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El mecanismo de acción del litio involucra múltiples niveles de acción:


desde efectos neuroprotectores macroscópicos, hasta cambios en la
señalización intracelular.
En esta presentación abordamos:
 Cambios cerebrales presentes en pacientes con trastono bipolar.
 Cómo el litio modula los neurotransmisores dopamina, glutamato
y GABA.
 Cambios intracelulares asociados al uso de litio (efectos sobre
PKC, MARCKS, GSK-3, IPPasa e IMPasa).

Author: Dr. Flavio Guzmán


Editor
Instituto de Psicofarmacología
Diapositiva 1

Litio
Mecanismo de acción

Dr. Flavio Guzmán


Revisión: Dr. Agustín Agasso

En esta presentación vamos a ver el mecanismo de acción del litio.

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Diapositiva 2

Litio: mecanismo de acción multinivel

Estructura cerebral

Modulación de
neurotransmisores

Cambios
intracelulares

Descubrir el misterio de cómo funciona el litio es uno de los mayores desafíos que enfrenta la psiquiatría
actual. En el último par de décadas, han habido avances significativos, principalmente en neuroimágenes, que
han permitido integrar los hallazgos neuroanatómicos con el mecanismo de acción potencial del litio.

Este diagrama muestra que el litio tiene varios niveles de acción, desde los macroscópicos a los microscópicos.
En las siguientes diapositivas vamos a describir algunas alteraciones observadas en neuroimágenes de los
pacientes con trastorno bipolar y los cambios vinculados al tratamiento con litio.

Posteriormente, vamos a estudiar cómo el litio modula la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y


gabaérgica.

Por último, vamos a explorar los cambios intracelulares asociados al uso de este ion.

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Diapositiva 3

Cambios en la estructura cerebral

Alteraciones descriptas en el trastorno bipolar:

Red fronto-límbica

• Hipocampo
• Amígdala
• Cuerpo estriado

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of
lithium in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

Algunas de las alteraciones descriptas en los pacientes con trastorno bipolar involucran a la red fronto-límbica.
Esta red incluye estructuras subcorticales tales como el hipocampo, la amígdala y el cuerpo estriado.

También se ha involucrado a algunas regiones corticales. Estos hallazgos dependen de muchos factores tales
como la población estudiada, el número de episodios y la región anatómica de interés.

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Diapositiva 4

Efectos neuroprotectores del litio

Corteza Cingulada
Anterior (CCA)

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

Se ha demostrado que el litio tiene efectos neuroprotectores en distintas regiones cerebrales, así lo sugieren
los cambios en el volumen de sustancia gris. En las siguientes diapositivas vamos a ver regiones que han
mostrado mejoría después del tratamiento de litio.

La primera es la corteza cingulada anterior.

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Diapositiva 5

Efectos neuroprotectores del litio

Circunvolución temporal
superior

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

Además, estudios revelan cambios en la circunvolución temporal superior.

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Diapositiva 6

Efectos neuroprotectores del litio

Corteza ventromedial
prefrontal

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

La corteza ventromedial prefrontal es otra región cerebral vinculada a efectos neuroprotectores del litio.

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Diapositiva 7

Efectos neuroprotectores del litio

Otras regiones
Hipocampo • Corteza de asociación
paralímbica
• Amígdala

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

Otras regiones incluyen el hipocampo, la corteza de asociación paralímbica y la amígdala izquierda.

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Diapositiva 8

Efectos neuroprotectores del litio

• Hallazgos en neuroimágenes:
– Efectos neuroprotectores y
neuroproliferativos (preservación de
la sustancia gris)
– Mecanismo desconocido
– Implicancias clínicas poco claras

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

Por lo tanto, ¿qué podemos inferir de los hallazgos de los estudios de neuroimágenes?
El mensaje clave es posiblemente el hecho de que el litio tiene efectos neuroprotectores y neuroproliferativos,
que se evidencian por la preservación de la sustancia gris. El mecanismo de dichos efectos es desconocido y las
implicancias clínicas aún no están del todo claras.

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Diapositiva 9

El litio modula la neurotransmisión

Receptores
Receptores de
NMDA
dopamina
(Glutamato)

Receptores
GABA

Sigamos ahora con los efectos del litio a nivel de la neurotransmisión. Como podemos ver en esta diapositiva,
el litio modula neurotransmisores: inhibe neurotransmisores excitatorios tales como la dopamina y glutamato,
y promueve la neurotransmisión mediada por GABA.

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Diapositiva 10

El litio inhibe la neurotransmisión dopaminérgica


Hipótesis de desregulación cíclica:

Manía: incremento de NT dopaminergica

Regulación a la baja

Reducción de la neurotransmisión,
asociada con depresión clínica

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

A la izquierda se puede ver cómo el litio actúa sobre el receptor dopaminérgico.

Existe una hipótesis, llamada hipótesis de desregulación cíclica, que postula que durante los episodios de
manía aumenta la neurotransmisión dopaminérgica.

Este aumento causaría regulación a la baja de los receptores dopaminérgicos. Una consecuencia de la
regulación a la baja es una reducción de la neurotransmisión, lo que podría relacionarse con episodios
depresivos.

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Diapositiva 11

El litio inhibe la neurotransmisión dopaminérgica

Activación postsináptica activada


por GPCR
El litio altera la funcionalidad del
las subunidades GPCR

La activación dopaminérgica postsináptica está mediada por los receptores acoplados a la proteína G o GPCR.
La administración crónica de litio puede alterar la funcionalidad de subunidades GPCR. Como consecuencia, se
inhibe la neurotransmisión dopaminérgica.

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Diapositiva 12

El litio regula a la baja el receptor NMDA

• Receptor NMDA: receptor de glutamato


• Glutamato: neurotransmisor excitatorio
elevado durante los episodios de manía

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

En esta diapositiva vemos cómo el litio induce la regulación a la baja de los receptores NMDA. Recordemos que
el receptor NMDA es un subtipo de receptor de glutamato. El glutamato es un neurotransmisor excitatorio que
se eleva durante los episodios de manía.

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Diapositiva 13

El litio regula a la baja el receptor NMDA

• Litio:
– Estimulación aguda
– Administración crónica: regulación
a la baja de NMDA
– Modulación del NT glutamato

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

El litio estimula de forma aguda el receptor NMDA, lo que aumenta la disponibilidad de glutamato en la
neurona postsináptica. Después de la administración crónica, el litio induce a una regulación a la baja de
NMDA, modulando de esta manera la neurotransmisión de glutamato.

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Diapositiva 14

El litio promueve la neurotransmisión


GABAérgica
Neurona
presináptica • GABA:
– Neurotransmisor inhibidor
– Modula NT dopaminérgica y
glutamatérgica
– Pacientes con trastorno bipolar:
neurotransmisión GABAérgica reducida

Neurona
postsináptica

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

En las diapositivas anteriores hemos visto cómo el litio inhibe la neurotransmisión excitatoria. En esta
diapositiva vemos el efecto del litio en la neurotransmisión GABAérgica.

GABA es un neurotransmisor inhibidor que modula la neurotransmisión de dopamina y glutamato.

Investigaciones muestran que en pacientes bipolares se reduce la neurotransmisión GABAérgica.

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Diapositiva 15

El litio promueve la neurotransmisión GABAérgica


Neurona • Litio:
presináptica
– Eleva los niveles de GABA en LCR
– Presináptico: facilita la liberación de
GABA
– Postsináptico: regula al alza los
receptores GABAB

Neurona
postsináptica

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

Esta imagen muestra efectos presinápticos y postsinápticos. El litio aumenta los niveles de GABA en el líquido
cefalorraquídeo. A nivel presináptico, el litio facilita la liberación de GABA. A nivel postsináptico regula al alza
los receptores GABA-B.

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Diapositiva 16

Mecanismos celulares
El litio modula los sistemas
de señalización celular:
– AC/AMPc
– ImPasa - IPPasa
– PKC
– GSK-3
– BDNF y Bcl-2

Ahora vamos a estudiar los mecanismos potenciales de la eficacia de litio.

El litio modula los sistemas de señalización celular. Estos sistemas incluyen adenilato ciclasa y el AMP cíclico,
IMPasa, IPPasa, la proteína quinasa C, GSK-3, BDNF y Bcl – 2.

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Diapositiva 17

El litio inhibe IPPasa e IMPasa


• Ciclo del fosfoinosítido:
– Fosfoinosítidos: precursor de las moléculas
de señalización.
– Enzimas IPPasa e IPPasa: síntesis de
mioinositol (mI)
– MDA del litio:: “hipótesis de la depleción de
mI”

Schloesser, R. J et al (2007). Cellular plasticity cascades in the


pathophysiology and treatment of bipolar
disorder.Neuropsychopharmacology, 33(1), 110-133.

¿En qué contexto el litio inhibe IMPasa e IPPasa?


Los fosfoinosítidos son precursores de las moléculas de señalización. Las enzimas que se muestran en violeta
IPPasa y IMPasa están involucradas en la síntesis de mioinositol.

El litio inhibe estas dos enzimas, y esta es la base para la hipótesis de la depleción de mioinositol. El litio inhibe
estas enzimas sólo cuando se encuentran en exceso.

Tenemos que tener en cuenta sin embargo que no todos los estudios han encontrado evidencia para sustentar
la hipótesis de la depleción de mioinositol.

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Diapositiva 18

El litio inhibe PKC, MARCKS y GSK-3

• PKC: Proteína Kinasa C


• MARCKS: sustrato para la kinasa
C rica en alanina miristilada
• El litio inhibe PKC y MARCKS: efectos
antimaníacos
Schloesser, R. J et al (2007). Cellular plasticity cascades in the
pathophysiology and treatment of bipolar disorder.
Neuropsychopharmacology, 33(1), 110-133.

Este diagrama muestra los pasos posteriores a la activación de un receptor acoplado a la proteína G. En azul
podemos ver la proteína kinasa C, MARCKS y GSK-3.

El litio inhibe la PKC y su blanco inmediato MARCKS, lo que se ha relacionado con efectos antimaníacos.

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Diapositiva 19

El litio inhibe PKC, MARCKS y GSK-3

• El litio inhibe GSK-3


• GSK-3: glicógeno sintetasa kinasa 3
– Transcripción génica
– Plasticidad sináptica
– Activación bajo condiciones de stress
crónico
Schloesser, R. J et al (2007). Cellular plasticity cascades in the
pathophysiology and treatment of bipolar disorder.
Neuropsychopharmacology, 33(1), 110-133.

El litio también inhibe la GSK-3. GSK-3 es la abreviatura de glicógeno sintetasa kinasa 3. Esta enzima está
implicada en la transcripción génica y la plasticidad sináptica. Se activa bajo condiciones de estrés como puede
ser por ejemplo la manía.

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Diapositiva 20

El litio facilita la síntesis de factores neuroprotectores

• Factor de transcripción CREB:


– Objetivo inmediato de AC
– Activada por litio
• CREB facilita la producción de:
– BDNF (neuroprotector)
– Bcl-2 (neuroprotector)

Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of lithium
in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.

Finalmente, el litio facilita la síntesis de factores neuroprotectores. El factor de transcripción CREB es un blanco
inmediato de la adenilil ciclasa y es activado por el litio. El factor de transcripción CREB facilita la producción de
BDNF y Bcl-2, ambos son factores neuroprotectores.

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Diapositiva 21

Puntos clave
• MA multinivel
• Efecto neuroprotector (BDNF, Bcl-2)
• Cambios en la estructura cerebral: corteza cingulada
anterior, corteza ventromedial prefrontal , hipocampo y
amígdala.
• Modula neurotransmisores: dopamina, glutamato y GABA
• Inhibe proteínas intracelulares: PKC, MARCKS , GSK-3,
IPPasa, IMPasa

Los puntos clave son los siguientes:


 El litio tiene un mecanismo de acción multinivel, desde la anatomía macroscópica hasta la microscópica
de señalización intracelular.
 El uso de litio está asociado con un efecto neuroprotector, que se relaciona con factores tales como
BDNF y BCL2.
 Existen cambios estructurales asociados al uso de litio; algunas de estas estructuras son la corteza
cingulada anterior, la corteza ventromedial prefrontal, el hipocampo y la amígdala.
 A nivel de neurotransmisores, el litio modula la dopamina, el glutamato y la neurotransmisión
GABAergica.
 A nivel de la señalización intracelular el litio inhibe proteínas como la PKC, MARCKS, GSK-3, IPPasa y
IMPasa.

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