DIABETES POR LA ALOXANA

La acción diabetógena de la aloxana fue descubierta por los investigadores de

Glasgow: Dunn, Sheelan y Mac Letchie (1943). Esta sustancia es un producto de la
oxidación del ácido úrico; su fórmula química es CNHO-COCOCNHO, desdoblándose, a
su vez, por hidrólisis, en urea y ácido mesoxálico. Su presencia no ha sido revelada en
los procesos fisiologicos del metabolismo intermedio de las purinas.

Al realizar el estudio histológico del páncreas de los animales inyectadoscon aloxana y

muertos por hipoglucemia, los investigadores comprobaron la necrosis de los islotes
con desaparición de las células beta. La acción diabetógena de la aloxana fue verificada
por múltiples investigadores en distintos animales: ratas, gatos, palomas y monos. Los
fenómenos consecutivos a la inyección intravenosa de la aloxana pasan por tres fases y
se traducen por oscilaciones en el perfil glucémico. En las primeras cuatro horas
inmediatas a la inyección, se comprueba un aumento de la glucemia que es seguido en
la segunda fase por un descenso progresivo y prolongado de la misma. En la tercera
fase semanifiestan los signos de la diabetes: hiperglucemia, glucosuria, cetosis, los
cuales se completan, en general, después de las 48 horas de la inyección de aloxana. La
hiperglucemia inicial fue atribuída por Goldner y Gomori (1944) a la estimulación del
sistema simpático adrenal, con liberación de glucosa por el hígado. Esos autores
comprobaron que los animales adrenalectomizados no hacían la fase inicial,
produciéndose igualmente en ellos la diabetes. Houssay y colaboradores (1945)
atribuyeron tanto la hiperglucemia inicial, como la hipoglucemia consecutiva, a la
acción tóxica de la aloxana sobre el hígado. La inyección de insulina o de floridzina que
impide la hiperglucemia inicial, no evita la aparición de las lesiones degenerativas de
las células beta, como pasa en la diabetes hipofisaria. La aloxana afecta directa y
electivamente dichas células y, sólo cuando se emplean dosis excesivas o repetidas,
produce lesiones en otros órganos, especialmente en el hígado y en el riñón. La
característica más notable de este tóxico es que destruye únicamente las células beta,
respetando las células alfa y delta. La necrosis de esas células se inicia inmediatamente
después de la inyección y se completa en las primeras cuarenta y ocho horas. En los
animales refractarios a la aloxana la diabetes es transitoria y las lesiones degenerativas
mejoran lentamente. Una vez destruidas las células beta la inyección de nuevas dosis
de aloxana no provoca hipoglucemia, lo que indica que esta sustancia no tiene acción
sobre el nivel glucémico directamente. Los trabajos subsiguientes y la observación de
los animales con este tipo de diabetes, han comprobado complicaciones similares a las
que se producen en las diabetes humanas. Schneider, Lewis y col. (1945) comprobaron
hemorragias retiniana,c en los conejos con diabetes aloxánica, las cuales se
presentaron de uno a tres meses después de la inyección. Esas lesiones eran más
precoces, apareciendo en la primera semana en animales +uyas albúminas plasmáticas
habían sido reducidas experimentalmente. Estos hechos indicarían que la falta de
insulina endocrina basta para producir lesiones degenerativas, como las indicadas, sin
que intervengan otros factores vasculares. En ratas a las cuales se les inyectó dosis
subdiabetógenas de aloxana, Lazarow (1952) comprobó un estado diabético latente
que se fue agravando progresivamente entre los seis meses y el año, apareciendo en
un tercio de ellas una diabetes completa. Esta mejoró en los animales que
sobrevivieron más de veinte meses, desapareciendo los signos clínicos y humorales sin
que se encontraran signos evidentes de regeneración celular en los islotes. Esa
evolución sugiere la participación de influencias extrapancreáticas, que acentúan el
trastorno metabólico, al igual que en la diabetes del adulto. Los trabajos de
Loubatieres, utilizando drogas hipoglucemiantes, han demostrado mejoramiento con
dichas drogas de la diabetes aloxánica parcial.

El efecto inmediato del aloxano como diabetógeno experimental se caracteriza por

una variación en el nivel de glucosa, observándose diferencias según la especie tratada
y de acuerdo a la dosis administrada.

S. Mohanam y M. Bose, Influence of streptozotocin and alloxan indeces diabetes in the

rat on collagenase a certain lysosomal enzimes en relation to the degradation of
connective tissue proteins, Diabetología, 25 (66), 86 (1983).

METODO DE DIABETES POR ALOXANO

Se utilizó el modelo de diabetes aloxánica para producir diabetes tipo I,

posteriormente se administraron los diferentes tratamientos teniendo en cuenta que
la dosis de 1.000 mg/Kg del extracto fue la que presentó una mejor respuesta
hipoglicemiante en el bioensayo previo. Cincuenta animales se mantuvieron a
temperatura controlada y con libre acceso a agua y alimento. Antes del experimento
(120 horas) los animales se trataron con aloxano (75 mg/Kg IV, vena marginal de la
cola). Pasado este tiempo, se tomaron las muestras de sangre y se determinaron los
niveles de glicemia en los animales. Respuestas superiores a 200 mg/dL se
consideraron como diabetes positiva. Cuarenta ratones hiperglicémicos se
distribuyeron en cuatro grupos al azar de 10 individuos cada uno y se administraron los
diferentes tratamientos: extracto grupo I (tolbutamida 100 mg/Kg), grupo II (insulina
22 x 103 UI/Kg), grupo III (1.000 mg/Kg), grupo IV control (vehículo: propilenglicol,
glicerina y suero fisiológico 1:1:8, 10 mL/Kg). Los niveles de glicemia en sangre se
determinaron a la 1/2 (T1/2), 1 (T1) y 2 (T2) horas después suministrar los
tratamientos.

INSULINA

La insulina humana y los análogos de la insulina están disponibles para la terapia de

reemplazo de insulina. Las insulinas también se clasifican por la temporización de su
acción sobre el cuerpo, específicamente, cuán rápido empiezan a actuar, cuándo
tienen un efecto máximo y cuánto tiempo actúan.

Los análogos de la insulina se desarrollaron porque las insulinas humanas tienen

limitaciones cuando se las inyecta debajo de la piel. En altas concentraciones, tales
 como en un frasco ampolla o un cartucho, la insulina humana (y la animal también) se
aglutina. Esta aglutinación provoca una absorción lenta e impredecible desde el tejido
subcutáneo y una duración de la acción dependiente de la dosis (es decir, cuanto
mayor la dosis, mayor el efecto o duración). En contraste, los análogos de la insulina
tienen una duración de la acción más predecible. Los análogos de la insulina de acción
rápida funcionan más rápidamente, y los análogos de la insulina de acción prolongada
duran más y tienen un efecto más parejo, “sin picos”.

Tipos de insulina
Existen tres grupos principales de insulinas: insulina de acción rápida, de acción intermedia y
de acción prolongada.

Insulina de acción rápida:

 Se absorbe rápidamente desde el tejido adiposo (subcutáneo) en la corriente sanguínea.
 Se usa para controlar el azúcar en sangre durante las comidas y aperitivos y para corregir
los niveles altos de azúcar en sangre
Incluye:

Análogos de la insulina de acción rápida (insulina Aspart, insulina Lyspro, insulina Glulisina) que
tienen un inicio de la acción de 5 a 15 minutos, efecto pico de 1 a 2 horas y duración de la
acción de unas 4-6 horas. Con todas las dosis, grandes y pequeñas, el inicio de la acción y el
tiempo hasta el efecto pico es similar. La duración de la acción de la insulina, sin embargo, se
ve afectada por la dosis, así que unas pocas unidades pueden durar 4 horas o menos, mientras
que 25 o 30 unidades pueden durar 5 a 6 horas. Como regla general, asuma que estas insulinas
tienen una duración de la acción de 4 horas.
Insulina humana normal que tiene un inicio de la acción de 1/2 hora a 1 hora, efecto pico en 2
a 4 horas, y duración de la acción de 6 a 8 horas. Cuanto más grande la dosis de insulina
normal, más rápido el inicio de la acción, pero mayor el tiempo hasta el efecto pico y mayor la
duración del efecto.
Insulina de acción intermedia:
 Se absorbe más lentamente, y dura más
 Se usa para controlar el azúcar en sangre durante la noche, mientras se está en ayunas y
entre comidas
Incluye:

Insulina humana NPH que tiene un inicio del efecto de la insulina de 1 a 2 horas, un efecto pico
de 4 a 6 horas, y una duración de la acción de más de 12 horas. Las dosis muy pequeñas
tendrán un efecto pico más temprano y una duración de la acción más corta, mientras que las
dosis más altas tendrán un tiempo más largo hasta llegar al efecto pico y duración prolongada.
Insulina premezclada que es NPH premezclada o con insulina humana normal o con un análogo
de la insulina de acción rápida. El perfil de la acción de la insulina es una combinación de las
insulinas de acción corta e intermedia.
Insulina de acción prolongada:
 Se absorbe lentamente, tiene un efecto pico mínimo, y un efecto de meseta estable que
dura la mayor parte del día.
 Se usa para controlar el azúcar en sangre durante la noche, mientras se está en ayunas y
entre comidas
Incluye:
Análogos de la insulina de acción prolongada (insulina Glargina, insulina Detemir) que tienen
un inicio del efecto de la insulina de 1 1/2-2 horas. El efecto de la insulina se ameseta durante
las siguientes horas y es seguido por una duración relativamente plana de la acción que dura
12-24 horas para la insulina detemir y 24 horas para la insulina glargina.
Tabla de acción de la insulina

Tipo de
Inicio Pico Duración Apariencia
insulina

Acción rápida

Regular / ½-1 h. 2-4 hs. 6-8 hs. clara

normal

Lyspro/ <15 1-2 hs. 4-6 hs. clara

Aspart/ min.
Glulisina

Acción
intermedia

NPH 1-2 hs. 6-10 hs. 12+ hs. turbia

Acción
prolongada

Detemir 1 h. Plano, efecto 12-24 hs. clara

máximo en 5
hs.

Glargina 1.5 h. Plano, efecto 24 hs. clara

máximo en 5
hs.