Dor

Geral

 Dor descreve uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano tecidual real ou
potencial – formigamento, queimação, dor e picada  função protetora importante, alerta sobre lesões
que requerem fuga ou tratamento
 Percepção da dor é subjetiva e influenciada por muitos fatores – possui caráter urgente e primitivo,
possuindo componentes afetivos e emocionais
 A dor não é uma expressão direta de um evento sensorial, mas sim um produto elaborado de uma
variedade de sinais neurais processados pelo encéfalo
 Dor aguda, persistente ou crônica
 Dor persistente – caracteriza muitas condições clínicas, sendo normalmente a razão pela qual os pacientes
procuram atenção médica
 Dor crônica – parece não possuir um objetivo útil, somente fazendo o paciente sofrer

Estímulos nocivos ativam nociceptores

 Nociceptores – receptores sensoriais especializados ativados por estímulos nocivos  distribuídos

amplamente pelo corpo humano, incluindo pele, articulações, músculos, entre outros
 Nociceptores são, na maior parte, terminações nervosas simples de neurônios sensoriais primários,
possuindo três classes principais: (1) térmicos, (2) mecânicos e (3) polimodais – quarta classe, existente, (4)
silentes
1- Nociceptores térmicos: ativados por extremos de temperatura, em geral mais que 45° ou menos que
5° - terminais periféricos de axônios Aδ de pequeno diâmetro, finamente mielinizados, conduzindo
potenciais de ação em velocidades de 5 a 30 m/s
2- Nociceptores mecânicos: ativados, de modo ideal, pela pressão intensa aplicada à pele, sendo também
terminações de axônios Aδ finamente mielinizados
3- Nociceptores polimodais: podem ser estimulados por estímulos de alta intensidade, mecânicos,
químicos ou térmicos (quente e frio) – encontrados nos terminais de axônios C amielínicos de pequeno
diâmetro, que conduzem mais lentamente, a velocidades menores que 1 m/s
 Essas três classes estão amplamente distribuídas na pele e nos tecidos profundos, e com frequência são
coativadas
 Dor forte/primeira dor – forte e rápida, transmitida pelas fibras Aδ, que levam informações de nociceptores
térmicos ou mecânicos danificados
 Dor surda lenta/segunda dor – transmitida pelas fibras C, que transmitem sinais de nociceptores polimodais
4- Nociceptores silentes: encontrados nas vísceras – normalmente ativados (diminuição de seus limiares
de disparo) por inflamação e vários agentes químicos  ativação pode contribuir para o aparecimento
de hiperalgesia secundária ou sensibilização central
 Estímulo nocivo  despolarização do terminal nervoso dos axônios aferentes  potenciais de ação
propagados centralmente
 Membrana do nociceptor – contém receptores que convertem a energia dos estímulos nocivos em um
potencial elétrico despolarizante
 Proteínas da grande família de canais iônicos de potencial de receptor transitório (TRP)
 Canal receptor TRPV1 – expresso de maneira seletiva por neurônios nociceptivos, mediando a dor induzida
pela capsaicina e muitos outros agentes químicos pungentes; também é ativado por estímulos térmicos
nocivos  normalmente transduz a sensação de dor em queimação; redução do pH, característico de
inflamações, leva ao aumento das correntes mediadas por esse receptor
 Variedade de canais TRP expressos em neurônios nociceptivos  variedade desses canais é a provável base
para à percepção de uma ampla variedade de temperaturas, do frio extremo ao calor intenso
 TRPV2 – expresso predominantemente pelas fibras Aδ e ativado por temperaturas muito altas
 TRPM8 – ativados por temperaturas baixas e substâncias químicas como o mentol
  Gama de outros receptores e canais iônicos associados aos TRP expressos nas terminações sensoriais
nociceptivas
 Expressão seletiva de canais de Na+ por nociceptores resistentes a tetrodotoxina – canal de Na+ SCN9A
possui papel-chave na percepção da dor em seres humanos – inativação resulta na completa incapacidade
de sentir dor
 Expressão do receptor purinérgico ionotrópico, PTX3, pelos nociceptores, ativados pelo ATP liberado pelas
células periféricas após dano tecidual – adicionalmente, receptores expressam membros da família de
receptores associados a proteína G relacionados ao Mas  ativados por ligantes peptídicos 
sensibilização de nociceptores a outras substâncias químicas
 Alodinia – pacientes sentem dor em resposta a estímulos inócuos, entretanto sem sentir a dor
constantemente, na ausência de estímulo periférico não há dor
 Hiperalgesia – resposta exagerada a estímulos nocivos – costumam reportar dor persistente na ausência
de estimulação sensorial
 Dor persistente subdividia em 2 classes: nociceptiva e neuropática
1- Dor nociceptiva: resulta da ativação de nociceptores na pele ou nos tecidos moles em resposta à lesão
tecidual, em geral sugerindo inflamação
2- Dor neuropática: resulta em lesão direta dos nervos do SNP ou SNC e com frequência é acompanhada
por sensação de queimação ou elétrica

Sinais dos nociceptores são transmitidos para os neurônios do corno dorsal da medula espinhal

 Percepção do estímulo nocivo origina-se de sinais nas ramificações dos axônios periféricos dos neurônios
sensoriais nociceptivos, cujos corpos celulares são localizados nos gânglios das raízes dorsais ou nos
gânglios trigeminais
 Ramificações centrais desses neurônios terminam na medula espinhal de maneira altamente organizada –
maioria termina no corno dorsal
 Neurônios aferentes primários que transmitem modalidades sensoriais distintas terminam em diferentes
lâminas
 Lâminas de Rexed - divisões descritivas da substância cinzenta espinhal em corte transversal – neurônios
medulares se distribuem em estratos ou lâminas regulares, numeradas de I a X
 Forte relação entre a organização anatômica dos neurônios da coluna dorsal, suas propriedades receptivas
e suas funções no processamento sensorial
 Neurônios da lâmina I/marginal – responsivos à estímulos nocivos transmitidos pelas fibras Aδ e C –
respondem de maneira seletiva a estimulação nociva  neurônios específicos da nocicepção – se projetam
para centros encefálicos superiores, notavelmente o tálamo
 Neurônios da lâmina I/marginal – segunda classe de neurônios dessa lâmina recebe impulsos das fibras C
que são ativados seletivamente pelo frio intenso; outra classe responde de maneira graduada a
estimulações mecânicas, ambas inócuas e nocivas  neurônios de amplo espectro dinâmico
 Neurônios da lâmina II (substância gelatinosa) – camada densamente empacotada, contendo variedade de
diferentes classes de interneurônios locais, alguns excitatórios e outros inibitórios – alguns respondem de
maneira seletiva a estímulos nocivos, enquanto outros também respondem a estímulos inócuos
 Neurônios das lâminas III e IV – contêm mistura de interneurônios locais e neurônios de projeção
supraspinal – muitos recebem impulsos de fibras Aβ que respondem a estímulos mecânicos inócuos, como
a deflexão de pelos e a pressão leve
 Neurônios da lâmina V – contêm neurônios que respondem a uma variedade de estímulos nocivos e se
projetam para o tronco encefálico e o tálamo – recebem sinais de entrada diretamente de fibras Aβ e Aδ,
já que seus dendritos se estendem para a lâmina II, são também inervados por nociceptores de fibras C
 Neurônios da lâmina V também recebem aferências de nociceptores viscerais  convergência de
sinais de entrada nociceptivos somáticos e viscerais para neurônios individuais da lâmina V  dor
referida – condição na qual a dor de uma lesão ao tecido visceral é percebida como originada de
uma região superficial do corpo
 Fenômeno ocorre porque um único neurônio da lâmina V recebe aferência sensorial de ambas as
regiões  sinal não informa aos centros encefálicos superiores sobre a origem do sinal 
encéfalo, com frequência, atribui de maneira incorreta a dor à pele, possivelmente porque os
estímulos cutâneos predominam
 Explicação anatômica – axônios de neurônios sensoriais nociceptivos se ramificam na periferia,
inervando a pele e alvos viscerais
 Neurônios da lâmina VI – recebem aferências de fibras de grande diâmetro que inervam músculos e
articulações – ativados por movimentos inócuos nas articulações, não contribuindo para transmissão de
informação nociceptiva
 Neurônios das lâminas VII e VIII – regiões ventral e intermediária da medula espinal – muitos neurônios
respondem a estímulos nocivos  neurônios com propriedades de resposta complexas – aferências dos
nociceptores para esses neurônios são transmitidas por muitas sinapses intervenientes
 Neurônios da lâmina VII geralmente respondem à estimulação de qualquer lado do corpo, enquanto os
neurônios mais dorsais do corno recebem aferências unilaterais – neurônios da VII devem contribuir para
qualidade difusa de muitas condições dolorosas
 Duas classes principais de neurotransmissores liberados pelos neurônios sensoriais nociceptivos
1- Glutamato – neurotransmissor primário de todos os neurônios sensoriais primários, independente da
modalidade sensorial
2- Neuropeptídeos – liberados como cotransmissores por muitos nociceptores com axônios amielínicos –
peptídeos incluem substância P, o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), a somatostatina
e a galanina
 Glutamato estocado em vesículas pequenas, elétron-lúcidas, enquanto os peptídeos são armazenados em
vesículas grandes, de centro denso, nos terminais centrais dos neurônios sensoriais nociceptivos  locais
separados de estocagem permitem que essas duas classes de neurotransmissores possam ser liberadas sob
condições fisiológicas diferentes
 Substancia P – liberada dos terminais centrais dos aferentes nociceptivos em respostas a lesão tecidual ou
após estimulação intensa nos nervos periféricos
 Interação com receptores neurocina nos neurônios do corno dorsal  potenciais pós-sinápticos
excitatórios lentos  prolongação da despolarização induzida pelo glutamato
  Ação coordenada entre neurotransmissores afim de regular as propriedades de disparo dos neurônios do
corno dorsal
 Sem meio eficiente para recaptação dos peptídeos nos terminais nervoso  neuropeptídios liberados
difundem-se a uma distância maior que o glutamato  influência excitatória em muitos neurônios do
corno dorsal nas imediações do local onde foram liberados  contribui para o caráter pobremente
localizado de muitas condições dolorosas
 Condições patológicas  níveis de expressão desses neuropeptídios aumentados nos neurônios
nociceptivos primários  aumento da excitabilidade dos neurônios no corno dorsal que acompanham
alguns estados de dor crônica

Via aferente da dor

Via neoespinotalâmica

 Trata-se da via clássica da dor e temperatura – constituída basicamente pelo trato espinotalâmico lateral,
envolvendo uma cadeia de três neurônios
a) Neurônios I – localizam-se nos gânglios espinais situados nas raízes dorsais – prolongamento periférico
de cada um desses liga-se aos receptores através dos nervos espinhais. O prolongamento central
penetra na medula e termina na coluna posterior, onde faz sinapse com os neurônios II
b) Neurônios II – axônios desses cruzam o plano mediano pela comissura branca, ganham o funículo
lateral do lado oposto, inflectem-se cranialmente para constituir o trato espinotalâmico lateral. Ao nível
da ponte, as fibras desse trato se unem com as do espinotalâmico anterior para constituir o lemnisco
espinhal, que termina no tálamo, fazendo sinapse com os neurônios III
c) Neurônios III – localizam-se no tálamo, no núcleo ventral posterolateral. Seus axônios formam
radiações talâmicas que, pela cápsula interna e coroa radiada chegam a área somestésica do córtex
cerebral situada no giro pós-central (áreas 3, 2 e 1 de Brodmann)
 Através dessa via, chegam ao córtex cerebral impulsos originados em receptores térmicos e dolorosos
situados no tronco e nos membros do lado oposto. Há evidência de que a via néoespinotalâmica é
responsável apenas pela sensação de dor aguda e bem localizada na superfície do corpo, correspondendo
a chamada dor em pontada – lâminas I e V a VII

Via peleoespinotalâmica

 É constituída de uma cadeia de neurônios em número maior que os da via neoespinotalâmica

a) Neurônios I – localizam-se nos gânglios espinhais, e seus axônios penetram na medula do mesmo modo
que os das vias de dor e temperatura neoespinotalâmica
b) Neurônios II – situam-se na coluna posterior. Seus axônios dirigem-se ao funículo lateral do mesmo
lado e do lado oposto, inflectem-se cranialmente para constituir o trato espino-reticular. Este sobe na
medula junto ao trato espinotalâmico lateral e termina fazendo sinapse com os neurônios III em vários
níveis da formação reticular. Muitas dessas fibras não são cruzadas
c) Neurônios III – localizam-se na formação reticular e dão origem às fibras retículotalâmicas que
terminam nos núcleos do grupo medial do tálamo, em especial nos núcleos intralaminares (neurônios
IV). Os núcleos intralaminares projetam-se para territórios muito amplos do córtex cerebral. É provável,
no entanto, que essas projeções estejam mais relacionadas com a ativação cortical do que com a
sensação de dor, uma vez que se torna consciente já em nível talâmico
 Sabe-se que alguns Neurônios III da via peleoespinotalâmica, situados na formação reticular, projetam-se
também para a amígdala, o que parece contribuir para o componente afetivo da dor
 Via peleoespinotalâmica não tem organização somatotópica  responsável por um tipo de dor pouco
localizada, dor profunda do tipo crônica, correspondendo a chamada dor em queimação – Lâminas VII e
VIII
Via trigeminal

 Neurônios I – Neurônios situados nos gânglios sensitivos anexos aos nervos V, VII, IX e X, ou seja: gânglio
trigeminal (VII), gânglio geniculado (VII), gânglio superior do glossofaríngeo e gânglio superior do vago.
Prolongamentos periféricos desses neurônios ligam-se aos receptores, enquanto os prolongamentos
centrais penetram no tronco encefálico, onde terminam fazendo sinapse com os neurônios II
 Neurônios II – localizados no núcleo do trato espinhal ou núcleo sensitivo principal do trigêmeo. Todos os
prolongamentos centrais dos neurônios I dos nervos V. VII, IX e X terminam no núcleo do trato espinhal do
V. Prolongamentos centrais do V podem terminar no núcleo sensitivo principal, no núcleo do trato espinhal
ou então bifurcar, dando um ramo para cada um desses núcleos – as fibras que terminam exclusivamente
no núcleo do trato espinhal levam impulsos de temperatura e dor. Maioria dos axônios dos neurônios II
cruzam para o lado oposto e inflectem-se cranialmente para constituir o lemnisco trigeminal, cujas firas
terminam fazendo sinapses com os neurônios III
 Neurônios III – localizados no núcleo ventral posteromedial do tálam. Originam fibras que, como radiações
talâmicas, ganham o córtex passando pela cápsula interna e coroa radiada. Estas fibras terminam na porção
da área somestésica que corresponde a cabeça, ou seja, parte inferior do giro pós-central (áreas 3, 2 e 1
de Bodmann)

A hiperalgesia possui origem central e periférica

 Processo normal de sinalização sensorial – pode ser dramaticamente alterado quando o tecido periférico é
lesionado  aumento da sensibilidade à dor (hiperalgesia)  condição pode ser provocada pela
sensibilização de nociceptores periféricos por exposição repetitiva a estímulos nocivos
 Sensibilização – desencadeada pela mistura complexa de substâncias químicas liberadas das células
danificadas que se acumulam no local do tecido lesionado
 Coquetel de substâncias – bradicinina, substância P, fator de crescimento do nervo, ATP, histamina,
serotonina, prostaglandinas, leucotrienos e acetilcolina  muitos liberados por diferentes células, mas
juntos agem diminuindo o limiar de ativação nociceptiva
 Histamina – liberada pelos mastócitos após lesão tecidual  ativa nociceptores polimodais
 Lipídeo anandamida – agonista canabinoide endógeno  liberado sob condições de inflamação  ativa
canais TRPV1  desencadeia dor associada a inflamação
 ATP, acetilcolina e serotonina – liberado das células endoteliais danificadas e das plaquetas  ação indireta
– sensibilizam nociceptores por desencadear a liberação de muitos agentes químicos – prostaglandina e
bradicinina das células periféricas
 Bradicinina – um dos agentes mais ativos em produzir dor  potencia se deve ao fato de que ativa
diretamente nociceptores Aδ e C, bem como aumenta a síntese e liberação de prostaglandina nas células
vizinhas
 Prostaglandinas – metabólitos do ácido araquidônico são gerados pela atividade das enzimas cicloxigenase
(COX) quebram ácido araquidônico  enzima COX2 induzida preferencialmente sob condições de

inflamação periférica  aumento da sensibilização

 Sinais cardinais de inflamação – calor, rubor e edema  calor e rubor resultantes da vasodilatação
periférica  edema resultado do extravasamento de plasma, processo no qual proteínas, célula e fluidos
penetram nas vênulas pós-capilares
 Liberação dos neuropeptídios: substância P e CGRP nos terminais periféricos das fibras C  induzem cada
um desses respostas patológicas  Essa fora de inflamação depende da atividade neuronal  inflamação
neurogênica
 Reflexo axonal – liberação de substância P e do CGPR dos terminais periféricos  vasodilatação na
vizinhança de uma lesão cutânea
 Neurotrofinas – agentes causadores de dor
 Fator de crescimento neural (NGF) – ativo nos estados inflamatórios dolorosos – aumenta em
muitos tecidos periféricos inflamados
 Fator neurotróficos derivado do encéfalo (BDNF) – está também elevado nos neurônios
nociceptivos sob condições de dor inflamatória e neuropática – transportado para os terminais
centrais dos aferentes primários do corno dorsal espinal  liberado  aumento da resposta dos
neurônios do corno dorsal aos estímulos dolorosos
  Aumento da sensibilidade dos neurônios do corno dorsal aos sinais nociceptivos
 Condição de lesão periférica persistente – fibras C disparam repetidamente  resposta dos
neurônios do corno dorsal aumenta de maneira progressiva (potenciação da dor – wind up) –
provável envolvimento de receptores para glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA)
 Exposição repetida ao estímulo nocivo  mudanças a longo prazo na resposta dos neurônios da
coluna dorsal – ocorre por mecanismos similares àqueles envolvidos na potenciação de longa
duração das respostas sinápticas me muitos circuitos encefálicos
 Mudanças a longo prazo na excitabilidade dos neurônios do corno dorsal constituem uma espécie
de memória dos sinais de entrada das fibras C  sensibilização central
 Também envolve o recrutamento de vias de segundo mensageiro e ativação de proteínas-quinase
 implicadas no armazenamento de memória em outras regiões do SNC  cascata enzimática 
expressão de genes de resposta imediata  codificação de fatores como C-fos  ativação de
proteínas efetoras  sensibilização dos neurônios do corno dorsal às aferências sensoriais
 Algumas condições – alterações na excitabilidade dos neurônios do corno dorsal podem diminuir o limiar
da dor  dor espontânea – dor ao membro-fantasma

Vários núcleos talâmicos retransmitem a informação nociceptica ao córtex cerebral

 Grupo nuclear lateral – compreende o núcleo medial ventroposterior, o núcleo lateral ventroposterior e o
núcleo posterior  recebem aferências através do trato espinotalâmico de neurônios nociceptivos
específicos de amplo espectro dinâmico das lâminas I e V do corno dorsal – responsável pelo
processamento da informação sobre a
localização precisa de uma lesão,
informação que geralmente é levada à
consciência como dor aguda
 Grupo nuclear medial –
compreende ao núcleo central do tálamo
e ao complexo intralaminar – principal
entrada dos neurônios das lâminas VII e
VIII

A dor é controlada por mecanismos

corticais

Áreas dos córtices cingulado e insular

estão ativas durante a percepção da dor

 Giro cingulado e córtex insular –

contêm neurônios que são ativados forte
e seletivamente pelos estímulos
somatossensoriais nociceptivos
 Giro cingulado – forma parte do
sistema-límbico e acredita-se que esteja
envolvido no processamento do estado
emocional associado a dor
 Córtex insular – recebe projeções
diretas do tálamo, especificamente dos
núcleos mediais e do núcleo medial ventroposterior – neurônios processam a informação sobre o estado
interno do corpo e contribuem para o componente autônomo das respostas à dor – área na qual os
componentes sensoriais, afetivos e cognitivos da dor são integrados

A percepção da dor é regulada por um equilíbrio da atividade nas fibras aferentes nociceptivas e não nociceptivas

 Muitos neurônios de projeção no corno dorsal da medula espinal respondem de maneira seletiva aos sinais
nocivos, mas outros recebem sinais de entrada convergentes de aferentes nociceptivos e não nociceptivos
  Ronald Melzak e Patrick Wall – propuzeram que o equilíbrio relativo da atividade dos aferentes nociceptivos
e não nociceptivos pode influenciar a transmissão e a percepção da dor
 A ativação de neurônios sensoriais não nociceptivos fecha um portão para a transmissão central dos sinais
nociceptivos, podendo ser aberto pela ativação de neurônios sensoriais nociceptivos
 Teoria do controle do portão – a interação entre fibras de grande e pequeno diâmetro ocorre no primeiro
local possível de convergência – nos neurônios de projeção no corno dorsal da medula espinal

Regulação descendente da dor

 Várias regiões encefálicas envolvidas na supressão da dor – substância cinzenta periaquedutal (PAG) –
região contendo neurônios no mesencéfalo  estimulação elétrica pode causar analgesia profunda
 PAG – recebe, normalmente, aferências de várias estruturas do encéfalo, muitas das quais responsáveis
pela transmissão de informações relacionadas ao contexto emocional  Neurônios de PAG enviam axônios
descendentes a várias regiões localizadas na linha média do bulbo, principalmente para regiões dos núcleos
da Rafe  Esses neurônios bulbares projetam axônios para os cornos dorsais da medula, ondem podem
deprimir, de maneira eficiente, a atividade dos neurônios nociceptivos

Opióides endógenos

 Opióides produzem intensa analgesia quando administrados de maneira sistêmica, podem induzir
alterações de humor, sonolência, confusão mental, náuseas, vômito e constipação
 Ligam-se de forma específica a vários tipos de receptores opioides do SN – próprio SN produz substâncias
endógenas semelhantes a morfinas  endorfinas (peptídeos)
 Endorfinas e seus receptores amplamente distribuídos pelo SNC – particularmente concentrados nas áreas
que processam ou modulam a informação nociceptiva
 Atuação celular das endorfinas – supressão da liberação de glutamato das terminações pré-sinápticas e
inibição dos neurônios pela hiperpolarização das membranas pós-sinápticas
 Os extensos sistemas de neurônios que contêm endorfinas na medula espinhal e no tronco encefálico
reduzem a passagem de sinais nociceptivos no corno dorsal e nos níveis encefálicos superiores, onde é
gerada a percepção da dor