Revisión clínica

La hipercalcemia relacionada con el cáncer

Whitney Goldner, MD

Información descargada de jop.ascopubs.org y proporcionada por la Universidad de Queensland el 11 de mayo 2016, frente 130.102.42.98
Universidad de Nebraska Medical Center, Omaha,
Abstracto
NE

Hypercalcemiahasbeen informó tooccur inup to30% de patientswhohaveamalignancy. Hipercalcemia ismost común en

thosewho tiene posteriores-stagemalignancies y predice un mal pronóstico en aquellas aquejadas de la misma. THEMOST

causas comunes incluyen hipercalcemia humoral de malignidad mediada por la hormona paratiroidea - péptido relacionado,

la producción de citoquinas osteolítica, y el exceso de vitaminDproduction 1,25-dihidroxi. Sin embargo, la etiología no está

siempre mediada por tumores malignos. La hipercalcemia puede ocurrir en aquellos con malignidad y una etiología

Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.
adicional para la hipercalcemia tales como hiperparatiroidismo primario o las enfermedades granulomatosas. Este trabajo

revisa los cánceres asociados con la hipercalcemia y sus mecanismos propuestos, hipercalcemia no tumoral mediada, así

como las estrategias de diagnóstico y tratamiento para cada condición.

INTRODUCCIÓN del calcio sérico. hipercalcemia leve o indolente puede

La hipercalcemia puede ocurrir hasta en el 30% de las
personas con una enfermedad maligna. 1 En los casos
graves, la hipercalcemia puede estar asociada con
disfunción neurocognitiva así como la depleción de volumen
y la insuficiencia renal o el fracaso. El riesgo individual de la
hipercalcemia depende del tipo y la etapa ofmalignancy
subyacente. La prevalencia anual estimado de la
hipercalcemia para todos los cánceres es de 1.46% a 2.74%;
es cuatro veces más común en el cáncer en etapa IV y
ser asintomática, o puede ser asociado con síntomas
inespecíficos leves, tales como letargo y dolor
musculoesquelético. En contraste, severa
hipercalcemia, rápidamente progresiva puede ser
associatedwith agotamiento significativo volumen y la
insuficiencia renal aguda, así como los síntomas
neurocognitivos dramáticos que van desde el estado
mental alterado para coma.

asociado con un mal pronóstico. THEMOST cánceres Hypercalcemiaisaresultofabnormalities en el ciclo de

comunes son el cáncer de pulmón, mieloma múltiple, y la formación de hueso y la degradación normales.
carcinoma de células renales. Estos son seguidos por los de
Bonemineralization es awellbalanced ciclo constante de
mama y colorrectal, y las más bajas se registraron en el
formación ósea estimulada por los osteoblastos y la
cáncer de próstata. 2 la mortalidad de treinta días se había
pérdida de hueso (o la reabsorción) estimula a través de
informado anteriormente a 50%. 3
recambio óseo osteoclasts.Duringnormal, la actividad de

los osteoclastos está regulada por la unión

receptorontheosteoclast ofRANKsurface al RANKL

Sin embargo, un análisis reciente mostró longitud amedian de la activador del receptor en el osteoblasto.
estancia de 4 días, y una tasa de mortalidad en el hospital de ThisbindingofRANK / RANKL
6,8%. 4
regulatesosteoclastogenesis.Osteoprotegerin es

La hipercalcemia se clasifica de acuerdo con el secretada por los osteoblastos e inhibe fuertemente la

nivel de calcio serumtotal 1 : hipercalcemia leve, 10.5 a resorción ósea mediante la unión a RANKL, bloqueando
contenido asociado 11.9 mg / dl; hipercalcemia moderada, de 12 a 13,9 de este modo la interacción entre RANK / RANKL. Si la

mg / dl; y la hipercalcemia grave, $ 14 mg / dl. Los interacción betweenRANKandRANKL se disruptedor

Adjuntas comentarios en las páginas 433 y
435 síntomas son generalmente dictadas por tanto el nivel bloqueado, entonces el osteoclastos donotmature.

de serumcalciumand la tasa de cambio

DOI: 10.1200 / JOP.2016.011155

426 Volumen 12 / Número 5 / Mayo el año 2016 norte Diario de Oncología Práctica Copyright © 2016 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica

Si hay un aumento de la interacción entre RANK y RANKL, entonces
hay más expresión osteoclástica y más resorción ósea. 5 , 6
Calciumhomeostasis está estrechamente regulada bymany hormonas,
incluyendo la hormona paratiroidea (PTH), vitamina D 1,25-dihidroxi (1,25 [OH] 2
D), la calcitonina, el calcio sérico, y serumphosphorus. 7 , 8 PTH es producido por
las glándulas paratiroides. Es tanto aumenta el calcio en suero y disminuye el
fósforo en suero a través de estímulos directos e indirectos de los
osteoclastos. Se aumenta la absorción de calcio renal y disminuye la absorción
de fósforo renal. PTH también estimula la conversión de 25-hidroxi Vitamind
(25 [OH] D) a 1,25 (OH) 2 D en los riñones a través de 1- un- hidroxilasa, que
resulta en aumento de la absorción intestinal de calcio y fosfato. 7 , 8
En respuesta a la hipercalcemia, la calcitonina es secretada por las células C
parafoliculares. La calcitonina reduce el calcio sérico mediante la disminución de
calcio renal y la reabsorción de fósforo y también por la disminución de la reabsorción
ósea. 8 La calcitonina no es significativa en calciumhomeostasis general, pero es una
opción terapéutica importante. Por lo tanto, la comprensión de su mecanismo de
acción es importante.
Ha habido varios mecanismos propuestos para hipercalcemia asociada con
enfermedades malignas, que incluyen: la hipercalcemia humoral de malignidad
mediada por el aumento de la hormona paratiroidea - péptido relacionado
(PTHrP); hipercalcemia osteolítica local con la secreción de otros factores
humorales responsables de la hipercalcemia; exceso extrarrenal vitamina D
activada (1,25 [OH] 2 RE); la secreción de PTH, ectópico o primario; y múltiples
etiologías concurrente.
hipercalcemia humoral de malignidad se refiere específicamente a la hipercalcemia
PTHrP mediada andwas primera propuesto por Fuller Albright en 1941. 9 Se calcula que
representa el 80% de la hipercalcemia en pacientes con cáncer. 1 , 5 Este ismost
comúnmente visto en carcinomas de células escamosas, tales como cabeza y cuello, de
esófago, de cuello uterino, pulmón, 1 y los cánceres de colon 10 Además de células renales, 11
vejiga, mama, endometrio y cáncer de ovario, 1 y es poco frecuente en los tumores
neuroendocrinos pancreáticos. 12 PTHrP es estructuralmente similar a la PTH y,
como PTH, que mejora la reabsorción tubular renal de calciumwhile
simultáneamente aumenta la excreción de fósforo urinario. El resultado es a la
vez hipercalcemia e hipofosfatemia. 1 , 5 Sin embargo, a diferencia de la PTH, el
PTHrP no aumenta la 1,25 (OH) 2 D y por lo tanto no aumenta la absorción
intestinal de calcio y fósforo. PTHrP actúa sobre los osteoblastos, lo que lleva a
una mayor síntesis de RANKL. 13
cuentas hipercalcemia osteolíticas locales para el 20% de los casos 1
y por lo general se asocia con metástasis óseas extensas y
Copyright © 2016 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica
Hipercalcemia y los tumores malignos
la carga tumoral esquelético. Se commonlyoccurs inmultiplemyeloma y el cáncer de
mama metastásico y con menos frecuencia en la leucemia y el linfoma. Anteriormente,
los proposedmechanismwas dirigen destructionof hueso bymetastases células
ormalignant. Sin embargo, isnowthought tobebecauseof las citocinas locales releaseof
del tumor, lo que resulta en exceso de activación de los osteoclastos y la resorción ósea
Información descargada de jop.ascopubs.org y proporcionada por la Universidad de Queensland el 11 de mayo 2016, frente 130.102.42.98
mejorada, a menudo a través de RANK / RANKL. 5
factores humorales associatedwith aumento de la remodelación y la hipercalcemia
resultante incluyen la interleucina 1 (IL-1), IL-3, IL-6, factor de necrosis tumoral un, factor de
crecimiento transformante un y segundo,
linfotoxina, y E prostaglandinas de la serie. 13 - 15 proteína inflamatoria de macrófagos 1 un También
se ha informado a desempeñar un papel en la hipercalcemia asociada con mieloma
Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.
múltiple. proteína inflamatoria de macrófagos 1 un se encontró que era elevado en la
médula ósea de pacientes con mieloma activo, y es conocido para estimular la formación
osteoclástica en las células de médula ósea humana. 5 , dieciséis citocinas locales también
pueden ser liberados en el entorno de las lesiones óseas de cáncer de mama
metastásicos, tales como el factor de crecimiento transformante segundo, que estimulan la
producción local de PTHrP. 17
Producción de extrarrenal 1,25 (OH) 2 DBY las cuentas de tumor de
aproximadamente el 1% de los casos de inmalignancy hipercalcemia. 1
En vitamina Dmetabolism normal, almacenado vitamina D (25 [OH] D) en el hígado se
convierte a 1,25 (OH) 2 Dunder la influencia de la PTH por renales 1- un- hidroxilasa en
los riñones. 1,25 (OH) 2 D provoca el aumento de la absorción intestinal de calcio y
mejora la resorción ósea osteolítica, lo que resulta en un aumento de calcio en suero. 18
la producción extrarrenal se observa más comúnmente con
Hodgkinandnon-Hodgkinlymphoma 1 andhasalsobeenreported en disgerminoma de
ovario. 19 enfermedades granulomatosas no malignas tales como sarcoidosis y otras
condiciones inflamatorias también pueden producir hipercalcemia como consecuencia
de extrarrenal 1,25 (OH) 2 la producción de D a través de 1- autónoma un- actividad
hidroxilasa en los macrófagos del tejido. 20
Una consideración adicional es la intoxicación Vitamind. Overthe-contador de uso
de vitamina D es común, que puede resultar en un exceso de vitamina D y la
hipercalcemia. 21 Una característica distintiva de intoxicación por vitamina D frente a
extrarrenal 1,25 (OH) 2 producción D es que en intoxicación por vitamina D, ambos de
25 (OH) D y
1,25 (OH) 2 D están elevadas con un PTH suprimida. producción extrarrenal de 1,25
(OH) 2 D puede ser visto con baja o normal 25 (OH) D además de una alta normal o
alta 1,25 (OH) 2 D. PTH mediada por causas de hipercalcemia también tienen que ser
la producción de PTH consideredinhypercalcemiaassociatedwithmalignancy.Ectopic
por el propio tumor es una causa rara, lo que representa menos than1% de los
casos. 1 Sin embargo, el hiperparatiroidismo primario como resultado de adenoma
paratiroideo (s) o hiperplasia puede también
Volumen 12 / Número 5 / Mayo el año 2016 norte jop.ascopubs.org 427
Goldner
ocurrir en pacientes con tumores malignos. , hyperparathyroidismoccurs primarias generales
en 1 de cada 1.000 personas; es de tres timesmore común en las mujeres que en los
hombres, especialmente después de los 45 años, con una incidencia máxima en la séptima
década. 22 , 23 También es más común en aquellas aquejadas de una historia de la irradiación
de cabeza y cuello 24 , 25
y la terapia de litio crónica. 26 Se estima que del 5% al ​10% de los casos de
hiperparatiroidismo primario son el resultado de síndromes hereditarios
hiperparatiroidismo, incluyendo endocrina múltiple tipos de neoplasia 1 y 2. 27 El
carcinoma de paratiroides es una causa poco frecuente de hiperparatiroidismo
primario. 28
También ha habido muchos informes de casos de múltiples etiologías
simultáneas para inpatientswithmalignancy hipercalcemia. Uno de los casos
reportados la coexistencia de carcinoma de células renales y linfoma de células B
grandes difuso, ambos de los cuales fueron secretando PTHrP. 29 También hay
informes de hiperparatiroidismo primario concurrente y la hipercalcemia humoral
maligna. 30 - 32
ABORDAJE
La obtención de un calcio sérico es el primer paso en la elaboración de sospecha
de la hipercalcemia. calcio total en suero, que mide tanto unido y no unido de
calcio, se utiliza más comúnmente. El cuarenta por ciento de calcio en suero se
une a la albúmina, y la homeostasis del calcio se ve afectada en gran medida por
las concentraciones de albúmina. 8 Por lo tanto, un nivel de albúmina de suero
actual es necesario para la interpretación del nivel serumcalcium. Si la albúmina es
anormal, el calcio en suero debe ser corregida para la albúmina de suero utilizando
la fórmula en tabla 1 . Si se cree que el calcio en suero a ser inexacto, entonces
ionizado calciumcan ser utilizado, pero esto también tiene sus limitaciones y puede
ser inexacta.
Thealbumin - calciumsystemis altamente sensibles a pH, y los cambios inpHalter la
fracción de calciumions que se une a la albúmina. En alcalosis respiratoria causada por
hiperventilación, el calcio ionizado disminuye de forma aguda, y las reducciones en el pH
puede causar que el calcio ionizado se eleve de forma aguda, tanto que resulta en
cambios relativamente rápidos. 33 Repeatmeasurements de calciumshould hacerse de
rutina para asegurar que estos no son resultados falsos.
fósforo en suero también se debe medir porque la hipercalcemia puede
estar asociada tanto con hiper e hipofosfatemia. Una vez que hay una
confirmación de la hipercalcemia, a continuación, se debe determinar si se
trata de PTH o no PTH mediada. Debido a que la causa más común es el
exceso de PTHrP, esto también se debe medir de forma rutinaria. PTH y
PTHrP son moléculas similares; Por lo tanto, ambos no son elevados
simultáneamente a menos que existan múltiples etiologías. pruebas de
laboratorio adicionales incluyen la medición de 25 (OH) D
428 Volumen 12 / Número 5 / Mayo el año 2016 norte Diario de Oncología Práctica
Tabla 1. Evaluación de laboratorio de la hipercalcemia
Confirmar la hipercalcemia:
calcio total en suero (vuelva a comprobar si sólo una medición)
Serum corrigió ecuación de calcio:
0,8 (4,0 2 albúmina de suero) 1 calcio sérico 5 calcio total estimado
Información descargada de jop.ascopubs.org y proporcionada por la Universidad de Queensland el 11 de mayo 2016, frente 130.102.42.98
o
El calcio ionizado (si se cree que el calcio total estimado a ser poco fiables)
Evaluaciones de laboratorio después de la hipercalcemia se establece:
Creatinina fósforo Serum estimando TFG
PTH PTHrP 25 (OH) D
Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.
1,25 (OH) 2 re
Las evaluaciones de laboratorio adicionales a tener en cuenta si el diagnóstico es aún incierto:
cadenas ligeras, suero y orina IFE examen del esqueleto niveles de vitamina A libre de
suero SPEP, UPEP
Abreviaturas: 1,25 (OH) 2 D, 1,25-dihidroxi vitamina D; 25 (OH) D, 25-hidroxi vitamina D; TFG, tasa
de filtración glomerular; IFE, inmunofijación; PTH, hormona paratiroidea; PTHrP, la hormona
paratiroidea - péptido relacionado, SPEP, electroforesis de proteínas séricas; UPEP, electroforesis
de proteínas en orina.
y 1,25 (OH) 2 D para evaluar la presencia de exceso de producción de vitamina D o
ingestión. El patrón de PTH, PTHrP, 25 (OH) D, y
1,25 (OH) 2 valores D a menudo puede ser útil para determinar la causa de la
hipercalcemia ( Tabla 2 ). A la creatinina sérica estimando la tasa de filtración
glomerular de medición (TFG) proporciona evaluación de la función renal, que
también tiene un efecto sobre el nivel de PTH en suero. Insuficiencia renal estimula
la producción de PTH, ya que inhibe renal 1- un- hidroxilasa. Si la etiología no es
clara con las pruebas de laboratorio anteriores, y el diagnóstico de mieloma
múltiple está en cuestión, a continuación, suero y orina electroforesis de proteínas
o inmunofijación junto con un examen del esqueleto está indicado. En raras
ocasiones, toxicidad Vitamina puede resultar en la hipercalcemia; por lo tanto los
niveles séricos de vitamina A puede ser una consideración si otras etiologías no se
descubren.
Si la etiología es claro BasedOn la abovework-up, entonces no rutinariamente
performa análisis de orina de 24 horas para la creatinina calciumand. Sin embargo, si el
curso ha sido indolente, hay una historia familiar de la hipercalcemia, y el paciente no
tiene un cáncer activo que puede dar cuenta de la hipercalcemia, a continuación, una
muestra de orina calciumclearance 24 horas a la proporción de aclaramiento de
creatinina puede ser valiosa para diferenciar entre hiperparatiroidismo primario e
hipercalcemia hipocalciúrica familiar. 34 Si la eliminación de calcio de la orina a la
proporción de aclaramiento de creatinina es baja
Copyright © 2016 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica
 Hipercalcemia y los tumores malignos

Tabla 2. Datos de laboratorio para etiologías específicas de hipercalcemia asociada a malignidad

Etiología PTH PTHrP 1,25 (OH) 2 re 25 (OH) D Fósforo

PTHrP mediada Bajo Alto Baja o normal Algún valor Bajo

1,25 (OH) 2 D mediada Bajo Bajo Alto Baja o normal Bajo

Información descargada de jop.ascopubs.org y proporcionada por la Universidad de Queensland el 11 de mayo 2016, frente 130.102.42.98
PTH mediada Alto Bajo Alto Baja o normal Bajo

Intoxicación por vitamina D Bajo Bajo Alto Alto Normal / Alto

Abreviaturas: 1,25 (OH) 2 D, 1,25-dihidroxi vitamina D; 25 (OH) D, 25-hidroxi vitamina D; PTH, hormona paratiroidea; PTHrP, la hormona paratiroidea - péptido relacionado.

(, 0,01), a continuación, hipercalcemia hipocalciúrica familiar debe sospechar, y la intravenosa (iv) líquidos, específicamente solución salina isotónica, es esencial como terapia

Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.
evaluación definitiva puede incluir pruebas para detectar mutaciones en el CASR, inicial. Los pacientes a menudo requieren de 1 a 2 L como un bolo y thenmaintenance
AP2S1, o GNA11 gene. 35
iniciales fluidos de 150 a 300 ml / h para los próximos 2 a 3 días o hasta que estén volumen

repleta.

Se debe tener precaución y administrar volúmenes más pequeños de solución salina

TRATAMIENTO
isotónica inpatientswith insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal anuria, ya que
El tratamiento de la underlyingmalignancy es siempre el objetivo principal de la
canbecome volumen sobrecargado. La reposición de líquidos, sin embargo, es terapia de
terapia. Sin embargo, las terapias adicionales, especialmente para moderada a
primera línea en aquellas aquejadas de la insuficiencia renal aguda como consecuencia de
severa hipercalcemia, son esenciales cuando se trata a la vez la neoplasia
la depleción de volumen. terapia Furosemide se discute a menudo como un medio para
subyacente. Es importante revisar a fondo el paciente ' s lista de medicamentos y no
proporcionar una mayor calciuresis. 1 Sin embargo, su eficacia general ha demostrado ser
continuará con que va a empeorar la hipercalcemia como el calcio, la vitamina D,
limitada, y que a menudo agrava la deshidratación y la pérdida de líquidos. 37 Por lo tanto, la
diuréticos tiazídicos y litio. 36 La gravedad de los síntomas de hipercalcemia y
furosemida debe reservarse sólo para los pacientes con insuficiencia cardíaca y los que
asociados también dictará el momento y el tipo de la terapia. hipercalcemia
necesitan la diuresis. 13 Si se utiliza la furosemida, también necesitan ser monitoreados y
asintomática leve (calcio, 10.5 a 11.9 mg / dL) puede no necesitar ser tratados
reemplazado otros electrolitos como el potasio y fósforo.
hasta después de la elaboración se ha completado y se ha establecido un

diagnóstico. Sin embargo, moderada a severa hipercalcemia (calcio. 12 mg / dL),

especialmente cuando se asocia con síntomas renales o neurológicas graves,

requiere que la administración del sistema, a menudo para pacientes

hospitalizados.
mecanismos de
tratamiento hipercalcemia
basado en la etiología

Esencialmente todos los pacientes con hipercalcemia de malignidad asociada han

aumento de la resorción ósea osteoclástica y el aumento de la reabsorción de calcio

tubular renal. 14 Por lo tanto, la terapia médica está dirigido a inhibir la resorción ósea y

la promoción de la excreción de calcio renal. La reducción de la reabsorción de calcio

Aumentar calciuresis
intestinal es también importante en aquellos con una mayor extrarrenal Reducir la PTH
* fluidos IV con isotónica
* La calcitonina
salina

1,25 (OH) 2 D de producción ( Figura 1 ).

La promoción de la excreción de calcio renal

Reducir la
Los pacientes son generalmente depleción de volumen, y muchos pueden tener
Reducir la absorción resorción ósea
insuficiencia renal concurrente como resultado. La depleción de volumen se suele intestinal de calcio * bisfosfonatos IV
* Los glucocorticoides * Calcitonina SC
atribuir a tanto disminución de la ingesta oral y también un componente de la diabetes * Denosumab SC

insípida nefrogénica inducida por la hipercalcemia. Este causas disminuyeron TFG,

insuficiencia renal, anddecreasedurinaryclearanceofcalcium 1 ; por lo tanto treatmentwith FIGURA 1. Un enfoque de tratamiento para la hipercalcemia de malignidad. * Mecanismo de tratamiento.

IV, intravenosa; PTH, hormona paratiroidea; SC, subcutánea.

Copyright © 2016 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica Volumen 12 / Número 5 / Mayo el año 2016 norte jop.ascopubs.org 429
Goldner
La reducción de la resorción ósea
Los bisfosfonatos son terapia de primera línea y también el soporte principal para la
terapia a largo plazo. A través de mecanismos directos que inducen la apoptosis de los
osteoclastos, y por medio de indirectmechanisms que actúan sobre los osteoblastos que
pueden reducir la resorción ósea osteoclástica. Los bisfosfonatos afectan a la proliferación
y diferenciación de los osteoblastos y previenen su apoptosis, y también pueden
neutralizar los osteoclastos stimulationof mediadas por theRANKL. 14 , 38
Los bifosfonatos deben administrarse dentro de las 48 horas de diagnóstico, ya
que toma approximately2 to4days para themtohave efecto. Las dos preparaciones
disponibles en los Estados Unidos son el pamidronato y ácido zoledrónico. Cuando
se compara directamente, acidwas zoledrónico encontraron thanpamidronate
tobemorepotent, pero ambos se consideran terapias aceptables. 39 La duración de la
respuesta media fue de 32 días con ácido zoledrónico 4 mg IV y 18 días con 90 mg
de pamidronato IV. El pamidronato se administra de 60 a 90 mg IV durante 4 a 24
horas. El ácido zoledrónico se administra a 4 mg IV durante 15 a 30 minutos. 13
Los bifosfonatos, por desgracia, havebeenassociatedwith nefrotoxicidad. Esto
puede crear un dilema tratamiento debido a la hipercalcemia también está
comúnmente asociado con shouldbereservedforpatients insufficiency.Treatment
renales forwhomthe beneficio es mayor que el riesgo, y reducción de la dosis debe
ser utilizado. 5
Además de tratamiento con bifosfonatos, una hidratación adecuada puede mejorar
functionwhen renal protectionandhelppreserve renal en comparación con los
pacientes que estaban deshidratados y recibieron bisfosfonatos para la
hipercalcemia. 40
El prospecto ácido zoledrónico recomienda que en la hipercalcemia de
malignidad, los pacientes con leve a moderada insuficiencia renal antes de la
iniciación de la terapia (creatinina sérica
, 4,5 mg) no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, no es
se recomienda en insuficiencia renal grave (creatinina sérica
. 4,5 mg / dL). Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados antes
la administración de ácido zoledrónico, y una dosis única de 4 mg IV debe administrarse
durante no menos de 15 minutos. La repetición del tratamiento con ácido zoledrónico 4
mg puede ser considerada para la hipercalcemia persistente, pero no antes de 7 días
después de la terapia inicial. La función renal debe controlarse cuidadosamente con
creatinina sérica antes se dan dosis adicionales de ácido zoledrónico; si la función renal
ha disminuido, a continuación, redosificación puede no ser apropiado.
lesiones óseas Dosingofzoledronicacidformultiplemyelomaandmetastatic
recomienda reducir la dosis de acuerdo con la depuración de creatinina: TFG. 60
ml / min, 4 mg; GFR 50 a 60 ml / min,
3,5 mg; GFR40 to49mL / min, 3,3 mg; andGFR30 to39mL / min,
3.0 mg. 41 En casos raros, los bifosfonatos se han dado a
430 Volumen 12 / Número 5 / Mayo el año 2016 norte Diario de Oncología Práctica
personas con insuficiencia renal y enfermedad renal en fase terminal sin efectos adversos
significativos, pero no de forma rutinaria. 39 adverseeffects adicionales includebonepainanda
enfermedad similar a la gripe durante los primeros 1 a 2 días después de la infusión.
Osteonecrosis de los jawhas también se ha asociado con bifosfonatos IV y es más común
en aquellos que recibieron dosis alta y el tratamiento prolongado y en aquellos que han sido
Información descargada de jop.ascopubs.org y proporcionada por la Universidad de Queensland el 11 de mayo 2016, frente 130.102.42.98
sometidos a procedimientos dentales durante el tratamiento. 42
La calcitonina se utiliza también para los niveles de calcio de forma aguda inferiores.
Cuando se utiliza con bisfosfonatos, puede disminuir calciummore rápidamente que
cualquier agente solo. Desafortunadamente, taquifilaxia pueden ocurrir dentro de las 48
horas como resultado de la regulación a la baja de los receptores de calcitonina. Sin
embargo, los glucocorticoides canbe utilizan para mejorar el efecto de la calcitonina por la
Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.
regulación positiva de la superficie celular de la calcitonina receptores y la creación de otras
nuevas en el osteoclasto. 43
La calcitonina es por lo general en dosis de 4 a 8 UI / kg por vía subcutánea cada 6 a
12 horas. 14 Curiosamente, hay un reporte de caso de uso de calcitonina
14dayswithout taquifilaxia evidenceof inapatientwith hipercalcemia bisfosfonato
resistente de malignidad. 44
Los glucocorticoides se alsogiven a treathypercalcemiacaused por el exceso de
extrarrenal 1,25 (OH) 2 D y mieloma múltiple. Los esteroides inhiben la resorción ósea
osteoclástica por la disminución de la producción de tumores de citoquinas localmente
activos, además de tener efectos tumorolytic directos. Los esteroides se dan
generalmente como hidrocortisona 200 a 400 mg / d durante 3 a 4 días y luego
prednisona 10 a 20 mg / día durante 7 días, 1 o prednisona de 40 a 60 mg / d durante 10
días. 14 Si la prednisona no es útil después de 10 días, debe suspenderse.
El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano a RANKL; por lo tanto, se
reducirá el andbone resorción actividad de los osteoclastos. Estudios recientes han
demostrado que denosumabwasmore eficaz que el ácido zoledrónico en el retraso o
la prevención de la hipercalcemia de malignidad en pacientes con cáncer avanzado
incluyendo cáncer de mama, otros tumores sólidos, andmultiplemyeloma. 45 También
es eficaz en la hipercalcemia refractaria a bifosfonatos. 46
Denosumab fue dado a los pacientes con calcio sérico
. 12,5 mg / dl, que habían recibido bifosfonatos
para .7 días y, 30 días antes. Denosumab se dosificó como 120 mg por vía
subcutánea en los días 1, 8, 15, y 29 y cada 4 semanas a partir de entonces; bajó
calcio sérico en 64% de los pacientes dentro de los 10 días. 47 Denosumab no se
borra por vía renal, pero el efecto puede BEMORE pronunciado en pacientes con
insuficiencia renal; por lo tanto, se recomienda reducir la dosis para evitar la
hipocalcemia. 13 -Dosis más baja, la administración menos frecuente de denosumab
en pacientes con hipercalcemia y disfunción renal se asocia con menos
hipocalcemia. Una recomendación es por 60 mg por vía subcutánea una vez o
para una sola peso basado
Copyright © 2016 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica

dosis de 0,3 mg / kg seguido de redosificación en 1 semana si el paciente es
persistentemente hipercalcémico. 48
isapprovedforuse Cinacalcet reducesPTHproductionand en
hyperparathyroidismand secundaria carcinoma de paratiroides refractario. No se
ha estudiado beenextensively inhypercalcemia ofmalignancy.Theonlymalignancy
ithasbeenapprovedforuse en el carcinoma de paratiroides es. 28 La diálisis o la
terapia de reemplazo renal continua es generalmente reservado para la
hipercalcemia refractaria a todas las terapias anteriores. 46 , 49
Aunque se han publicado recomendaciones para el tratamiento, estos
algoritmos siempre arenot followed.Wright rutinariamente et al 4 encontraron que, o
bien pamidronato o ácido zoledrónico fue administrado solamente a 54,2% de los
pacientes con hipercalcemia maligna dentro de las 48 horas de diagnóstico y a
67,8% de los pacientes en general. La calcitonina se administró a 27,4% de los
pacientes, y se les dio los glucocorticoides a 26,9% de los pacientes.
medicamentos contraindicados se continuaron durante 2,8% de los pacientes, y se
les dio los bifosfonatos a 72,2% de aquellos con insuficiencia renal aguda. Esto
demuestra que a pesar de las recomendaciones publicadas, el cuidado de la
hipercalcemia es la evidencia de manera uniforme muy variable y no se basa.
CONCLUSIÓN
Es importante entender la patogénesis, el trabajo en marcha, y las opciones de
tratamiento para la hipercalcemia associatedwithmalignancy para que pueda
producirse una intervención oportuna. Terapia centra en los métodos para reducir el
calcio sérico mediante el aumento de calciuresis, disminución de la resorción ósea, y
la reducción de la absorción intestinal de calcio. Los pilares de la terapia son IV
hidratación, bisfosfonatos y calcitonina. Nuevas terapias como emergedas
denosumabhave excelentes terapias de segunda línea, y nuevos agentes continúan
a estar disponibles.
Autor ' s Revelaciones de Con Potencial Florida ictos de interés
Divulgaciones proporcionadas por el autor están disponibles con este artículo en
jop.ascopubs.org .
Autor correspondiente: Whitney Goldner, MD, División de Diabetes, Endocrinología,
Metabolismo y del Departamento de Medicina Interna, 984120 Nebraska Medical Center,
Omaha, NE 68.198 hasta 4.120; correo electrónico: wgoldner@unmc.edu .
referencias
1. Stewart AF: La práctica clínica. Hipercalcemia asociada con el cáncer. N Engl J Med 352: 373-379, 2005
2. Jick S, Li L, Gastanaga VM, et al: Prevalencia de la hipercalcemia de malignidad en pacientes con cáncer en el
Reino Unido: Análisis de la base de datos de investigación de la práctica Datalink Clínica. Cancer Epidemiol 39:
901-907, 2015
3. Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, et al: hipercalcemia asociada a cáncer: La morbilidad y la mortalidad. La
experiencia clínica en 126 pacientes tratados. Ann Intern Med 112: 499-504, 1990
Copyright © 2016 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica
Hipercalcemia y los tumores malignos
4. Wright JD, Tergas AI, Ananth CV, et al: Calidad y los resultados del tratamiento de la hipercalcemia de
malignidad. El cáncer Invest 33: 331-339, 2015
5. Sternlicht H, Glezerman IG: La hipercalcemia de malignidad y nuevas opciones de tratamiento. Ther Clin Manag
Riesgo 11: 1779-1788, 2015
6. Boyce BF, Xing L: El / RANK / RANKL vía de OPG. Curr Osteoporos Rep 5: 98-104, 2007
7. Norman AW: A partir de la vitamina D para la hormona D: Fundamentos del sistema endocrino de la vitamina D
Información descargada de jop.ascopubs.org y proporcionada por la Universidad de Queensland el 11 de mayo 2016, frente 130.102.42.98
esencial para una buena salud. Am J Clin Nutr 88: 491S-499S, 2008
8. Meng QH, Wagar EA: Laboratorio de enfoques para el diagnóstico y evaluación de la hipercalcemia. Crit Rev Clin
Lab Sci 52: 107-119, 2015
9. Mallory TB (ed): registros caso del Hospital General de Massachusetts: Caso
27461. N Engl J Med 225: 789-791, 1941
10. Ngo N, Edriss H, Figueroa JA, et al: carcinoma de células escamosas del colon sigmoide presentar con
hipercalcemia grave. Clin Cáncer Colorrectal 13: 251-254, 2014
Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.
11. C.A yo kg oz Y, S¸endur MA, Aksoy S, et al: parénquima renal metastásico carcinoma de células escamosas con
hipercalcemia. Med Oncol 31: 169, 2014
12. Rossi RE, Naik K, Navalkissoor S, et al: Informe de un caso de tratamiento multimodalidad para tumor
neuroendocrino metastásico de paratiroides relacionada con la hormona péptido secretor pancreático. Tumori 100:
153E-156E, 2014
13. Mirrakhimov AE: La hipercalcemia de malignidad: Una actualización sobre patogénesis y tratamiento. N Am J
Med Sci 7: 483-493, 2015
14. Clines GA, Guise TA: La hipercalcemia de malignidad y la investigación básica sobre los mecanismos
responsables de la metástasis osteolíticas y osteoblásticas al hueso. Endocr Relat Cáncer 12: 549-583, 2005
15. Seyberth HW, Segre GV, Morgan JL, et al: Las prostaglandinas como mediadores de la hipercalcemia
asociadas con ciertos tipos de cáncer. N Engl J Med 293: 1278-1283, 1975
dieciséis. SJ Choi, Cruz JC, Craig F, et al: macrófagos en Florida proteína inflamatoria 1-alfa es un factor estimulante
de osteoclastos potencial en el mieloma múltiple. Blood 96: 671-675, 2000
17. Johnson RW, Nguyen MP, Padalecki SS, et al: promoción TGF-beta de expresión Gli2induced de la proteína
relacionada con la hormona paratiroidea, un factor osteolítica importante en la metástasis de hueso, es
independiente de la señalización de Hedgehog canónica. Cancer Res 71: 822-831, 2011
18. Haussler MR, Haussler CA, Jurutka PW, et al: La hormona de la vitamina D y su receptor nuclear: acciones
moleculares y estados de enfermedad. J Endocrinol 154 (Suppl): S57-S73, 1997
19. Hibi M, Hara M, Tomishige H, et al: 1,25-dihidroxivitamina D mediada por hipercalcemia en disgerminoma de
ovario. Pediatr Hematol Oncol 25: 73-78, 2008
20. Kallas M, Verde F, Hewison M, et al: causas raras de calcitriol mediada hipercalcemia: un caso y revisión de la
literatura. J Clin Endocrinol Metab 95: 3111-3117, 2010
21. Zittermann A, S Prokop, Gummert JF, et al: Los problemas de seguridad de los suplementos de vitamina D.
Anticancer Agents Med Chem 13: 4-10, 2013
22. Marcocci C, Cetani F: la práctica clínica. El hiperparatiroidismo primario. N Engl J Med 365: 2389-2397, 2011
23. Wu JX, YehMW: hiperparatiroidismo primario asintomático: trampas de diagnóstico e intervención quirúrgica.
Surg Oncol Clin N Am 25: 77-90, 2016
24. Woll M, RS Sippel, Chen H: ¿Tiene la cabeza y el cuello anterior irradiación aumenta la probabilidad de la
enfermedad multiglandular en pacientes con hiperparatiroidismo? Ann Surg Oncol 18: 2240-2244, 2011
25. Woll ML, Mazeh H, Anderson BM, et al: radiación de mama se correlaciona con el lado de adenoma de
paratiroides. Mundial J Surg 36: 607-611, 2012
26. Szalat A, Mazeh H, FreundHR: hiperparatiroidismo Litio-asociado: Informe de cuatro casos y revisión de la
literatura. Eur J Endocrinol 160: 317-323, 2009
27. Iacobone M, Carnaille B, Palazzo FF, et al: hiperparatiroidismo hereditario - Un informe de consenso de la
Sociedad Europea de Cirujanos endocrinos (ESES). Langenbecks Arco Surg 400: 867-886, 2015
28. Alperstein A, Bhayani R: carcinoma de paratiroides, una causa rara de hiperparatiroidismo primario. BMJ Case
Rep 2014: bcr2014204279, 2014
Volumen 12 / Número 5 / Mayo el año 2016 norte jop.ascopubs.org 431
Goldner
29. Yilmaz H, Namuslu M, Bilgic MA, et al: La coexistencia de carcinoma de células renales y linfoma de células B
grandes difusos con crisis hipercalcémico como la presentación inicial. Endocr Regul 48: 113-119, 2014
30. DS Richey, Welch BJ: hiperparatiroidismo primario concurrente y la hipercalcemia humoral de malignidad en un
paciente con cáncer de endometrio de células claras. Sur Med J 101: 1266-1268, 2008
31. Milanesi A, Yu R, Geller SA, et al: hiperparatiroidismo primario concurrente y la hipercalcemia humoral de
malignidad en un paciente con neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Páncreas 40: 634-637, 2011
32. Gomes Lda S, Kulak CA, Costa TM, et al: Asociación de hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia humoral
de malignidad en un paciente con carcinoma renal de células claras. Arco Endocrinol Metab 59: 84-88, 2015
33. Baird GS: El calcio ionizado. Clin Chim Acta 412: 696-701, 2011
34. Marx SJ: Carta al editor: Distinguiendo hiperparatiroidismo primario típico de hipercalcemia hipocalciúrica
familiar mediante el uso de un índice de calcio en la orina. J Clin Endocrinol Metab 100: L29-L30, 2015
35. Eastell R, ML Brandi, Costa AG, et al: El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario asintomático: Actas del
Cuarto Taller Internacional. J Clin Endocrinol Metab 99: 3.570-3.579, 2014
36. Pi J, Kang Y, Smith M, et al: Una revisión en el tratamiento de situaciones de emergencia oncológicos. J Oncol Pharm
Pract 1078155215605661, 2015
37. LeGrand SB, Leskuski D, Zama I: Revisión narrativa: Furosemida para la hipercalcemia: Una práctica común
aún no probada. Ann Intern Med 149: 259-263, 2008
38. Viereck V, Emons G, Lauck V, et al: bisfosfonatos pamidronato y ácido zoledrónico estimular la producción de
osteoprotegerina por los osteoblastos humanos primarios. Biochem Biophys Res Commun 291: 680-686, 2002
432 Volumen 12 / Número 5 / Mayo el año 2016 norte Diario de Oncología Práctica
39. Major P, Lortholary A, Hon J, et al: El ácido zoledrónico es superior a pamidronato en el tratamiento de la
hipercalcemia de malignidad: un análisis combinado de dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados. J Clin
Oncol 19: 558-567, 2001
40. Attivi D, Kosmalski G, Zeghmouli C, et al: Efecto de la hidratación intravenosa en pacientes que reciben
tratamiento con bisfosfonatos. Int J Clin Pharm 36: 1277-1281, 2014
41. Zometa. Disponible de: http://druginserts.com/lib/rx/meds/zometa-1
42. Khan A, Morrison A, Cheung A, et al: La osteonecrosis de la mandíbula (ONM): Diagnóstico y manejo en 2015.
Información descargada de jop.ascopubs.org y proporcionada por la Universidad de Queensland el 11 de mayo 2016, frente 130.102.42.98
Osteoporos Int 27: 853-859, 2016
43. Wada S, Yasuda S, Nagai T, et al: Regulación de receptor de calcitonina por glucocorticoides en células similares
a osteoclastos humanos preparados in vitro utilizando activador del receptor del ligando de factor nuclear-kappaB y el
factor estimulante de colonias de macrófagos. Endocrinología 142: 1471-1478, 2001
44. Dawson C, Todd AM, Walton: El tratamiento de la hipercalcemia bisfosfonato resistente de malignidad con
calcitonina. J Palliat Med 17: 1084, 2014
45. Diel IJ, JJ cuerpo, Stopeck A, et al: El papel de denosumab en la prevención de la hipercalcemia de malignidad
en pacientes con cáncer con metástasis óseas. Eur J Cancer 51: 1467-1475, 2015
Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.
46. Salahudeen AA, Gupta A, Jones JC, et al: hipercalcemia maligna refractario PTHrP inducida en un paciente con
leucemia linfocítica crónica de responder a denosumab. Clin linfoma mieloma Leuk 15: E137-E140, 2015
47. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al: denosumab para el tratamiento de la hipercalcemia de malignidad. J
Clin Endocrinol Metab 99: 3.144-3.152, 2014
48. Cicci JD, Buie L, Bates J, et al: denosumab para el manejo de la hipercalcemia de malignidad en pacientes con
mieloma múltiple y la disfunción renal. Clin linfoma mieloma Leuk 14: E207-E211, 2014
49. Pittaway JF, Srirangalingam U, Hanson PL, et al: terapia de reemplazo renal como tratamiento para la
hipercalcemia grave refractaria. Minerva Endocrinol 39: 231-233, 2014
Copyright © 2016 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica
 Hipercalcemia y los tumores malignos

AUTOR ' S Declaración de posibles conflictos DE INTERÉS

La hipercalcemia relacionada con el cáncer

Lo siguiente representa la divulgación de información proporcionada por los autores de este manuscrito. Se considera que todas las relaciones compensado. Las relaciones son auto retiene menos que se indique. yo 5 Miembro de
la familia inmediata, Inst 5 Mi institución. Las relaciones no pueden estar relacionados con la materia objeto de este manuscrito. Para obtener más información acerca de la ASCO ' s con Florida TIC de la política de interés, por favor
consulte www.asco.org/rwc o jop.ascopubs.org/site/misc/ifc.xhtml .

Información descargada de jop.ascopubs.org y proporcionada por la Universidad de Queensland el 11 de mayo 2016, frente 130.102.42.98
Whitney Goldner liderazgo: DaVita
(I)
Consultoría o Función de asesoramiento: Bayer

Fondos de investigación: Eisai, AstraZeneca

Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

Copyright © 2016 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica Volumen 12 / Número 5 / Mayo el año 2016 norte jop.ascopubs.org