Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

5. AGENTES ANTIPSICÓTICOS
1. ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES
¿QUÉ DEFINE A UN ANTIPSICÓTICO COMO "CONVENCIONAL"?
El primer tratamiento efectivo para la esquizofrenia y otros desordenes psicóticos surgió de forma
imprevista hace más de 60 años al comprobar, de forma accidental, el efecto antipsicótico de un fármaco
antihistamínico, la clorpromacina, en pacientes esquizofrénicos. Este medicamento y otros, al probarse en
laboratorio, demostraron provocar “neurolepsis”, una exagerada lentitud o ausencia de movimientos, por
lo que también pasaron a llamarse neurolépticos. Otro antipsicótico típico o convencional es el Haloperidol
EL ANTAGONISMO DEL RECEPTOR D2 DEFINE A UN ANTIPSICÓTICO COMO CONVENCIONAL
Esta es la clave de la propiedad antipsicótica (y también la responsable de la mayoría de los efectos
secundarios) de todos los neurolépticos: capacidad de bloquear los receptores D2 de la dopamina en la
vía mesolímbica. El bloqueo de éstos ocasiona una reducción de la hiperactividad en dicha via,
disminuyendo así los síntomas positivos de la esquizofrenia siempre que los pacientes reciban una dosis
que bloquee un número suficiente de receptores D2. Lo malo es que para reducir esos síntomas, hay que
bloquear simultáneamente el mismo número de receptores D2 por todo el cerebro, no solo en la vía
mesolímbica, lo que provoca efecto secundarios no deseados. Para los antipsicóticos convencionales se
asume por tanto un bloque de receptores D2 en todas las áreas cerebrales, incluyendo el nucleus
accumbens de la vía mesolímbica, el córtex prefrontal de la vía mesocortical, y la glándula pituitaria.
NEUROLEPSIS
Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica no solo median los síntomas positivos de la psicosis,
sino también el sistema normal de recompensa del cerebro, en el que en nuclus accumbens se considera el
“centro de placer”. Sería la vía final común de los refuerzos y recompensas, de forma que se ve afectada al
estimular los receptores D2. En caso de bloquearlos, los mecanismos de recompensa se reducen,
produciendo apatía, anhedonia, falta de motivación… en general un estado parecido al producido por los
síntomas negativos de la esquizofrenia. Podría ser una explicación parcial de la alta incidencia del
tabaquismo y abuso de drogas en la esquizofrenia.
Los antipsicóticos también bloquean los receptores D2 de la vía dopaminérgica mesocortical, dónde ya
puede haber disminución de DA, disminuyendo aún más la actividad en esa vía. Esto puede causar o
empeorar los síntomas negativos y cognitivos, produciendo una alteración conductual que se conoce como
el “síndrome deficitario inducido por neurolépticos”.
SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES (SEP) Y DISQUINESIA TARDÍA
Cuando un nº sustancia de receptores D2 son bloqueados en la vía DA nigroestriatal, se producen
trastornos del movimiento que pueden parecer muy similares a los de la enfermedad de Parkinson. En
teoría esta vía no está afectada en la esquizofrenia, los efectos son consecuencia del bloque por
medicamentos, por lo que a veces se les llama parkinsonismo inducido por medicación. Como esa vía forma
parte del sistema nervioso extrapiramidal, estos efectos secundarios asociados con el bloqueo de
receptores en esta zona, son llamados síntomas extrapiramidales o SEP.
Si los D2 son bloqueados de forma crónica, por medicación a largo plazo con antipsicóticos, se puede
producir un trastorno hiperquinésico del movimiento conocido como disquinesia tardía. Esta ocasiona
movimiento faciales y linguales, como si se mascara un chicle siempre, y movimiento faciales y de los
miembros rápidos o espasmódicos. Aproximadamente el 5% de los pacientes tratados con antipsicóticos

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convencionales desarrollan disquinesia tardía cada año, es decir un 25% de pacientes a los 5 años. En
ancianos la proporción llega a alcanzar el 25% de afectados en el primer año de tratamiento. Si el bloqueo
de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, la disquinesia puede revertir por un “reajuste” de
los receptores en el número o sensibilidad de los D2. Como hemos dicho tiene que ser pronto, pues
después de un tiempo la disquinesia llega a ser irreversible y persista aunque se retiren los antipsicóticos.
Los pacientes que desarrollan síntomas extrapiramidales de forma precoz durante el tratamiento pueden
tener hasta dos veces más de probabilidad de desarrollar disquinesia tardía si el tratamiento con el
antipsicótico continúa. También genotipos específicos de receptores de DA pueden ser factores de riesgo
genético para desarrollar disquinesia tardía. En cambio, el riesgo disminuye después de 15 años de
tratamiento porque los pacientes que no lo han desarrollado en ese periodo tienen menos factores de
riesgo genético.
ELEVACIÓN DE LA PROLACTINA
Al bloquear los receptores D2 en la vía DA tuberoinfundibular (que es teóricamente “normal en la
esquizofrenia) la concentración plasmática de la prolactina aumenta, lo que se llama hiperprolactinemia.
Esto se asocia a efectos secundarios como galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea. Puede, sobre
todo en mujeres, interferir en la fertilidad, y también llevar a una desmineralización ósea más rápida.
EL DILEMA DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES D2 EN TODAS LAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS
Como hemos visto, existen varias vías dopaminérgicas en el cerebro, el dilema es que lo útil para la
esquizofrenia sería bloquear los receptores en una de ellas (la mesolímbica), mientras que al ser
bloqueados en el resto se dan efectos perjudiciales. El problema es cuando queremos disminuir la DA en la
vía mesolímbica –para tratar los síntomas positivos-, incrementar simultáneamente la DA en la vía
mesocortical –para tratar los síntomas cognitivos y negativos- , y a la vez mantenerlos en el nivel
nigroestriado y tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios. Este problema parece que ha sido
resuelto en parte por los antipsicóticos atípicos que veremos más adelante, y por ello han ido sustituyendo
a los convencionales en el tratamiento de la esquizofrenia y las psicosis.
LAS PROPIEDADES DE BLOQUEO COLINÈRGICO MUSCARÍNICO DE LOS ANTIPSICÓTICOS
CONVENCIONALES
Además del bloqueo de los receptores D2, los antipsicóticos tienen otras propiedades farmacológicas. Una
de las más importantes es su capacidad de bloquear los receptores colinérgicos muscarínicos Mj, que
puede causar efectos secundarios como sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento y enlentecimiento
cognitivo. Los diferentes grados de este bloqueo pueden explicar por qué algunos antipsicóticos
convencionales tienen mayor tendencia que otros a producir efectos secundarios extrapiramidales (SEP):
los agentes que causan más SEP son aquellos con propiedades anticolinérgicas débiles, mientras que los
que menos SEP causan tienen propiedades anticolinérgicas más fuertes.
Parece que la DA y la acetilcolina tienen una relación recíproca entre sí en la vía nigroestriatal: las
neuronas DA hacen conexiones con las neuronas colinérgicas, generalmente la DA inhibe la liberación de
acetilcolina, suprimiendo su actividad. Si la DA no puede seguir suprimiendo esa liberación, porque los
receptores dopaminérgicos están siendo bloqueados por un antipsicótico, la acetilcolina se hace más
activa.
Una forma de compensar esa hiperactividad es bloquearla con agentes anticolinérgicos. Si hay propiedades
anticolinérgicas en un mismo medicamento junto a las de bloqueo de los receptores D2, estas tenderán a
mitigar los efectos del bloqueo D2 en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Por tanto, los antipsicóticos
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convencionales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen una menor tendencia a producir SEP que
aquellos con propiedades anticolinérgicas débiles. Esto ha conducido a la estrategia habitual de
administrar agentes anticolinérgicos junto con antipsicóticos convencionales para reducir los SEP, aunque
no ha reducido el riesgo de producir disquinesia tardía, y provoca los otros efectos secundarios que
nombrábamos al principio.
OTRAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES
Otra propiedad farmacológica de los antipsicóticos es el no deseado bloqueo de los receptores de
histamina Hj que causa aumento de peso y somnolencia, así como el bloqueo de los receptores
adrenérgicos que causa problemas cardiovasculares. Los antipsicóticos difieren en su capacidad de
bloquear distintos receptores. Por ejemplo el Haloperidol tiene relativamente poca acción de unión
anticolinérgica o antihistamínica, mientras que la clorpromacina tiene una potente acción anticolinérgica y
antihistamínica. También difieren en sus efectos secundarios: algunos son más sedantes que otros, otros
producen más efectos SEP que otros y otros más efectos secundarios cardiovasculares. Antiguamente los
antipsicóticos convencionales se dividían en “baja potencia” y “alta potencia” según requieran más dosis o
propiedades adicionales.

2. ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS
¿QUÉ DEFINE A UN ANTIPSICÓTICO COMO ATIPICO?
En clínica el “antipsicótico atípico” se define en parte por las propiedades clínicas atípicas que lo distinguen
de los convencionales: tienen acciones antipsicóticos equivalentes pero síntomas extrapiramidales
reducidos y menor hiperprolactinemia respecto a los convencionales. También se denominan antipsicóticos
de segunda generación dado que casi todos llegaron tras la introducción de clozapina.
Desde una visión farmacológica los antipsicóticos atípicos pueden ser definidos como antagonistas
dopaminérgicos serotoninérgicos, con antagonismo del receptor de serotonina 5FIT simultáneamente al de
D2.
SINTESIS DE LA SEROTONINA Y TERMINACIÓN DE LA ACCIÓN
La serotonina es también conocida como 5HT. La 5HT es producida a partir de enzimas tras el transporte
del aminoácido precursor triptófano. Entonces dos enzimas convierten el triptófano en serotonina: la TRY-
OH y la AAADC. Después de esa síntesis, la serotonina es transportada a vesículas sinápticas a través del
transportador VMAT2, donde permanece hasta que sea usada durante la neurotransmisión.
La neurona 5HT tiene un transportador presináptico de serotonina llamado SERT que es específico para la
5HT y la expulsa de la sinapsis llevándola de vuelta al nervio terminal presináptico, dónde puede ser
realmacenado para su uso en otra neurotransmisión.
RECEPTORES 5HT2A
La clave de los antipsicóticos atípicos está en la comprensión de la farmacología de los receptores 5HT 2A.
Todos estos receptores son postsinápticos, y están localizados en diversas regiones cerebrales. Cuando se
localizan en las neuronas piramidales corticales son excitatorios, y puede reforzar la liberación de
glutamato posterior, y en consecuencia la liberación posterior de DA. De esa forma la estimulación o
bloqueo de los 5HT2A puede también regular la liberación de DA.
(Ver en el libro las figuras de las explicaciones que vienen ahora, ayudan mucho, págs. 144-151)

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Los receptores 5HT2A son frenos para la liberación de DA en el estriado: la estimulación de la liberación de
glutamato en el tallo cerebral activa la liberación de GABA inhibitorio, quedando inhibida la liberación de
DA desde las neuronas del estriado.
El antagonismo 5HT2A corta el cable del freno: el antagonismo por un antipsicótico atípico interfiere con la
acción de freno de la serotonina sobre la liberación de dopamina vía receptores 5FiT2A. Así el antagonismo
5HT2A en el córtex hipotéticamente estimula la liberación posterior de dopamina en el estriado, reduciendo
la liberación de glutamato en el tallo cerebral, que no es capaz de activar la liberación de GABA inhibitorio
en las neuronas de DA.
Los receptores 5HT2A en otras zonas del cerebro también suponen un freno para la liberación de
dopamina en el estriado: Los receptores 5HT2A teóricamente regulan la liberación de DA desde las
neuronas dopaminérgicas del estriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas cerebrales. La
estimulación del receptor 5HT2A por la serotonina en cualquier extremo de las neuronas de la substantia
nigra hipotéticamente bloquea la liberación de DA en el estriado. Por otro lado, el antagonismo del
receptor 5HT2A por un antipsicótico atípico en estas mismas zonas hipotéticamente estimula la posterior
liberación de dopamina en el estriado, esa liberación debería mitigar los SEP, siendo el motivo por el que
estos antipsicóticos se denominan “atípicos”.
El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico sea atípico: SEP reducidos:
influyen las dos acciones básicas de un antipsicótico atípico: el bloqueo de receptores D2 y receptores
5HT2A. El bloqueo de los D2 también se da en los antipsicóticos convencionales, si esa fuera la única acción
del fármaco se producirían SEP en el momento en que la ocupación de los receptores fuera del 80% o
superior. Pero en el caso de los antipsicóticos atípicos al bloquear también los receptores 5HT2A se da un
aumento de la liberación de dopamina, que compite con los antagonistas del receptor D2 y reduce su
unión de un 80 a un 60% aproximadamente, lo suficiente para reducir los SEP.
El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico se defina como atípico:
hiperprolactinemia baja: en relación a la prolactina, la dopamina inhibe su liberación a través de la
estimulación de los receptores D2, mientras que la serotonina promueve la liberación de prolactina a
través de la estimulación de los receptores 5HT 2A. Cuando los D2 son bloqueados, por un antipsicótico
convencional o atípico, la dopamina no inhibe y los niveles de prolactina aumentan. Pero en el caso de los
atípicos, como a la vez hay una inhibición de los receptores 5HT2A., la serotonina no puede estimular la
liberación de prolactina, compensando la hiperprolactinemia que habría por el bloqueo de los D2. Aunque
en la práctica no todos los antagonistas de serotonina – dopamina reducen la secreción de prolactina en la
misma medida.
El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico se defina como atípico:
acciones antipsicóticas comparables: Los antipsicóticos atípicos, al ser antagonistas del 5HT2A, tienen
acciones netas mucho más complejas sobre la actividad de la DA: además de bloquear los D2, incrementan
su liberación y por tanto la actividad dopaminérgica. Estas acciones tienen efectos diferentes en distintas
partes del cererbro: en la vía nigroestriatal y en la tuberoinfundibular hay suficiente liberación de DA como
para revertir las acciones no deseadas de SEP e hiperprolactinemia. En la vía mesolímbica no parece ocurrir
esto, dado que las acciones antipsicóticas se mantienen. El truco es explotar estos mecanismos con
diferencias regionales para lograr mejores resultados clínicos.
La constitución de una ventana terapéutica
Una forma de mostrar ese fenómeno es contrastar lo que ocurre con la unión de dopamina D2 en el
estriado cuando se administra un antagonista D2 puro, frente a lo que ocurre cuando se administra un
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antipsicótico atípico que también conlleva bloqueadores de receptores 5HT2A. En los antipsicóticos
convencionales, la cantidad de antagonismo de receptor D2 para el estriado se considera que es la misma
cantidad en el área límbica y en la pituitaria, por eso se producen SEP e hiperprolactinemia en el mismo
grado en que se producen los efectos antipsicóticos. En el caso de los antipsicóticos atípicos, con una
afinidad de bloqueo 5HT2A igual o superior a su afinidad de bloqueo de D2, la cantidad de antagonismo D2
para el estriado es “rebajada” en la misma dosis en la que los fármacos tienen acciones antipsicóticas. Esto
crea una ventana entre la dosis que ejerce acciones antipsicóticos y la dosis que causa SEP o elevación de
los niveles de prolactina. Mientras que el bloqueo de los receptores D2 se estima en un 80% para poder
causar acciones antipsicóticas, en el estriado y la pituitaria este bloqueo estaría en torno a un 60%, por
debajo del umbral para provocar efectos secundarios. Si la dosis del antipsicótico atípico se elevara tanto
que ese bloqueo llegara al 80%, si se darían los efectos perdiendo sus propiedades “atípicas”. Por tanto el
fármaco solo sería atípico en esa “ventana” entre el 60 y el 80%, dado que tienen una afinidad superior a
los receptores 5HT2A que a los D2.
EL AGONISMO PARCIAL 5HT1A TAMBIÉN PUEDE HACER QUE UN ANTIPSICÓTICO SEA ATÍPICO (reduciendo
los SEP)
Los receptores postsinápticos 5HT1A en el córtex prefrontal son aceleradores para la liberación de DA en
el estriado: La estimulación del receptor 5HT1A en el córtex hipotéticamente estimula la posterior
liberación de DA, reduciendo la liberación de glutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra activar la
liberación de GABA inhibitorio en las neuronas DA de esta zona. Las neuronas dopaminérgicas son así
desinhibidas, y teóricamente provoca la liberación de DA en el estriado, mitigando los SEP.
Los receptores 5HT1A presinápticos del rafe también son aceleradores de la liberación de DA en el
estriado: cuando se detecta 5HT en los receptores presinápticos en dendritas neuronales y en el cuerpo de
la célula neuronal, esto activa una función de autorreceptor que causa un enlentecimiento del flujo del
impulso neuronal a través de la neurona serotoninérgica y una reducción de liberación de serotonina
desde su terminal axónico. Esta regulación a la baja y desensibilización de estos autorreceptores 5HT1A
presinápticos se consideran determinantes para las acciones antidepresivas de los fármacos bloqueadores
de serotonina. Cuando por este proceso la serotonina no es liberada en los receptores 5HT2A
postsinápticos, permitiendo la liberación de dopamina en el estriado (pues normalmente su activación
inhibiría la liberación de DA). Cuando los receptores 5HT pre y post sinápticos son estimulados por ciertos
antipsicóticos atípicos, los SEP son teóricamente mitigados.
Algunos, no todos, antipsicóticos atípicos tienen propiedades de agonistas parciales de receptor 5HT1A, más
potentes que las acciones antagonistas de 5HT2A y comparables a las acciones antagonistas D2;
empujando la reducción de SEP.
La mayor liberación de dopamina en el estriado y la mayor reducción de SEP se puede dar cuando
levantamos el pie del freno y pisamos el acelerador: Si bloquear los receptores (antagonismo) 5HT2A es
como quitar el pie del freno, y si estimular los receptores (agonismo) 5HT1A es como pisar el acelerador,
esto podría servir para explicar por qué estas acciones que liberan dopamina desde el estriado podrían
sumarse la una a la otra. Así, cualquiera de las dos acciones farmacológicas aisladas o ambas acciones
juntas podrían contribuir a los perfiles antipsicóticos atípicos de ciertos fármacos y reducir los SEP.
También hay diversos agentes con acciones antidepresivas que están pasando por agentes experimentales
con agonismo parcial 5HT1A selectivo o mixto. Esto lleva a especular que los antipsicóticos atípicos con
acciones de agonista parcial de 5HT1A que son antidepresivos podrían funcionar en parte a través de este
mecanismo; y que ciertos antipsicóticos atípicos también son potenciales antidepresivos.
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RECEPTORES 5HT1B/D
Los receptores presinápticos de 5HT son autorreceptores que detectan la presencia de 5HT ocasionando
un corte en la liberación de 5HT y del flujo neuronal 5FIT. La detección de 5HT en la sinapsis ocurre vía
5HT1B/D también llamados autorreceptores terminales. En este caso la ocupación serotoninérgica de este
receptor ocasiona un bloqueo de la liberación de 5HT, y en cambio los medicamentos que bloquean este
autorreceptor pueden fomentar la liberación de 5HT, y podría permitir acciones antidepresivas.
RECEPTORES 5HT2C
Son receptores postsinápticos y regulan la liberación de dopamina y norepinefrina. Estimularlos supone un
acercamiento experimental a un antipsicótico novedoso, ya que suprime la liberación de DA desde la vía
mesolímbica, presentando un perfil de antipsicótico sin SEP. La estimulación de receptores de 5HT2C
también es una estrategia experimental para el tratamiento de la obesidad, ya que en estudios clínicos ha
dado resultados.
El bloqueo de los receptores 5HT2C estimula la liberación de DA y norepinefrina en el córtex prefrontal y
tiene acciones antidepresivas, de hecho varios antidepresivos –conocidos y experimentales- son
antagonistas 5HT2C. Algunos antipsicóticos atípicos, como la quetiapina y la olanzapina, tienen potentes
propiedades antagonistas 5HT2C.
Receptores 5HT3
Son postsinápticos y regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas áreas cerebrales, que a su vez
regulan la liberación de una serie de neurotransmisores incluyendo la serotonina y la dopamina. Estos
receptores también participan en el vómito de procedencia central y en las náuseas.
El bloqueo de los 5HT3 en el tallo cerebral es una estrategia para paliar las náuseas y el vómito provocado
por la quimioterapia en un tratamiento de cáncer. El bloqueo de 5HT3 en las GABA incrementa la
liberación de serotonina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina e histamina en el córtex, y por tanto es una
novedosa estrategia para un agente antidepresivo y procognitivo. Ciertos antidepresivos probados son
potentes antagonistas 5FIT3 y puede contribuir a las acciones antidepresivas de estos agentes. Entre los
antipsicóticos atípicos, solo la clozapina tiene una potencia de unión a 5FIT3 comparable a su potencia de
unión a D2, y los otros tienen afinidad débil o nula, por tanto el antagonismo 5HT3 probablemente no
contribuye a las acciones clínicas de los antipsicóticos atípicos.
Receptores 5HT6
Los receptores 5FIT6 son postsinápticos y podrían ser reguladores clave de la liberación de acetilcolina y de
los procesos cognitivos. El bloqueo de este receptor mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos en
animales. Los antagonistas 5HT6 han sido propuestos como nuevos agentes procognitivos para los
síntomas cognitivos de esquizofrenia cuando se añaden a un antipsicótico atípico.
Receptores 5HT7
Los receptores 5HT7 son postsinápticos y son importantes reguladores de la liberación de serotonina.
Cuando son bloqueados, la liberación de serotonina queda desinhibida, especialmente cuando el
antagonismo 5HT7 es combinado con inhibición de recaptación de serotonina. Se cree que los nuevos
antagonistas selectivos 5HT7 regulan el ritmo circadiano del sueño y del humor. Se considera plausible,
aunque no está probado, que el antagonismo 5HT7 contribuye a las acciones antidepresivas conocidas de
la quetiapina o del aripiprazol.

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EL AGONISMO PARCIAL D2 (DPA) HACE QUE UN ANTIPSICÓTICO SEA ATÍPICO

Algunos antipsicóticos actúan estabilizando la neurotransmisión dopaminérgica en un estado de agonistas
parciales en los receptores D2. Los agonistas parciales de dopamina (DPAs) teóricamente se unen al
receptor D2 de una forma que no es ni tan antagonizante como un antipsicótico convencional, ni tan
estimulante como un estimulante o la propia dopamina, se une de forma “intermedia”. Pero ese equilibrio
es diferente para cada fármaco en la clase de los agonistas parciales de D2.
Cuando los agonistas parciales se unen a receptores lo hacen de forma que la señal desde el receptor es
intermedia entre una producción plena y una forma de producción absoluta. De forma natural, la
neurotransmisión funciona como un agonista completo produciendo la máxima señal de transducción
desde el receptor que ocupa; mientras que los antagonistas básicamente impiden toda producción desde
el receptor que ocupan, dejándolos “silenciados”. Los agonistas parciales ocasionan una producción mayor
que la de los agonistas silenciosos, pero menor que la de los agonistas totales. Entre esos dos extremos hay
muchos grados de agonismo parcial, y pueden causar cambios diferentes en la conformación del receptor y
por tanto diferente producción de transducción de señal.
Con una cantidad mínima de transducción de señal a través de los receptores D2 en el estriado, un
agonista parcial del receptor D2 ya evita los efectos secundarios extrapiramidales. Un grado muy bajo de
propiedad agonista parcial puede tener consecuencias clínicas muy diferentes en comparación con un
receptor D2 totalmente silencioso y bloqueado, que es lo que casi todos los antipsicóticos convencionales y
atípicos hacen.
Los agonistas parciales dopaminérgicos se distribuyen a lo largo de un espectro, donde algunos tienen
acciones semejantes a un antagonista silencioso (sería un extremo de ese espectro) y otros a un agonista
total (el otro extremo) Los agentes con demasiada acción agonista pueden ser psicotomimétlcos y, por
tanto, no efectivos como antipsicóticos. En cambio, los agonistas parciales próximos al extremo
antagonista del espectro (como el aripripazol, la caripracina, el brexpiprazol, y no el bifeprunox) parecen
tener perfiles favorables. La amisuipirida y la sulpirida pueden ser agonistas muy parciales, siendo su
efecto clínico de agonista pardal más evidente a dosis más bajas

3. RELACIÓN ENTRE LAS PROPIEDADES DE UNIÓN A RECEPTORES DE LOS ANTIPSICÓTICOS

Y ACCIONES CLINICAS
Los antipsicóticos atípicos son los psicofármacos con el patrón más complicado de unión a receptores
neurotransmisores, y no hay dos agentes con idénticas propiedades adicionales, y por tanto también
tienen interacciones diferentes.
Acciones antidepresivas en la depresión bipolar y unipolar
Los antipsicóticos atípicos también tienen acciones antidepresivas, solos y en combinación con otros
antidepresivos. Aunque no parece que estos efectos se deban al antagonismo D2 o 5HT2A, pues otros
fármacos con estas propiedades no tienen efectos antidepresivos. Las acciones hipotéticamente vinculadas
con efectos antidepresivos son las mismas que se dan en los antidepresivos probados, aunque no se dan
en todos los antipsicóticos. Al interactuar en muchos subtipos de receptores para dopamina y serotonina,
tienen efectos sobre otros sistemas de neurotransmisión: algunas contribuyen a los efectos terapéuticos
deseables, mientras otras pueden contribuir a sus efectos secundarios (ej. efectos sedantes).
Algunos de estos mecanismos vinculados con acciones antidepresivas que se dan también en diversos
antipsicóticos atípicos son:
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- Inhibición de recaptación de serotonina y/o norepinefrina.

- Antagonismos Alfa-2 (a2), esto también se da en antidepresivos probados como el mirtazapina.
Acciones antimaniacas
Todos los antipsicóticos son efectivos para la manía psicótica, pero el grupo de atípicos parecen presentar
una eficacia superior para la manía no psicótica, lo que parece confirmar que el mecanismo subyacente a
esa eficacia en el antagonismo/agonismo parcial de D2 combinado con antagonismo 5HT2A. Otros datos
afirman que la acción agonista o agonista parcial 5HT1A también podrían contribuir a la eficacia antimanía.
Acciones ansiolíticas
Algunos estudios apuntan a una eficacia de antipsicóticos atípicos para tratar el trastorno de ansiedad
generalizada y para reforzar otros agentes en otros trastornos de ansiedad, su uso más controvertido es en
el trastorno de estrés postraumático. Esta controversia viene de la falta de aprobación normativa además
de los efectos secundarios y costes de su uso. De manera puntual la quetiapina es la más útil para esto.
Acciones hipnótico-sedantes y sedantes
Hay un debate sobre si la sedación es una propiedad positiva o negativa de los antipsicóticos. En algunos
casos, para tratamientos a corto plazo, la sedación puede ser terapéutica en hospitalizaciones, pacientes
agresivos, o cuando necesitan inducción del sueño. En otros casos, cuando son tratados a largo plazo, la
sedación es un efecto secundario a evitar, porque puede llevar a deficiencia cognitiva.
La sedación es en teoria resultado de uno o más de estos tres receptores: los receptores mus- carínico
colinérgicos Mj, los receptores histamínicos Hj y los receptores adrenérgicos cq. La dopamina central, la
acetilcolina, la histamina y la norepinefrina intervienen en las vías de activación, por lo que al bloquear
alguno de estos sistemas se puede dar sedación. No todos los antipsicóticos atípicos son igualmente
sedantes, porque no todos tienen propiedades antagonistas en los receptores Mj, Hj o cq, y los fármacos
que tienen acciones potentes en los tres receptores resultan ser los más sedantes.

4. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ANTIPSICÓTICOS CONCRETOS: LAS PINAS, LAS

DONAS, DOS PIPS Y UN RIP... Y MÁS
Los antipsicóticos pueden clasificarse de muchas maneras, por ejemplo según potencias de unión con
receptores. Aquí las clasificamos por “pinas” (clozapina, quetiapina...) “donas” (risperidona, ziprasidona,
lurasidona…) “dos pips” y “un rip” (aripiprazol, brexpiprazon, caripracina) según su estructura química y
perfil farmacológico.
 LAS PINAS
CLOZAPINA
La clozapina es una antagonista serotoninérgico 5HT2A/dopaminérgico D2 que es considerado el
antipsicótico atípico “prototípico” y tiene uno de los perfiles farmacológicos más complejo. Aunque
generalmente los antipsicóticos se dosifican para obtener una ocupación del 60% de los receptores D2, este
podría ser menor para la clozapina por motivos que aún se desconocen. Fue el primer antipsicótico en ser
denominado “atípico” y por tanto causa pocos efectos segundarios como SEP, disquinesia y no eleva la
prolactina.
Es también el más reconocido como efectivo cuando otros agentes antipsicóticos fallan, y por tanto es
como un “patrón oro” de la eficacia en la esquizofrenia. También parece ser útil para tratar la agresividad y
la violencia en pacientes psicóticos, aunque no se sabe la propiedad farmacológica de esta eficacia.
Algunos pacientes, aunque no es frecuente, pueden experimentar un retorno a niveles próximos a lo
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normal tanto en lo cognitivo como en lo interpersonal y en su funcionamiento diario. La clozapina es

también el único antipsicótico con el que se ha visto una reducción en el riesgo de suicidio en la
esquizofrenia, y puede reducir la gravedad de la disquinesia tardía, especialmente en intervalos de
tratamiento a largo plazo. También es el único antipsicótico asociado al mayor riesgo de desarrollar una
complicación que pone la vida en peligro en el 0’5-0’2% de los pacientes: la agranulocitosis. Por eso es
importante realizar un seguimiento durante todo el tratamiento. Si se da en altas dosis, puede incrementar
el riesgo de convulsiones, puede ser muy sedativa y está asociada a mayor riesgo de miocarditis y aumento
de peso. También está entre los destacados a la hora de incrementar el riesgo cardiometabólico. Por tanto,
aunque puede tener mayor eficacia también pueden ser más los efectos secundarios.
Por ese riesgo de los efectos secundarios, la clozapina no suele ser la primera opción de tratamiento,
dejándose para los casos en los que otros antipsicóticos no tienen éxito. En realidad su uso es escaso en la
práctica clínica.
OLANZAPINA
Tiene una estructura química parecida a la de la clozapina, pero es más potente que ésta y tiene
características diferenciadoras. La olanzapina se considera atípica porque generalmente no causa SEP
incluso en dosis altas. No tiene características sedantes tan extremas como la clozapina, pero puede sedar
en cierto modo a algunos pacientes, y tampoco suele aumentar los niveles de prolactina. Está asociada a la
ganancia de peso, y es el antipsicótico de mayor riesgo cardiometabólico, aumentando los triglicéridos en
ayunas y la resistencia a la insulina.
La dosis aprobada y estudiada para la comercialización es de 10-15 mg/día, pero se tienden a usar dosis
más elevadas porque se cree que dan mayor eficacia (mejora de síntomas) y mayor efectividad (balance
seguridad/eficacia). Mejora el humor en la esquizofrenia y también en el trastorno bipolar y la depresión
resistente a tratamiento, especialmente combinado con otros antidepresivos.
Para pacientes con aumento de peso, o con riesgos cardiometabólicos la olanzapina debe ser considerada
como opción secundaria, pero si no se presentan estos riesgos y los antipsicóticos no son eficaces si se
puede considerar una opción apropiada. La olanzapina está disponible en formato bucodispersable, como
inyección intramuscular aguda, y como depot intramuscular con acción prolongada durante 4 semanas.
QUETIAPINA
La quetiapina tiene estructura similar a la clozapina, pero con diferentes dosis y diferentes formulaciones
orales tiene propiedades diferenciadoras. Sus acciones farmacológicas se deben a las acciones combinadas
de su metabolito activo, la norquetiapina, que produce inhibición del transportador de norepinefrina (NET)
(es decir inhibición de la recaptación de norepinefrina).
La quetiapina tiene un conjunto complejo de propiedades de unión a numerosos receptores de
neurotransmisores, muchos con potencia de unión superior que al receptor D2, y eso podría explicar por
qué el fármaco es más que un antipsicótico. Actúa como varios fármacos diferentes según la dosis y la
formulación. Si se presenta como fórmula de liberación inmediata (IR) tiene un inicio de acción
relativamente rápido y una breve duración de acción; se suele tomar una vez al día y de noche porque es
sedante al poco de tomarla. A 300 mg/día (la mínima dosis antipsicótica efectiva) la quetiapina IR ocupa
rápidamente más del 60% de los receptores D2, pero después cae rápidamente. Es decir el efecto
antipsicótico se desgastaría tras unas pocas horas, necesitando más de una dosis al día o una cantidad
mayor para mantener la ocupación de los D2 necesaria.

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Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

En cambio con una formulación de liberación prolongada (XR) a 300 mg/día, la quetiapina alcanza su
máximo más lentamente, aunque en inicio también ocupa el 60% de los receptores D2 y por tanto tiene un
inicio de acción suficientemente rápido para ser efectivo y sin el efecto sedante de la IR. Su duración por
encima del 60% de ocupación dura varias horas más que en la IR.
A la dosis máxima, 800 mg de quetiapina IR solo ocupan los receptores D2 durante unas 12 horas por
encima del 60%, con el riesgo de aparición de síntomas al final del día; pero la quetiapina XR mantiene una
ocupación de D2 totalmente efectiva hasta la siguiente dosis 24 horas más tarde. Con una dosis ala, actúa
como antipsicótico y su formulación XR es la mejor opción, pero en una dosis más baja (50 mg) actúa como
hipnótico sedante y por tanto es mejor la formulación IR para evitar que el pico de efectividad se produzca
horas después de la administración, retrasando el momento del sueño. Un término medio seria 300 mg y
actuaría como antidepresivo, también ideal en la formulación XR.
En la dosis baja, solo son relevantes las propiedades antihistamínicas Hj de la quetiapina. Con la
formulación IR casi todos los receptores Hj son bloqueados en cuestión de minutos. Como tiene riesgos
metabólicos, no suele ser considerada como primera opción para tratar el sueño.
En dosis media, se descubrió que la quetiapina tenía efectos antidepresivos (una sorpresa, ya que se
desarrolló como antipsicótico) además de ayudar a dormir y suprimir los síntomas psicóticos en depresivos
tanto unipolares como bipolares. La quetiapina tiene algunos de los efectos antidepresivos más sólidos de
cualquier agente en la depresión bipolar. Tanto la formulación IR como la XR tienen eficacia antidepresiva,
pero la XR tiene una ocupación de receptor más consistente a lo largo del día y de los transportadores
clave, así que es la formulación óptima. Si en depresión unipolar resistente al tratamiento, se combina con
otros antidepresivos, tendrían el triple de acciones de aumentar serotonina, dopamina y norepinefrina, y a
la vez trata los síntomas de insomnio y ansiedad.
Finalmente en la dosis alta de 800 mg satura completamente los receptores Hj y 5HT2A en ambas
formulaciones, pero tiene una ocupación más consistente por encima del 60% para los receptores D2 en la
formulación XR. También se produce una ocupación sustancial de los receptores relacionados con los
antidepresivos, pero no es necesaria tanta cantidad porque como hemos visto con 300 mg es suficiente. De
hecho la dosis de 800 mg es antipsicótica y potencialmente excesiva, y no tan bien tolerada para la
depresión.
Independientemente de la dosis o formulación, la quetiapina es muy “atípico” pues no causa SEP a ninguna
dosis, ni eleva la prolactina. Puede provocar aumento de peso, especialmente en dosis altas, y también la
resistencia a la insulina, aumento de triglicéridos, etc.
ASENAPINA
Es uno de los antipsicóticos típicos más nuevos. Comparte varias de las propiedades farmacológicas con el
antidepresivo mirtazapina, y algunas propiedades de más que ésta no tiene, como antagonismo D2 y
acciones sobre receptores serotoninérgicos. Por eso la asenapina sería un antipsicótico con acciones
antidepresivas, pero solo se han demostrado acciones antipsicóticas/antimaniacas.
Es administrada como formulación sublingual, generalmente dos veces al día. Es rápidamente absorbida y
tiene rápidos picos de niveles de fármaco, a diferencia de formulaciones orales que tienen una absorción
más prolongada. Se puede usar como antipsicótico oral de acción rápida a demanda, como un
“complemento”. Como efecto secundario por la administración sublingual algunos pacientes tienen
hipoestesia oral. Puede ser sedante, especialmente en la primera dosificación, pero no provoca SEP ni
aumento de peso.

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Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

La asenapina, además de acciones antagonistas 5HT2C, tiene otras potentes acciones farmacológicas
teóricamente ligadas a acciones antidepresivas que deberían aumentar los niveles de norepinefrina,
serotonina y dopamina vía antagonismo a2.
ZOTEPINA
Es un antipsicótico atípico disponible en Japón y Europa, pero no en EEUU. Tiene una estructura química
relacionada con la clozapina, aunque con propiedades diferenciadoras. Se observan ciertos SEP, como
elevación de prolactina, y existe riesgo de aumento de peso y sedación, especialmente a altas dosis.
Probablemente también aumente el riesgo de resistencia a la insulina y diabetes. A diferencia de la
clozapina, no hay evidencia clara de que sea efectiva para pacientes que no han respondido a otros
fármacos.
 LAS DONAS
RISPERIDONA
A pequeñas dosis, la risperidona tiene propiedades de antipsicótico atípico, pero puede resultar
“convencional” a altas dosis puesto que pueden darse SEP (y presenta aumento de los niveles de prolactina
incluso a bajas dosis). Por tanto se usa en casos en los que se dan dosis moderadas, como en niños o
adolescentes. Esta aprobada para el tratamiento de la irritabilidad relacionada con el trastorno autista de 5
a 16 años (incluyendo síntomas de agresividad, rabietas, cambios de humor), para el trastorno bipolar (10-
17 años) y para la esquizofrenia (13-17 años). Ocasionalmente se usa para el tratamiento de psicosis
asociada a demencia, aunque en estos pacientes tratados con antipsicóticos existe mayor riesgo de
muerte, por lo que hay que sopesarlo con cuidado antes de su uso. La risperidona está disponible en una
presentación depot inyectable de frecuencia quincenal, también en formato de comprimido oral y una
formulación liquida.
PALIPERIDONA
Es el metabolito activo de la risperidona, un antipsicótico atípico con antagonismo 5HT2A y D2. El perfil de
unión es similar a la risperidona, pero no se metaboliza hepáticamente: su eliminación se basa en la
excreción urinaria y por eso tiene menos interacciones farmacocinéticas. Otra diferencia es que, en su
formato oral, la paliperidona se presenta con una fórmula de liberación prolongada, siendo solo necesario
administrarla una vez al día. Está disponible también en formato depot para administración a largo plazo
cada cuatro semanas, esta fórmula es óptima pues evita recurrir al tratamiento oral complementario y
reduce los problemas como la sedación grave. Los efectos secundarios tienen que ver con la rápida
absorción y los picos de dosis superiores, con mayor fluctuación del nivel de fármaco. La paliperidona
tiende a tolerarse bien, dando menos sedación, menos ortostasis y menos SEP. En cambio sí puede
producir aumento de peso, resistencia a la insulina y diabetes así como elevaciones de prolactina en el
mismo riesgo que la risperidona.
La mejor dosis de inicio es 6mg de paliperidona, aumentando a 9 mg la segunda semana, o incluso
aumentando hasta 12mg la tercera. También se puede comenzar con la dosis de 9 si el paciente se
encuentra en riesgo de recaída, si tiene síntomas persistentes, etc. Las dosis menores, como 3 mg al día,
pueden ser útiles en pacientes muy sensibles a los efectos secundarios, al menos al inicio del tratamiento.
ZIPRASIDONA
Su principal característica es su escasa o nula propensión al aumento de peso, y además parece haber poca
relación con la elevación de triglicéridos o la resistencia a la insulina. De hecho cuando a los pacientes que
han ganado peso por otros fármacos se les cambia a ziprasidona, tienden a perder peso. Este efecto podría
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Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

tener relación con que la ziprasidona no tenga la capacidad de unirse a los receptores que supuestamente
permiten la resistencia a la insulina y otros efectos.
Se administra dos veces al día, y con comidas de al menos 500 calorías, en caso contrario puede darse una
absorción oral menor de la mitad y una eficacia inconsistente. Existe también una formulación
intramuscular para problemas graves. Aunque, como en todos los antipsicóticos, hay que ser cauteloso al
administrarlo en pacientes con historia de sincope, historias familiares de muertes súbitas, o medicados
con otros fármacos que puedan afectar, la ziprasidona no causa prolongación del intervalo QTc (problemas
cardiacos).
ILOPERIDONA
Es uno de los antipsicóticos atípicos más recientes con propiedades antagonistas 5HT2A-D2. Sus
propiedades incluyen un muy bajo nivel de SEP, un bajo nivel de dislipidemia, y aumento de peso
moderado. Generalmente se dosifica dos veces al día, y se va ajustando para evitar la sedación. Una
dosificación lenta puede retrasar la aparición de los efectos antipsicóticos, por lo que la iloperidona se
suele usar como agente de cambio en situaciones no urgentes.
La iloperidona tiene, además de potentes propiedades de antagonista a1 y de un muy potente
antagonismo 5HT2A, acciones moderadas de antagonista oq 5HT1B/D y 5HT7 y agonista parcial 5HT1A, lo que
sugiere efectos antidepresivos potenciales.
LURASIDONA
La lurasidona es uno de los antipsicóticos atípicos más nuevos con propiedades antagonistas 5HT2A-D2. Es
efectivo con la dosis inicial de 40mg, generalmente sin sedación (especialmente si se dosifica por la noche)
y tiene poco o ningún riesgo de aumento de peso o dislipidemia. De hecho también puede pasar que al
cambiar de otros fármacos a la lurasidona, disminuya de peso. Hay estudios que apuntan que para una
eficacia máxima a largo plazo, pueden ser útiles dosis de hasta 160 mg/día. La absorción, al igual que la
ziprasidona, es mayor si se toma con comidas de más de 500 calorias. No hay prolongación Qtc. Hay
evidencias de eficacias antidepresivas en bipolares. Teoricamente esta acción antidepresiva puede venir
del antagonismo 5HT7, que al ser bloqueado impide su inhibición por GABA, aumentando la liberación de
serotonina.
 DOS PIPS Y UN RIP
ARIPIPRAZOL
Este agente es un agonista parcial del D2, lo que le diferencia principalmente de los antagonistas
silenciosos de esos receptores. Tiene acciones agonista parcial 5HTJA, que son más potentes que sus
acciones antagonista 5HT2A, pero menos potentes que su afinidad de unión D2, y esa propiedad
contribuye a sus propiedades clínicas de antipsicótico atípico.
Es efectivo en el tratamiento de la esquizofrenia y la manía, y también está aprobado su uso para grupos
de niños y adolescentes en esquizofrenia, manía aguda/mixta, e irritabilidad relacionada con autismo. Está
aprobado como antidepresivo de refuerzo en trastornos depresivos mayor resistente al tratamiento y
también suele usarse en depresión bipolar. Aunque es agonista parcial, en ocasiones no esta tan “en el
punto medio” y en ciertos pacientes puede actuar como agonista dopaminérgico y por tanto ser activante,
causando agitación, nauseas o vómitos. A veces dosis altas no parecen causar suficiente eficacia en algunos
pacientes difíciles de tratar, siendo más efectivo dosis menores. Pero por otro lado a veces puede ser
demasiado antagonistas, causando acatisia en algunos pacientes si se da demasiada dosis. Esto es lógico
pues no hay un fármaco perfecto para todos los pacientes, en algunos se queda corto y en otros se pasa.
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Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

Generalmente no es sedante. Tiene escasa o nula propensión al aumento de peso, de hecho también se
puede producir descenso de peso al cambiar de otros fármacos a éste. Si parece tener asociación con la
dislipidemia, elevación de triglicéridos en ayunas, o la resistencia a la insulina. Está disponible una
formulación intramuscular del aripiprazol para uso a corto plazo, como comprimido bucodispersable y una
formulación líquida. También hay un inyectable de cuatro semanas en la última fase de desarrollo clínico
BREXPIPRAZOL
Aunque esta químicamente relacionado con el aripiprazol, tiene algunas diferencias. El brexpiprazol sigue
en la última fase de ensayos clínicos, por lo que esas diferencias aún están siendo establecidas. Es más
antagonista D2 que el aripiprazol; tiene antagonismo 5HT2A- agonismo parcial 5HT1A y antagonismo al
más potente respecto a su agonismo parcial D2, lo que teóricamente reforzaría las propiedades de
antipsicótico atípico reduciendo los SEP. Los ensayos confirman esta baja incidencia de SEP, aunque siguen
en marcha. Es esperable que tenga actividad antipsicótica y antimaníaca, quizás con un perfil de
tolerabilidad más favorable que el aripiprazol, y también antidepresiva. Es un tratamiento potencial para la
agitación y la psicosis en demencia, pero aún está pendiente de ensayos para confirmarlo.
CARIPRACINA
Es otro agonista parcial D2 en la última fase de ensayos clínicos para la esquizofrenia, manía bipolar,
depresión bipolar y depresión resistente al tratamiento. Es más antagonistas de los receptores D2 que el
aripiprazol, pero también es menos agonista que el agonista parcial asociado, bifeprunox, que no recibió
aprobación de la FDA. En teoría la caripracina sería preferible a dosis superiores para la manía y
esquizofrenia, y a dosis bajas para la depresión. Su dosificación exacta, eficacia y efectos secundarios
siguen en investigación.
Ha mostrado una baja incidencia de SEP, y a dosis superiores se muestra un bloqueo de los receptores
5HT7 y 5HT2c en cuanto a hipotéticas acciones antidepresivas. A dosis muy bajas parece tener afinidad con
preferencia única por los receptores D3 sobre los D2; se cree que los D3 están relacionados con la
cognición, humor, emociones…. y la dificultad de determinar su función es porque todos los antipsicóticos
actúan mayormente sobre ambos a la vez, D2 y D3. Sin embargo con la caripracina hay una ventana de
selectividad para ocupar los D2 y es una oportunidad teórica de determinar sus acciones.
 LOS OTROS
SULPIRIDA
Es un compuesto que fue desarrollado como antipsicótico convencional. Aunque generalmente causa SEP y
elevación de prolactina, podría tener eficacia sobre síntomas negativos de la esquizofrenia y sobre la
depresión a bajas dosis, donde tiene preferencia por los D3. Es agonista parcial D2 en dosis bajas, pero
seguramente sus acciones sean cercanas a las de un antagonista silencioso cuando se usan dosis altas.
AMISULPRIDA
También se desarrolló de manera previa al concepto de agonismo parcial dopaminérgico, por tanto no se
ha probado en los mismos sistemas que los agentes nuevos, pero parece que tiene propiedades clínicas
por ser agonista parcial muy cercano al antagonismo del espectro D2. Puede producir ganancia de peso,
dislipidemia y diabetes y elevación de prolactina. Se clasificaría más como antagonista silencioso que como
agonista parcial, pues sólo funcionaria así a dosis bajas.

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SERTINDOL
Es un antipsicótico atípico con propiedades antagonistas 5HT2A-D2. Fue retirado a partir de sus estudios
sobre seguridad cardiaca y el potencial de prolongación QT, y posteriormente reintroducido como agente
de segunda línea. Puede ser útil en casos en que otros agentes han fracasado siempre que se pueda hacer
un seguimiento estrecho del estado cardiaco del paciente.
PEROSPIRONA
Es un antipsicótico atípico con propiedades antagonistas 5HT2A-D2 disponible en Japon. Generalmente se
suministra 3 veces al día, con más práctica en la esquizofrenia que en la manía.

ANTIPSICÓTICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Los diferentes antipsicóticos pueden tener efectos clínicos diferentes sobre cada paciente en la práctica, y
no siempre son bien estudiados en ensayos controlados. Los pacientes son más complejos: toman otros
fármacos, pueden no estar bien diagnosticados,etc. Además, a veces las dosis empleadas en ensayos no
suelen ser las dosis óptimas en la práctica.
CAMBIAR DE ANTIPSICÓTICOS
Cambiar de un agente a otro ha demostrado ser problemático en muchos pacientes, que pueden
desarrollar agitación, activación insomnio, psicosis de rebote o efectos de abstinencia, especialmente si se
hace demasiado rápido o a mitad de las dosis. Lo mejor (aunque en ocasiones sea necesario interrumpir un
tratamiento de golpe) es hacer una transición para mantener estable la situación clínica: los mejores
resultados consisten en cruzar los ajustes a lo largo de varios días o semanas. Se da una administración
concomitante de dos antipsicóticos durante algún tiempo, mientras se sube la dosis de uno y se baja la de
otro hasta que la transición queda completada.
Es importante no quedarse a medias en esa transición, aunque parezca que el paciente mejora cuando se
están suministrando los dos. Y si al llegar a eliminar el antipsicótico de origen el paciente empeora, o el
segundo antipsicótico no resulta satisfactorio, siempre es mejor intentarlo con un tercer agente que volver
al empleo de los dos a la vez.
Normalmente es más sencillo, rápido y con menos complicaciones el cambio entre dos agentes que tengan
farmacología similar: de una pina a otra, o de una dona a otra. Sin embargo puede haber problemas si hay
un cambio rápido de una pina a una dona, pues sus características de unión son diferentes. Hay que
detener la pina lentamente –al menos dos semanas- para permitir que el paciente se readapte a la
abstinencia del bloqueo de los receptores, y evitar así el rebote anticolinérgico, agitación o insomnio. Si es
clozapina, siempre hay que detenerla muy lentamente, con cuatro semanas al menos de ajustes a la baja.
Cuando el cambio es de una dona a una pina, es mejor ajustar al alza la pina durante dos o más semanas,
aunque la dona se puede detener en tan solo una semana. Esto permite al paciente construir la tolerancia
a los efectos sedantes de la mayoría de las pinas.
 Cambio a aripiprazol
Cambiar desde y hacia el aripiprazol es un caso especial por sus propiedades diferentes.
Si hay cambio desde una pina a aripiprazol, es buena idea empezar con una dosis media, y no baja, de éste
en 3-7 días, y dejar dos semanas para ajustar la pina. Así sustituye rápidamente al primer fármaco en el
receptor D2 y llega antes a los efectos terapéuticos. Si el cambio es desde una dona, se puede ajustar ésta
en una semana, pero de la misma forma se introduce el aripiprazol con una dosis media y no baja.
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Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

En la otra dirección, cuando detenemos el aripiprazol y vamos a cambiar a una pina, es posible plantearse
la retirada inmediata del aripiprazol, pues su vida media es de varios días, mientras se inicia una dosis
media, no baja, de la pina, ajustándola al alza durante dos semanas. Cuando el cambio es a una dona, se
realiza lo mismo, solo que ésta puede ajustarse en solo una semana.
RESISTENCIA AL TRATAMIENTO Y VIOLENCIA
Hay que tener en cuenta que a veces el antipsicótico no funciona, es lo que llamamos psicosis resistente al
tratamiento y suele caracterizarse por delirios, alucinaciones y trastorno del pensamiento: es decir
síntomas predominantemente positivos que no responden a las dosis estándar con varios antipsicóticos
convencionales o atípicos individuales. Las directrices generales sugieren el uso de clozapina en ese punto,
pero ¿Qué pasa si ésta tampoco funciona, no se puede prescribir por motivos médicos, o el paciente la
rechaza?
Es común además que el problema consista en síntomas agresivos, hostilidad, impulsividad e incluso
violencia. Las soluciones derivadas de la práctica son controvertidas para algunos expertos y consisten en
dosificaciones altas, el empleo de dos antipsicóticos concomitantes, y el refuerzo de un antipsicótico con
un estabilizador del humor. La violencia vinculada a la conducta psicótica a pesar de los medicamentos,
puede estar causada por una ocupación inadecuada de los receptores D2. En farmacocinética se asumen
las dosis estándar para ocupar el 60% de D2, pero si el agente no es absorbido adecuadamente o si es
excesivamente metabolizado, puede provocar un fallo. Ante esto se elevan las dosis para compensar la
baja cantidad de fármaco que llega a los receptores D2.
Puede haber también un fallo farmacodinámico, es decir que el paciente no logre las respuestas clínicas
adecuadas pese a alcanzar un 60% o más de ocupación estriatal del D2. Las causas pueden ser fallos del
tratamiento, o que el paciente tenga perturbaciones afectivas, incluso que algunos pacientes tengan una
respuesta lenta a la ocupación del D2. Entonces los pacientes responderán con una aparición tardía de la
eficacia, remitiendo la psicosis o mejorando los síntomas negativos, tras muchos meses de tratamiento. La
solución es esperar y tratar durante muchas semanas esperando el efecto, pues no hay forma de predecir
quién tendrá esas respuestas tardías.
Otra estrategia es aceptar que algunos pacientes requieren más del 60% de ocupación D2 para responder
al tratamiento, de forma que empíricamente pueden responder a dosis muy altas asociadas a altos niveles
del fármaco en el plasma. También se puede emplear dosis estándar de dos antipsicóticos al mismo
tiempo, se llama polifarmacia antipsicótica y puede ser más efectivo que una dosis alta. Sin embargo esto
no ha sido probado en ensayos por la dificultad de hacer participar a estos pacientes con violencia
psicótica o impulsiva.
PSICOTERAPIA Y ESQUIZOFRENIA
La integración de psicofarmacología y psicoterapia en trastornos psicóticos es un área de interés creciente
y se incluye en muchas directrices de tratamiento para la esquizofrenia. Es la suma de psicoterapia
cognitivo conductual a los antipsicóticos para reforzar la capacidad del paciente de desarrollar un
pensamiento normal empleando ejercicios mentales y autoobservación. Si los pacientes son capaces de
prestar atención, aprender y recordar, entonces son capaces de afrontar mejor los síntomas positivos
residuales y tienen mayor probabilidad de llevar una vida independiente. El apoyo familiar es esencial para
animar a los pacientes a seguir el tratamiento y reconocer los signos de recaídas o efectos secundarios. Los
programas comunitarios de tratamiento ayudan a los pacientes a su rehabilitación; las terapias de
motivación demandan un acuerdo y participación activa del paciente. La innovadora terapia de
rehabilitación cognitiva utiliza terapias informatizadas para mejorar la neurocognición.
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