Función ovárica II: Foliculogénesis, esteroidogénesis,

ovulación, dominancia folicular, función del cuerpo

lúteo

Nos vamos a concentrar en la

función endocrina, en lo que es
principalmente la función del
folículo.

Volvemos a nuestro esquema

que será nuestra base. Este es
un diagrama de un corte de un
ovario, donde están las
distintas etapas de crecimiento
del folículo, desde los folículos
primordiales y pasan los
folículos secundario, terciario y
folículo preovulatorio (que es el
folículo grande).

Ahora ustedes entenderán que todas estas estructuras pueden estar coexistiendo en el
ovario en un momento determinado, sin embargo, para que se logre un folículo
preovulatorio que posteriormente se vaya a ovular, se requiere que muchos folículos
primordiales, es decir una población de folículos primordiales empiecen a crecer.

Acá vemos un folículo secundario, donde se

ven las células de la corona, que son células
de la granulosa que están ubicadas alrededor
del ovocito. Está en una estructura bien
compacta. El ovocito, en este momento, está
localizado en lo que es la parte central de
ésta estructura que es el folículo. Fíjense que
está rodeado de un número determinado de
capas de granulosa (no muchas pero si varias
capas de granulosa) y la posición del ovocito
es central. Situación que después va
cambiando.
Aquí en la foto se observa que ya empieza la síntesis de la zona pelúcida (que decíamos
que estaba en la fase del crecimiento del ovocito), está el ovocito con el núcleo al estado de
diploteno, hay células de la granulosa y la lámina basal.
 De a poco empieza ésta célula a ser
excéntrica, es decir, a localizarse en una
parte del folículo porque va creciendo y se va
formando lo que se llama el antro.

Fíjense que ahí está el ovocito, todavía hay

reposo meiótico y está rodeado de células del
cúmulo. Si nos acercamos un poquito más
vamos a ver la zona pelúcida y las células de
la corona.

Ahor
a con la localización que tienen las células de la
granulosa se ha descrito que tienen distintas
funciones, características, y por lo tanto hay
subpoblaciones de estas células.

Aquí vamos a encontrar lo que ya habíamos visto,

esta posición donde se encuentra el fluido folicular
o el antro, células de la corona que rodean el
ovocito en dictioteno (reposo meiótico). Lo
interesante es que empieza a relacionarse o
empieza a desarrollarse en estos folículos
grandes, la red vascular. Los capilares vasculares
llegan solamente hasta lo que es las células de la
teca del folículo (que en este momento comienzan
a formar parte del folículo).

Entonces el ovocito perse está muy lejano de lo

que es la red vascular, por lo tanto todo las
sustancias tróficas que pueden migrar, o noxas que pueden venir en la sangre, les va a ser
más difícil llegar a interceder o a conectarse con lo que es el ovocito. Actúa esto como una
suerte de protección. Si en el testículo estaba la barrera hematotesticular, acá están los
capilares que ni siquiera ingresan a las células de la granulosa (no está en contacto con las
células de la granulosa) ya que éstas son capas avasculares (no tienen vascularización)

Respecto a la subpoblación de estas células nosotros

podemos ver el ovocito, las células del cúmulo, las
células de granulosa que están rodeando el antro
folicular se les va a llamar células de granulosa
antrales, y luego las células de la granulosa que están
más cerca de la lámina basal (línea más oscura) se
llaman células de granulosa murales las cuales tienen
mayor número de receptores para la LH. Las antrales
tiene muy pocos y las del cúmulo no tienen. Y por fuera
de la lámina basal se encuentran ahora otro tipo celular
que son las células de la teca internas que también
tienen la capacidad de síntesis de esteroides que son importantes para el folículo. Por lo
tanto es importante considerarlas.

Volvemos a nuestro esquema en

el cual nosotros vemos que la
progesterona y el estradiol se
van a producir en algunas
células de este folículo y eso nos
va a dar a nosotros un indicio de
cómo está la funcionalidad del
ovario. Pero para eso debemos
entender que en general estos
esteroides provienen del
colesterol, que es un lípido de
27 átomos de carbono y
posteriormente se transforman
en lo que es la progesterona que tiene 21 átomos de carbono, es decir, hay una parte del
colesterol que se fue como otro compuesto. Y posteriormente vamos a tener al estradiol
(18 átomos de carbono).

Ahora el colesterol ingresa a la célula mediante lipoproteínas de baja densidad, de las

cuales se han descrito que existen receptores en las células ováricas y pueden ingresar a
ellas. Entonces, a partir de las lipoproteínas
que tienen una pequeña cantidad de
colesterol, se va a constituir lo que es el
pool de colesterol dentro de las células
ováricas. Si este colesterol al interior de la
célula no es utilizado inmediatamente se va
a esterificar y va a producir depósitos de
colesterol. Pero si el colesterol se va a
utilizar inmediatamente entonces va a
ingresar a la síntesis que vimos
anteriormente (secuencia de reacciones)
para transformarse en progesterona y el
estradiol. Todo esto está regulado por
enzimas que van a estar presentes en las
células ováricas.
La primera etapa que tiene el colesterol es
la transformación a pregnenolona, que es
el primer metabólico que se produce en
esta cadena de reacciones, y esto ocurre a
nivel de la mitocondria. Ahí están las enzimas que están asociadas a la cadena
respiratoria.
Para que esto ocurra hay una proteína llamada proteína STAR la cual va a tener la gracia
de juntar las dos membranas (externa e interna) de la mitocondria ¿Para qué? como el
colesterol es lipofílico y el citoplasma de las células es hidrofílico, por lo tanto entonces el
colesterol tiene que estar ya sea esterificado o que se yo, para que sea soluble a nivel del
citoplasma, pero lo que ocurre a nivel de la mitocondria para que pueda seguir la
transformación de estos esteroides es que esta proteína
STAR va a permitir que estas dos membranas se unan,
permitiendo el acceso del colesterol al sistema enzimático
que lo va a transformar en pregnenolona.
Finalmente esta progesterona se transforma en andrógenos
y estos en estrógenos. Este último paso de andrógenos a
estrógenos es lo que se denomina aromatización porque
está catalizado por una enzima que es un citocromo p450
aromatasa que tiene esa particularidad de transformar la
testosterona y androsterona (andrógenos en general) en
estrógeno fundamentalmente a 17beta estradiol.

Aquí tiene un esquema más amigable en el cual se observa

que ingresando el colesterol a través de las LDL por la
acción de la proteína STAR se va a poder transformar en
pregnenolona y en seguida viene la formación a
progesterona y finalmente a andrógenos y este a estradiol.
Esto ocurre en el citoplasma de la célula específicamente
en el retículo endoplasmático liso (REL).

Entonces ¿cómo es la regulación de la síntesis de

esteroides?

Volvemos al esquema antes

mencionado y en vez de
fijarnos en el tamaño del
ovocito nos fijamos en el
tamaño del folículo.

Observamos que acá en el

folículo primario hay pocas
células que rodean al ovocito,
por lo tanto el crecimiento de
la estructura folicular de este
folículo primario es en base al
crecimiento del ovocito.
Pero posteriormente eso se
detiene y el folículo sigue
creciendo y ahora es en base
al número de células de la
granulosa. Las cuales van a
producir estradiol, pero para
que lo produzcan alguien les
tiene que proveer el sustrato o la p450 aromatasa, y el sustrato son los andrógenos los
cuales en un momento determinado cuando está creciendo el folículo (ya es folículo
secundario) provienen del estroma ovárico. Es decir, en el estroma ovárico, alrededor de
los folículos, hay folículos que están llegando a la atresia y producen andrógenos y estos
como tienen su capacidad de atravesar las membranas por su característica química va a
ingresar a las células de la granulosa y si la actividad de la aromatasa está presente se
transforman a estradiol. Cuál es la gracia de esto? Que nosotros además de estar viendo a
nivel plasmático como va aumentando el estradiol, además sabemos que el estradiol es por
excelencia un mitogénico, es decir es un compuesto que aumenta la proliferación celular.
Entonces la producción del estrógeno va a hacer que aumente la producción de células de
la granulosa y con eso va aumentando y creciendo el folículo.

Entonces si volvemos a nuestro esquema: hasta aquí van los 200 días (desde folículo
primordial hasta folículo secundario). Pero aquí hay un cambio importante que es que éste
folículo secundario en su etapa siguiente del desarrollo, es un folículo que ya empieza a
mostrar la presencia de antro, es decir, hay esta especie de espacio que está lleno fluido
folicular. Y conjuntamente con esto el folículo empieza a adquirir las células de la teca,
entonces ya este folículo que está acá, para transformarse en un folículo preovulatorio
solamente requiere de 14 días. Con esto nosotros podríamos pensar que en el momento
en el que se está reclutando los folículos que yo les decía, va a ver un primer
reclutamiento que es de folículos primordiales hasta secundario, pero ese no és el que va
a ovular, porque el que va a ovular se empezó a formar 200 días antes.

Entonces en un ciclo determinado, el que va a ovular es el que está preparado, es un

folículo cuyo gameto o célula germinal está crecida, con antro, con células de la teca y va a
responder a las gonadotrofinas. Antes de eso hasta folículo secundario (200 días) estos
folículos no responden a las gonadotrofinas. A pesar que se ha visto que tienen receptores
por ejemplo para FSH.

En esta etapa lo más importante es la FSH, ya que es la hormona trófica por excelencia
para el desarrollo folicular y de hecho los procedimientos de reproducción asistida se usa
FSH recombinante para el crecimiento folicular, y hCG- LH para la ovulación. La LH viene a
actuar en la poquito antes de la ovulación.

Entonces van creciendo estos folículos dependientes de FSH y lo importante saber es

¿cómo se están regulando?

Acá vemos un esquema en el cual se observa

que las células de la granulosa y de la teca
están unidas por uniones comunicantes entre
sí (células granulosa con granulosa, células de
la teca con teca) y de igual manera las células
de la corona con el ovocito. Por lo tanto actúan
como un sincicio.
Y la otra cosa importante es que la
vascularización solamente alcanza a las células
de la teca que llega como máximo a la lámina basal, pero las células de la granulosa no
están irrigadas.

Entonces ¿qué es lo que va pasando a medida que va creciendo el folículo?

En una primera etapa llamémoslo un folículo terciario reciente, es decir, que es uno que
se está formando pero al ser terciario ya es dependiente de las gonadotrofinas, tiene las
células de la teca las cuales expresan receptores para LH y las células de la granulosa
en esta etapa del creciendo para FSH. Qué es lo que hacen están dos gonadotrofinas? La
LH estimula la transformación de colesterol en andrógenos, y la FSH estimula la
transformación de andrógenos a estrógenos, es decir, de testosterona a estradiol. Y esto
lo hacen los mediadores intracelulares como el AMPc, como estás son gonadotrofinas sus
receptores están unidos a proteínas G.

En una etapa más avanzada del desarrollo cuando ya el antro es más grande, el ovocito ya
está en su posición excéntrica del folículo, el folículo es maduro, aún no preovulatorio pero
tiene buena pinta para ovular ¿Que es lo que pasa? Existe la expresión de receptores en la
teca de LH (igual que en la etapa anterior) pero con muchísimo mayor número de
receptores por célula, es decir, hay una gran cantidad de receptores de LH en las células
de la teca. Esto trae consigo que mayor cantidad de andrógenos se están produciendo,
entonces hay mayor cantidad de andrógenos que están siendo traspasados a las células de
la granulosa, y aquí la FSH en ese momento tiene un leve descenso a nivel plasmático
(disminución alrededor del 30%). Entonces en aquellos folículos que han ido creciendo bien
son capaces además de desarrollar receptores para la LH en las células de la granulosa,
supliendo la disminución de FSH. En conjunto LH-FSH (algo de FSH queda) ayudan a la
aromatasa, estimulan a la acción de la citocromo p450 generando estrógeno, permitiendo a
este folículo seguir creciendo. Pero van a ver otros folículos que a lo mejor no lograron
desarrollar receptores de LH en la granulosa llendose a la atresia, porque no son capaces
de seguir adelante en su crecimiento. Eso es lo que se llama selección y posteriormente
viene la dominancia.

Entonces si nosotros vemos acá nuevamente, estos folículos que van a ir a la dominancia y
fueron seleccionados son capaces de desarrollar receptores de LH a nivel de las células de
la granulosa y también de ayudar a la FSH en la acción de la aromatasa.

Si nosotros nos fijamos a nivel

plasmático, vemos que hay un leve
descenso de la FSH que
corresponde aproximadamente a
30% de la concentración
plasmática total, pero ese 30% es
más que suficiente para resentirse
el ovario o el desarrollo folicular
que no está como “bien paradito”,
entonces no tiene número de
receptores de LH suficientes y va a
la atresia.

Entonces de esto se desprende

que existe dos células que son la teca y la granulosa, y dos gonadotrofinas que son la LH y
FSH importantes para la síntesis de los esteroides. Fíjense ustedes que en la gran mayoría
de los seres vivos que existen en la naturaleza y que se han hecho estudios, todos cumplen
con esto, 2 células 2 gonadotrofinas que pueden llamarse distintas en algunos animales
pero el concepto es ese. Es bien interesante esta acción paracrina que tienen los
andrógenos sobre las células de la granulosa.
Los andrógenos que se están produciendo (recordar que las mujeres también tienen una
concentración de andrógenos en la sangre que son bajos) se van a la periferia y los
estrógeno además del fluido folicular, estos van hacia la periferia.

Acá tenemos un esquema de lo

que está ocurriendo: las células
de la teca, las células de la
granulosa, lámina basal. ¿Qué es
lo que observamos acá? Que en
un ovario normal las células de la
teca presenta receptores para
LH, las células de la granulosa
para LH y FSH, esto en un
folículo grande ya sea
preovulatorio que va con buenas
expectativas de crecer. El
colesterol se transforma en andrógeno. Acá hay una enzima que es la p450 c17 que es una
citocromo y que transforma este c21 (progesterona) a c19 que son los andrógenos.
Finalmente la testosterona que atraviesa las membranas y lámina basal se transforma en
estradiol.

Acá existen otros compuestos además de las gonadotrofinas, como la insulina, la cual
tiene receptores en las células de la teca y de la granulosa, pero en las células de la teca
tiene un efecto más claro donde estimula a esta enzima p450c17. En condiciones
normales todo esto está equilibrado. El IGF-1 que es este factor de crecimiento símil a la
insulina también tiene que ver con la síntesis de testosterona porque regula a esta enzima.
También hay otros compuestos: que son el sistema TGF beta que es la activina y la
inhibina.

En los folículos que están en desarrollo la activina es alta cuando los folículos son
pequeños y disminuye mediante el crecimiento folicular, es decir, tiene un efecto sobre la
esteroidogénesis. Al revés la inhibina va a tener un efecto contrario, estimula la síntesis de
andrógenos y estrógenos en los folículos de mayor tamaño.

Llegamos a la etapa en donde hay un reclutamiento, una selección (disminución de FSH

podría tener un efecto importante en lo que es el sistema de selección). Acá vemos
seleccionados varios folículos pero solo uno va a a ser dominante y ocurrirá la ovulación.

Entre los folículos que van a ser dominantes se encuentran aquellos que van a tener una

concentración de FSH adecuada alta (2-4 mU/mL), estradiol también va a ser importante

(1000 ng/ml→ yo anote mg/ml), androstenediona (800 ng/ml), DHT disminuida (100 ng/ml) y
un número de células de la granulosa = 1x106

*Dihidrotestosterona: andrógeno más potente, el cual no se puede transformar en estrógeno

porque no es aromatizable ya que uno de los ciclos que está ahí no tiene doble enlace, está
hidrogenado y no se puede transformar.
¿Qué haría que un folículo se haga dominante? Esa es la pregunta del millón, pero hay
algunos antecedentes que te lo pueden indicar, por ejemplo: la red vascular alrededor de
cada uno de los folículos no es igual, ahora de qué depende eso? No se sabe. Lo otro es
que la capacidad que tienen los folículos de ir expresando receptores para
gonadotrofinas. Piensen que estos folículos han estado entre 6-7 ciclos menstruales
expuestos a las alzas de LH y FSH y no responden porque no tienen la maquinaria para
responder, pero si están con los estímulos. Todos se reclutan pero no todos van al mismo
tiempo y no todos tienen la capacidad metabólica de seguir superando las etapas. Esto es
algo vago pero es que no se sabe muy bien. El modelo no es fácil de averiguar.

El número de células de la granulosa va a ser un número grande, a diferencia de lo que

ocurre en uno no dominante en donde prácticamente la FSH es indetectable, los estrógenos
son muy bajos, la DHT no tiene mayor importancia y el número de células de granulosa
también es muy baja (no han sido capaz de producir suficiente estrógeno como para que las
células proliferen o bien las células tiene algún defecto que no son capaces de proliferar
adecuadamente).

Aquí llegamos a lo que

venimos conversando lo
que se denomina el
reclutamiento inicial
(200 días) y cíclico (14
días). El primero es el que
ocurre desde folículos
primordiales hasta el
secundario, y el segundo
es cuando ya las células
del folículo son
respondedoras a las
gonadotrofinas.
A veces algunos difieren
en la cantidad de días
pero lo importante es el
concepto, es decir, desde 6-7-8 ciclos antes empieza un reclutamiento de folículos
primordiales y que además se van reclutando día a día, no es que sea en un tiempo
determinado, sino que siempre van reclutándose. Entonces estos tienen este periodo de
200 días para transformarse en folículos antrales.
Recordar que durante este periodo también hay muerte celular, existe atresia, entonces lo
que comienzan a ser la población que se va reclutar de forma cíclica es bastante más
reducida que la que empezó a ser reclutada desde el comienzo. O sea ya queda una
población pequeña, y esa población está en las mejores condiciones cuando es el final de la
fase lútea del ciclo anterior. De hecho en los procedimientos de reproducción asistida lo que
se hace es empezar a estimular desde el final de la fase lútea del ciclo anterior que se
quiere conseguir la ovulación. Entonces se reclutan los folículos terciarios recientes. Hay
otros protocolos también.
Pero lo importante es que la FSH va hacer el reclutamiento cíclico y son capaces estos
folículos de llegar a la ovulación (en la reproducción asistida sirve que sean varios folículos
para aumentar la probabilidad que alguno de ellos llegue a la fecundación, pero en
situaciones normales es solo uno el dominante).
El reclutamiento cíclico (14dias) corresponde al ciclo ovulatorio, entendiendo que esos
folículos empezaron a ser reclutados inicialmente hace mucho tiempo antes.

El folículo terciario es cuando recién se empieza a formar el antro y las células de la teca,
tienen receptores de LH y FSH.

El secundario para ser bien estricta con el conocimiento, si tú le mides la cantidad de

receptores en células de granulosa (porque no tiene ni antro ni células de la teca) para FSH
se van a encontrar pero no muchos. Sin embargo estos receptores no están conectados
metabólicamente con el resto de la transducción de la señal para las gonadotrofinas, es
decir, está presente pero no está activo. Entonces para el caso que nos interesa a nosotros,
no responden. No está maduro el sistema de transducción de señales.

Acá tenemos un cuadro resumen: Un

folículo primordial en el reclutamiento
inicial, las hormonas no están
determinadas pero lo está regulando en el
tiempo (continúa a través de la vida,
siempre se están produciendo este
reclutamiento inicial) y está el ovocito que
está empezando a crecer pero no rompe
la vesícula germinativa, no hay actividad
meiótica. A diferencia de lo que es el
reclutamiento cíclico, el cual es antral,
depende de la FSH, se inicia en la
pubertad, completa el crecimiento y rompe
vesícula germinativa.

Esto nos trae lo que es la reserva ovárica. Como nosotros ya habíamos visto, existe una
disminución desde las 20 semanas de gestación que se alcanza alrededor de 7.000.000
hasta la menopausia que hay menos de 1.000 folículos en el ovario. Y hay entre 400-500
ovulaciones en la vida, por lo tanto la apoptosis acá es la que la lleva como proceso.

¿Qué es la reserva ovárica? Es la cantidad

de folículos remanentes en los ovarios y se
miden por la capacidad de respuesta del
ovario. Lo que es más importante en esto
es la edad cronológica, es decir, el
número de folículos que hay frente a esta
estimulación que puede ser endógena o
exógena, pero lo importante son el número
de folículos que haya en un determinado momento en el ovario. Y esto se ha puesto súper
de moda en el último tiempo dado a que la maternidad en las mujeres se ha ido
postergando, entonces sí antes se pensaba que una primípara añosa era de 32-33 años,
ahora la primípara añosa se ha corrido un poco pero como depende la reserva ovárica de la
edad cronológica, no nos engañemos, es bueno tenerlo en cuanta para cuando uno
posteriormente quiera formar una familia. Hay que tomar las decisiones y después no llorar.
Entonces la edad cronológica vuelvo a repetir es sumamente importante.

Dentro de esto hay una hormona que es la antimulleriana (AMH) que se produce a nivel
fetal, pero acá también se produce en los folículos. La gracia que tiene esta AMH es que va
controlando el desarrollo del folículo, en el fondo va permitiendo que exista una reserva
ovárica mayor porque va impidiendo la acción de la FSH. Al ir impedido ende la acción de la
FSH va impidiendo el desarrollo folicular, es decir, va dejando folículos que sean menos
desarrollados en el ovario y con eso la potencial capacidad que tengan esos folículos de
crecimiento va a ser mayor.
Aquí vamos a ver que la AMH
como marcador de reserva ovárica
(hay algunos grupos que lo usan y
otros que no). Se expresa en las
células de la granulosa de una
amplia gama de folículos
primarios, antrales recientes, y
vamos a ver un esquema de
folículos que crecen más allá del
estadio antral, pierden
progresivamente la capacidad de
producir la AMH. Es decir, se produce la AMH en un momento en el que el folículo está
recién empezando a crecer y lo que hace es bloquear la estimulación de la FSH, entonces
cuando los folículos se hacen respondedores a FSH la AMH los detiene, en otras palabras
regula y hay una coordinación que permite ciertos folículos cada vez vayan creciendo
menos y manteniendo una reserva ovárica. Ahora nadie garantiza que esa reserva ovárica
que está ahí vaya a ser en años posteriores lo mejor que haya y recordar que es
dependiente de la edad cronológica.

Pregunta: ¿Que es lo que hace que los folículos dejen de producir AMH?
Los folículos pequeños son capaces de producir AMH y dejan de hacerlo cuando van
creciendo. Entonces cuando la FSH empieza con este reclutamiento cíclico, la AMH frena
en cierta forma pero no es que anule (no inhibe completamente). Es una suerte de
regulación cuando pensamos en algo fisiológico.

Una vez que ocurre todo esto y se

reactiva la meiosis, hay un folículo
que ha sido seleccionado (folículo
preovulatorio a ovulatorio) Y aquí
está el ovocito que ha sido ovulado
en metafase II, rodeado siempre
del complejo cúmulo-corona-
ovocito.

Recordar que en el parénquima donde van a ver células de distinto tamaño que van a tener
distinta capacidad de síntesis de progesterona. Las células pequeñas son las que producen
más progesterona. Los estrógenos son producidos por las células grandes.
Sabemos que el cuerpo lúteo era lo que quedaba de las células somáticas remanentes.
Además de esto hay células que son del cuerpo lúteo que van a responder sobretodo a la
LH, tanto es así que durante los primeros tiempos del embarazo la hCG tiene la capacidad
de suplir la LH permitiendo que se mantengan una cierta cantidad de progesterona para
mantener los primeros estadios del embarazo hasta que la placenta se haga cargo de la
síntesis de esteroides.
Tambien responde a células del sistema inmune como los macrofagos (importante por qué
ellos producen una serie de compuestos, y al estar muy cerca de las células productoras de
esteroides, se genera la particularidad de regular la capacidad de que estas células
produzcan esteroides), hormonas como la insulina, factor del crecimiento,etc.
El cuerpo lúteo está formado por fibroblastos por células endoteliales, hay mucha
vascularización.
Fíjense ustedes que cuando ocurre la ovulación una de las primeras evidencias
morfológicas es el rompimiento de la lámina basal y lo que comienza a ocurrir es que las
células de la teca-red capilar empiezan a introducirse en la capa de las células de la
granulosa que era avascular (el ovocito ya no está) y se empieza a formar, de esta
estructura tan ordenada que existía en el folículo, un desorden, empieza como a
desarmarse. Entonces las células que eran de la teca pero que ahora van a ser
luteinizadas, van a ser más pequeñas, y serán capaces de estar en contacto con las células
de la granulosa (situación que no ocurría cuando estaban en el folículo). Hay una suerte de
desorden ordenado. Es como degraduación.

Síntesis de progesterona lútea → regulación de ciclicidad menstrual

La síntesis de la progesterona es requisito para el desarrollo endometrial, establecimiento y
mantención del embarazo, y contención de los factores que controlan la producción de
progesterona son cruciales tanto para favorecer o inhibir la fertilidad.
T.A.G.