Tratamiento de la enfermedad a través del sistema inmunitario Capítulo 334 2617
de investigación muy activo es la identificación de biomarcadores de BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
respuesta y orientación de la inmunoterapia.
En algunas EAI como la esclerosis múltiple o el LES, y a partir de la
evidencia preclínica clara, se ha intentado «reprogramar» el SI con
medidas drásticas como el trasplante de progenitores hematopoyéticos.
El grado de éxito es apreciable, pero se trata de una terapia reservada
para casos muy graves por los riesgos del tratamiento.
El tratamiento idóneo de las EAI se dirige a intentar inhibir selectiva-
mente la respuesta autoinmunitaria y restaurar la tolerancia. Se aplican
varias estrategias en investigación: expansión de linfocitos reguladores,
uso de DC tolerogénicas y combinaciones de varias terapias de base
celular con citocinas y anticitocinas. Es muy probable que en los
próximos años se produzcan avances muy notables en estas áreas.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD A TRAVÉS
DEL SISTEMA INMUNITARIO
P .Berraondo López | G. A. Rabinovich | I. Melero Bermejo | E. Palou Rivera | 
J. Martorell Pons | J. Kalil | P . Giavina-Bianchi | J. Yagüe Ribes
RESPUESTA INMUNITARIA
FRENTE A TUMORES
P. Berraondo López, G. A. Rabinovich, I. Melero Bermejo
■■INMUNOLOGÍA TUMORAL
La evolución del sistema inmunitario (SI) le ha permitido desplegar un
abanico de células y moléculas encargadas de proteger el organismo de
amenazas, principalmente microbiológicas, que pueden causarle daño.
En el proceso de tumorigénesis, el SI desempeña un papel fundamental
con efectos tanto promotores como nocivos para los tumores nacientes.
Por una parte, la respuesta inflamatoria en los tejidos en transforma-
ción mediada principalmente por leucocitos de estirpe mieloide es un
proceso que proporciona un microambiente favorable tanto para la
progresión (crecimiento y vascularización) como para la metástasis.
Además, existe evidencia experimental en ratones y epidemiológica en
humanos que indica que disfunciones en la respuesta inmunitaria (RI)
adaptativa y/o innata favorecen la aparición de determinados tumores.
Esta actividad no inducida del SI frente al cáncer recibe el nombre de
inmunovigilancia. Por contraposición a este concepto de inmunovigi-
lancia, hablamos de inmunoterapia (IT) cuando se aplican estrategias
artificiales con el fin de dirigir los mecanismos de destrucción celular
hacia el tumor en crecimiento o sus metástasis.
Antigenicidad tumoral
Mediante experimentos con sarcomas trasplantables inducidos por
carcinógenos en ratones de cepas consanguíneas fue posible demostrar
la existencia de antígenos (Ag) que permitían el rechazo en animales
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inmunizados con células tumorales irradiadas, pero solamente cuan-
do estas procedían del mismo tumor. El rechazo ocurría de modo
específico para cada línea celular tumoral, y la capacidad de rechazar
tumores se transfiere junto con los linfocitos T memoria de animales
inmunizados, que reconocen y destruyen específicamente el tumor
trasplantado. La naturaleza molecular de los Ag de estos tumores
experimentales ha sido identificada en varios casos y resulta de la
expresión en el tumor de péptidos cuya secuencia está mutada y que
son presentados por MHC-I y MHC-II.
En neoplasias humanas se ha identificado la existencia de Ag reconoci-
bles por el SI. El suero de los pacientes contiene frecuentemente Ac
capaces de reaccionar frente a proteínas presentes con cierto grado de
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334
Capítulo
selectividad en el tumor (Ag tumorales), pero que no son capaces de
dañar al mismo de forma significativa, ya que frecuentemente los Ag
no son accesibles a los Ac al estar en el interior de las células malignas.
Además, se han descrito múltiples Ag reconocibles tanto por T CD8
como por T CD4. La RI celular se considera de gran interés por
su capacidad de mediar en el rechazo de tejidos, como ocurre en el
trasplante de injertos alogénicos. Existen dos tipos principales de Ag
reconocibles por linfocitos T:
1. Ag exclusivos de tumor (neoantígenos tumorales). Se trata de secuen-
cias peptídicas mutadas que son exclusivas de las modificaciones
genéticas de cada tumor y, por tanto, de cada paciente concreto.
Estos péptidos deben cumplir el requisito de ser presentados
por la dotación de MHC de cada paciente y ser reconocibles por
linfocitos T. Entre las mutaciones presentes en cada tumor pode-
mos distinguir mutaciones conductoras, que son responsables del
fenotipo celular maligno, y mutaciones pasajeras, que no determi-
nan dicho fenotipo. El escape por variantes con pérdida antigénica
es tanto menos probable cuanto más depende el tumor de esa
mutación antigénica. El problema de los Ag exclusivos de cada
tumor es que presentan grandes dificultades para su identificación
y aplicación en vacunación caso por caso, si bien los avances en
secuenciación del exoma y en bioinformática se encaminan a hacer
esto posible.
2. Ag compartidos entre tumores. En este caso se trata de proteínas que
SECCIÓN XX
aparecen en varias neoplasias, habitualmente con un origen his-
tológico común, de distintos pacientes. Entre ellos cabe distinguir:
a. Ag virales, proteínas de secuencias virales habitualmente críticas
en la transformación neoplásica como los Ag E6 y E7 de papi-
lomavirus o el Ag EBNA del virus de Epstein-Barr.
b. Ag embrionarios de expresión aberrante en el tumor, como la
alfafetoproteína o el antígeno carcinoembrionario (CEA).
c. Ag de expresión selectiva en testículo y placenta, como los genes
MAGE-1, 2 y 3, BAGE, GAGE y NY-ESO-1.
d. Ag no mutados altamente sobreexpresados en tumores, frecuente-
mente Ag de diferenciación tisular (p. ej., proteínas implicadas
en el funcionamiento de los melanosomas en melanocitos como
tirosinasa o proteínas presentes en el tejido prostático tales
como PSA o la fosfatasa ácida prostática).
e. Secuencias idiotípicas de regiones variables de inmunoglobulinas
que son específicas de un clon de linfocitos B maligno, como
en leucemias y linfomas de estirpe B.
2618 Sección XX Inmunología

Inmunovigilancia antitumoral Las observaciones en series de pacientes con inmunodeficiencias pri-

e inmunoedición
En la observación microscópica del estroma de múltiples tipos de
tumores sólidos (entre los que destacan los de colon y ovario), hay
evidencia estadística de la frecuente existencia de linfocitos T efectores
activados y de su correlación como un factor independiente de gran
peso estadístico con el pronóstico de los pacientes. Se desconoce cuáles
son los Ag reconocidos en la mayor parte de los casos y el mecanismo
por el que este infiltrado linfocitario se opone al progreso del tumor.
En ratones con tumores inducidos por carcinógenos químicos ha sido
posible establecer un papel para el SI en el retardo y la prevención
del progreso de dichos tumores. En ratones con déficits selectivos
de ciertos componentes inmunitarios se ha puesto de manifiesto el
relevante papel del IFN-a/b, del IFN-g y de las vías de traducción de
señales de los receptores de estas citocinas. De forma similar, en ratones
selectivamente deficientes en linfocitos T y NK o en sus mecanismos
citolíticos se observa también una progresión más rápida y eficiente
de los tumores experimentales.
Con estos datos se ha postulado un modelo teórico en el que el tumor
naciente, bajo el ataque del SI, detiene su progresión y puede ser
eliminado (fase de eliminación). Como consecuencia de la presión
del SI se seleccionan mecanismos de escape tumoral para dar lugar
a una fase en la que el tumor no progresa, pero permanece viable en
equilibrio con los mecanismos inmunitarios que lo destruyen (fase
de equilibrio). Finalmente, el tumor conseguiría en algunos casos
desarrollar mecanismos que le permiten escapar al control del SI
(fase de escape). Una observación experimental interesante es que los
tumores que se han desarrollado en ratones inmunodeficientes tienden
a ser más inmunogénicos cuando se trasplantan a ratones singénicos
inmunocompetentes. Este fenómeno se conoce como inmunoedición,
en el sentido de que la presión del SI edita la inmunogenicidad de las
células tumorales.
El escape de los tumores al SI puede ocurrir por mutación, deleción
o silenciamiento epigenético de los Ag o de las moléculas MHC.
Además, puede activar la síntesis de biomoléculas que deprimen de
forma local o sistémica las funciones linfocitarias efectoras para que no
resulten citolíticas para el tumor. Por último, en los vasos sanguíneos,
los mecanismos de quimiotaxis y adhesión que determinan el tráfico de
células del SI al tejido maligno están claramente alterados (fig. 334-1).
marias y secundarias indican que existe mayor predisposición a sufrir
algunas enfermedades neoplásicas principalmente causadas por virus,
pero no sucede así en los carcinomas más prevalentes.
Inmunodepresión en el microambiente
tumoral
La evidencia experimental de la teoría de la inmunovigilancia coexis-
te con otras que demuestran que la presencia de macrófagos, mas-
tocitos y linfocitos B en tumores experimentales es necesaria para la
transformación y progresión tumoral. Se postula la existencia de un
tipo de inflamación que opera a favor del tumor dependiente de los
factores de transcripción NF-kB y STAT-3, en la que tendrían un papel
preponderante citocinas y factores de crecimiento favorecedores de la
vascularización y la metástasis. Esta inflamación protumoral se parecería
a la que se encuentra en tejidos dañados pero ya en fase de cicatriza-
ción. En este sentido, se ha propuesto que el estado de polarización
M1 (proinflamatorio) o M2 (antiinflamatorio y proangiogénico)
de macrófagos asociados a tumores determinará si este infiltrado es
positivo o negativo para la progresión de un tumor en crecimiento.
Ciertamente, el tejido tumoral es muy rico en factores y mecanismos
capaces de inhibir la RI. No resulta sorprendente, ya que la célula
tumoral es capaz de desplegar una multitud de mecanismos celulares
y moleculares que favorecen fenómenos de tolerancia inmunológica,
permitiéndole eludir la RI efectora. Por su importancia, destacan los
siguientes mecanismos inmunosupresores que operan en el microam-
biente tumoral (v. fig. 334-1):
• Factor transformador del crecimiento b (TGF-b). Se trata de una
citocina liberada tanto por células tumorales como por las células
del estroma tumoral y que reprime las funciones de linfocitos T
efectores, células NK y células presentadoras de Ag (APC). Existen
otras citocinas como IL-10 para las que se postula una función
inmunodepresora similar.
• Indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). Es la enzima limitante del
catabolismo del triptófano. Su expresión por parte del tumor o
por células del SI provoca la reducción de la concentración de este
aminoácido, esencial para la proliferación de linfocitos efectores,
y produce potentes sustancias inmunodepresoras denominadas

F
 igura 334-1   Mecanismos de inmunodepresión activa desplegados por tumores malignos. CTLA-4: antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos;
IDO: indolamina 2,3-dioxigenasa; LAG-3: gen de activación linfocitaria 3; PD-1: muerte programada-1; PDL-1: ligando de muerte programada 1;
TGF-b: factor transformador del crecimiento beta; TIM-3: dominio de inmunoglobulina de linfocito T y dominio de mucina 3.

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 Tratamiento de la enfermedad a través del sistema inmunitario
quinureninas. El principal factor inductor de IDO es el IFN-g, de
forma que este mecanismo enzimático se activa ante la presencia
de un infiltrado linfocitario potencialmente tumoricida.
• Antígeno de linfocitos T citotóxicos-4 (CTLA-4). Esta molécula se
expresa en los linfocitos T activados y en los linfocitos T regula-
dores. CTLA-4 modula la activación linfocitaria en competencia
ventajosa con la glicoproteína coestimuladora CD28 por la unión
a los mismos ligandos (CD80 y CD86) presentes en APC.
• Molécula (PD-1) y su ligando (PD-L1). PD-1 (programmed death,
«muerte programada») es una molécula de superficie que se expresa
en linfocitos T activados, linfocitos B, células NK y macrófagos.
En linfocitos T es un marcador de pérdida de función y las señales
de PD-1 mantienen al linfocito en situación disfuncional como
linfocitos exhaustos. Tras la unión a su ligando, transmite señales
supresoras a través de tirosín-fosfatasas que se reclutan a su tallo
citoplásmico. El ligando (PD-L1) se expresa tanto sobre las APC
como por las células tumorales y es inducido principalmente por la
presencia de IFN-g, de manera que se comporta como un mecanis-
mo inducible de defensa del tumor al percibir la llegada de una RI
celular a su entorno.
• Galectinas. Son una familia de lectinas solubles, abundantes en
el microambiente tumoral, con capacidad de unirse a azúcares
presentes en glicoproteínas de células del SI (p. ej., CD45, Tim-3).
Contribuyen multifactorialmente a la supresión de la RI a través de
la eliminación de linfocitos T activados, la diferenciación de células
dendríticas (DC) hacia un perfil tolerogénico y la expansión de
linfocitos T reguladores.
• Linfocitos T reguladores (Treg). El microambiente tumoral es rico
en Treg Foxp3+CD25+, que mediante citocinas inmunosupresoras
como IL-10 o mediante la inducción de la enzima IDO en APC
inhiben la actividad de los linfocitos efectores. TGF-b y otros
factores del microambiente tumoral determinan la conversión de
T CD4 efectores en Treg.
• Células reguladoras de origen mieloide. Los tumores inducen la
formación y la acumulación de DC tolerogénicas, macrófagos
tipo M2 y células supresoras de origen mieloide (una población
heterogénea formada por precursores de monocitos y neutrófilos).
Estas células mieloides contribuyen a la inhibición de las respuestas
linfocitarias efectoras mediante inducción de Treg, producción
de citocinas inmunosupresoras como el TGF-b, o secuestrando
mediante sus enzimas aminoácidos esenciales para la actividad de
los linfocitos como arginina, triptófano o cisteína.
■■INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER
Los mecanismos de destrucción celular inherentes al SI pueden ser
explotados y redirigidos frente a tumores o componentes del estroma
tumoral para obtener un beneficio clínico. La combinación de IT con
tratamientos convencionales del cáncer (intervenciones quirúrgicas,
quimioterapia y radioterapia) demuestra frecuentemente efectos sinér-
gicos que apoyan el desarrollo de este tipo de estrategias combinadas.
La IT es un área de investigación traslacional actual que ha demos-
trado actividad terapéutica en un gran número de protocolos y ensayos
clínicos, como son:
• AcMo humanizados dirigidos frente a receptores de superficie de las
células tumorales o factores angiogénicos (anti-CD20, anti-Her2/
neu, anti-VEGF, anti-EGFR).
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• Instilaciones de bacilo de Calmette-Guérin (BCG) en estadios
locales de cáncer de vejiga.
• Tratamiento tópico con imiquimod (un agonista de TLR7 y TLR8)
en estadios localizados de carcinoma basocelular de piel y displasias
preneoplásicas vulvares causadas por papilomavirus humanos.
• Infusión de IFN-a en pacientes con carcinoma renal, melanoma
y algunas leucemias, con beneficio clínico muy limitado.
• Infusión de IL-2 a altas dosis en pacientes con melanoma o cáncer
renal en estadio avanzado.
• Infusión de linfocitos T del donante tras recidiva de la hemopatía
maligna en trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
De hecho, gran parte del beneficio clínico del trasplante depende
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Capítulo 334 2619
de la alorreactividad de linfocitos del injerto frente a la leucemia,
semejantes a los que median la enfermedad aguda del injerto contra
el receptor.
• AcMo inmunomodulador anti-CTLA-4 (ipilimumab) para pacien-
tes con melanoma metastásico. Este anticuerpo (Ac), capaz de
estimular la RI reprimida por la acción inhibitoria de la señal
iniciada por CTLA-4, ha demostrado ser exitoso en varios tipos
de tumores.
• AcMo inmunomoduladores anti-PD-1 (nivolumab y pembrolizu-
mab) o anti-PD-L1 (BMS-936559; MDX-1105; MPDL3280A)
para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o
cáncer de pulmón no microcítico en segunda línea.
Vacunación antitumoral
Esta modalidad terapéutica pretende introducir Ag tumorales formu-
lados de la manera más inmunogénica posible para que activen una
RI que destruya células tumorales, con el fin de conseguir un efecto
terapéutico sobre la enfermedad o la prevención de recidivas. De
momento, sólo han demostrado beneficio clínico:
• Infusiones repetidas de células mononucleares de leucoaféresis de
sangre periférica incubadas con una proteína de fusión compuesta
por fosfatasa ácida prostática y la citocina GM-CSF (sipuleucel-T)
para estadios metastásicos de cáncer de próstata hormonorresis-
tentes. El beneficio se traduce en un incremento de supervivencia
global de meses sin respuestas objetivas en la carga tumoral o en
las concentraciones de PSA.
• Péptido modificado de la glicoproteína-100 (gp100) formulado
en el adyuvante Montanide y seguido de infusiones de dosis altas
i.v. de IL-2 en pacientes con melanoma metastásico portadores del
alelo HLA-A2 presentador de este péptido.
El mecanismo de acción de estas vacunas incluye la introducción de
los Ag en las vías de presentación de DC y la maduración/activación
de las mismas. Se siguen estrategias de desarrollo basadas en el cultivo
ex vivo y reinfusión de estas células cargadas de Ag, así como en la
vehiculización artificial de Ag a las mismas.
La capacidad biotecnológica de caracterización individualizada de los
Ag de cada paciente y la mejora de los adyuvantes para incrementar
la inmunogenicidad auguran mejoría de los resultados en vacunación
antitumoral.
Citocinas
La infusión de citocinas por vía sistémica o local tiene efectos anti-
tumorales. Destaca la evidencia experimental sobre IFN-a, TNF-a,
IL-2, IL-12, IL-15, IL-21 y GM-CSF. IFN-a e IL-2 están aprobadas
para varias indicaciones con un beneficio terapéutico discreto y con
efectos secundarios que ponen en tela de juicio el riesgo/beneficio.
Las tendencias actuales apuntan en el sentido de vehiculizar la acti-
vidad de las citocinas de forma que actúen localmente en el tejido
tumoral para incrementar la ventana terapéutica y combinar sus efectos
con terapias convencionales, vacunas u otras IT.
SECCIÓN XX
Anticuerpos monoclonales
Desde su invención por César Milstein y George Köhler, los AcMo
han sido candidatos para atacar selectivamente a las células tumorales.
Su uso repetido en humanos requirió el desarrollo de técnicas capaces
de producirlos de forma que su secuencia fuera similar o idéntica a
Ig humanas para que no resultaran inmunogénicas y permitieran el
tratamiento repetido (AcMo humanizados o humanos). Varios de estos
AcMo han demostrado beneficio clínico y se utilizan en regímenes
de combinación con quimioterapia. Actúan a través de los siguientes
mecanismos de acción (fig. 334-2):
• Vehiculización de mecanismos inmunitarios de destrucción del tumor.
Estos mecanismos son la lisis mediada por complemento o por
células (NK y macrófagos) como, por ejemplo, AcMo dirigidos
frente a CD20 (rituximab) que destruyen linfocitos B y se usan en
el tratamiento de varios linfomas de estirpe B.
2620 Sección XX Inmunología
F
 igura 334-2   Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales (AcMo) utilizados para el tratamiento del cáncer.
• Vehiculización al tumor de mecanismos artificiales de destrucción
celular. Se consigue mediante conjugación de los AcMo con isóto-
pos radiactivos o con agentes quimioterápicos y toxinas proteicas
(p. ej., radioconjugados de anti-CD20).
• Vehiculización a receptores de membrana importantes en la fisiología
tumoral. Incluye el uso de AcMo anti-Her2 (trastuzumab) en cáncer
de mama que expresa dicha proteína o de AcMo anti-EGFR (cetu-
ximab, panitumumab) en carcinomas digestivos que sobreexpresan
la proteína mutada.
• Interferencia en factores o citocinas proangiogénicas, como Ac anti-
VEGF (bevacizumab).
• Acciones potenciadoras de los mecanismos inmunitarios. Incluye los
denominados AcMo inmunoestimuladores. Un AcMo que interfiere
en la función de CTLA-4 (ipilimumab) ha sido aprobado para el
tratamiento del melanoma metastásico. Hay que destacar que apro-
ximadamente un tercio de los pacientes tratados con este fármaco
desarrollan cuadros autoinmunitarios frente a diferentes tejidos
entre los que predominan la piel y el colon. Los Ac neutralizantes
de la molécula PD-1 (nivolumab y pembrolizumab) se encuentran
en desarrollo clínico avanzado con excelentes resultados en estadios
metastásicos de melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cán-
cer renal, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad
de Hodgkin refractaria, hepatocarcinoma, cáncer de estómago y
otros. Los beneficios en supervivencia global han determinado ya su
aprobación en melanoma y cáncer de pulmón. Las combinaciones
de anti-CTLA-4 y anti-PD-1 tienen efectos sinérgicos demostrados
frente al melanoma.
Terapia celular adoptiva
En la terapia celular adoptiva se realizan infusiones de linfocitos con
actividad antitumoral. Esta estrategia ha demostrado su eficacia con la
infusión de linfocitos T del donante a pacientes con recidiva postras-
plante de varias hemopatías malignas.
En el melanoma metastásico, una de las posibilidades es la expan-
sión de linfocitos infiltrantes del tumor con IL-2 y la reinfusión en
números elevados a los pacientes. El tratamiento se acompaña de IL-2
en dosis altas y la inducción previa de linfopenia intensa mediante
quimioterapia o irradiación corporal total que elimina linfocitos T
reguladores y competidores. Se han publicado casos de respuesta
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duradera y espectacular, pero existen grandes problemas logísticos para
la transportabilidad de la técnica. Existen otras estrategias más simples
para transferencia adoptiva de linfocitos frente al Ag del virus de Eps-
tein-Barr (EBV) que generan respuestas clínicas en linfomas causados
por este virus, como el de Burkitt.
Un área de gran actividad investigadora es la transferencia génica de
receptores específicos de antígeno (TCR) a linfocitos T del propio
paciente. Se han clonado genes codificantes de TCR de clones T
CD8 con actividad antitumoral que son transferidos mediante vec-
tores retrovirales a linfocitos T activados en cultivo procedentes del
propio paciente para conferirles la especificidad por el Ag tumoral.
Esta estrategia también ha obtenido respuestas clínicas en protocolos
terapéuticos que incluyen ablación linfocitaria e infusión de IL-2.
En una estrategia alternativa se transducen cultivos de linfocitos T
con formas quiméricas de Ac anclados a membrana y que incorporan
segmentos intracitoplásmicos activadores tomados de receptores de
antígeno y de moléculas coestimuladoras. Estos Ac que redirigen el
reconocimiento y la activación de los linfocitos T son específicos y con
alta afinidad frente a receptores de superficie de las células tumorales.
Receptores quiméricos de este tipo (llamados CAR) que reconocen
a CD19 tienen efectos espectaculares de eficacia objetiva frente a
leucemias y linfomas B con el precio de una aplasia permanente de
linfocitos B y a menudo cuadros severos de inflamación sistémica por
activación linfocitaria. Varias compañías farmacéuticas están realizando
esfuerzos logísticos para globalizar estos tratamientos.
Desarrollo clínico de estrategias
de inmunoterapia
Los avances traslacionales en inmunoterapia en los últimos 10 años
han suscitado un enorme interés por conseguir manipular más efi-
cazmente la RI frente al cáncer y, por tanto, existe un número muy
elevado de ensayos clínicos que incorporan estas estrategias terapéuticas
(cuadro 334-1). Los ensayos de inmunoterapias presentan algunos
problemas que se deben conciliar con las prácticas convencionales de
desarrollo de nuevos fármacos en oncología. Entre ellos se encuentran:
• Frecuente necesidad de incorporar más de un agente experimental
en un ensayo clínico, ya que la evidencia preclínica de eficacia exige
el tratamiento de forma combinada.
 Tratamiento de la enfermedad a través del sistema inmunitario Capítulo 334 2621

Cuadro 334-1  Clasificación de las principales inmunoterapias TRASPLANTE Y RESPUESTA INMUNITARIA

del cáncer en ensayos clínicos
E. Palou Rivera, J. Martorell Pons
ANTICUERPOS MONOCLONALES INMUNOESTIMULANTES
Antagonistas ■■ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD,
Anti-PD-1 POLIMORFISMOS Y ALORRESPUESTA
Anti-PD-L1
Los órganos o tejidos trasplantados entre individuos de una misma
Anti-CTLA-4
especie desencadenan una respuesta inmunitaria de rechazo. En 1936,
Anti-LAG-3
Gorer, estudiando el trasplante de tumores entre ratones, demostró
Agonistas que los injertos trasplantados sólo sobrevivían si donante y receptor
Anti-CD137 compartían determinados antígenos de la membrana celular; en caso
Anti-OX40 contrario, los injertos eran rechazados por el sistema inmunitario
Anti-CD40 (Medawar 1944). En la membrana celular existen proteínas que son
Anti-GITR distintas de unos individuos a otros, es decir, son polimórficas y tienen
Anti-CD27 la capacidad de desencadenar una respuesta inmunitaria de destrucción
del injerto. Estas moléculas fueron definidas en los humanos en los
TERAPIA CELULAR ADOPTIVA
años cincuenta, utilizando Ac obtenidos de embarazadas, por Dausset,
Linfocitos infiltrantes de tumor (TIL)
Van Rood y Payne, que identificaron los polimorfismos MHC de los
Linfocitos T con TCR transgénicos
humanos, su diversidad y cómo se heredaban de padres a hijos. Los
Linfocitos T con receptores quiméricos de antígeno (CAR)
llamaron HLA (human leucocytary antigens). Se identificaron dos clases:
VACUNAS HLA-I, expresado en casi todas las células, y HLA-II, expresado sólo
Según antígeno en algunos tipos celulares. Actualmente, los polimorfismos de estas
Antígenos (Ag) compartidos proteínas de membrana son más fácilmente identificables estudiando
Neoantígenos (neo-Ag) tumorales el DNA donde vienen codificados. Se han identificado centenares
de alelos distintos para cada locus. Los alelos HLA son sólo una parte de
Según composición los polimorfismos existentes en los humanos, sin embargo, constituyen
Vectores virales la principal diana de la respuesta inmunitaria a los injertos o respues-
Proteínas y péptidos ta alogénica. Las razones de este papel predominante en la alorrespuesta
RNA son varias: 1) son moléculas de membrana y, por tanto, fácilmente
DNA reconocibles por Ac y TCR en células vivas; 2) son extraordinariamen-
Células dendríticas (DC) te polimórficos, lo que determina que habitualmente existan múltiples
diferencias entre el HLA del donante y el del receptor de un trasplante,
y 3) la función biológica del HLA (bandeja presentadora de antígenos,
Ag) hace que sean imprescindibles en membrana para defenderse de
los virus; están especialmente diseñados para ser reconocidos por los
• Necesidad de productos biológicos que requieren manipulaciones
TCR, lo que facilita la respuesta linfocitaria celular.
individualizadas.
• Necesidad de interferir en varios mecanismos inmunosupresores
desplegados por la enfermedad maligna de manera simultánea. ■■MOLÉCULAS HLA COMO DIANA DEL RECHAZO
• Necesidad de probar la seguridad y las dosis tolerables en pacien- Las moléculas HLA son glicoproteínas de membrana de la familia
tes con neoplasias avanzadas, a pesar de la percepción de que los de las inmunoglobulinas (Ig). Aunque similares, HLA-I y HLA-II
pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de los tratamien- presentan diferencias estructurales y funcionales. Existen tres tipos de
tos inmunoterápicos son los pacientes con baja carga de enferme- HLA-I (HLA-A, HLA-B y HLA-C), cada una formada por una cade-
dad. na constante (b2-microglobulina) con un solo dominio Ig y una cadena
• Posibilidad de obtención de beneficios claros de supervivencia sin polimórfica (cadena a) con tres dominios Ig extracelulares, una región
respuestas radiológicamente objetivas o con respuestas que acaecen transmembrana y una región intracitoplásmica. También existen tres
con retraso respecto a la aplicación de los tratamientos, todo lo cual tipos de HLA-II (HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP). Cada molécula
dificulta los criterios de evaluación. HLA-II es un heterodímero de una cadena a y una b, ambas poli-
• Necesidad de encontrar biomarcadores predictivos lo menos inva- mórficas y formadas por dos dominios Ig extracelulares, una región
sivos posible de índole inmunitaria. transmembrana y una región intracitoplásmica.
• Aparición de eventos adversos de índole autoinmunitaria. La función de las moléculas HLA es la presentación de péptidos
mediante la exposición en la superficie celular de una muestra de las
El panorama es especialmente esperanzador tanto por el desarrollo de proteínas que contiene la célula en su interior. Esta presentación de
péptidos antigénicos unidos a HLA en la superficie celular permi-
SECCIÓN XX
agentes bloqueantes anti-PD-1 y anti-PD-L1 como por el desarrollo de la
terapia celular adoptiva con linfocitos T modificados genéticamente.  te el reconocimiento por parte del TCR. Para ello, la estructura de
las moléculas HLA en su parte más alejada de la membrana celular
consiste en un surco o hendidura donde se alojan los péptidos. En el
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL caso de HLA-I la región del surco está formada por los dominios a1
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Melero I, Gaudernack G, Gerritsen W, Huber C, Parmiani G, Scholl S, et al.
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y a2, mientras que en las HLA-II el surco está constituido por los
dominios a1 y b1, de las cadenas a y b respectivamente (fig. 334-3).
Las moléculas HLA-I y HLA-II también se diferencian por su dis-
tinta distribución celular. Las HLA-I se hallan presentes en todas
las células nucleadas del organismo (a excepción de las neuronas y
sincitiotrofoblasto), mientras que las HLA-II tienen una distribución
más restringida, limitada a linfocitos B, monocitos-macrófagos, células
dendríticas (DC) y otras células presentadoras de antígeno (APC),
células epiteliales del timo y precursores hematopoyéticos inmaduros.
No obstante, pueden expresarse también tras la activación de tipos
celulares tales como linfocitos T o células endoteliales y epiteliales
activadas por citocinas inflamatorias. Las moléculas HLA-I cargan

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2622 Sección XX Inmunología
F
 igura 334-3   Estructura molecular de HLA-I y HLA-II. Las HLA-I
están formadas por una cadena a de tres dominios extracelulares,
a la que se une una molécula invariante de b2-microglobulina
(b2-micro). Las HLA-II están formadas por dos cadenas, a y b, con dos
dominios extracelulares cada una.
péptidos citosólicos (autólogos en reposo, de virus cuando la célula
está infectada) y los presentan a los T CD8 (encargados de destruir
las células infectadas por virus). En cambio, las moléculas HLA-II
cargan péptidos de las vesículas fagocíticas y los presentan a los T
CD4, encargados de iniciar las respuestas antipatógenos en general,
reclutando linfocitos B, T CD4 y T CD8.
Las moléculas HLA están codificadas por genes que se encuentran
agrupados en una región del genoma, el complejo mayor de his-
tocompatibilidad (MHC), ubicada en el brazo corto del cromosoma
6; los genes HLA son codominantes, por lo que cada individuo expresa
el alelo paterno y materno de cada locus. Los alelos HLA que se hallan
en un mismo cromosoma, es decir, que se han heredado de un mis-
mo progenitor, constituyen el haplotipo HLA. Los dos haplotipos
conforman el genotipo HLA. Dado que la transmisión genética del
sistema HLA es de tipo mendeliano, en general existe un 25% de
probabilidades de que dos hermanos de una familia compartan los dos
haplotipos, un 50% de que compartan un solo haplotipo y un 25%
de que no compartan ninguno. En raras ocasiones puede producirse
por «entrecruzamiento genético» un nuevo haplotipo, mezcla entre
los dos haplotipos de un mismo progenitor.
En un trasplante, cuando los linfocitos T del receptor encuentran
moléculas HLA de alelos del donante no compartidos por el recep-
tor, se puede producir una respuesta inmunitaria (RI) intensa que
se conoce como alorreconocimiento directo. Los TCR reconocen una
alta proporción de moléculas HLA ajenas como si fueran moléculas
HLA propias ocupadas por péptidos ajenos. Esto se debe a que los
polimorfismos genéticos originan cambios en la conformación de la
superficie que ofrecen las moléculas HLA para la interfase con los
TCR, y algunos de estos cambios remedan la estructura espacial de
los péptidos ajenos al acomodarse en las cavidades presentadoras del
HLA propio. La frecuencia de linfocitos T alorreactivos que reconocen
aloantígenos (alo-Ag) por la vía directa es relativamente elevada y la
diversidad de sus receptores antigénicos es también alta, incluso en
individuos sin contacto previo con estos alo-Ag. Alternativamente
existe un alorreconocimiento indirecto, por el que las moléculas HLA
del donante son procesadas y presentadas como péptidos por parte
de las APC del receptor. A diferencia del reconocimiento directo,
la frecuencia de los linfocitos T alorreactivos de la vía indirecta es
más dependiente de contactos previos con alo-Ag y, por tanto, es
notablemente menor en número y el repertorio de TCR utilizado
mucho más restringido. El alorreconocimiento indirecto también
puede producirse mediante el procesamiento y la presentación de otras
moléculas polimórficas no HLA que sean diferentes entre donante
y receptor. Estas moléculas se denominan antígenos menores de his-
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tocompatibilidad. El alorreconocimiento directo parece tener un papel
dominante en el inicio de la respuesta inmunitaria en el trasplante con
donante HLA incompatible, pero va disminuyendo con el tiempo al
ir desapareciendo las APC del donante. Sin embargo, el alorreconoci-
miento indirecto persiste mientras esté presente el injerto, con lo que
pasa a predominar a largo término.
■■MECANISMOS Y TIPOS DE RECHAZO
EN EL INJERTO
Existen básicamente dos mecanismos efectores de la respuesta inmu-
nitaria alogénica: los anticuerpos (Ac) y los linfocitos T, que pueden
actuar de forma individual o simultánea, si bien clásicamente se ha
considerado que la respuesta T era el principal mecanismo de rechazo.
Las mejoras en inmunodepresión, que actúan directa y principalmente
sobre los linfocitos T, determinan que en la actualidad un porcentaje
elevado de los episodios de rechazo identificados sean mediados por
los Ac anti-HLA, generalmente aparecidos en el postrasplante (de
novo). Con los protocolos actuales de inmunosupresión, menos de
un 20% de los pacientes trasplantados presentan episodios de rechazo
en el primer año.
El rechazo puede clasificarse por su cronología en hiperagudo, agudo y
crónico. Y por su mecanismo en rechazo mediado por Ac (AMR, anti-
body mediated rejection) y rechazo mediado por linfocitos T (TCMR,
T-cell mediated rejection). Los diferentes mecanismos de rechazo tienen
en ocasiones manifestaciones distintas según el órgano injertado.
Rechazo hiperagudo
Es un rechazo mediado por Ac anti-HLA citotóxicos preexistentes en el
momento del implante. Se produce por unión de los Ac preformados
al endotelio del órgano, lo que ocasiona activación del complemento,
retracción del endotelio y coagulación intravascular que compromete la
irrigación del injerto. Una vez desencadenado, este rechazo es muy poco
sensible a ningún tipo de tratamiento y en ocasiones obliga a extraer el
injerto. Los anti-HLA son detectables en el pretrasplante mediante una
prueba de laboratorio denominada prueba cruzada linfocitaria (cross-
match). Gracias a esta posibilidad de prevenirlo, el rechazo hiperagudo
es actualmente muy poco frecuente. El riñón es especialmente sensible
a este rechazo, pero también lo son corazón, pulmón y páncreas. Sólo
el hígado parece relativamente resistente al rechazo hiperagudo.
Rechazo agudo
Es un proceso inflamatorio intersticial con infiltración de linfocitos T
efectores, macrófagos, células mieloides, dendríticas y, en ocasiones,
linfocitos B. Los linfocitos T pueden proceder de linfocitos activados
directamente por el injerto o de linfocitos memoria de respuestas
antivirales previas con capacidad de reconocer aloantígenos (alo-Ag).
En este rechazo es importante el IFN-g, que induce la expresión de
moléculas HLA en las células del injerto y de moléculas de adhesión
en el endotelio, lo que facilita el infiltrado de linfocitos en el injerto.
Si se analizan los mRNA en biopsias de rechazo celular, es frecuente
encontrar sobreexpresadas moléculas relacionadas con los linfocitos T
y los macrófagos. El rechazo agudo celular, a diferencia de otros tipos
de rechazo, suele ser sensible al tratamiento con bolos de corticoides
y a ajustes en la dosis de los inmunosupresores clásicos, especialmente
de los anticalcineurínicos, que inhiben la producción de diversas
citocinas, entre ellas IFN-g e IL-2.
Rechazo agudo mediado por anticuerpos
Este tipo de rechazo ha emergido actualmente como la mayor causa de
pérdida de injertos. Se caracteriza por una inflamación microvascular
con arteritis transmural o de la íntima y/o microangiopatía trombótica.
Viene acompañado de Ac donante-específicos (DSA, donor specific
antibodies), casi siempre anti-HLA. Estos Ac suelen ser Ac de novo o,
por lo menos, no detectados en el momento del pretrasplante inme-
diato. La presencia de depósitos de C4d en los capilares peritubulares,
considerado antaño un marcador imprescindible para el diagnóstico,
hoy puede ser sustituida por cualquier evidencia de interacción entre
los Ac anti-HLA y el endotelio. De hecho, se considera que un cierto
 Tratamiento de la enfermedad a través del sistema inmunitario
porcentaje de rechazos humorales cursan sin la presencia de depósitos
de C4d y que los depósitos de C4d pueden encontrarse en ausencia
de cualquier evidencia de rechazo.
Rechazo crónico mediado por anticuerpos
Durante muchos años se conocían las características de lo que se
denominaba lesión crónica del injerto o rechazo crónico. Hoy día se
considera que esta lesión crónica es una consecuencia del daño a largo
plazo inducido por Ac anti-HLA sobre el endotelio. Esta lesión, más
que destruir el endotelio, lo que hace es inducir sus mecanismos de
defensa con predominio de la proliferación y de la fibrosis que es al
final la alteración detectada. Los aloanticuerpos (alo-Ac) son produ-
cidos frecuentemente en un lugar alejado del injerto (p. ej., médula
ósea u órganos linfoides). El mantenimiento de esta producción a
largo plazo depende en parte de la presentación de Ag a los linfocitos
T colaboradores por los linfocitos B antígeno específicos preexistentes.
La aparición de alo-Ac de novo postrasplante permite predecir un
mayor riesgo de rechazo crónico. Desgraciadamente, por el momento
no existen protocolos que se hayan demostrado eficaces para evitar la
evolución desfavorable del injerto una vez evidenciados los alo-Ac.
Esta lesión crónica del injerto tiene diferentes manifestaciones tisulares
según el órgano injertado. En casi todos es frecuente la proliferación
de la membrana basal de los capilares. En riñón es frecuente la glome-
rulopatía y la fibrosis de la íntima. En corazón, una vasculopatía con
engrosamiento de la íntima; en pulmón, la bronquiolitis obliterante;
en el hígado, una fibrosis subsinusoidal perivenular.
Si se estudian los mRNA en biopsias de rechazo mediado por Ac,
especialmente en su fase aguda, es frecuente encontrar sobreexpresados
transcritos de moléculas relacionadas con células endoteliales, pero
sorprendentemente también se hallan transcritos relacionados con
las células NK. Esta última observación apuntaría a la posibilidad de
que el fenómeno de la ADCC (antibody dependent celular cytotoxicity)
desempeñe un papel importante.
■■MECANISMOS DE INMUNODEPRESIÓN
Conseguir que el sistema inmunitario no rechace el injerto man-
teniendo una cierta respuesta inmunitaria frente a patógenos no es
tarea fácil. Afortunadamente, el injerto no presenta de forma cons-
titutiva, a diferencia de los patógenos, señales de alarma activadoras
de la respuesta inmunitaria innata, tales como las moléculas asociadas
a patógenos (PAM; LPS, flagelina, RNA viral de doble cadena, etc.).
Los inmunosupresores clásicos inciden especialmente en los procesos
de expansión, maduración y localización de los linfocitos T y B Ag
específicos, en los que se fundamenta la respuesta alogénica de rechazo:
• Los anticalcineurínicos, como la ciclosporina y el tacrolimus: blo-
quean la llegada de la señal activadora del TCR de la membrana al
núcleo de los linfocitos T, con lo que se bloquea la producción de
numerosas interleucinas como IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8,
IL-10, IL-13, TNF-a y GM-CSF, que son esenciales para: 1) la
proliferación de los linfocitos T (IL-2); 2) la diferenciación de los
linfocitos B (IL-4); 3) la expresión de las moléculas de adhesión
en el endotelio (TNF-a, IFN-g), y 4) el aumento de expresión de
alo-HLA en el injerto (IFN-g).
• Los inhibidores de mTOR, como la rapamicina o sirolimus y el
everolimus: bloquean la señal de la IL-2 en un punto crítico de la
cascada activadora, en el que la célula «comprueba» si dispone de
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suficientes nutrientes para iniciar su duplicación.
• Los inhibidores de la IMPDH, como el micofenolato mofetil o
el ácido micofenólico: actúan específicamente en los linfocitos,
reduciendo los niveles de GTP disponibles para la duplicación de
DNA.
• Los corticoides: actúan a múltiples niveles, siendo antiinflamatorios
e inhibidores de la maduración de las APC, reduciendo la recircu-
lación de los linfocitos e inhibiendo la secreción de citocinas (IL-1,
IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, TNF-a, IFN-g).
Existen tratamientos inmunodepresores orientados a «eliminar físi-
camente» a los linfocitos. Unos, como los sueros antilinfocitarios
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Capítulo 334 2623
policlonales (ATG, ALG), eliminan todos los linfocitos y son altamente
eficaces. Otros, más selectivos, como los antirreceptores de la IL-2
(anti-IL-2R o anti-CD25), eliminan a los linfocitos que expresan
CD25, a los que se supone activados, aunque también podrían elimi-
nar los linfocitos T reguladores (Treg), que también expresan CD25.
Los Ac anti-CD20 eliminan específicamente a los linfocitos B. A pesar
de que las células plasmáticas maduras productoras de Ac no expresan
CD20, podrían verse afectadas por un efecto indirecto, aún poco
definido, de la depleción de linfocitos B.
El conjunto de estos tratamientos, utilizados en el momento y la dosis
adecuados, es relativamente eficiente para el control de la expansión y
maduración de la respuesta T. Los linfocitos T determinan la madu-
ración de los B, pero los linfocitos B, una vez diferenciados a células
plasmáticas productoras de inmunoglobulinas, son relativamente
independientes de los linfocitos T y son más difícilmente controlables
por los inmunodepresores clásicos. Por esta razón, cuando existe un
rechazo agudo mediado por Ac, es necesario recurrir a otros procesos,
orientados a «eliminar» los DSA. Entre estos procedimientos están:
1) recambios plasmáticos o eliminación por dilución, y 2) tratamientos
de inmunoadsorción, que retienen las inmunoglobulinas en un soporte
físico retornando el plasma deplecionado de ellas. Ambos procesos
generalmente van acompañados de administración de inmunoglobu-
linas intravenosas (IVIG), que evitan el efecto rebote de la depleción,
pero además contribuyen a reducir el rechazo actuando en múltiples
puntos. Los mejor conocidos son: 1) favoreciendo la degradación de
inmunoglobulinas endógenas a través del FcRn, y 2) bloqueando el
FcgR, por lo que disminuye la actividad de fagocitos, de células NK
y la actividad ADCC. La eliminación física de alo-Ac es, hoy por hoy,
uno de los recursos existentes para tratar el rechazo agudo mediado
por Ac.
■■INDUCCIÓN DE TOLERANCIA
A pesar de que las terapias inmunosupresoras han contribuido a
reducir drásticamente la incidencia de rechazo agudo de los injertos,
los resultados a más largo término no han alcanzado las expectativas
deseadas, especialmente en relación con los efectos secundarios de los
inmunodepresores. Por ello, la inducción de un estado de hiporres-
puesta donante-específica o de tolerancia (manteniendo la inmunidad
intacta frente a infecciones o neoplasias) se considera un objetivo
central en el manejo de los trasplantes.
A nivel experimental la demostración de tolerancia de un aloinjerto
se ha conseguido en diferentes modelos animales, mientras que en
humanos la definición clínica de tolerancia se basa en el manteni-
miento de la función del injerto sin requerimiento inmunodepresor
de forma permanente. No todos los órganos presentan el mismo
grado de inmunogenicidad, a causa de la diferente densidad de expre-
sión de moléculas HLA y la distinta capacidad presentadora de las APC
residentes, siendo el hígado el órgano más susceptible a ser tolerado.
Recientemente, se han estudiado las características moleculares diferen-
ciales entre pacientes trasplantados tolerantes respecto a pacientes en
tratamiento inmunodepresor crónico con función del injerto estable y
respecto a pacientes con rechazo crónico inmunológico. En trasplante
SECCIÓN XX
renal se ha observado una sobreexpresión de genes específicos asocia-
dos al linfocito B, así como un aumento de esta población celular,
especialmente de la subpoblación B preinmune, circulante en sangre
periférica. Además, en la práctica mayoría de los pacientes tolerantes
se detecta en sangre periférica un nivel de hiporrespuesta donante-
específica celular. Esta particular firma genética no es igual a la de
los pacientes tolerantes trasplantados de hígado, en los que los genes
asociados a la subpoblación NK y al metabolismo del hierro parecen
tener un papel preponderante. La definición de biomarcadores de
tolerancia operacional podría permitir discriminar aquellos pacientes
en tratamiento inmunodepresor en los que se pueda retirar o disminuir
al máximo el tratamiento de forma electiva con seguridad.
Las estrategias para inducir la tolerancia se basan en desviar el balance
entre las células inmunitarias efectoras y las células inmunitarias regula-
doras, con el objetivo de alcanzar un predominio de las segundas. Esto
se puede conseguir ya sea eliminando las células efectoras, mediante
la depleción de los linfocitos T, o facilitando su anergia, mediante el
2624 Sección XX Inmunología
bloqueo de la segunda señal de activación linfocitaria o de coestimula-
ción. Otras estrategias en fase experimental son las basadas en potenciar
la expansión de Treg o en su transferencia adoptiva. Finalmente, la
estrategia para inducir tolerancia más exitosa hasta el momento consis-
te en el establecimiento de quimeras alogénicas mediante la adminis-
tración de progenitores hematopoyéticos del donante, que conduce a
la deleción central de los linfocitos T y B alorreactivos.
■■ESTUDIO DE LA ALORRESPUESTA
EN EL LABORATORIO Y SELECCIÓN
DE DONANTE-RECEPTOR
Hemos visto que los alo-Ac son uno de los mecanismos efectores más
difíciles de controlar en la alorrespuesta. La determinación de alo-Ac es
esencial tanto en el pretrasplante, para elegir la pareja donante-receptor
con menores probabilidades de rechazo, como también es importante
en el postrasplante, para identificar la aparición de DSA, indicadores
precoces de una mayor incidencia de rechazo crónico.
Determinación de anticuerpos anti-HLA
en trasplante
Cuando un paciente inicia su estudio pretrasplante, es importante
conocer cuáles son sus probabilidades de desencadenar un rechazo
hiperagudo con un donante elegido al azar o que tenga unos determi-
nados HLA. Una vez elegido el donante, es posible ser más preciso y
averiguar la probabilidad de rechazo mediado por Ac con el donante
concreto utilizando sus células.
Cuando no se conoce cuál va a ser el donante, se determina la exis-
tencia de alo-Ac de forma general frente a cualquier HLA. Son los
llamados anticuerpos frente a panel (PRA, panel reacting antibodies) o
cribado de Ac anti-HLA y estudio de su especificidad. Cuando ya se
ha determinado el candidato a donante, se puede realizar una prueba
donante-específica llamada prueba cruzada linfocitaria (cross-match)
o también determinar la existencia de DSA. Tanto para el cribado
anti-HLA como para el cross-match pueden utilizarse células vivas o
moléculas HLA purificadas y unidas a una superficie generalmente de
poliestireno (llamadas determinaciones en fase sólida). Las determinacio-
nes en fase sólida son logísticamente más fáciles, pero las que utilizan
células reflejan mejor la realidad fisiológica de la unión Ag-Ac in vivo.
El cribado de Ac anti-HLA por citotoxicidad dependiente de com-
plemento (PRA-CDC) identifica Ac linfocitotóxicos activadores de
complemento (IgM, IgG1, IgG3 y sólo algunos IgG2 e IgG4). Permite
asignar una positividad/negatividad de los alo-Ac, un porcentaje de
reactividad (número de donantes que darían un cross-match positivo) y
una especificidad (HLA contra los que reacciona). Las determinaciones
de anti-HLA por fase sólida, generalmente reveladas por una anti-IgG
marcada, identifican IgG, sean o no activadoras de complemento. Es
vulgarmente conocida por la marca del aparato Luminex®. Tiene tres
modalidades: 1) una de cribado (o cualitativa) (muchos HLA en una sola
Tabla 334-1  Tipos de prueba cruzada pretrasplante (cross-match) y valor pronóstico en trasplante renal
CITOTOXICIDAD (CDC) CITOMETRÍA (CÉLULAS) CROSS-MATCH VIRTUAL
Positiva Positiva Positiva
Positiva Negativa Negativa
Negativa Positiva Positiva
Negativa Negativa Positiva
Negativa Positiva Negativa
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microesfera), que sólo permite asignar positivo/negativo para HLA-I y/o
HLA-II; 2) una llamada cuantitativa (todos los HLA de un individuo
por microesfera) proporciona un porcentaje de reactividad y una apro-
ximación matemática a la especificidad, y 3) la denominada de antígeno
aislado (SAB, single antigen beads) (un solo alelo HLA por microes-
fera), que permite identificar las incompatibilidades HLA aceptables,
incluso en pacientes hipersensibilizados. El pronóstico del porcentaje de
donantes positivos al azar requiere el análisis del PRA calculado (cPRA).
La modalidad cualitativa y la SAB son las más ampliamente utilizadas.
Determinación de la alorrespuesta
donante-específica en trasplante
En trasplante renal se realiza mediante la prueba cruzada linfocitaria
o cross-match o mediante la determinación de DSA (tabla 334-1). La
prueba cruzada puede realizarse utilizando células del donante y la téc-
nica de citotoxicidad, que, pese a no ser la más sensible, es la que tiene
mayor valor predictivo positivo sobre el evento rechazo hiperagudo
(80%). En otras palabras, un cross-match positivo por citotoxicidad
contraindica el trasplante de todos los órganos (excepto del hígado).
La prueba cruzada también puede realizarse por citometría, detecta
Ac tanto fijadores como no fijadores de complemento y su positividad
aislada pronostica un mayor riesgo de pérdida del injerto especialmente
en los retrasplantes (+ 30%) pero no necesariamente un rechazo hipe-
ragudo. Por último, también puede utilizarse el llamado cross-match
virtual, identificando DSA al comparar resultados de los Ac por la
técnica de antígeno aislado y la tipificación HLA del donante. Es un
instrumento muy útil para localizar donantes idóneos para receptores
hipersensibilizados. Individualmente su positividad aislada implica un
aumento del 50% en el riesgo de padecer un episodio de rechazo agudo
mediado por Ac. Si el episodio es tratado adecuadamente, el incre-
mento de pérdida del injerto es discreto (aproximadamente +20%).
En conclusión, un cross-match virtual positivo constituye un factor
de riesgo, pero no una contraindicación absoluta, especialmente si el
cross-match resulta negativo utilizando células del donante.
En trasplante de páncreas se utilizan los mismos criterios que en riñón.
En corazón y pulmón, el corto tiempo de isquemia fría determina
que la decisión se base en el cross-match virtual, aunque siempre debe
realizarse el cross-match celular, aunque sea postrasplante, para validar
la decisión tomada. Sólo el hígado parece relativamente insensible al
rechazo hiperagudo. Su gran volumen, su capacidad de generación
de Ag solubles y su doble circulación seguramente determinan esta
insensibilidad. A pesar de la escasa experiencia en tejidos compues-
tos, los modelos animales indican su alta susceptibilidad al rechazo
mediado por Ac.
La frecuencia del seguimiento de DSA en el postrasplante depende de
los factores de riesgo acompañantes. En principio, una determinación
a los 3 meses y a 1 año es altamente aconsejable.
El trasplante de riñón entre hermanos HLA idénticos tiene mejor
pronóstico que entre individuos no relacionados. Se acepta que una
VALOR PRONÓSTICO
Riesgo de pérdida del injerto por rechazo hiperagudo
(48 h): 80%
Probables autoanticuerpos
Si se excluye sensibilización reciente, no aumenta
el riesgo
Aumento del riesgo de pérdida de injerto a 1 año:
Primer trasplante: 12%
En retrasplante: 30%
Aumento del riesgo de rechazo agudo mediado por
anticuerpos a 1 año: del 5% al 55%
Si sucede rechazo mediado por anticuerpos, aumenta
el riesgo de pérdida del injerto a 5 años: 20%
Posibilidad de rechazo agudo mediado por anticuerpos
Riesgo por determinar
 Tratamiento de la enfermedad a través del sistema inmunitario
compatibilidad parcial en los HLA-DR en donantes no relacionados
mejora las perspectivas de supervivencia del injerto. Una cuarta
parte de los pacientes en lista de espera tienen anti-HLA preforma-
dos para los que hay que buscar donantes con incompatibilidades
aceptables.
Inicialmente la tipificación HLA se realizó mediante el uso de téc-
nicas serológicas (microlinfocitotoxicidad). Sin embargo, al utilizar
la secuenciación de DNA de los diversos alelos HLA se observó
que el polimorfismo de las moléculas HLA era mucho mayor que
el detectado por serología. Las técnicas moleculares se centran en
analizar aquellos exones más polimórficos que codifican los dominios
proteicos extracelulares que forman la estructura del surco de unión
al péptido (exones 2 y 3 de la cadena alfa de clase I y el exón 2 de
las cadenas alfa y beta de clase II). Existen diferentes variantes, pero
todas ellas están basadas en la amplificación de los genes mediante
reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Si la técnica empleada
sólo permite discriminar el grupo alélico, se habla de tipificación
molecular de baja resolución (p. ej., HLA-A*02), mientras que si
permiten definir el alelo HLA concreto se habla de tipificación de
alta resolución (p. ej., HLA-A*02:01, A*02:02, etc.). En el trasplante
de órgano sólido generalmente es suficiente obtener tipificaciones
de baja resolución y, por esta razón, las técnicas que más se utili-
zan actualmente son las basadas en el uso de cebadores o sondas
nucleotídicas con secuencias específicas (PCR-SSP y PCR-SSO).
La gran ventaja de estas técnicas es que, por rapidez, sencillez y
reproducibilidad, permiten la tipificación de los donantes de órganos
en los cortos períodos de tiempo de que se dispone para realizarla. En
cambio, en el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) se
requiere la compatibilidad entre donante y receptor a nivel alélico, de
alta resolución, y para conseguirlo es frecuente el uso de la PCR-SBT,
tipificación basada en la secuenciación nucleotídica.
El donante cadáver de órganos se tipifica de urgencia para los antígenos
HLA (A, B y DR como locus HLA básicos y, actualmente, también
para C y DQ). En trasplante renal, basándose en este resultado de la
tipificación y en el grupo sanguíneo, se buscan potenciales receptores
para sus órganos. La selección inmunológica del receptor identifica
si los alelos HLA del donante son aceptables para algún receptor con
Ac anti-HLA (cross-match virtual negativo). En este caso se prioriza
al receptor sensibilizado por tener menos posibilidades estadísticas
de tener un donante idóneo. Si no existe un receptor prioritario, se
busca que exista el máximo número de compatibilidades HLA entre
donante y receptor, especialmente HLA-DR, y se prioriza por tiempo
de diálisis y similitud de edad entre donante y receptor. En trasplante
renal, también es posible la búsqueda de donante vivo compatible.
En este caso, la situación óptima es la de disponer de un hermano
HLA idéntico, pero esto no se da en la mayoría de las ocasiones. Al
no tratarse de una situación de urgencia, es posible realizar la prueba
cruzada con el potencial donante mediante técnicas más sensibles
como la citometría de flujo. La realización del cross-match virtual
permite la predicción de la compatibilidad de los donantes en los
pacientes hipersensibilizados. En los casos en que el donante vivo no
es compatible, ya sea por la prueba cruzada positiva o por incom-
patibilidad de grupo sanguíneo, se pueden utilizar tratamientos de
desensibilización o recurrir al trasplante con donación cruzada con
otra pareja donante-receptor incompatible.
En el TPH, a diferencia del trasplante de órgano sólido, las células
del donante contienen o generarán las células del SI y, por tanto,
tendrá lugar una respuesta alogénica del donante contra el receptor
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produciendo la llamada enfermedad del injerto contra el receptor (EICR).
Esta es una complicación severa que comporta la muerte en alrededor
del 20% de los pacientes sometidos a este tipo de trasplante. Sin
embargo, hay que tener en cuenta que la alorrespuesta de las células
del donante contra las del receptor es también básica para la curación
de las neoplasias para las que el TPH es una terapia curativa, ya que
conduce al efecto inmunológico de injerto contra la leucemia. De
esta forma, para llevar a cabo un TPH efectivo pero no dañino, se
debe llegar a un equilibrio en la selección del donante: las células del
donante no pueden ser genéticamente idénticas a las del receptor, pero
tampoco pueden ser muy diferentes, sobre todo a nivel de las moléculas
del complejo mayor de histocompatibilidad.
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Capítulo 334 2625
Así, en el TPH el donante ideal es un individuo HLA idéntico al
paciente. Esto se puede dar en los familiares directos o, si no existe
donante familiar, en individuos no emparentados. Como los genes
que codifican las moléculas HLA se heredan a partir de un haplotipo
de origen paterno y de un haplotipo materno, la probabilidad de que
un hermano sea idéntico al paciente es del 25%. En caso de que no
haya donante familiar, se debe buscar un donante no emparentado en
los registros internacionales de donantes voluntarios u opcionalmente
utilizar una unidad de sangre de cordón umbilical. Mientras que en el
caso de donantes adultos la compatibilidad HLA a nivel de los locus
HLA-A, B, C, DRB1 tiene que ser total (8 identidades alélicas sobre
las 8 posibles) o, a lo sumo, con una sola diferencia (7 identidades
sobre 8), el trasplante de sangre de cordón umbilical puede realizarse
con menor compatibilidad: estudiando los locus HLA-A y B de baja
resolución y el locus HLA-DRB1 de alta resolución, es suficiente una
compatibilidad de 4 o 5 identidades sobre las 6 posibles para poder
llevar a cabo el trasplante. Recientemente, la alternativa de utilizar un
donante HLA haploidéntico es cada vez más común gracias al uso de
la ciclofosfamida postrasplante, que elimina las células alorreactivas
y permite obtener resultados similares al TPH con donante familiar
idéntico. Finalmente, la determinación de alo-Ac anti-HLA en los
trasplantes donde el donante no es HLA idéntico al receptor también
se ha evidenciado necesaria para evitar la pérdida del injerto. 
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Haas M, Sis B, Racusen LC, Solez K, Glotz D, Colvin RB, et al. Banff meeting
report writing committee. Banff 2013 meeting report: inclusion of c4d-
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INMUNOTERAPIAS Y SUS BIOMARCADORES
J. Kalil, P. Giavina-Bianchi, J. Yagüe Ribes
■■TERAPIAS Y SISTEMA INMUNITARIO
Desde el tiempo del empirismo de Edward Jenner hasta finales del
siglo xviii se conoce que el sistema inmunitario (SI) tiene un gran
potencial terapéutico. De hecho, se sitúa a menudo el nacimiento de
la inmunología científica con Jenner y su vacuna contra la viruela, que
se considera la primera aplicación histórica de la inmunoterapia (IT)
(Greenberg 2013). Probablemente la buena reputación de la que goza
la inmunología como disciplina biomédica se debe a que la infección
por el Variola virus es la única enfermedad erradicada por la medicina
mediante la inducción deliberada de una respuesta inmunitaria (RI)
específica mediante lo que conocemos como vacunación.
Desde la inducción de memoria inmunológica por medio de las vacu-
SECCIÓN XX
nas antiinfecciosas hasta la IT celular y genética para el tratamiento de
tumores, las estrategias de modulación del SI son una de las contribu-
ciones más prometedoras que el conocimiento de la RI ha incorporado
a la biomedicina actual. En este apartado se revisarán los conceptos
generales más importantes de la IT, tanto su aplicación al control de la
RI mediante la inmunosupresión en las diversas patologías inmunome-
diadas como algunos de los avances más relevantes de los tratamientos
basados en fármacos biológicos (principalmente anticuerpos, Ac), así
como la inmunopotenciación de la RI antiinfecciosa o antitumoral
(tratada previamente en Respuesta inmunitaria frente a tumores), que
hacen de la IT una de las estrategias terapéuticas más eficaces en la
medicina actual y futura.
■■CONCEPTOS GENERALES
El uso terapéutico de la RI ha evolucionado en los últimos años de for-
ma paralela al mayor conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos
2626 Sección XX Inmunología
que subyacen en las enfermedades inmunomediadas y de los diversos
componentes de la RI e inflamatoria que han detectado nuevas dianas
celulares y moleculares susceptibles de intervención terapéutica. Por
otra parte, también han contribuido las nuevas técnicas de biología
molecular aplicadas al desarrollo de moléculas humanizadas capaces
de interferir en las vías alteradas o de modificarlas de forma selecti-
va en diversos procesos patológicos, así como de un nuevo arsenal
terapéutico fruto de la ingeniería genética aplicada a potenciar la RI
antiinfecciosa y antitumoral. En todo caso, existen tres conceptos
básicos en la utilización de la RI como aproximación terapéutica en
el tratamiento de la enfermedad:
1. Inmunosupresión y tolerización. Se trata de inhibir o suprimir la
RI que interviene en la generación de los procesos patológicos.
Así, la aplicación de fármacos inmunosupresores ha demostra-
do una gran eficacia en el área del trasplante de órganos, donde
una vez superados los inconvenientes de la técnica quirúrgica la
viabilidad del injerto ha mejorado de forma espectacular gracias
a la supresión del rechazo mediante la aplicación de un potente
arsenal terapéutico de fármacos supresores de la alorrespuesta.
Por otro lado, los inmunosupresores han cambiado por completo
la historia natural de las enfermedades autoinmunitarias desde la
artritis reumatoide a la psoriasis, pasando por el lupus eritematoso
sistémico o la esclerosis múltiple. El objetivo de estas terapias es
el control de la RI patológica y, a ser posible, conseguir un estado
de tolerancia inmunológica frente a los desencadenantes de estas
patologías. De hecho, el concepto de tolerización es distintito del
de inmunosupresión, ya que no afecta a la capacidad de respuesta
frente a agresiones por microorganismos externos, pero implica una
reprogramación activa que le impide responder de forma específica
frente a de determinados estímulos que no comportan una agresión
a la integridad del organismo. En esta dirección se encuentran las
nuevas estrategias para conseguir un estado de tolerancia mediante
la inducción o infusión de linfocitos Treg (linfocitos T con capa-
cidad «reguladora» bloqueante de la respuesta inmunitaria) frente
a una diana terapéutica específica.
2. Inmunopotenciación. La idea de incrementar la RI ha estado en la
base de las vacunaciones. El SI es un sistema de reconocimiento
que ha evolucionado sobreponiendo «capas de mayor eficiencia»
en su función de mantenimiento de la integridad del organismo
frente a agentes lesivos, especialmente los microbiológicos. Si bien
la inmunidad adaptativa (sobre todo la producción de Ac), con
sus características de altísima especificidad y memoria inmunita-
ria, ha sido el objetivo perseguido por las inmunopotenciaciones
clásicas, en las últimas décadas la inmunidad innata ha vivido una
revalorización evidente; así, ahora es imposible plantear opciones
de inmunopotenciación sin involucrar a los receptores de tipo
Toll (TLR), a las DC y, en general, a elementos constitutivos de
la respuesta innata. En todo caso, siguen apareciendo elementos
fundamentales para la inmunopotenciación centrados aún en la
inmunidad adaptativa, como el bloqueo de elementos inhibitorios
como los Treg o las vías de señalización de «agotamiento» (exhaus-
tion) como el bloqueo del reconocimiento entre las moléculas
PD-1/PD-L1 en el cáncer.
3. Inmunomodulación. Este es el concepto más habitual en la IT, pues
cuando «potenciamos» o «suprimimos» en general no lo hacemos
de manera absoluta y muy a menudo intervienen componentes
de ambos (p. ej., al inducir Treg con IL-2, si bien buscamos una
reducción de una respuesta no deseada, lo conseguimos potencian-
do otros componentes como los linfocitos activados, las células
NK e incluso los linfocitos B, que responden participando en el
balance de la inmunidad global). Muchas de las aproximaciones
inmunoterapéuticas actuales tienen como objetivo la modulación
de la respuesta; por ejemplo, en la alergia mediada por IgE, más
que eliminar las IgE y su producción no deseada lo que se busca
es que la respuesta cambie hacia la no producción de IgE a través de
modificar la respuesta Th2 necesaria para esta producción, a menu-
do incluso haciendo modificaciones a la clásica inyección desen-
sibilizante de la IT con alérgenos (v. a continuación y cap. 333,
Alergia. Autoinmunidad). Cabe remarcar que la introducción de
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fármacos biológicos en el arsenal inmunoterapéutico mediante la
administración de citocinas o la infusión de monoclonales lo que
pretende es reequilibrar la compleja red de interacciones molecu-
lares y celulares que componen la RI.
Ante la imposibilidad de desarrollar todas las estrategias de IT, a conti-
nuación se comentan algunos ejemplos de los grupos y aproximaciones
más destacadas.
■■FÁRMACOS CONVENCIONALES
Las opciones de manipulación del SI asociado al uso de fármacos
convencionales (productos únicos sintetizados químicamente o puri-
ficados de una fuente biológica) tienen en la inmunosupresión sus
aplicaciones principales. De una manera general, podríamos hablar
de tres grandes grupos de inmunosupresores convencionales: los que
actúan reduciendo la inflamación, los que evitan la proliferación
celular y los que modulan la respuesta específica.
■■INMUNOTERAPIA IN VIVO. INMUNOTERAPIA
FRENTE A ALÉRGENOS
La IT es un tratamiento eficaz y establecido para la anafilaxia y las
alergias respiratorias (v. cap. 333, Alergia. Autoinmunidad). Los efectos
clínicos de la IT alergenoespecífica pueden ser explicados por diversos
mecanismos (que se postulan como biomarcadores): incremento Th1/
Th2, inducción de Treg, incremento de IL-10 y TGF-b y aumento
de IgG4 (que compite con la IgE por la unión con el alérgeno). Sin
embargo, aún existe espacio para el desarrollo de modalidades de IT
más eficaces y, principalmente, más seguras, teniendo en cuenta que
la IT presenta riesgo de desencadenar reacciones anafilácticas. La
asociación de IT con el omalizumab (v. más adelante) con la idea de
desviar la respuesta Th2 para Th1 y disminuir el riesgo de reacciones
adversas sistémicas se ha mostrado prometedora.
■■FÁRMACOS BIOLÓGICOS
Nuevos fármacos basados en el uso de citocinas, otras moléculas solu-
bles como algunos factores de complemento o receptores de membrana
hechos solubles y los anticuerpos monoclonales están «inundando»
la farmacopea actual bajo el término genérico fármacos biológicos o
más frecuentemente biológicos. El papel modulador de las citocinas,
básicamente interferones [IFN], interleucinas [IL] y factores de creci-
miento, es parte importante de la IT desde hace tiempo y, aunque se
está incrementando en los últimos años, se puede aventurar que tiene
un abanico de posibilidades de innovación limitado. En cambio, lo
que está claro es que los AcMo tienen unas posibilidades de expansión
mucho más amplias si tenemos en cuenta su alta especificidad de reco-
nocimiento frente a sus dianas moleculares; la posibilidad de producir
acciones bloqueantes o inhibidoras; capacidades efectoras diversas para
las zonas constantes; opciones de unión a otras moléculas directamente
efectoras (p. ej., toxinas o enzimas); estructuras moleculares múlti-
ples, modificables y combinables (p. ej., regiones variables en cadena
sencilla o scFv, tándems de scFv, estructuras bi-, tri- o multiespecíficas
como los di-, tri o multi-bodies, etc.). Todas estas características hacen
que los inmunobiológicos basados en los Ac sean una apuesta de largo
recorrido para las empresas farmacéuticas, que en la actualidad han
encontrado una mayor dificultad en el desarrollo de nuevos fármacos
convencionales.
Los inmunobiológicos son utilizados en el tratamiento de neoplasias,
autoinmunidad y enfermedades inflamatorias crónicas. La aplicación
clínica de estos agentes viene aumentando y tornándose más amplia.
Es posible manipular el SI a través de AcMo que bloquean proteínas
o sus receptores, con receptores solubles, o con moléculas inhibidoras
de los factores de activación intracitoplasmáticos.
La producción de los inmunobiológicos parte del método de obtención
de los AcMo (v. cap. 335, Pruebas inmunológicas de interés diagnós-
tico). En 1975, Kohler y Milstein revolucionaron la inmunología
con la fabricación de AcMo, que permiten, gracias a la obtención de
células híbridas formadas a partir de la fusión de linfocitos B activados
(células normales) y células del mieloma (células malignas), producir
 Tratamiento de la enfermedad a través del sistema inmunitario
cantidades ilimitadas de Ac con afinidad, especificidad e isotipo desea-
do. Hablamos pues de copias idénticas de Ig derivadas de un único clon
de linfocitos B con especificidad para un epítopo de un Ag concreto.
La primera generación de inmunobiológicos desarrollados era de
origen murino y estos venían derivados de hibridomas de ratones. Con
la utilización de estas moléculas murinas en ensayos clínicos, se tornó
evidente que tenían un potencial limitado para el uso clínico. El SI
reconoce los AcMo murinos como un material extraño, produciendo
Ac humanos antirratón (HAMA, human antimouse antibodies) para
eliminarlos del organismo y, como consecuencia, limitando su benefi-
cio terapéutico. Las reacciones HAMA normalmente ocurren de 2 a 3
semanas después del inicio de la infusión, debido a la formación de Ac
neutralizantes contra la región Fc, resultando en un rápido aclaramien-
to del inmunobiológico del plasma. Debido a su origen murino, estos
AcMo también tienen menor habilidad de inducir respuestas efectoras
inmunes humanas y, por tanto, una aplicabilidad clínica limitada.
El inmunobiológico ideal sería aquel sintetizado con secuencias protei-
cas humanas, con reducción de la inmunogenicidad, con mejor función
efectora y aumento en su vida media y afinidad por el antígeno. Así,
la siguiente estrategia fue crear AcMo «más humanos», con secuencias
proteicas humanas, gracias a la utilización de técnicas de ingeniería
genética. Los AcMo quiméricos constituyeron la segunda generación
de AcMo y están compuestos de una región constante humana y una
región variable murina, siendo la porción murina de alrededor de 1/3
del AcMo. Los inmunobiológicos quiméricos presentaban una RI e
incidencia de reacciones HAMA reducidas, en relación con los AcMo
murinos. También presentaron mejoría en la función efectora y en la
farmacocinética y farmacodinamia del Ac, así como en el aumento en
la vida media y el aumento en la afinidad por el antígeno.
La evolución de los AcMo continuó y llevó al desarrollo de inmuno-
biológicos humanizados, que son humanizados en el 90%, pero aún
contienen un 10% de proteína murina en la región variable. Estos
AcMo son menos inmunogénicos que los quiméricos y producen una
baja incidencia de reacciones de HAMA.
Los AcMo totalmente humanos fueron producidos en ratones cuyos
genes murinos fueron inactivados y sustituidos por secuencias humanas.
La inmunogenicidad de los inmunobiológicos totalmente humaniza-
dos es baja, ya que son humanos al 100% y no contienen proteínas
murinas. Por tanto, estos productos son separados del plasma más
lentamente que los AcMo quiméricos y humanizados debido a la falta
del componente murino. Sin embargo, incluso los AcMo totalmente
humanos, pueden inducir anticuerpos antifármaco (ADA) de carácter
antiidiotípico en más del 10% de los pacientes con artritis reumatoide.
Los AcMo pueden ser clasificados conforme a la inmunogenicidad,
isótopo y especificidad del antígeno diana. La inmunogenicidad de
un AcMo es determinada por la especie productora de los Ac. Actual-
mente, existen cuatro tipos de AcMo basados en su origen: murino,
quimérico, humanizado y totalmente humano, y se denominan según
una secuencia de prefijos que determina su nombre. En primer lugar
vienen una o varias sílabas que representan la diana del AcMo, des-
pués, la fuente del AcMo y finalmente termina con la sílaba mAb (de
monoclonal antibody) (tabla 334-2).
Los AcMo son biomoléculas que, generalmente, son indistinguibles
de los Ac endógenos. Las dianas de AcMo para uso clínico suelen ser
moléculas secretadas como las citocinas o porciones extracelulares de
proteínas transmembrana como es el caso de las moléculas de adhe-
sión. Los AcMo terapéuticos tienen diversos mecanismos de acción:
actuando como agonistas o antagonistas de receptores; neutralizando
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dianas como toxinas, o citocinas, y marcando células para la posterior
destrucción de estas.
Ante la imposibilidad de citarlos todos, se comentan algunos aspectos
relacionados con el uso de AcMo en el asma: inmunobiológicos anti-
IgE y antagonistas de algunas citocinas de perfil TH2 (anti-IL-4,
anti-IL-5 y anti-IL-13).
Omalizumab (anti-IgE)
Omalizumab es un AcMo IgG1 anti-IgE recombinante humanizado
con 95% de su estructura compuesta por secuencias humanas, lo que
comporta un aumento de su vida media y disminución de su inmuno-
genicidad en relación con los AcMo quiméricos. La administración de
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Capítulo 334 2627
omalizumab vía subcutánea lleva al bloqueo y eliminación de cerca del
96% de la IgE libre circulante, impidiendo su unión con los FcεRI de
alta afinidad y así previene la activación de mastocitos y basófilos. Los
Ac se unen a la IgE en el tercer dominio de la cadena pesada de la IgE,
que es el mismo sitio de unión del Ac con el FcεRI y así bloquea esta
interacción. En consecuencia, el Ac anti-IgE reduce la expresión de
estos FcεRI, entre otras muchas acciones que van en el mismo sentido
de bloqueo de la activación de mastocitos y basófilos. En conjunto,
el omalizumab interrumpe la «cascada alérgica» previniendo la unión
del alérgeno con los mastocitos o basófilos y reduciendo el número de
células inflamatorias, como eosinófilos y linfocitos.
Estudios clínicos han demostrado la eficacia del anti-IgE en pacientes
con rinitis y asma alérgica (IgE mediada) y en urticaria crónica entre
otras enfermedades. En la práctica clínica, el anti-IgE ha sido utili-
zado en los cuadros más graves, principalmente debido a su costo. El
omalizumab representa un nuevo abordaje para el tratamiento del
asma persistente, y ha sido incluido en la Global Initiative for Asthma
(GINA).
Estudios recientes han demostrado otras propiedades antialérgicas y
antiinflamatorias de esta medicación, como la reducción de eosinófilos
circulantes y tisulares por inducción de apoptosis o la inhibición de
GM-CSF, IL-2 e IL-13 por los linfocitos T, entre otras. La depleción
de IgE en la vía aérea está asociada a la reducción marcada de eosinó-
filos de las vías aéreas.
Anti-IL-5 y anti-IL-13
Los eosinófilos participan en el inicio y propagación de diversas res-
puestas inflamatorias, participando de la presentación antigénica, libe-
ración de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, mediadores lipídicos
y sustancias citotóxicas. La IL-5 es una citocina homodimérica Th2
que participa en la diferenciación, maduración, migración, desarrollo,
supervivencia, tráfico y función de los eosinófilos circulantes y tisulares
(la IL-5 está aumentada en biopsias bronquiales de pacientes con
asma y la concentración de IL-5 se correlaciona con las características
clínicas del asma). Tres AcMo fueron desarrollados para neutralizar los
efectos de la IL-5: el mepolizumab y el reslizumab (que neutralizan
la citocina) y el benralizumab (que tiene como diana el receptor de
IL-5, provocando la destrucción del eosinófilo). Los tres ya han mos-
trado efectividad en ensayos clínicos, pero aún no están aprobados ni
disponibles comercialmente.
La IL-13 es una citocina Th2 que estimula la secreción de IgE por los
linfocitos B y causa hipersecreción de moco, hiperreactividad de vías
aéreas e influjo celular inflamatorio, con muchas acciones redundantes
con la IL-4 (los inmunobiológicos anti-IL-4, aunque se postularon
como la primera opción terapéutica entre los anticitocínicos de la
alergia, no han mostrado eficacia en los ensayos realizados). La IL-13
también tiene una función fibrogénica, estimulando la síntesis de
colágeno por los fibroblastos y de TGF-b por los macrófagos. Por
todo ello, el anti-IL-13 lebrikizumab viene siendo estudiado para el
tratamiento del asma. Se trata de un AcMo, IgG4 humanizado, que
se une a IL-13 e inhibe su función. El lebrikizumab estuvo asociado a
mejora de la función pulmonar en los pacientes con asma moderada y
grave con nivel sérico de periostina (proteína de matriz extracelular que
SECCIÓN XX
es secretada por las células epiteliales posterior al estímulo con IL-13)
elevado y/o FENO elevado (el llamado fenotipo IL-13).
Monitorización de fármacos biológicos.
Biomarcadores de la inmunoterapia
La amplia utilización de biológicos ha condicionado también la aparición
de un concepto que para los inmunólogos era esperable, pero que no
se había tenido muy en cuenta hasta el momento: la inmunogenicidad
de los biológicos. Si bien los esfuerzos para la humanización de estos
Ac (o incluso partir de Ac provenientes de genes humanos) ha sido la
base de gran parte del éxito de estas terapias, la infusión de secuencias
extrañas para el organismo (aunque sean sólo la zona de reconocimiento
o el idiotipo) hace que el SI del paciente pueda acabar desarrollando
una RI contra el biológico. La constatación de que pueden aparecer Ac
contra los biológicos (Ac antifármaco), y que estos pueden provocar la
pérdida de eficacia del tratamiento, ha llevado a que en los últimos años
2628 Sección XX Inmunología

Tabla 334-2  Selección de fármacos «biológicos»*

LABORATORIO
AcMo DIANA FARMACÉUTICO INDICACIÓN
Adalimumab TNF-a AbbVie Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, uveítis,
espondiloartritis, hidradenitis supurativa, cistitis
intersticial
Belimumab BAFF GlaxoSmithKline Lupus eritematoso sistémico, esclerodermia
sistémica, rechazo
BI-695500 (biosimilar CD20 Boehringer-Ingelheim Artritis reumatoide
rituximab)
Canakinumab IL-1b Novartis Artritis idiopática juvenil sistémica, CAPS
Certolizumab TNF-a UCB Espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil
Daclizumab CD25 AbbVie Esclerosis múltiple
Biogen Idec
Eculizumab C5 Alexion Pharmaceuticals Hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome
hemolítico urémico, rechazo en fase II
Elotuzumab SLAMF7 (CD319) Bristol-Myers Squibb Mieloma múltiple
AbbVie
Epratuzumab CD22 Immunomedics Lupus eritematoso sistémico
UCB
Gevokizumab IL-1b XOMA Uveítis
Golimumab TNF-a Janssen Biotech Artritis reumatoide juvenil
Ibritumomab CD20 Spectrum Pharmaceuticals Linfoma difuso de linfocitos B
Infliximab TNF-a Janssen Biotech Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn
Ipilimumab CTLA-4 Bristol-Myers Squibb Melanoma, carcinoma renal y de pulmón y otros
(inmunoterapia antitumoral general)
Ixekizumab IL-17 Eli Lilly Psoriasis, artritis psoriásica
Lebrikizumab IL-13 Genentech Asma
Mepolizumab IL-5 GlaxoSmithKline Asma
Natalizumab VLA-4 (CD49d) Biogen Idec Esclerosis múltiple
Nivolumab PD-1 (CD279) Bristol-Myers Squibb Melanoma, carcinoma renal y de pulmón y otros
(inmunoterapia antitumoral general)
Ocrelizumab CD20 Biogen Idec Esclerosis múltiple
Roche
Genentech
Ofatumumab CD20 GlaxoSmithKline Síndromes linfoproliferativos B
Omalizumab IgE Genentech Asma, urticaria crónica idiopática
Pembrolizumab PD-1 (CD279) Merck & Co. Melanoma, carcinoma renal y de pulmón y otros
(inmunoterapia antitumoral general)
Reslizumab IL-5 Cephalon Asma, esofagitis eosinofílica
Rituximab CD20 Genentech Síndromes linfoproliferativos B e inmunomodulación
de respuesta
Sarilumab IL-6R Regeneron Pharm Artritis reumatoide
Sanofi
Secukinumab IL-17A Novartis Espondilitis anquilosante, uveítis, artritis
reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis,
polimialgia reumática, esclerosis múltiple en fase II
Sirukumab IL-6 Janssen Biotech Artritis reumatoide
Tabalumab BAFF Eli Lilly Lupus eritematoso sistémico, mieloma múltiple
Tildrakizumab IL-23 Merck & Co. Psoriasis
Tocilizumab IL-6R Genentech Artritis reumatoide (esclerosis sistémica en fase II)
Ustekinumab IL-12/IL-23 Janssen Biotech Enfermedad de Crohn, artritis psoriásica
Vedolizumab LPAM-1 (CD49d / +
Takeda Pharmaceuticals Enfermedad de Crohn
CD107)
*Se incluyen aquellos fármacos biológicos que se encuentran en fase III de uso o desarrollo, excluyendo antitumorales directos que no afectan de manera evidente al SI.
AcMo: Ac monoclonales; CAPS: síndrome periódico asociado a la criopirina.
Elaborado a partir de datos de Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA, www.PhRMA.org).

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se haya hecho evidente que hay que monitorizar el tratamiento inmu-
noterápico, tanto con respecto a la inmunogenicidad como también al
elemento primario de la efectividad, los niveles del propio biológico.
Así, la medida de los niveles séricos del fármaco junto con la medida de
los niveles de Ac antifármaco está llevando a la racionalización de estas
terapias en busca de niveles de eficacia terapéutica suficientes que eviten
la sobredosificación y se garantice un buen tratamiento al mínimo coste.
Niveles de fármaco y niveles de Ac en suero son los biomarcadores base
de esta monitorización que está llegando a los laboratorios asistenciales,
aunque el conocimiento completo de los mecanismos implicados sólo
se alcanza cuando se puede medir la diana del biológico (la citocina o
la célula), biomarcador directo de la actividad de la enfermedad. En
algunos casos es perfectamente posible (p. ej., niveles de linfocitos B
post-anti-CD20), pero en muchos este punto es el más complejo, pues
la medida de la diana sólo tiene sentido terapéutico si se hace sobre
el sitio de acción del factor bloqueado, y esto en muchos casos no es
posible y la medida a nivel sérico no refleja la realidad de lo que ocurre
en el tejido afectado.
Así pues, al hablar de biológicos, estamos ante un presente inmuno-
terapéutico que todavía está en plena evolución hacia un futuro que
puede permitir obtener resultados impensables con otras herramientas
como los fármacos de síntesis química clásicos. La especificidad y la
diversidad funcional de los Ac son la base del éxito de este futuro y
saber gestionar los potenciales problemas que puedan surgir es sin
duda la clave de este éxito.
PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE INTERÉS
DIAGNÓSTICO
A. Corell Almuzara | M. Juan Otero
Si se desea evaluar el sistema inmunitario de un individuo, es pre-
ceptivo realizar pruebas cuantitativas y/o cualitativas (funcionales)
de sus diferentes componentes: órganos, células y/o moléculas. En la
actualidad se dispone de un gran número de pruebas diagnósticas que
permiten analizar globalmente los elementos moleculares o celulares
de la respuesta inmunitaria (RI), desde un punto de vista cuantitativo
o funcional (proliferación celular, actividad citotóxica, etc.). También
hay pruebas dirigidas al diagnóstico o descarte de enfermedades muy
concretas en el campo de las inmunodeficiencias (ID) (cuantificación
de Ig séricas o subtipos de linfocitos; v. Inmunodeficiencias primarias
y secundarias, en cap. 332), las enfermedades autoinmunitarias (EAI)
(presencia de auto-Ac en suero; v. Enfermedades autoinmunitarias y
tolerancia inmunológica, en cap. 333) y las hipersensibilidades (HPS) o
alergias (cuantificación de IgE alérgeno-específica; v. Enfermedades por
hipersensibilidad e inmunoalérgicas, en cap. 333). También se cuenta
con pruebas inmunológicas que se realizan cuando un individuo va
a ser sometido a determinados procedimientos terapéuticos (p. ej.,
tipificación de HLA de alta resolución en trasplante de progenitores
hematopoyéticos [TPH]; estudios de presencia y especificidad de Ac
anti-HLA en trasplante de órganos sólidos; estudio de gammapatías
y de clonalidad de Ig, y TCR en el despistaje de algunos tumores
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
hematológicos). Todas ellas, como cualquier prueba analítica, necesitan
ser contrastadas externamente en programas de intercomparación. En
el ámbito hispanohablante, la plataforma para la Garantía Externa de
Calidad en Laboratorios de Inmunología Diagnóstica (GECLID) es
uno de los referentes para el ámbito del inmunodiagnóstico.
Muchas de las pruebas inmunológicas emplean Ac (policlonales o
monoclonales) debido a la altísima especificidad de la reacción Ag-
Ac. La utilidad de estas herramientas inmunológicas ha trascendido
al propio laboratorio de inmunología y se utilizan en la actualidad en
múltiples procedimientos diagnósticos de bioquímica (cuantificación
de hormonas), microbiología (técnicas de diagnóstico serológico),
hematología (determinación de grupos sanguíneos), etc.
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Pruebas inmunológicas de interés diagnóstico Capítulo 335 2629
■■INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL Y TERAPIA
CELULAR ADOPTIVA
La posibilidad de reintroducir células con capacidad inmunitaria
(dendríticas, linfocitos, etc.) es una opción que en los últimos años ha
ido en aumento. Aunque en algunos casos se habla del uso de células
de un donante (alogénicas), en la mayoría de las aproximaciones de
IT celular adoptiva se usan células propias (autólogas) modificadas
para potenciar o reducir la RI. El paradigma de estos tratamientos
tiene que ver con la IT antitumoral, que se ha comentado ante-
riormente con más detalle en este mismo capítulo, en Respuesta
inmunitaria frente a tumores. La posibilidad de seguimiento de las
poblaciones introducidas actúa como biomarcador directo de la
efectividad de estas IT.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Hansel TT, Kropshofer H, Singer T, Mitchell JA, George AJ. The safety and
side effects of monoclonal antibodies. Nat Rev Drug Discov 2010;9:325-38.
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© 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
335
Capítulo
INMUNOANÁLISIS E INMUNODETECCIÓN
MOLECULAR
■■FUNDAMENTO
Todas las técnicas de laboratorio que utilizan Ac y/o Ag, y se basan en
la especificidad de la interacción entre estas moléculas se denominan
genéricamente inmunoanálisis o inmunoensayos. La reacción Ag-Ac es
una reacción bimolecular casi perfecta, basada en enlaces químicos
entre ambas moléculas hacen que encajan entre sí complementándose
como una llave y su cerradura. Los puntos de contacto entre el Ag y el
Ac se llaman epítopo y parátopo, respectivamente. Estas uniones no son
nunca covalentes y la fuerza de la interacción (denominada afinidad
del Ac) estará determinada por el número y el tipo de enlaces químicos
(puentes de hidrógeno, enlaces iónicos, fuerzas de van der Waals o
interacciones hidrofóbicas) que se producen entre ambas moléculas, SECCIÓN XX
con existencia de un equilibrio dinámico entre ellas. En cualquier
caso, la elevada especificidad de estas uniones permite el estudio y la
cuantificación de sustancias (muy a menudo proteínas, pero también
glúcidos, lípidos y en general cualquier molécula inmunogénica) sin
necesidad de purificar, concentrar o tratar previamente las mues-
tras problema (inmunodetección molecular). En la actualidad, la
inmunodetección molecular con Ac es una herramienta central de
la mayoría de los estudios moleculares de todas las áreas biomédicas.
Su desarrollo en los últimos años ha sido exponencial, de modo que
hoy en día se utilizan para multitud de pruebas, algunas de las cuales
se citan a continuación, aunque cabe reiterar que muchas trascienden
al diagnóstico de enfermedades del sistema inmunitario (SI) y, por
tanto, aquí no se presentan.
En un inmunoanálisis puede estudiarse la presencia o la cantidad de un
Ag o un Ac, según los casos. En los inmunoanálisis por inmunoprecipi-
tación (IP) e inmunoaglutinación (IA), la base de la visualización de la
reacción Ag-Ac es que su resultado, la formación de inmunocomplejos