investigadores como Landsteiner. Q ueremos re-
entendió las implicaciones de su descubrimien- saltar que Karl Landsteiner fue uno de los prime-
to y lo que significaba el horror autotóxico de ros investigadores que se caracterizó por ser muy
Facsímil de la publicación sobre Hemoglobinuria Paroxística Nocturna hecha por Donath y

Landsteiner.
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cuidadoso en la ejecución de sus estudios de la- Thomas Willis1 ha-

boratorio y por la precisión en la que escribía sus ce una descripción
artículos9,21. de la debilidad
progresiva de la en-
Miastenia gravis fermedad con ten-
La miastenia gravis (MG) se define como un dencia a agravarse
desorden autoinmune crónico en la transmisión cuando aumenta el
neuromuscular caracterizado por debilidad de la ejercicio y una reso-
musculatura esquelética y fatiga fácil la cual lución del proceso
empeora con el ejercicio pero que recupera con cuando entra en re-
reposo. El término “ Myasthenia” deriva del grie- poso, todo esto típi-
go (Mys: músculo - Astheneia: debilidad) y co de la miastenia Thomas Willis (1621-1675)
“ Gravis” del latín que significa grave o serio. gravis, con acompa-
ñamiento de distribución de los grupos muscula-
Los primeros escritos sobre esta enfermedad res de las extremidades y de los músculos
se remontan hacia la segunda mitad del siglo bulbares. Willis denominó a este comportamien-
XVII, donde se describe con bastante precisión sus to observado en los pacientes “ parálisis espuria” .
síntomas característicos. Como vimos, el prime- El significado clínico de estas observaciones fue
ro en describirla fue Thomas Willis en 1672. reconocido 200 años después cuando Guthrie
Thomas Willis egresado de la Universidad de resaltó el trabajo de Willis en la revista The Lancet
O xford describe con gran precisión en su libro en 1903 otorgándole el crédito por la descrip-
De anima Brutorum los síntomas típicos de una ción original de la miastenia gravis3.
miastenia gravis1, incluyendo la disartria, disfa-
Los primeros comentarios sobre MG fueron pu-
gia, diplopía y la dificultad respiratoria, anotan-
blicados en latín por Willis y posteriormente pasa-
do el hecho característico de recuperación de la
dos al inglés por Samuel Pordage2 en el año 1683
fuerza muscular tras un reposo no muy prolonga-
en su libro titulado The London Practice of Physic2.
do. El siguiente es un aparte del texto escrito por
Willis:
“ En estos momentos tengo bajo mi cargo
una mujer honesta y prudente que desde
hace muchos años sufre una parálisis espu-
ria, que no solo afecta sus extremidades sino
también su lengua, de tal manera que du-
rante un rato puede hablar sin molestias y
con una intensidad aceptables, pero des-
pués de hablar durante un tiempo, de ma-
nera apresurada o con ansiedad y se vuelve
muda como un pez , para después recupe-
rar su voz en una hora o dos …… este tipo de
parálisis espuria que parece originarse de un
defecto, o más bien, de una debilidad de
los espíritus animales que de una obstruc-
ción, puede sospecharse que no solamente
los espíritus en sí mismos muestran un error
sino que en ocasiones la impotencia del
movimiento local depende de un fallo en Carátula del libro Anima brutorum publica-
la unión que existe entre la sangre y las fi- do en 1672 por Thomas Willis describiendo
bras motrices……” la sintomatología de la miastenia gravis.
279
En 1877, el inglés Sir Samuel Wilks del “ Guy’s En el año de 1892 Herman Hoppe, médico
Hospital” de Londres hace la descripción de una norteamericano compañero de O ppenheim en
paciente con miastenia gravis generalizada; la la clínica Westphal, recopila todos los casos de
definición del síndrome miasténico se le atribuye m i a steni a p ub l i ca d o s ha sta el m o m ento ,
a Wilks. Dentro del diagnóstico de la paciente haciendo hincapié en la negatividad de los es-
señala que en el examen posmorten de la mé- tudios necrópsicos; además, cuestionó la posi-
dula oblongada no hay ningún signo patológi- bilidad de que la debilidad fuera resultado de
co, pero incluía síntomas bulbares y oculares una toxina 9.
(disartria y disfagia); la paciente fallece al mes En 1893 Goldflam de Varsovia publica el artí-
de insuficiencia respiratoria4. culo de mayor relevancia en la historia de la
En 1879 el médico alemán Wilhelm Heinrich miastenia gravis, describiendo la sintomatología
Erb 5, de la Clínica Friederich’s de Heidelberg completa de la MG. La enfermedad de Erb-
realiza un análisis exhaustivo del síndrome Goldflam se ha mantenido hasta nuestros días
miasténico en tres pacientes definiendo la enfer- como epónimo de la miastenia gravis10.
medad como una entidad sindrómica nueva,
describiéndola con un origen neurológico cen- La transmisión neuromuscular
tral; además señala un evento importante que es En 1904 Elliot propone la liberación de algún
el de la muerte súbita. Erb 5 observa en los pa- tipo de sustancia química descargada en las ter-
cientes dificultad para masticar y deglutir así minales nerviosas como desencadenante de la
como debilidad en el cuello. contracción muscular11.
Por la misma época En 1932 el farmacólogo alemán O tto Loewi
Oppenheim de la Clíni- ayuda a establecer las bases fisiológicas de la
ca Westphal de Berlín MG demostrando la acción de la acetilcolina
describe en una pacien- (Ach) en la contracción muscular; en estudios rea-
te de 29 años un caso de lizados con músculo cardiaco logran establecer
ptosis cerebral con difi- que la acetilcolina es la responsable de la con-
cultad para masticar y tracción miocárdica. En los años siguientes los
dificultad de la mus- estudios de Felberg y Dale permiten dilucidar la
culatura cervical la cual acción de la acetilcolina, la cual es liberada por
fallece de insuficiencia
las terminales motoras siendo inhibida por ac-
respiratoria6 .
ción de la acetilcolinesterasa. Felberg y Dale10
En 1887 Eisenlorh 7 demostraron definitivamente la acción de esta
evalúa un caso de una sustancia como mediador químico a nivel de la
Wilhelm Heinrich Erb paciente de 19 años con
(1840-1921) placa neuromuscular y el efecto de la acetilcoli-
un cuadro similar al des- nesterasa, siendo galardonados con el premio
crito por Oppenheim6 con oftalmoplejía y pará- Nóbel en el año 19369,10.
lisis bulbar. En el mismo año Shaw8 diagnostica
una paciente con insuficiencia respiratoria termi- En 1935 Lindsley, utilizando electromiografía
nal con un aumento en las secreciones mucosas en pacientes con MG, demuestra cambios anor-
traqueobronquiales como causa de la alteración males en la amplitud de los potenciales motores
en la ventilación pulmonar; es el primer caso in- voluntarios con un rango y ritmo normales; estos
formado en donde se utiliza respiración artificial hallazgos le permiten deducir que la enfermedad
como tratamiento en esta patología 8 . En este se produce por una alteración o bloqueo de la
mismo año Bernhard describe los trastornos de transmisión neuromuscular a nivel de la placa
la musculatura ocular en un enfermo con un pe- motora.
riodo de remisión ocular de tres años que apare- En 1941 Harvey y Masland trabajando en el
ce luego de diez años de haberse iniciado los Hospital de John Hopkins aportaron un estudio
síntomas. objetivo para validar el diagnóstico de MG12.
280
Inmunología de la miastenia gravis secundaria a la presencia de anticuerpos citotóxi-

Los primeros estudios que establecen una aso- cos y que pudiese comprometer el ojo contra-la-
ciación entre la MG y el timo fueron realizados teral. Santucci logró demostrar la endoftalmitis
en el año 1899 por Hermann Oppenheim6 quien en conejos y en cobayos22-24 . Al parecer S.
observó la presencia de un tumor del tamaño de Golowin en Rusia había planteado esta misma
una mandarina en un paciente miasténico; dos idea en 1904, en una revista que no se leía en
años más tarde Carl Weigert describe un caso de occidente, donde demostraba la presencia de
un paciente joven que falleció de insuficiencia anticuerpos ciclo-tóxicos contra el iris y el apara-
respiratoria y neumonía observando durante la to ciliar 22,23 . Tres oftalmólogos de tres escuelas
autopsia un aumento exagerado del timo. extraordinarias, como Anton Elschnig 25 oftalmó-
logo vienés, quien estudió en Graz y Viena y fue
En 1960 John Simpson13 propone asociación
profesor en Praga desde 1907 hasta 1933 don-
entre la respuesta inmune y el desarrollo de la
de realizó sus trabajos como director de la clíni-
MG como consecuencia de las anormalidades
ca ocular de la universidad de Praga, Alan
observadas en el timo.
Woods en el Johns Hopkins en 1916 y la dinastía
En 1973 Jim Patrick y Jon Lindstrom del Insti- de los Friedenwald en Baltimore, demostraron lo
tuto Salk de California en un estudio experimen- mismo que Santucci y Golowin22,23 . El primer
tal con modelos animales en los que inocularon Friedenwald fue Aaron Friedenwald, el primer
receptores de acetilcolina purificados observaron oftalmólogo en Baltimore y uno de los primeros
debilidad generalizada con disminución de la americanos que estudió en Europa. Trabajó en
respuesta a la estimulación repetida y con altos la clínica de von Graefe en Berlín y Arlt en Viena;
niveles de anticuerpos contra receptores de
retornó a Baltimore en 1862, donde empezó su
acetilcolina. La utilización de anticolinérgicos en
estos animales corregía la parálisis y la fatiga
observada en el electromiograma.
Una confirmación de los hallazgos obtenidos
por Patrick y Lindstrom fue realizada por Andrew
Angel demostrando la presencia de Anticuerpos
IgG y proteínas del complemento en la placa
motora de pacientes con MG14.
Enfermedades autoinmunes oculares

En 1903, Paul Uhlenhuth22-23 demostró la exis-
tencia de antígenos órgano-específicos en las
proteínas de otros tejidos. De esta manera los
oftalmólogos pensaban que la respuesta inmuni-
taria contra el cristalino desarrollaba la catara-
ta-senil como lo reconocía Rômer en 1905 22-23 .
Posteriormente Krusius, en 1910, podría inducir
una ruptura a nivel experimental en el cristalino
en animales de experimentación y generar la in- Physicians of the Friedenwald family in waiting
flamación del cristalino y, en forma paralela, la room of the 1212 Eutaw place office. Left to right:
oftalmía simpática. Así, los oftalmólogos fueron Jones Friedenwald; Jones uncle Edgar Frieden-
los primeros en diseñar los primeros experimen- wald (pediatrician): Jones Euther, Harry Frieden-
tos para explicar la autoinmunidad órgano- wal d (ophthal mol ogi st) Jones uncl e Jul i es
específica. Friedenwald (gastroenterologist). Portrait in bac-
Stephano Santucci, en 1906, planteó por pri- kground is of Jones grandfather, Aaron Frieden-
mera vez que la oftalmia simpática pudiese ser wald (ophthalmologist).
281
trabajo oftalmológico. Posteriormente surge de un mecanismo potencialmente activo que

Harry, quien estudió en Berlín, bajo la dirección en condiciones normales se mantenía bajo con-
de Hirshberg y luego retornó a Baltimore en 1890, trol” 14 . Al parecer la comunidad médica no
para practicar oftalmología y otología. Finalmen- aceptó esa hipótesis que encerraba cierta am-
te Jonas Friedenwald nieto de Aaron. Estos tres bigüedad, pues para 1956, cuando se realiza-
grupos desarrollaron sus estudios para entender ron los experimentos pioneros de Witebsky y
la oftalmología simpática, como de origen Rose, er a amp l i amente acep tad o q ue l a
autoinmune. Jonas escribió más de 140 artículos autoinmunidad tenía que ser intrínsecamente
científicos sobre oftalmología y uno de los pri- imposible34. Después de todo –dice Fehervari–
meros textos clásicos sobre oftalmología, titula- “ ¿qué oscura senda de la evolución permitiría
do Pathology of the Eye26,27. siquiera la posibilidad de hallarse sometido a
una horrenda autodestrucción?” Sin embargo,
en 1900, el también Nóbel Mechnikoff –descu-
bridor de la fagocitosis– había observado auto-
anticuerpos (ahora llamados auto-anticuerpos
naturales o NAA) que son inespecíficos15,35 .
Jonas S. Friedenwald, La anemia addisoniana y la enfermedad

MA,MD. de Addison
Chesney Medical Archives of A veces se menciona que algunos pacientes
the Johns Hopkins Medical entre los originalmente descritos por Thomas
Institutions, Baltimore. Addison pudieran haber padecido la asociación
autoinmune de insuficiencia suprarrenal crónica y
anemia perniciosa. En 1849, el médico inglés pre-
La conexión endocrina
sentó en una reunión, un número de casos poco
Las teorías auto-inmunitarias modernas co- comprendidos de anemia, entre ellos de uno no-
menzaron a tener visibilidad en 1957 con los table del que dijo que tenía una “anemia primiti-
trabajos de Rose y Witebsky28,29 y de Roitt y va” . Seis años más tarde publicó la monografía
Doniach30-32 sobre autoinmunidad tiroidea. No sobre “Los efectos locales y sistémicos de la enfer-
era la primera vez que el tema se tocaba, pero medad de las glándulas suprarrenales” 36 donde
sí la documentación de que la teoría de Paul se describen once pacientes con la enfermedad
Ehrlich sobre el “ Horror autotoxicus” había de- que lleva su nombre, haciendo la distinción entre
jado de tener validez, al menos según interpre- la “ anemia idiopática” en la que no puede des-
taciones de la primera mitad del siglo XX14 . cubrirse una lesión orgánica (más tarde se com-
Aunque Rose33 hizo mención de que sus experi- probaría que era debida a una deficiencia de la
mentos eran una clara violación del paradig- vitamina B12), y otra, en la que la anemia se aso-
ma de Ehrlich, otros consideraron que se había cia a una piel bronceada y a una enfermedad de
interpretado mal la apreciación teórica acerca las suprarrenales (dato curioso, pues es sabido
de las “ balas mágicas” . Hace un siglo –dicen que la anemia NO hace parte del cuadro clínico
Fehervari y Sakaguchi 34– “ el alemán acuñó con de la enfermedad de Addison). El diagnóstico ori-
acierto esa expresión para describir un ataque ginal de la anemia addisoniana estaba basado
del sistema inmunitario contra los propios teji- en hallazgos clínicos y de patología, que puede
dos del sujeto” , ya que el descubridor de encontrarse asociada a insuficiencia suprarrenal
fármacos para la sífilis no pudo encontrar crónica, pues en ambas se observa una etiología
anticuerpos cuando inmunizó cabras con sus pro- autoinmune, con anticuerpos contra la suprarrenal
p i os gl ób ul os r oj os. Este p r ecur sor d e l a y contra las células parietales del estómago. Una
inmunología introdujo –y bautizó– el concepto serie de descripciones en el siglo XIX contribuye-
de autoinmunidad; en su opinión, “ se trataba ron a delinear la clínica de la anemia perniciosa.
282
Combe publicó varios casos clínicos y sugirió hallazgo y le puso el nombre del inglés, al tiem-
alguna relación con el aparato digestivo; Austin po que otros colegas aumentaron la casuística.
Flint (epónimo del soplo de Flint), clínico neoyor- Addison padecía de depresiones, y murió en un
quino, la asoció con una severa atrofia de la hospicio, habiéndose suicidado según algunas
mucosa gástrica. La imperfecta descripción de hipótesis12.
“ anemia idiopática” hecha por Addison, fue lla-
mada al fin “ perniciosa” en 1872 por el médico La struma linfomatosa de Hashimoto
alemán Antón Biermer, quien describió mucho Hakaru Hashimoto nació el 5 de mayo de
mejor este cuadro. La cura se encontró posterior- 1881 en Iga-Veno durante el periodo Meiji y
mente con los estudios de George H. Wipple (su- Taisho. Se graduó como médico en la Universi-
ministrando hígado como alimento) y por George dad imperial de Kyushu en 1907. Estudió medi-
R. Minot y W. P. Murphy, que recibieron el premio cina bajo la dirección del profesor Hayari Miyake
Nóbel en 1934 por sus investigaciones sobre esta (1867-1945), el primer neurocirujano japonés.
enfermedad 37. Estudió tres años en Berlín, Gôttingen y en Lon-
Thomás Addison na- dres. En 1912 publicó su artículo clásico Koiyosen
ció en Longbenton, Nor- rinpa-setu sho-tekihenka ni kansuri kenkyu
thumberland, describió houkoku or Zur kenntnisder limphomatôsen
la enfermedad que Verânderung der Schilddrûse Strumal y limphoma-
lleva su nombre y la re- tosa ó Report Lymphomatous goiter in Archiu fûr
lacionó con una pato- klinische Chirurgie, Berlin 1912;97:219-248. Este
logía de las glándulas artículo fue revisado por investigadores ameri-
suprarrenales; también canos e ingleses y se reconoció como una enfer-
hizo públicos unos casos medad independiente. Los libros americanos
de anemia primitiva, empezaron a denominarla como tiroiditis de
Thomas Addison más tarde llamada per- Hashimoto, quien murió el 9 de enero de 1934
(1793-1860) niciosa; se basó en la por una fiebre tifoidea. Solo escribió un artículo
clínica y en hallazgos que lo hizo inmortal. El trabajo de Hashimoto
externos como la palidez anémica de la piel y apareció en una revista de origen alemán por la
falla cardiaca, o la marcada pigmentación que influencia de Josef Jacob von Plenck (1738?-
convertía a sus pacientes anglo-sajones en ver- 1807) y de su discípulo Batei quien viajó a
daderos mulatos; complementó su casuística con Nagasaki y allí fue maestro de Nimiya Ryotei, uno
los hallazgos de autopsia denominados “ Sectio de los pioneros de la medicina japonés que fun-
Cadaveris” . A partir de 1837, ejerció como mé- dó la escuela médica de Kyoto y para la ense-
dico en el Guy’s Hospital de Londres, asociándo- ñanza utilizó los libros de Plenck30,38-40.
se con Richard Bright, con quien escribió un En 1912, el médico japonés Hakaru Hashimoto
tratado sobre la práctica médica. En 1849 reali- (1881-1934) –que trabajaba en la facultad de
zó las primeras descripciones de las dos enfer- medicina de la Universidad de Kyushu– descri-
medades que posteriormente recibirían su bió cuatro mujeres mayores de cuarenta años
nombre y en 1855 escribió la monografía “ On quienes presentaban un bocio difuso de consis-
the Constitutional and Local Effects of Disease of tencia firme, proclive a causar mixedema, que
the Suprarenal Capsules” . Con John Morgan, otro mostraban aspecto inflamatorio en la patología
célebre médico de la época, escribió en 1829 un debido a la infiltración linfoide, por lo que deno-
libro sobre efectos de los agentes tóxicos, el pri- minó este hallazgo struma lymphomatosa 39 .
mero escrito sobre este tema en lengua inglesa. Hashimoto describió la enfermedad como la ca-
La insuficiencia suprarrenal fue cuestionada por racterística especial de un nuevo tipo de tumor
varios coterráneos suyos de la época, pero en Pa- tiroideo linfomatoso presente en el Japón. Publi-
rís, el distinguido clínico y miembro de la acade- có su artículo en alemán debido a que era el idio-
mia francesa Armand Trousseau respaldó el ma que usaban los científicos en aquel tiempo,
283
por lo que pensó que así sería más conocido en tus” 15. Bajo ciertas condiciones, sin embargo, pue-
el planeta38,39. Años después empezó a observar- de dar lugar a enfermedades. Este hallazgo puso
se que una serie de enfermedades –endocrinas o de manifiesto la enorme complejidad del sistema
no– estaban asociadas a auto-anticuerpos, y se inmune.
podían asociar entre sí en relación con un tras- Los inmunólogos británicos3 encontraron que
torno genético e inmunitario, denominándose a en el suero de los pacientes con enfermedad de
este grupo de enfermedades como el síndrome Hashimoto había anticuerpos a la tiroglobulina
pluriglandular autoinmune (SPGA). Las primeras –que eran órgano-específicos– y que no había
descripciones eran simples informes de casos de reacciones cruzadas con extractos tiroideos de seis
asociaciones, a veces presentes en dos o más diferentes especies de mamíferos con los cuales
miembros de una misma familia40-43. investigaron. Precipitinas positivas se encontra-
ron también en seis pacientes con mixedema es-
Estudios pioneros sobre autoinmunidad pontáneo sin bocio y en cuatro de tiroiditis
tiroidea sub-aguda, aunque los sueros de otros doscien-
En 1951, Boyden había observado que al ex- tos treinta y ocho pacientes con diferentes
poner glóbulos rojos de cordero al ácido tánico, tiroidopatías fueron negativos. Al inyectar extrac-
era posible cubrirlos con una proteína (como la tos tiroideos a treinta y cinco conejos, Witebsky y
tiroglobulina) y causar una hemaglutinación en Rose29 observaron que treinta y dos de los ani-
presencia de suero anti-proteínico44. El grupo de males presentaron anticuerpos a la tiroglobulina,
Witebsky y Rose en Búfalo fue el primero en ex- detectables por el método de glóbulos rojos
perimentar con anticuerpos anti-tiroideos en ani- tanificados de cordero; también logró la detec-
males en 1956, para luego aplicar la prueba (mil ción de dichos anticuerpos por medio de prue-
veces más sensible que la de precipitinas, origi- bas como las precipitinas y la fijación del
nalmente disponible en humanos enfermos)1. Casi complemento. Proporcionalmente a los títulos de
al mismo tiempo, Doniach y Roitt obtuvieron en anticuerpos se observaron lesiones glandulares
Londres resultados similares3 y otros grupos con- compatibles con un cuadro de tiroiditis linfoidea.
firmaron y ampliaron las investigaciones30,31,45. Los extractos tiroideos de los mismos animales
Cuando las completaron, lograron rebatir la teo- de investigación fueron también capaces de ge-
ría de Paul Ehrlich sobre el “ autotoxicus” , en la nerar anticuerpos; iguales resultados se encon-
que sostenía que en un paciente no podían existir traron en curíes y perros en quienes se aplicaron
anticuerpos elaborados por un organismo de un iguales métodos de experimentación; sin embar-
go, no fue posible la producción de lesiones al
mamífero normal que fueran a reaccionar con-
inyectar extractos de otros órganos que pertene-
tra sustancias que pertenecían al mismo organis-
cían al sistema retículo-endotelial.
mo. Sí podían en cambio existir iso-anticuerpos,
es decir, anticuerpos a sustancias que normalmen- Ernest Witebsky
te se encuentran en una especie determinada pero Nació en Frankfurt (Alemania) en 1901. Estu-
que entran al individuo provenientes de un ser dió medicina en las universidades de Frankfurt y
homólogo, como las aglutininas contra los agluti- Heidelberg. Durante sus estudios médicos y des-
nógenos de la sangre de un donante. Ambos gru- pués de graduado se interesó por la incipiente
pos de investigación confirmaron separadamente inmunología y especialmente por la investigación
la especificidad de órgano de los auto-anticuer- a la que le dedicó toda su vida. En la Universi-
pos tiroideos. dad de Heidelberg tuvo un extraordinario patro-
Posteriormente se descubriría que los fenóme- cinador, el profesor Hans Sachs (alumno de
nos de autoinmunidad (producción de autoanti- Ehrlich), a quien le interesaba el estudio de las
cuerpos y/ o presencia de linfocitos T que reconocen estructuras antigénicas específicas de varios teji-
antígenos propios) se detectan en todos los indivi- dos, como tiroides, cerebro, glándula adrenal y
duos sanos y que la autoinmunidad es un fenómeno la hipófisis. Este investigador y el profesor Sachs
normal; Dighiero lo denominó “ amor autocogni- se interesaron en las especificidades tisulares, in-
284
cluyendo los antígenos ABO en tejidos diferentes Este grupo visitó a Robin Coombs y a su espo-
a los eritrocitos46. sa Ann. Coombs era veterinario inmunólogo del
Expulsado de Alemania bajo el régimen nazi, Departamento de Patología de la Universidad de
Witebsky encontró su nuevo hogar en Buffalo Cambridge, quien concibió la idea de la
(Nueva York), donde en 1936 se incorporó a la antiglobulina, entre 1944 y 1945, quienes esta-
escuela médica de la Universidad de Buffalo. A ban trabajando un método para distinguir o se-
partir de 1941 hasta el año de 1967 fue profesor parar los anticuerpos anti- Rh completos e
y finalmente jefe del departamento de bacterio- incompletos48. Coombs refiere que la idea se le
logía e inmunología. Continuó sus estudios so- ocurrió mientras viajaba de Londres a Cambrid-
bre los antígenos A y B especialmente en lo ge en un tren no confortable, en el último año de
relacionado con la utilización de los grupos san- la segunda guerra mundial en 1945; al llegar a
guíneos para la neutralización de los anticuerpos Cambridge ideó la técnica en sus dos formas,
y en la producción de antisueros, de acuerdo a directa e indirecta, lo que fue demostrado
la teoría de la plantilla de los anticuerpos, ela- exitosamente en numerosas pruebas con anti-
borada por Linus Pauling en 194046,47. cuerpos incompletos48. Los resultados se publi-
caron en una comunicación rápida en Lancet y
Estos trabajos previos le permitieron a Witebsty posteriormente en la Revista Británica de Patolo-
analizar la incipiente autoinmunidad y especial- gía Experimental. Al parecer, ya a C. Moreschi,
mente dirigido a la tiroides. Witebsky desde su en la primera década del siglo XX, se le había
época de estudiante se interesó por la órgano- ocurrido la idea. La técnica era sensibilizar pre-
especificidad. Él había sugerido que los tejidos viamente los eritrocitos pero sin producir agluti-
normales y los tejidos neoplásicos tenían algu- nación, pero en la segunda fase con la adición
nas estructuras solubles en alcohol denominadas del suero anti-globulina se producía una rápida
“ lipoides” 46,47. Witebsty y su asistente Ann Heide aglutinación. Rose también visitó a Jules Freund
trabajando en estas estructuras, en extractos de al Public Health Research Institute en Nueva York,
cerebro y de la tiroglobulina como principal donde aprendió la técnica de emulsificar el
antígeno de la tiroides, advirtieron que al antígeno tiroideo con el adyuvante de Freund. Así
caracterizarlas, se podía comprender el tejido se les administraron a los conejos, mezcla de
normal del neoplásico. Witebsky planteaba que antígenos con el adyuvante en conejos tiroidecto-
la tiroglobulina era una proteína órgano-especí- mizados, hemitiroidectomizados y lograron de-
fica, y había realizado varios estudios utilizando mostrar la lesión tiroidea (tiroiditis). Estas dos
la tiroglobulina en varias especies de animales y técnicas, la precipitación y la prueba de hema-
observó algunas reacciones cruzadas. Pero los glutinación, lograron demostrar en los 12 sue-
estudios de precipitación no los realizó Witebsty ros, la presencia de anticuerpos específicos
y la estructura de la tiroglobulina no era pura, contra la tiroglobulina y se logró demostrar ex-
por ello los resultados no eran buenos; esto vino perimentalmente y en humanos la enfermedad
a cambiar con la llegada de Noel R. Rose a descrita por Hakaru Hashimoto en 191247,48,50.
Buffalo que era, en ese momento, uno de los dos Witebsky fue de los primeros investigadores en
centros de Estados Unidos en donde se podían estimular la importancia del trabajo en equipo.
realizar estudios experimentales en inmunolo- Formó en Buffalo una de las escuelas importan-
gía44. Con la llegada de Rose, se pudo clarificar tes de inmunología de EUA, y el estado de Nue-
la tiroiditis autoinmune de Hashimoto y se empe- va York en 1967 creó el Center for Immunology
zó a generar el concepto de enfermedad órgano- en Buffalo, y Witebsky fue su primer director. Los
específica. De acuerdo a los endocrinólogos de trabajos clásicos en 1956 en el Journal of
la época esta enfermedad era muy rara y solo en Inmunology y el Journal of the American Medical
tres años este grupo solo puede colectar 12 sue- Association (JAMA) de 1957 fueron considera-
ros. Un acontecimiento importante ocurre para dos por E. Garfield en el volumen 257 del JAMA,
clarificar lo que pasaba48. como artículos clásicos de la literatura médica.
285
La explicación de la tiroiditis autoinmune por 3. La producción de un anticuerpo contra el

Rose y Witebsky, le permitió a este último autor mismo antígeno en animales de experi-
describir los postulados de Witebsty sobre mentación.
autoinmunidad 28,29,33,47,48,51,52. 4. La aparición de cambios patológicos simi-
Hasta finales de la década de 1950, no exis- lares a los que se observan en la enferme-
tían criterios para definir el concepto de enfer- dad humana, en los tejidos correspondientes
medad autoinmune para definir una enfermedad. de un animal sensibilizado activamente.
Estos postulados se resumen a continuación y Fue miembro de varias sociedades naciona-
son de una extraordinaria trascendencia5: les e internacionales en microbiología e inmuno-
1. Demostración de un anticuerpo circulante logía. Fue distinguido con el premio Karl
o fijo en las células humanas. Landsteiner en 1959. Después de 45 años conti-
2. El reconocimiento de un antígeno específi- nuos investigando en inmunología, murió súbi-
co contra el cual el anticuerpo está dirigido. tamente el 7 de diciembre de 1969.
286
N oel R. Rose
En 1945 recibió su título de B. Sc. de la Univer-
sidad de Yale, A.M. y Ph. D. en 1949 y 1951 de la
Uuniversidad de Pensilvania y el título de M.D.
de la Universidad del Estado de Nueva York en
Buffalo en 1964.
Pionero del estudio de la comprensión de la
inmunología relacionada con la autoinmunidad
órgano-específico. Ha escrito 600 artículos, es
editor y co-editor de 21 libros, es miembro del
Consejo Editorial de más de 12 revistas. Es ex-
perto en autoinmunidad de la OMS y del instituto
de medicina de la Academia Nacional de Cien-
cia. Actualmente es el director del Centro de In-
vestigación de Enfermedades Autoinmunes de la
Escuela de Medicina del Johns Hopkins.
Este extraordinario inmunólogo, patólogo y
microbiólogo molecular fue pionero con Witeb-
sky, Ivan Roitt, Deborah Doniach, Peter Campbell
y Ralph Vaughan Hudson en el estudio a nivel
experimental y establecer la importancia de la tiro-
globulina en el origen autoinmune de la tiroiditis
de Hashimoto. El estudio de la tiroiditis de
Hashimoto en su inicio se realizó casi simultánea-
mente en Buffalo y en Londres.
El grupo inglés describió en 1956 en el Lancet
sus observaciones, posteriormente Roitt y Doniach
visitaron a Rose y a Witebsky en Buffalo e
intercambiaron las técnicas de precipitación y de
hemaglutinación que generaron después de una
serie de experimentos en animales una serie de
publicaciones, en las que demostraron en forma
experimental la tiroiditis de Hashimoto.
Photomicrograph of section of thyroid from rabbit
419, which had been infected intradermally with 0.2
ml of rabitt thyroglobulin and Freund adjuvants on
Jan. 6, 1955, showing more marked changes than
those in figure 1. Acini of thyroid are small and
constain only thin colloid. In the lumens of some are
desquiamated cells. Interstitial tissue between them
and the edematous capsule is densely infiltrated by
lymphocites, plasma cells, and, especially in the
periphery of the gland, by numerous eosinophils.
There are a few nodular recumulations of lym-
phocites, a slight focal fibrosis in the subcapsular
portions, fe small colloid follicles is also noticeable.
Animal was killed on march 14, 1955.
287
Tiroiditis autoinmune experimental podían deberse a una autoinmunización, por lo que

establecimos unos criterios –conocidos como pos-
El doctor Noel R. Rose,
tulados de Witebsky*– para establecer la etiología
actualmente director del
autoinmune de patologías en el hombre” 51. “ …
Centro de Investigación
entre los primeros descubrimientos a partir de este
sobre Patologías Autoinmu-
modelo, estuvo la asociación de la enfermedad
nes de la Escuela de Higiene autoinmune y el complejo mayor de histocom-
y Salud Pública de Johns patibilidad (HLA), y de la supresión de la autoinmu-
Hopkins University en Balti- nidad por grandes dosis de antígeno soluble”.
more, comentó el trabajo
pionero que él mismo y el “ Se preguntaría uno el
profesor Ernest Witebsky46 porqué un artículo de inmu-
Dr. Noel R. Rose nización experimental está
realizaron en 1956 en Bú-
falo, dando comienzo a una nueva era de la incluido en una serie de tra-
inmunología. Acá incluimos apartes de su nota. bajos titulados Estudios
sobre Especificidad de Ór-
“ Este trabajo28 mostró que es posible inmuni- ganos (trabajos que suma-
zar un animal con material antigénico de su pro- ron una veintena). La
pio organismo, de esta manera generando una investigación en esta área
enfermedad autoinmune. El artículo representó
comenzó cuando yo me
una clara violación del famoso paradigma de
uní al Departamento de
Ehrlich el –‘Horror autotoxicus’– que para 1956
Bacteriología e Inmuno- Dr. Ernest Witebsky
era universalmente aceptado con la interpreta-
logía de la Universidad de Búfalo –dirigido por
ción de que la autoinmunidad era imposible.
Witebsky– en el año 1951. Mi llegada fue la opor-
Había habido de hecho varios ejemplos anterio-
res de autoinmunidad, que comprometían al tunidad para reiniciar la investigación, que
cristalino, al cerebro y al semen, pero estas ex- Witebsky había empezado en Alemania, cuando
cepciones a la regla se atribuyeron al aislamien- él debió dejar este país en 1932 (por presión de
to anatómico de estos tejidos. Era pues difícil los nazis); los estudios se centraron en antígenos
extender el concepto de un antígeno inaccesible específicos para determinados tejidos. Witebsky
a un tejido bien vascularizado como la glándula creía fuertemente que dichos antígenos tenían que
tiroides. Estos estudios causaron un cambio pro- estar relacionados con las funciones especializa-
fundo en el pensamiento inmunológico. Se ajus- das de células diferenciadas, y que ellos serían
taron directamente al razonamiento de Burnet útiles para demostrar las diferencias entre células
cuando él propuso su teoría selectiva de la for- normales y malignas. Nos sucedió más tarde que
mación de anticuerpos… y crearon una nueva los antígenos órgano-específicos (tan limitados en
área de la inmunología clínica” . su distribución) fueron los constituyentes corpora-
“El marcado parecido de los cambios histoló- les que más probablemente generarían una res-
gicos de los conejos autoinmunizados y los de puesta autoinmune. Con un discurso más moderno,
pacientes con ciertas formas de tiroiditis crónica estos antígenos son mínimo capaces de inducir su-
estimularon a Ernest Witebsky y a mí a estudiar presión clonal en el timo, o de evitar otros meca-
pacientes con esa enfermedad. Pronto pudimos nismos homeostáticos que normalmente previenen
demostrar que los autoanticuerpos a la tiroglobu- la autodestrucción inmunológica” . Current
lina estaban presentes en el suero de muchos pa- Contents, Febrero 11, 1991, No. 6, Sección “La
cientes con enfermedad inflamatoria crónica investigación clásica de la semana”3 3 .
tiroidea. Los hallazgos se publicaron en un traba-
jo separado al año siguiente29. Un grupo británi- * Los postulados de Witebsky, reconsiderados por Rose24 , incluyen la evi-
co obtuvo resultados similares de manera dencia directa de la transferencia de un anticuerpo patógeno o células T
independiente30. Especulamos en nuestro artículo patógenas, la evidencia indirecta basada en la reproducibilidad de la
enfermedad autoinmune en animales de experimentación y la evidencia
que muchas otras enfermedades del ser humano y las circunstancias de información clínica.
288
La base genética de la auto-inmunidad tiroidea dad de Addison, tirotoxicosis, mixedema, anemia

fue demostrada por Irvine53 al encontrar tiroiditis perniciosa, hipoparatiroidismo, podrían tener la
de Hashimoto –comprobada por parámetros clí- misma etiología (autoinmune). También descri-
nicos, bioquímicos y serológicos– en los cuatro bió el origen autoinmune de la cirrosis biliar pri-
miembros de dos pares de gemelos univitelinos; maria y la diabetes tipo I. Casó (y tuvo una larga
Hall, O wen y Smart26 identificaron auto-anti- y bien avenida unión) con el patólogo inglés Is-
cuerpos en veintidós de treinta y nueve parientes rael Doniach –descubridor de la carcinogénesis
de pacientes con enfermedad de Hashimoto, en por yodo radiactivo– y tuvo una asociación aca-
la mitad de los cuales no había enfermedad démica con el conocido inmunólogo Iván Roitt,
tiroidea a pesar de la seropositividad. autor de un popular texto de inmunología.
La homeostasis inmunológica se rompía en- Un estudio de auto-anticuerpos en pacientes
tonces –según Mark McFarlane Burnet– por una con Hashimoto, con otras patologías tiroideas y
falla en las clonas productoras de anticuerpos, voluntarios sanos45, mostró positividad de una o
que presentan mutaciones somáticas, por lo que más pruebas en el 98% de los enfermos con
responden anormalmente produciendo anticuer- tiroiditis crónica, y de éstos el 75% fueron positi-
pos contra células del propio organismo 54. Di- vos para la prueba de TRC recubiertos con
cha anormalidad genética podría manifestarse tiroglobulina, precipitinas y fijación del comple-
en un solo órgano blanco o en varios sistemas. mento, y 10% sólo a fijación del complemento.
Al estudiar quinientos seis pacientes con enferme- Títulos menores de anticuerpos fueron observa-
dad de Hashimoto vistos en la Clínica Mayo, dos en mixedema espontáneo (83%), tirotoxicosis
Becker y colaboradores55 encontraron que un (67%), bocio nodular eutiroideo (33%) y carcino-
23,5% tenían síntomas músculo-esqueléticos con- ma de tiroides (29%). La mitad de los pacientes
comitantes (4% con artritis reumatoide, 7,9% al- con Hashimoto tenían títulos de auto-anticuerpos
gún síndrome fibrocítico y 10,7%, otras entidades superiores a 1:1.000.000, con un máximo de tí-
como espondilitis anquilosante, lupus eritemato- tulos hasta de 1:2.500.000. En otras patologías
so sistémico, “ lupus-like” por hidralazina, síndro- tiroideas con anticuerpos positivos, los títulos nun-
me de Sjögren y esclerodermia). En un grupo ca alcanzaron tales cifras. El fondo genético de
similar de pacientes con tiroiditis sub-aguda la tiroiditis crónica fue postulado por DeGroot y
granulomatosa, sólo el 1,2% de los casos pre- colaboradores40 .
sentaban desórdenes del tejido conectivo.
Una experiencia colombiana
Doniach y Roitt, destacados pioneros de la
En 1964 Jácome y Mesa publicaron su tesis
auto-inmunología
de grado, que trató de la investigación de títu-
Débora (Niswitzki) Doniach los de anticuerpos a la tiroglobulina por medio
(1912-2004) fue la mayor de de la técnica de glóbulos rojos tanificados, rea-
tres hermanas, hijas de un lizada en cuarenta casos con diversas tiroido-
concertista ucraniano de patías56. Aunque en ninguna de las patologías
piano y de una profesora estudiadas se presentaron títulos realmente al-
bohemia noruega de danza tos (1:10.000 en un paciente con enfermedad
terapéutica; fue persona de Graves y 1:100 en otro Graves, dos carcino-
cultivada, encantadora y mas tiroideos y una tiroiditis subaguda, del to-
música talentosa. En el Co- tal de diez pacientes positivos), la falla del
legio Universitario de Lon- estudio estuvo en que realmente no se incluye-
Débora (Niswitzki) dres hizo parte de un equipo ron pacientes con Hashimoto, aunque el Graves
Doniach pionero que demostró la hace parte de la enfermedad tiroidea autoinmu-
autoinmunidad tiroidea (al igual que el grupo de ne. Debido a que en la década del sesenta no
Búfalo, N.Y.) Postuló que siendo la diabetes co- existían “ kits” comerciales para medir anti-
mún a todas estas patologías como la enferme- cuerpos, los investigadores acudieron al labo-
289
ratorio del profesor César Mendoza, quien per- R. Mackay, L.I. Taft y D. C. Cowling59 describían
sonalmente preparó el reactivo sobre la base la hepatitis lupoide como una enfermedad
de la técnica de Boyden, aunque se utilizaron autoinmune.
glóbulos rojos humanos al no poder conseguir
sangre de cordero, como decía la descripción Hepatitis lupoide o hepatitis autoinmune
original. La técnica que se utilizó era algo pri- Estos conceptos fueron introducidos en 1956
mitiva pues, además, la tiroglobulina se obte- por Ian R. Mackay de la unidad de investigación
nía de un macerado de tiroides vacuno; no era, clínica en el Walter y Eliza Hall Institute y colabo-
por supuesto, cromatográficamente purificada. radores del Royal Melbourne Hospital y de la
Dicha experiencia resulta más de tipo anecdóti- Universidad de Monash en Victoria (Australia)
co, ante eventuales deficiencias de carácter quienes describieron casos de hepatitis crónica
tecnológico y de diseño. Las primeras deter- activa asociada a células LE y ocasionalmente
minaciones de anticuerpos antimicrosomales se con manifestaciones menores de lupus eritema-
realizaron también con la misma tanificación de toso sistémico60.
eritrocitos de cordero 57.
El origen histórico de la evolución de los con-
Por aquellos tiempos se creía que la tiroiditis ceptos es narrado por el mismo Mackay, quien
crónica era esotérica en nuestro medio, pues un informó que el término hepatitis crónica activa fue
estudio de autopsias en hospitales universitarios planteado inicialmente por Barker y cols.61 en 1943
colombianos –que incluyó gran cantidad de ca- en la revista JAMA al estudiar una epidemia de
sos– así lo sugería. Años más tarde se compro- hepatitis viral que afectaba soldados en el Medi-
baría lo contrario, que –igual a como ocurre en terráneo. En 1950, el término hepatitis crónica
otros países– la tiroiditis crónica (con anticuerpos activa se aplicaba para describir un nuevo síndro-
positivos anti-peroxidasa tiroidea) es la causa me que comprometía a mujeres jóvenes que te-
más frecuente de hipotiroidismo, cuya inciden- nían un curso progresivo y a menudo con una
cia es bastante alta, particularmente en mujeres hepatitis fatal asociada a alteraciones inmunoló-
menopáusicas. gicas y endocrinas observado en varios centros del
mundo, como en Australia por Wood y cols.62 en
Hepatitis autoinmune 1948, en los países escandinavos por Wal-
E. Witebsky fue el primero en inmunizar en denstrom63 en 1950, y en la fundación Rockefeller
animales tejidos heterólogos como cerebro y cris- en Nueva York por Henry Kunkel64 en 1951. Mackay
talino en 192950. Estos experimentos generaban y cols.59,65, en su artículo de Lancet de 1956 titula-
la presencia de anticuerpos, pero no tenían efec- do “Lupoid Hepatitis”, acuñaron el término. Poste-
tos patológicos. Cuatro años después, en 1933, riormente en 1958, Mackay y Gajdusek 6 6
Rivers y col. 58 , al inyectar en forma repetitiva empezarían los estudios experimentales y plantea-
emulsiones de tejido cerebral, lograron inducir rían el origen de la hepatitis lupoide como una
la encefalomielitis en los monos. Esto cambió con reacción autoinmune al describir los anticuerpos
la introducción del adyuvante de Freund para anti-citoplásmicos. En 1955 Joske y King67 infor-
potenciar la inmunización49. Así, de esta forma, maron la asociación de la célula LE y las hepatitis
al utilizar el adyuvante de Freund, se logró la in- virales crónicas. A su vez Mackay, Weiden y
ducción de la encefalomielitis por Kabat47,49. Es- Hasken 68 reseñaron en 1965 la naturaleza
tos descubrimientos y la introducción de nuevas autoinmune en la patogénesis de la hepatitis acti-
tecnologías para la investigación, le permitie- va crónica, que en su artículo denominaron como
ron a Witebsky y a Rose describir la tiroiditis “ Hepatitis autoinmune” . Desde la descripción de
autoinmune en conejos y en el humano. Simultá- los primeros siete casos en 1956 se han incluido
neamente, en el año de 1956, Deborah Doniach los siguientes criterios: rash malar, artritis no
e Ivan Roitt, y Peter Campbell y Ralph Vaughan erosiva, serositis, compromiso renal, alteraciones
Hudson publicaron los estudios preliminares de hematológicas con citopenias y alteraciones
la tiroiditis de Hashimoto. En este mismo año Ian inmunológicas en pruebas de laboratorio.
290
Casi simultáneamente Bearn, Kunkel y Slater69 4. Compromiso multisistémico.

describieron 26 mujeres con sospecha de enfer- 5. Histopatología: necrosis periportal gra-
medad del colágeno y hepatitis crónica activa. dual y en parches (piecemeal).
Krook70 describió en 1961, nueve casos de pa-
6. Seronegatividad para hepatitis B y C y
cientes con cirrosis y síntomas parecidos al del
para otras etiologías.
lupus, de los cuales cinco tenían un síndrome de
Sjögren. A partir de estas descripciones anterio- 7. Hipergamaglobulinemia durante las re-
res, la asociación de enfermedad hepática cró- caídas, más de 30 gr/ L.
nica en pacientes jóvenes con criterios para 8. Autoanticuerpos (antinucleares, músculo
lupus se informó en varios artículos, tales como liso y microsomales).
los de Robson71 en 1959, Applebaum y cols. 72 9. Asociación al HLA-B8, DR3.
en 1961, Read y cols. 73 en 1963, Miescher y
10. Respuesta al tratamiento con esteroides.
cols. 74 en 1966, Reynold y cols. 75 en 1964,
Soloway y cols.76 en 1975, en los que se confirma- 11. Ausencia del carcinoma hepatocelular que
ban las descripciones de hepatitis autoinmune se asocia más a las hepatitis virales.
como una disglobulinemia que producía la in- No obstante, en la población japonesa esta
flamación hepatocelular. patología se observa en pacientes mayores y
se asocia al HLA-DR4 82 . En 1990 los comités
Criterios para hepatitis autoinmune de criterios y nomenclatura prefirieron denomi-
La definición genérica de hepatitis crónica narlo hepatitis autoinmune que hepatitis cróni-
activa se hizo formal cuando se establecieron los ca activa, y así, en 1992, en Brighton, Reino
criterios de la International Association for the Unido, en el International Autoinmune Hepati-
Study of the Liver (IASL), en 1976 77. Los hepató- tis Group 79 , tras revisar todas las característi-
logos aceptaron que podía incluirse como he- cas de la hepatitis autoinmune se determinaron
patitis crónica activa, ya que el mismo Mackay por consenso y a través de criterios de Brighton
había descrito la heterogeneidad de la enferme- para el diagnóstico probable y definido para
dad, además de la naturaleza autoinmune. La la hepatitis autoinmune a través de criterios clí-
descripción del marcador para la hepatitis B o el nicos, bioquímicos, histológicos y serológicos;
HBsAg polarizó un poco los conceptos por el ori- también se determinó un sistema de score, tras
gen infeccioso que se empezó a plantear78,79. En el estudio de 1 4 5 pacientes con hepatitis
1982 Hodges y cols.80 escribieron en Lancet un autoinmune y compararlo con 250 pacientes
artículo clásico sobre el “ Spectrum of Disease” con otras patologías hepáticas. Posteriormen-
de la hepatitis crónica activa que incluye además te este sistema de score fue modificado por otro
del lupus, la hepatitis B, la sensibilidad a medi- grupo de panelistas.
camentos, la deficiencia del alfa-1 antitripsina, En efecto, en 1994, la IASL revisó los criterios de
la enfermedad de Wilson, el alcoholismo y la 1976 y los de Brighton y definió la hepatitis auto-
hepatitis C, es decir se definió la hepatitis cróni- inmune crónica como un tipo de hepatitis
ca activa como un síndrome y se le atribuyeron crónica por la presencia de anticuerpos circu-
diversos factores etiológicos como sus causales. lantes y la ausencia de otras causas de hepatitis
En 1980 Mackay81,82 empezó a definir los cri- crónica, como la secundaria a virus, medicamen-
terios clínicos y de laboratorio para la enferme- tos, toxinas y alteraciones metabólicas. Los títu-
dad, a saber: los para los anticuerpos antinucleares y el
músculo liso con especificidad para la actina
1. Frecuencia: mayor en mujeres.
deben ser mayores de 1:40; no se informó nada
2. Edad desde los 10 a los 30 años, y un se- sobre el substrato, pero adicionaron a los crite-
gundo pico etario después de los 50 años. rios mencionados algunos datos en la histopa-
3. Racial: es más frecuente en los euro- tología como la plasmocitosis, la necrosis en
caucásicos. puente, las rosetas seudoglandulares de las cé-
291
lulas hepáticas y la respuesta adecuada a los

esteroides83 .
En 1995 el International Working Party esta-
bleció la terminología para la hepatitis crónica,
recomendó el término de hepatitis autoinmune
que definió como una hepatitis periportal pre-
dominantemente, generalmente con hipergama-
globulinemia, anticuerpos tisulares y respuesta Enfermedades autoinmunes
adecuada a los inmunosupresores84. En ella se
encuentra un incremento de los niveles de Estas enfermedades son consecuencia de una
inmunoglobulina G , títulos de anticuerpos respuesta inmune exagerada en contra de algún
antinucleares, anti-músculo liso, anticuerpos a componente propio. Potencialmente, cualquier
LKM (o contra el antígeno microsomal de híga- estructura del cuerpo puede desencadenar res-
do y riñón –Liver, Kidney, Microsome–) con un puestas autoinmunes, pero hay unas que lo ha-
título mayor a 1:40. Para los anticuerpos antinu- cen con mayor frecuencia que otras. El daño al
cleares los títulos deben ser superiores a 1:160 organismo, y por lo tanto las manifestaciones clí-
y con substrato de células Hep-2. Se asocia al nicas, depende del auto-antígeno en cuestión, que
HLA DR3 o DR4; si los pacientes tienen marca- puede hallarse sólo en un tipo particular de teji-
dores para hepatitis infecciosa, no se puede con- do o bien ser una molécula que se localiza en
siderar como autoinmune. En la histopatología diferentes órganos. En el primer caso, la enfer-
debe observarse plasmocitosis, necrosis en medad autoinmune es órgano-específica (como
puentes y formación de rosetas en las células los casos endocrinos –Tabla 1– dermatológicos
hepáticas60 . o hematológicos) o es sistémica (como en las
Desde 1974, al caracterizar el antígeno colagenosis).
microsomal, Rizzeto y cols. 85 habían planteado Numerosas investigaciones asocian a los siste-
la posibilidad de subclases de hepatitis crónica. mas regulatorios neuro-psicológicos, endocrinos
Posteriormente, al describir el marcador microso- (eje del estrés) e inmunológicos. Las hormonas
mal anti hígado-riñón tipo I, Homberg y cols. 86 tiroideas T3 y T4 se encuentran frecuentemente
establecieron que la hepatitis autoinmune se cla- involucradas y actuarían modulando el número de
sificaba en dos subgrupos: la hepatitis autoin- receptores adrenérgicos post-sinápticos y la con-
mune tipo I, la clásica, descrita por Mackay87, y centración de 5-HT cerebral; también modulan la
que se asocia al lupus y la hepatitis autoinmune inmunidad mediada por las células T, la que se
tipo II que se asocia al antígeno microsomal hí- encuentra negativamente afectada por el estrés
gado-riñón (LKM) que se observa más en niños y crónico, que favorece el crecimiento tumoral57.
que se asocia más a tiroiditis, gastritis, diabetes Está más allá del propósito de este artículo
y vitíligo88-91 . –que se limita a una historia temprana o inicial
Ian Mackay y Sir Macfarlane Burnet, investi- de la autoinmunidad en general y de los órga-
gadores excelsos del Walter and Eliza Hall nos endocrinos en particular– el profundizar en
Institute of Medical Research en Melbourne, Aus- las hipótesis sobre autoinmunidad que tienen am-
tralia, escribieron en 1961 el primer libro sobre plia aceptación o están en investigación por los
autoinmunidad. El texto se denominó: Autoim- inmunólogos. Después de la supresión clonal de
mune Diseases: Pathogenesis, Chemistry and Burnet, otras teorías han sido postuladas e inves-
Therapy y se publicó en diciembre de 1963. tigadas. Como es de amplio conocimiento entre
Mackay contribuyó en el año 2001 en el primer inmunogenetistas y reumatólogos, los genes sos-
número de Autoinmunity Review, con Yehuda pechosos en muchas enfermedades autoinmunes
Shoenfeld. Así, el año de 1956 se constituye en están relacionados con las inmunoglobulinas,
el inicio del entendimiento de las enfermeda- receptores de células T y diversos alotipos del
des órgano-específicas47,60. complejo mayor de histo-compatibilidad.
292
Tabla 1. Endocrinopatías autoinmunes* hipoparatiroidismo primario, la insuficiencia

suprarrenal crónica y, en algunos casos, alope-
Enfermedad de Addison cia, malabsorción, anemia perniciosa, vitíligo y
Hipoparatiroidismo autoimmune hepatitis crónica autoinmune. El tipo II –también
Hipofisitis autoinmune denominado síndrome de Schmidt– es más que
O oforitis autoinmune todo tiroiditis crónica, diabetes I y Addison, a ve-
O rquitis autoinmune ces hipogonadismo y enfermedades no endo-
Enfermedad de Graves (en especial crinas como la artritis reumatoide, miastenia
con exoftalmos y mixedema pretibial) gravis, síndrome de Sjögren, púrpura trombocito-
Tiroiditis crónica de Hashimoto pénica idiopática y vitíligo37.
Síndrome poliglandular autoinmune La primera descripción de la asociación de
tipos I, II y III hipoparatiroidismo y candidiasis fue publicada en
Diabetes mellitus tipo I 1929 y la asociación de estas dos enfermedades
con la insuficiencia suprarrenal crónica vio la luz
* Según el centro de investigación de enfermedades a mediados de los años cuarenta. Las fechas de
autoinmunes de Johns Hopkins http:/ / autoimmune. las primeras descripciones de algunas de estas
pathology.jhmi.edu/ diseases.cfm?systemID = 3&DiseaseI patologías autoinmunitarias en los SPGA son las
D= 66, las diez patologías más comunes en orden de fre-
siguientes: hipofisitis linfocitaria (1971), anemia
cuencia son la enfermedad de Graves, la artritis
reumatoide, la tiroiditis de Hashimoto, el vitíligo, la diabe- perniciosa (1955), gastritis crónica atrófica (1962),
tes tipo I, la anemia perniciosa, la esclerosis múltiple, la malabsorción y/ o esteatorrea (1953), hepatitis cró-
glomerulonefritis, el lupus eritematoso sistémico y el sín- nica activa (1994), vitíligo (1959), alopecia (1946),
drome de Sjögren, algunas de estas más frecuentemente queratoconjuntivitis (1943), asplenia (1968),
observadas en mujeres. Según este centro, existen al me- colelitiasis temprana (1991).
nos unas ochenta enfermedades de origen autoinmune
primario o secundario, y es frecuente que se incluyan Autoinmunidad tiroidea: recuerdos
nuevas patologías en la lista. personales (1957-1959)
Efraim O tero-Ruiz, M.D.
Puede decirse que en la segunda mitad de la
Síndromes poliglandulares autoinmunes década de los años cincuenta se vivió una de las
(SPGA) épocas más excitantes en el Departamento de
Estas patologías inmunogenéticas –en las que Medicina del Columbia-Presbyterian Medical
las patologías endocrinas están presentes con fre- Center (Presbyterian Hospital o PH) en la calle
cuencia– se han dividido básicamente en dos ti- 168 de la ciudad de Nueva York. El Director
pos, dependiendo de la falta de relación con el (Chairman) del Departamento era el profesor
antígeno de histocompatibilidad (tipo I, autosó- Robert F. Loeb, uno de los internistas más presti-
mico recesivo) o por su asociación con ciertas cla- giosos del mundo, co-autor del texto de Medici-
ses de HLA como el BB y DR3 (tipo II, autosómico na Interna de Cecil-Loeb, la biblia médica para
dominante). La enfermedad de Addison es común los no iniciados. Alrededor de él se congregaba
a los dos tipos, particularmente en el II donde se –como podía observarse los martes en las Clíni-
presenta en todos los casos42. La tiroiditis crónica cas Endocrinas Combinadas, celebradas en el
y la diabetes tipo I son comunes en el SPGA II43 enorme torreón o anfiteatro que databa de co-
mientras que son raras en el SPGA I (síndrome de mienzos del siglo– la élite del conocimiento mé-
Whitaker, de muy baja incidencia, también co- dico y científico, personas que sacaban tiempo
nocido como síndrome de poliendocrinopatía- de sus investigaciones para dictar las diversas
candidiasis-distrofia ectodérmica o APECED). Este cátedras: Severo Ochoa, tan adusto como su nom-
último se ve en la edad pediátrica, primero con bre –el Premio Nóbel español en Genética–, pro-
candidiasis mucocutánea, luego tetania por veniente del New York Hospital, que compartía
293
con Presbyterian y con Bellevue el triunvirato de del grupo de Werner (incluyendo a Malinda Getty,
la medicina interna y las clínicas combinadas; a Rolland Siegel, a Joan Tierney y al argentino
Sydney Werner y Ken Sterling (tiroides), Dana Raúl Grinberg, a quien nunca volví a ver después
Atchley (electrolitos, cetoacidosis diabética) y de ese año) hicimos un viaje en mi viejo Ford a
Seymour Lieberman (suparrenal) en Endocrino- Buffalo para asistir a un seminario dictado por el
logía; Franklin Hanger en Hepatología; Beatrice Dr. Witebsky, con su marcado acento alemán que,
Seegal en Inmunología y transplantes; y, por su- 20 años después de llegado al país del norte, no
puesto, como profesores visitantes, Salomon había logrado borrar; y visitar los laboratorios
Berson y Rosalyn Yalow (diabetes), procedentes donde vimos emplear la novedosa (para ese en-
del Hospital de Veteranos del Bronx, sin contar tonces) técnica de Ouchterlony de difusión en agar
con los innumerables profesores asistentes o visi- y los primeros intentos –no muy concluyentes– de
tantes, más jóvenes, que después brillarían con electroforesis llevada a cabo en geles similares.
luz propia. Se asistía no sólo a la primera infan- Allí aprendimos también la técnica de aplicar,
cia de la nueva genética (nacida con la doble bajo el microscopio Leitz de disección, el coadyu-
hélice de Watson y Crick en 1953) sino del atrevi- vante de Freund, escarificando con aguja No. 27
do concepto de la enfermedad autoinmune. Am- la cara palmar (rosada) de la patica del ratón,
bos conceptos venían rompiendo dogmas pues aun con esa mínima aguja era imposible
establecidos por casi más de un siglo y que ha- inyectarlo. Parte inolvidable para mí de ese viaje
bía definido Ehrlich, el padre de la inmunología, fue poder conocer por primera vez y estar al bor-
con el término latino del horror autotoxicus. de de las cataratas del Niágara.
Efectivamente, desde 1951, J. MacFarlane Desde recién descubierta la hormona tiroesti-
Burnet y Peter Brian Medawar habían lanzado el mulante (TSH) en los años cuarenta Werner se
concepto de la tolerancia inmunológica; las bri- había interesado en esta glicoproteína de origen
llantes disquisiciones teóricas de Burnet sobre hipofisario (“ proteína” o fracción proteica, se la
selección clonal de linfocitos habían sido segui- denominaba en ese entonces) y había publicado
das de los elegantes experimentos de Medawar numerosas observaciones clínicas y experimen-
y Billingham, primero con transplantes de piel y tales sobre la misma. Quizás lo más interesante
luego de otros órganos. A partir de 1955 ambos había sido el artículo publicado con Spooner en
habían sido invitados a dar conferencias en el 1955, tres años antes de mi llegada a su labora-
Columbia-Presbyterian sobre los primeros esbo- torio, en que, por primera vez, se describía la no
zos de la enfermedad autoinmune y la tolerancia supresibilidad del eje hipófiso-tiroideo en los
inmunológica, conceptos que les valdrían el Pre- casos de hipertiroidismo (enfermedad de
mio Nóbel de 1960. Basedow-Graves). Werner, que fue uno de los pio-
Por su parte Sidney Werner (Figura 1), autor neros mundiales en el uso diagnóstico y terapéu-
del libro más importante sobre tiroides editado tico del yodo radioactivo, I-131, había diseñado
en esa década92, no se perdía ni una línea de lo una prueba, desde entonces conocida como
que se venía diciendo, versación que amplifica- “ prueba de Werner” 93, basada en el hecho de que
ba con sus numerosos viajes dentro del país y en al individuo normal, cuando se le practican dos
el extranjero (ya en lo narrado por el Dr. Alfredo pruebas de captación tiroidea de yodo radio-
Jácome se relata gran parte de esta historia, con activo separadas por una semana de intervalo,
la bibliografía correspondiente). A raíz de las durante la cual se administran por vía oral 100
publicaciones de Witebsky y Rose, y después de microgramos diarios de triyodotironina (T-3), la
la Dra. Doniach, esta fue invitada al PH a hablar captación desciende muy por debajo de lo nor-
de autoinmunidad tiroidea, causando gran sen- mal y se acerca a 0%. En cambio en el hipertiroi-
sación. Con Witebsky y Rose la relación era mu- deo sometido a esta prueba (y que arranca, como
cho más cercana, por hallarse ellos en la ciudad es obvio, con captaciones elevadas del radioisó-
de Buffalo, a solo tres o cuatro horas en automó- topo) la administración de T-3 no le causa nin-
vil de la ciudad de Nueva York. Incluso algunos gún efecto y la segunda captación aparece casi
294
o tan elevada como la primera. Werner suponía ochenta advino el desarrollo de la moderna
que había algo extraño en la relación entre esa inmunología y el análisis de proteínas.
TSH “ no supresible” y la glándula del hipertiroi- Para comprobar que la sola supresión tiroidea
deo. Décadas después vendría a conocerse que de la hipófisis del ratón con l-tiroxina no basta-
es por la formación autoinmune de anticuerpos ba, Werner decidió que debíamos practicar el
contra el receptor de TSH que estimulan en for- ensayo biológico en ratones hipofisectomizados
ma anormal dicha glándula. Modernamente la y, para ello, me envió dos semanas al laborato-
prueba de Werner ha sido sustituida por la prue- rio del Dr. Jacob Furth (1896-1979) en el llama-
ba de estímulo con TRH. do entonces Jimmy Fund Cancer Research Center,
Una primera pista había surgido del labora- Instituto de O ncología experimental anexo al
torio de Adams y Purves94 en la Universidad de Peter Bent Brigham Hospital en Boston, que con
Otago en Nueva Zelandia; el método había sido el tiempo adquiriría el pomposo nombre de
perfeccionado por McKenzie el mismo año en que Dana-Farber Cancer Research Institute y donde
entré a trabajar con Werner95. Estos investigado- trabajarían tanto nuestro insigne inmunogenetista
res habían descubierto y descrito un elegante Dr. Edmond Yunis como su alumno y amigo, el
aunque laborioso método de dosificación bioló- autor principal de este artículo. El Dr. Furth, ya
gica de TSH en el ratón blanco de cepa C3H. Al pasando sus 60 y algo sordo, así como era de
ratoncito, al que previamente se había adminis- excelente biólogo de cáncer y experimentalista
trado una dosis trazadora de I-131 y se le había era de malas pulgas y de pocas relaciones amis-
inyectado tiroxina para suprimir su propia TSH, tosas con quienes iban a entrenarse en su labo-
se le sangraba de la vena de la cola en tiempo 0 ratorio; a mí me puso bajo el cuidado de la Dra.
y luego 2 horas después de haber administrado Chang, una bióloga china que dominaba tal téc-
TSH en dosis crecientes (y en volúmenes de mi- nica a la perfección. Como lo he relatado en uno
crolitros para lo que usábamos jeringas de de mis libros96 ella procesaba un ratón por minu-
insulina) por esa misma vena; el aumento de la to, de piel a piel; lo máximo que yo llegué a lo-
radioactividad a las dos horas permitía estable- grar fue un ratón por cada cuatro o cinco minutos.
cer una curva de dosis-respuesta frente a la cual En esa corta estadía aprendí también la técnica
se comparaban los sueros de pacientes purifica- de producir tumores (adenomas) hipofisarios de
dos e inyectados en microcantidades por esa células tirotropas en ratones, bello modelo expe-
misma vena. Cuando a Adams y Purves –que no rimental que Furth describiría brillantemente dos
habían notado diferencia en el efecto de TSH en años más tarde97 y que nos servirían después de
normales o hipertiroideos– se les ocurrió volver fuente inagotable de TSH murina. Los dos o tres
a sangrar al mismo ratoncito a las seis y a las meses en que empleé los ratones hipofisecto-
doce horas, encontraron que con sueros de mizados fueron un verdadero calvario, pues el
hipertiroideos sí había un aumento de la radio- panhipopituitarismo causado por la operación
actividad en ese lapso. Su novedoso hallazgo lo los debilita al extremo de que mueren si, extre-
describieron como debido a un “ estimulador mando los cuidados, no se los manipula “ como
tiroideo de larga acción” (LATS, por sus siglas en el pétalo de una rosa” . Pero logramos confirmar
inglés) característicamente presente en el que no había mayor diferencia con aquellos en
hipertiroidismo. Esta, pensó mi profesor, era, por que se suprimía farmacológicamente la TSH.
supuesto, la hormona “ no supresible” ¡de su prue- Yo llegaba muy temprano al laboratorio (es-
ba clínica! (su casi certeza de que la TSH no esta- taba soltero, sin obligaciones y vivía muy cerca
ba elevada en hipertiroideos la comprobamos, del Presbyterian) y desde las 7 a.m. tenía que pro-
lo mismo que el LATS, desde los primeros meses cesar entre 50 y 60 ratones diarios, incluyendo la
de desarrollado el método de ensayo biológi- lectura de la radioactividad de las pequeñísimas
co). A pesar de los intentos por purificarlo y ana- muestras de sangre en detectores de centelleo tipo
lizarlo, el LATS seguiría siendo un misterio durante de pozo, manualmente, una por una, pues aún
las dos décadas siguientes, hasta que en los no se habían inventado los que procesan
295
automáticamente ¡series enormes de muestras! a las reuniones de la Endocrine Society o de la

A la hora de los seminarios del medio día, de American Thyroid Association, en que se presen-
almuerzo con sandwich (los “ brown bag meetings” taba la puesta al día de las diversas investiga-
como solían llamarse, por la bolsa de papel en ciones; afortunadamente mi beca, otorgada por
que empacábamos el comiso), llegaba ya me- el Plan Eisenhower para la Comisión de Energía
dio cansado pero me reanimaba al procesar los Atómica, me permitía asistir con todos los gastos
datos estadísticos (sin computador, con sólo má- pagos a esas reuniones, aún en las ciudades más
quinas de manivela y papel y lápiz) por las tar- remotas de los Estados Unidos; gracias a ello
des, y allí con frecuencia se incorporaban Werner pude conocer casi todo el país ¡en menos de cua-
y otros investigadores, a una primera reunión “ a tro años!
puerta cerrada” . Con relativa frecuencia nos visi- Por la confirmación de los niveles normales de
taba más temprano o más tarde la Dra. Yalow, TSH en el suero de pacientes hipertiroideos y por
pues ella también usaba proteínas marcadas con la frecuente presencia del LATS en los mismos, a
I-131 en sus determinaciones de anticuerpos anti- Werner se le ocurrió que quizás había un factor,
insulina y le gustaba comparar los resultados hasta entonces desconocido, que reducía los ni-
obtenidos con nuestros detectores. Una tarde en veles circulantes o prevenía la acción de la TSH
que me vio tan cansado, con la blusa manchada sobre la glándula tiroides de esos pacientes. Con
de sangre y de la “ Purina” con que se alimenta- la ayuda de sus amigos Beatrice Seegal, Robert
ban los ratones, me dijo sonriendo, con su típico
W. Bates y más tarde Elliott Osserman, del De-
acento del inglés de Brooklyn que no la abando-
partamento de Microbiología, y con la colabo-
naba ni un momento: “ –No sufra ni se preocupe,
ración de los endocrinólogos que habían logrado
Dr. Otero, que en unos años y confío en que con-
aislar los más potentes extractos tirotrópicos de
taremos con un procedimiento de dosificación de
hipófisis humanas y animales (entre ellos Furth,
hormonas proteicas ‘in vitro’ que nos libre de los
Wilhelmi, Ellis, Bakke, Heideman, Raben y el mis-
trabajos con los ratoncitos!” Era, por supuesto,
mo Bates) se dedicó a producir en conejos anti-
la idea del radioinmunoanálisis, que comenza-
ba a bullir en su mente y que le valdría 20 años cuerpos contra dichos extractos y cada semana
más tarde, en 1977, el Premio Nóbel en Fisiolo- venía con los sueros o los extractos sometidos a
gía y Medicina96. dichos anticuerpos para que yo les aplicara mi
ensayo biológico. De ahí surgió el trabajo publi-
Una característica para mí desagradable de
cado en Nature sobre neutralización de dichos
las reuniones con Werner y su grupo era el carác-
extractos, en que me hizo el honor de colocarme
ter altamente confidencial que Werner les impri-
como segundo coautor 98 (“ Werner SC, O tero-
mía. Por la cercanía y la alta competitividad
Ruiz E, Seegal B, Bates RW. Neutralization
de los laboratorios de investigación tiroidea (el de
of human serum and pituitary thyrotropic
Ken Sterling, por ejemplo, estaba en el Instituto
fra ctions with a ntisera to bovine thyro-
Neurológico, a una calle de por medio) se nos
tropin.N ature 1960;185:472-3” ), y que ha
tenía prohibido comentar ninguno de los hallaz-
merecido posteriormente, a la luz de los moder-
gos con personas de fuera, so pena de ser expul-
sado del laboratorio (como había ocurrido ya con nos conceptos inmunológicos, el artículo de Al-
tres o cuatro “ fellows” ). El único que podía ha- berto Gómez99 que se transcribe a continuación
blar de resultados era el jefe (quien dirigió tam- (en el artículo publicado al año siguiente con
bién las clínicas combinadas endocrinas de 1947 Seegal y Osserman100 también me da el recono-
a 1962) y lo hacía con gran propiedad y mucha cimiento, como puede verse en la Figura 2, aun-
discreción. Claro que esa era la norma sagrada que para ese entonces yo ya me había trasladado
en los laboratorios que yo visitaba, dentro y fue- a la Universidad de California, en Berkeley).
ra de Nueva York, y uno apenas comenzaba a He creído importante transcribir estas reminis-
desmenuzar la trama (y tener idea de qué era lo cencias, pues hacen parte del sudor y esfuerzo
que hacía cada cual) sólo mediante la asistencia que muchos colombianos hemos brindado para
296
contribuir con nuestro grano de arena a investi- autoimmunization) are not irreconcilable]. Bull Acad
gaciones que, en la segunda mitad del siglo XX, Natl Med 1999;183:1153-1163.
16. Ehrlich P, Morgenroth J. III Ueber Haemolysine: Zwerte
transformaron y dieron nueva luz al pensamiento Mittheilung. Berl. Klin. Wschr 1900;36:481-486.
inmunológico. 17. Eh r l i ch P, M o r g en r o th J, M i tth ei l un g F. U eb er
Haemolysine: Zweite Mittheilung Berl. Klin Wschr
1900;36:481-480.
Agradecimientos 18. Del Guercio P. The self and the nonself: Immuno-
recognition and immunologic functions. Immunol Res
Queremos agradecerle al doctor Antonio Igle- 1993;12:168-182.
sias Rodríguez por el enorme esfuerzo de conse- 19. Donath J, Lansteiner K. Donath-Lansteiner antibodies.
guir la mayoría de los artículos citados y http:/ / www. whonamedit. com/ synd. cfm/ 3364.html
especialmente la información publicada por el Landsteiner K. http:/ / nobelprize.org/ nobel_prizes/
medicine/ laureates/ 1930/ landsteiner-bio.html
Dr. Arthur M. Silverstein, the Wilmer Institute and 20. Schwartz RS. Autoimmune folate deficiency and the
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21. Silverstein AM. Autoimmunity versus horror autoto-
Maryland, quien nos ayudó a una interpretación xicus, the struggle for recognition. N at Immunol
de los diferentes hechos históricos y lograr conec- 2001;2:279-281.
tarlos como aparece en este informe. 22. Silverstein AM. The dynamics of conceptual change
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