Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

11. TRASTORNOS DEL SUEÑO Y DE LA VIGILIA Y SU TTO.

NEUROBIOLOGÍA DEL SUEÑO Y DE LA VIGILIA
EL ESPECTRO DE LA ACTIVACIÓN
Muchos consideran el insomnio y la somnolencia diurna excesiva como síntomas clave que aparecen a lo
largo de un espectro que va desde el estado de activación deficiente al de activación excesiva. Si aumenta
la activación más allá de lo normal durante el día, se pasa a un estado de hipervigilancia; si ese incremento
es en la noche hablamos de insomnio. La disminución de la activación puede evolucionar progresivamente,
pasando de una simple atención deficiente a formas más graves de disfunción cognitiva, llegando al estado
de somnolencia diurna donde se dan crisis del sueño e hipoactivación del cerebro.
La distorsión cognitiva es resultado tanto de una activación deficiente como excesiva, en consonancia con
el hecho de que las neuronas piramidales del córtex puedan estar “afinadas” si hay que realizar una
operación importante o “desafinadas” cuando no haya una actividad que lo requiera. El espectro de
estados de activación está determinado por la acción de cinco neurotransmisores: histamina, dopamina,
noradrenalina, serotonina y acetilcolina. A veces la suma de estos circuitos se conoce como sistema
reticular activador ascendente, pues trabajan de forma conjunta para regular el estado de activación. Ese
sistema es bloqueado por agentes que causan sedación, siendo ese el mecanismo de acción de los
fármacos sedantes.
EL INTERRUPTOR DEL SUEÑO/VIGILIA
El sistema activador ascendente puede regular la activación cortical como si fuera el modulador de
volumen de la radio. Además hay otros circuitos en el hipotálamo que regulan el sueño y la vigilia de
manera discontinua, como el interruptor de encendido y apagado, y así se le llama de hecho, “interruptor
del sueño-vigilia”. El de encendido se conoce como “promotor del despertar” y se localiza en los núcleos
tuberomamilares (NTM) del hipotálamo. El interruptor de “apagado” se conoce como “promotor del
sueño” y está localizado en los núcleos preópticos ventrolaterales (POVL) del hipotálamo.
El hipotálamo es el centro de control del sueño y de la vigilia. Dos neurotransmisores clave regulan este
interruptor: la histamina desde el NTM y el GABA desde el POVL. Cuando el NTM está activo y descarga
histamina en el córtex y el POVL, el promotor de la vigilia permanece activo y el del sueño inhibido. Cuando
el POVL se activa y el GABA se descarga en el NTM, el promotor del sueño permanece encendido y el de la
vigilia, inhibido. El interruptor sueño/vigilia también se regula por medio de las neuronas de
orexina/hipocretina del hipotálamo lateral (LAT), que estabiliza el estado de vigilia y por el núcleo
supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo que es el reloj interno del cuerpo que es activado por la
meiatonina, la luz y la actividad para promover tanto el sueño como la vigilia
El impulso circadiano de la vigilia es el resultado de los estímulos (de luz, de movimiento…) en los núcleos
supraquiasmáticos. La función homeostática reguladora del sueño se activa durante la vigilia, y desciende
durante el sueño. Conforme progresa el día, el impulso de vigilia va disminuyendo hasta que se alcanza el
punto en que se dispara el promotor del sueño en los núcleos POVL, que como ya sabemos descargan
GABA en el NTM y se inhibe el estado de vigilia. El sueño es una suma de distintas fases que se repiten de
forma cíclica, es el llamado ciclo ultradiano:

1
Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

En el impulso del sueño se ve

como aumenta el impulso de
dormir conforme avanza el día, y
disminuye por la noche con el
descanso. El nuevo
neurotransmisor adenosina se
asocia con el ciclo homeostático y
parece que se acumula según el
regulador se incrementa durante
el día, disminuyendo por la noche.
La cafeína es antagonista de la adenosina, lo que explica en parte esa capacidad de despertar y reducir el
cansancio.
Recordamos:
Histamina desde los NTM (hacia los POVL): promotor de vigilia “encendido”
GABA desde los POVL (se libera hacia los NTM): se inhibe la vigilia, pasando a apagar el “interruptor”
Los trastornos de somnolencia diurna excesiva se pueden explicar como una desconexión del interruptor
sueño/vigilia durante el día, y se pueden tratar variando el balance de vigilia a través de la liberación de
histamina desde los NTM. Los trastornos de insomnio, se explican como una activación del interruptor por
la noche. Puede tratarse tanto con agentes que refuerzan la acción GABA como a través de bloqueadores
de histamina sobre los receptores Hj postsinápticos.
Los trastornos de la alteración del ritmo circadiano se puede explicar tanto por una “fase retrasada” con el
promotor y el interruptor del sueño activados demasiado tarde, como por una “fase avanzada” con el
promotor y el interruptor activados demasiado pronto, todo en un ciclo de 24h.
HISTAMINA
Es uno de los principales neurotransmisores reguladores de la vigilia y es el objetivo de muchos fármacos
promotores de la vigilia (mediante su liberación) y promotores del sueño (antihistamínicos). Se produce a
partir del aminoácido histidina. La histamina se inactiva con la actuación de dos enzimas secuenciales:
histamina-N-metil transferasa, que transforma histamina en N-metil-histami- na y MAO-B, que transforma
N-metil-histamina en N-MIAA. Aparentemente no existe bomba de recaptación de la histamina.
Existen muchos receptores de histamina, el más conocido es el H1 por ser el “diana” de los
antihistamínicos. Al bloquear estos receptores H1, se interfiere la función promotora de la vigilia y se
puede producir sedación o sueño.
Los receptores de histamina H2 son conocidos por su acción en la secreción ácida del estómago y también
aparecen en el cerebro. Aunque su acción aún está por determinar, se cree que no parece estar
relacionada con el estado de alerta.
Hay un tercer receptor, el H3, de tipo presináptico y que funciona como autorreceptor. Cuando la
histamina se une a estos receptores, se produce un descenso de su liberación. Los fármacos más
novedosos para promover el estado de alerta, bloquean estos receptores y permiten así que la histamina
actúe para producir los efectos deseados.
La histamina actúa también en los receptores NMDA, y puede modificar el glutamato en éstos. Todas las
neuronas de histamina surgen de una pequeña área del hipotálamo, el TMN, que es parte del interruptor
del sueño.
2
Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

INSOMNIO E HIPNÓTICOS
¿QUÉ ES EL INSOMNIO?
El insomnio primario se caracteriza por un estado de activación excesiva tanto por la noche como por el
día, y por eso el paciente puede no tener sueño durante el día a pesar de no dormir. También puede ser un
síntoma que puede evolucionar a un primer episodio depresivo mayor. Es por tanto un trastorno del
sueño, y también un síntoma que puede influir en el inicio, agravamiento o recaída de otros trastornos.
¿UN TRATAMIENTO CRÓNICO PARA EL INSOMNIO CRÓNICO?
Recientemente se ha llegado a un consenso entre especialistas según el cual el insomnio puede ser
crónico, y por tanto puede requerir tratamiento crónico. Las pautas antiguas, que recomendaban el uso de
hipnóticos a corto plazo, eran producto de la preocupación sobre la seguridad de los tratamientos con
barbitúricos y benzodiacepinas.
Un problema asociado al uso a largo plazo e los hipnóticos tiene que ver con los fármacos de vida media
prolongada (más de 24h) que pueden acumularse si se usan de forma crónica. Esto puede producir un
deterioro asociado al aumento del riesgo de recaídas, especialmente en personas mayores. Los hipnóticos
con vida media moderada (de 13 a 30h) no se eliminan hasta después de que el sujeto necesita levantarse
y por eso pueden producir “resaca”. Los de vida media corta (1-3h) pueden eliminarse antes de que se
cumplan las necesidades de sueño del sujeto y producir un deficiente mantenimiento del mismo.
Actualmente los hipnóticos que se utilizan de forma más crónica son aquellos que han logrado optimizar la
vida media alcanzando tanto un inicio rápido de acción como unos niveles en plasma por encima de la
concentración mínima efectiva, pero solo hasta la hora de despertarse. Por tanto el uso que se da depende
en gran medida de los niveles de fármaco en plasma.
Otra razón para restringir el uso de benzodiacepinas como hipnóticos tiene que ver con los efectos a largo
plazo, incluida la tolerancia y los efectos de abstinencia como el insomnio de rebote, que puede llegar a ser
más grave que el insomnio original. Algunos hipnóticos no benzodiacepínicos no tienen estos problemas:
moduladores positivos GABA, también llamados fármacos Z (zalepon, zolpidem, zopiclona…). La
eszopiclona en concreto ha mostrado una mínima o ninguna tolerancia, dependencia o abstinencia.
HIPNÓTICOS BENZODIAZEPÍNICOS
Hay diversas benzodiacepinas usadas en el tto de la ansiedad que se utilizan con frecuencia también en el
tratamiento del insomnio. Generalmente son considerados agentes de segunda línea en su uso como
hipnóticos, pues no tienen una vida media ideal para muchos pacientes.
MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS (PAMs) GABAa COMO HIPNÓTICOS
Son hipnóticos que actúan en los receptores GABA para reforzar su acción uniéndose en un lugar diferente
de donde se une el propio GABA a su receptor. Las PAMs zaleplon, zolpidem y zopiclona (fármacos Z)
parecen unirse al receptor GABAa de tal manera que no se produce una gran tolerancia o dependencia a
largo plazo, al contrario de lo que ocurre con las benzodiacepinas. El subtipo de GABA a es clave para
producir la sedación, y por eso es diana de los hipnóticos efectivos. También se asocia el subtipo oq. Las
adaptaciones que sufre este receptor en los tratamientos hipnóticos crónicos que lo activan, puede
explicar su tolerancia y abstinencia. El zaleplon y el zolpidem son selectivos de la subunidad oq (que se
situa mayormente en el hipocampo) lo que se cree que contribuye al menor riesgo de tolerancia y
dependencia.

3
Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

El zolpidem ha aparecido con una nueva fórmula de liberación controlada conocida como zolpidem CR, que
amplía la duración de acción de 2-4h a una mejorada de 6-8h, manteniendo más el sueño. Para la zopiclona
se ha producido una mezcla con el enantiómero S.
INSOMNIO PSIQUIÁTRICO Y LOS PAMs GABAa
Los estudios se han centrado en el insomnio primario, no en el asociado a trastornos psiquiátricos, por lo
que hay pocas directrices sobre su tratamiento. Estudios recientes han mostrado que los hipnóticos
pueden conseguir la remisión tanto en pacientes con depresión mayor que tienen insomnio como en el
trastorno de ansiedad generalizada (TAG). No se conoce la medida en que el tratamiento del insomnio
contribuye también a prevenir episodios futuros de depresión o TAG, pero al considerar que el insomnio es
el síntoma residual más frecuente en los tratamientos con antidepresivos, tendría sentido usar hipnóticos
como potenciadores de los tratamientos de primera línea para depresión o ansiedad.
HIPNÓTICOS MELATONINÉRGICOS
La melatonina es el neurotransmisor secretado por la glandula pineal y actúa en el núcleo
supraquiasmático (NSQ) para regular los ritmos circadianos. En el tema 7 se explica los efectos de la luz y
oscuridad sobre la melatonina. El antidepresivo melatoninérgico agomelatina cambia los ritmos circadianos
en depresivos con desfase. La propia melatonina tiene acciones parecidas en individuos sin depresión pero
con desfase o avance de fase, o aquellos que tienen jet-lag.
La melatonina actúa en tres sitios diferentes, en los receptores de melatonina 1 (MT1) y 2 (MT2) y también
en el llamado melatonina 3 que es la enzima NRH. La MT1 media en la inhibición de las neuronas en los
NSQ, lo que puede ayudar a mejorar el sueño al disminuir las acciones de los relojes circadianos. Se piensa
que los cambios de fase y los efectos de los ritmos circadianos en el ciclo normal sueño/vigilia están
mediados principalmente por los MT2. Un hipnótico validado como tal es el agonista MT1/MT2 ramelteon,
que facilita conciliar el sueño sobre todo si se usa varios días seguidos.
HIPNÓTICOS SEROTONINÉRGICOS
Uno de los más conocidos es el antidepresivo trazodona. Este agente sedante, con vida media de 6-8
horas, es altamente efectivo como hipnótico cuando se usa a dosis más bajas que cuando se usa como
antidepresivo, y administrándolo una vez al día por la noche. La trazodona puede ser muy sedativa pos sus
propiedades como antihistamínico H1 y antagonista a1, produce sedación diurna cuando se usa como
antidepresivo en dosis altas dos veces al día. Por eso al usarlo solo por la noche y a dosis más baja, pierde
sus propiedades de bloqueador de recaptador de serotonina (propiedad antidepresiva) pero mantiene la
sedativa.
LOS ANTAGONISTAS DE LA HISTAMINA1 COMO HIPNÓTICOS
En general se acepta que los antihistamínicos son sedantes. Como muchos antihistamínicos son también
antagonistas muscarínicos, a veces no es fácil diferenciar las acciones de un tipo y las de otro, incluyendo
los efectos secundarios no deseados.
Recientes estudios empiezan a investigar los antagonistas específicos H1 como hipnóticos. El prototipo de
este mecanismo puede ser el producido por dosis bajas del antidepresivo doxepina. Dada su alta afinidad
con los receptores H1, se puede pensar que es antagonista selectivo H a dosis bajas. Solo con una parte de
la dosis que sería necesaria para su efecto antidepresivo, la doxepina puede ocupar un número importante
de los receptores H de los NSQ. (de 1 a 6 mg para su efecto hipnótico VS 150-300 para su efecto
antidepre). Como es una mezcla de dos formas químicas, produce una reducción del efecto residual en
plasma del fármaco al día siguiente, y por tanto reduce los efectos secundarios diurnos.
4
Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

Ciertos estudios han demostrado que el uso de doxepina a largo plazo produce una inducción rápida del
sueño que se mantiene toda la noche, sin producir tolerancia ni aumento de peso.
AGONISTAS DE LA DOPAMINA Y LIGANDOS a2s PARA INSOMNIO RELACIONADO CON EL SÍNDROME DE
PIERNAS INQUIETAS (SPI)
En vez de emplear hipnóticos tradicionales para el insomnio derivado del RLS, el tratamiento de primera
línea es con agonistas de dopamina como el ropinirol o el pramipexol y el tratamiento de segunda línea es
con ligandos oc2o, como la pregabalina. El SPI puede impedir o retrasar la activación del sueño, que se
interrumpe cuando aparece y al día siguiente suele haber somnolencia o cansancio.
REGULACIÓN DEL SUEÑO DE ONDA LENTA
La función exacta de las fases 3 y 4 del sueño (de ondas lentas) continúa en estudio. No todos los pacientes
con insomnio tienen alteradas estas fases, y no todos los pacientes con ondas lentas alteradas tienen
insomnio, aunque esa alteración si puede reducir el sueño reparador y provocar aparición de cansancio
diurno. También puede hacer que los pacientes que tienen procesos dolorosos experimenten un
empeoramiento subjetivo del dolor durante el día; también los pacientes depresivos con esta alteración
pueden empeorar en los síntomas de fatiga o apatía.
Se sabe que algunos fármacos como los antidepresivos serotoninérgicos (SSRI, SNRI), estimulantes o
antidepresivos estimulantes (IRND) pueden interferir en el sueño de onda lenta, y también se conocen
algunos agentes que son capaces de mejorar el sueño de onda lenta. Estos incluyen los ligan dos ü.25
como la pregabalina o la gabapentina; el inhibidor de la recaptación de GABA tiagabina; antagonistas
5HT2a/5HT2c; incluyendo la trazodona y GHB.
ANTAGONISTAS DE OREXINA COMO NUEVOS HIPNÓTICOS
Las neuronas de orexina están localizadas en ciertas áreas hipotalámicas y forman los neurotransmisores
orexinas A y orexina B, que son liberados por todo el cerebro pero especialmente en el tallo cerebral. El
neurotransmisor orexina A interactúa con los receptores de orexina 1 y 2, pero el B solo interactúa con el
2. Parece que los receptores 2 desempeñan un papel central en la regulación sueño/vigilia, pues tienen
una alta expresión en el TNB (sitio de las neuronas histaminérgicas) mientras que los 1 tienen una función
adicional. La localización de los receptores de orexina 1 y 2 apunta a que los efectos de promoción de la
vigilia de la orexina son mediados por los receptores de orexina 2 o por una combinación de ambos. Los
hipnóticos son DORAs que centran su actuación en ambos receptores o SORA2s que se centran en los
orexina 2.
El DORA suvorexant para mejorar el inicio y mantenimiento del sueño en humanos, sin los efectos
secundarios de una benzodiacepina o de un fármaco Z hipnótico. La falta de orexina se relaciona con la
narcolepsia. El bloqueo de los receptores de orexina también se investiga como un mecanismo para la
pérdida de peso y tratar el abuso de sustancias.
SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA (HIPERSOMNIA) Y AGENTES QUE FOMENTAN LA VIGILIA
¿QUE ES LA SOMNOLENCIA?
En ocasiones se usa como sinónimo de hipersomnia, y su causa más frecuente es la privación de sueño. Su
tratamiento consiste en dormir, no en tomar fármacos. La evaluación de pacientes con somnolencia
requiere que parte de la información sea obtenida a partir del acompañante, concretamente del que
duerme con él.
Los pacientes con excesivo sueño diurno tienen problemas con sus funciones cognitivas y de rendimiento.

5
Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

MECANISMO DE ACCIÓN DE AGENTES QUE FOMENTAN LA VIGILIA

Modafinilo
Se sabe que activa neuronas de los NTM promotores de la vigilia y del hipotálamo lateral, que conlleva
liberación de histamina y orexina. Pero no parece necesario la activación del HL ni la liberación de orexina
para que el modafinilo actúe, fomentando la vigilia igualmente.
El lugar más probable de unión del modafinilo es el transportador de dopamina (DAT), y actúa a través de
elevaciones lentas de los niveles del fármaco en plasma, mejorando la actividad de la dopamina y
fomentando la vigilia. Una vez que se facilita la liberación de DA y el córtex se activa, se puede
desencadenar la liberación de histamina de los NTM y estabilizar la vigilia. E
Un nuevo agente promotor de la vigilia es el enantiómero R de modafinilo, llamado armodafinilo. Se
caracteriza por un largo periodo de tiempo hasta llegar a niveles pico y por una vida media más larga.
Estimulantes
Los dos más utilizados son el metilfenidato y la anfetamina. La anfetamina funciona como activador
competitivo y sustrato para el DAT, y también como liberador de dopamina. El metilfenidato es conocido
como inhibidor DAT. A las dosis empleadas para tratar la somnolencia y el TDAH (dosis más bajas que las
empleadas por los adictos) ambos componentes bloquean el transportador de norepinefrina (NET).
Cafeina
Es una sustancia que actúa sobre unos neurotransmisores endógenos llamados purinas, entre los que
destaca la adenosina. Algunos receptores de purina están acoplados funcionalmente a los receptores de
dopamina, de forma que cuando un antagonista de la adenosina –como la cafeína- está presente, se
promueve indirectamente la acción de dopamina.
GHB
Este agente está aprobado para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva asociada a narcolepsia
así como cataplexia. Parece que actúa sobre el sueño de onda lenta por la noche, de forma que el paciente
descansa más y está más alerta al día siguiente. Tiene un alto riesgo de abuso, y su uso esta muy
controlado. Se ha usado mezclada con alcohol para abusos, se conoce como la droga de la “violación en la
primera cita”. También se ha usado por atletas para mejorar su rendimiento. Es un producto endógeno
presente en el cerebro y con sus propios receptores. Se forma a partir del neurotransmisor GABA y
también actúa sobre los receptores GABAg como agonista parcial.