ARTÍCULO DE REVISIÓN

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA

Autor: Andrade Barberán Rommy Nastasha
Estudiante del 4to semestre de la cátedra de inmunología de la Universidad
Técnica de Manabí
Coautor: Dr. Jorge Cañarte Alcívar
Docente de la Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud,
Escuela de Medicina

Resumen

La Enfermedad Granulomatosa Crónica es una enfermedad de inmunodeficiencia

primaria genéticamente determinada (heredada) caracterizada por una incapacidad de las
células fagocíticas del cuerpo (leucocitos polimorfonucleares y monocitos) para destruir
ciertos microorganismos. La enfermedad comienza en los bebés o niños pequeños,
aunque en casos más leves sólo se nota en la adolescencia o incluso en la edad adulta.
Puede ser causada por cambios (mutaciones) en cualquiera de cinco genes diferentes y se
hereda de forma autosómica recesiva o de forma recesiva ligada al cromosoma X. El
tratamiento se hace con antibióticos y antifúngicos para tratar y prevenir infecciones por
bastante tiempo. La única cura es con un alotransplante de medula ósea.

Summary

Chronic Granulomatous Disease is a genetically determined (inherited) primary

immunodeficiency disease characterized by an inability of the body's phagocytic cells
(polymorphonuclear leukocytes and monocytes) to destroy certain microorganisms. The
disease begins in infants or young children, although in milder cases it is only noticed in
adolescence or even in adulthood. It can be caused by changes (mutations) in any of five
different genes and is inherited in an autosomal recessive or recessively linked to the X
chromosome. The treatment is done with antibiotics and antifungals to treat and prevent
infections for quite some time. The only cure is with a bone marrow transplant.
Introducción

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una inmunodeficiencia primaria (IDP)

de la fagocitosis. 1,2 Se describió por primera vez en 1954 por Janeway 3 y se denominó
"enfermedad granulomatosa fatal de la infancia”.

Tiene una incidencia mundial de 1 por cada 250 000 recién nacidos vivos. En América
Latina, los trastornos de la fagocitosis comprenden el 8,6 % del total de las IDP. 4,5 Más
del 60 % de los enfermos presenta una herencia recesiva ligada al cromosoma X; entre el
30% y el 40% la heredan de forma autosómica recesiva; y en el 10 % existen nuevas
mutaciones que se generan en la célula germinal durante la embriogénesis.6

La EGC es causada por mutaciones en cualquiera de los genes que codifican para las
subunidades que conforman la enzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa
(NADPH oxidasa), la glicoproteína gp91phox y las proteínas p22phox, p47phox,
p67phox, p40phox y p21rac.7, 8

Las primeras manifestaciones clínicas de la EGC pueden aparecer desde la etapa de

lactante hasta la edad adulta. Los pacientes son susceptibles a infecciones recurrentes
graves causadas por bacterias, hongos y formación de granulomas en cualquier parte del
organismo. Los pacientes suelen tener supuraciones prolongadas a nivel cutáneo y
ganglionar, con resolución lenta y cicatrices residuales. En estos enfermos, las
manifestaciones autoinmunes son frecuentes, principalmente lupus eritematoso sistémico
o discoide, púrpura trombocitopénica idiopática, sarcoidosis, artritis idiopática juvenil,
síndrome antifosfolipídico, pericarditis idiopática recurrente y enfermedad inflamatoria
intestinal. 9

El tratamiento con gamma interferón incrementa la capacidad de los neutrófilos para

generar superóxido, siendo más efectivo en pacientes con una mutación en la unión intrón
exón adyacente al tercer intrón del gen CYBB que codifica la proteína gp91-phox.10
Desarrollo

El término enfermedad granulomatosa crónica (EGC) se refiere a un grupo heterogéneo

de enfermedades de carácter hereditarias que cursan con alteraciones del mecanismo de
destrucción (muerte celular) de microorganismos, debido a que las células fagocíticas son
incapaces de generar superóxido y otras especies reactivas de oxígeno en los fagosomas
intracelulares que contienen los microorganismos ingeridos, propiciando la formación de
granulomas.

Las lesiones de la enfermedad granulomatosa crónica muestran una mezcla de

inflamación granulomatosa crónica, necrosis y supuración; los órganos afectados con
mayor frecuencia son: ganglios linfáticos, piel, pulmones, hígado, aparato digestivo y
otros; las lesiones pueden ser grandes y numerosas, lo cual puede ocasionar efecto de
masa e incluso obstrucción con la consecuente disfunción de los órganos afectados.11, 12

La incidencia de la enfermedad se ha estimado en 1:250,000 a 1:500,000. Afecta con

mayor frecuencia a niños quienes presentan síntomas desde los primeros años de vida,
sin embargo también se han descrito casos que se diagnostican hasta la segunda o tercera
década de la vida. En 60% de los casos la herencia está ligada al cromosoma X y en el
resto es autonómica recesiva, y hay algunos casos con mutaciones de novo.13

El defecto a nivel celular está en la fosfato-oxidasanicotinamida-adenina-dinucleótido

(NADPH) es la enzima que cataliza la producción de superóxido en los fagosomas;
cuando ésta es disfuncional, los fagocitos (neutrófilos, eosinófilos y macrófagos) son
incapaces de destruir a ciertos microorganismos catalasa positivos. Los gérmenes que se
han aislado en las infecciones asociadas a este tipo de pacientes son Staphylococcus
aureus, Klebsiella pneumoniae, E. coli, Salmonella sp, Serratia spp., Pseudomonas
cepacia, Nocardia, Mycobacterium tuberculosis. No se han aislado microorganismos
productores de peróxido y catalasa negativos como Estreptococos y H. influenzae. Los
avances en biología molecular permitieron la comprensión de los mecanismos de la EGC
al demostrarse los defectos moleculares del sistema fosfato-oxidasa-
nicotinamidaadenina-dinucleótido (NADPH).
El sistema oxidasa NADPH está integrado, por lo menos, por cinco componentes, dos
asociados a membrana: gp91-phox y p22- phox, los cuales forman parte del citocromo
b558 (cadenas B y A del citocromo b558) y los otros tres son componentes citosólicos:
p47-phox, p67-phox (p quiere decir proteína y phox, oxidasa de fagocitos) y una proteína
de unión-GTP designada rac. Cuando los microorganismos se adhieren a los receptores
de membrana estos componentes se ensamblan en la membrana celular o de la vacuola
fagocítica con lo cual se activa la oxidasa NADPH generando superóxido. Cualquier
defecto en alguno de estos componentes causa pérdida de la actividad enzimática que se
manifiesta clínicamente como EGC. 14

En la actualidad se conoce la localización y la secuencia de los genes que codifican estas

proteínas: el gen del componente gp91-phox (CYBB) se localiza en el brazo corto del
cromosoma X (Xp21.1); el de p22-phox (CYBA) en el cromosoma 16q24, el de p47-phox
(NCF1) en 7q11.23 y el de p67- phox (NCF2) en 1q25. De estos descubrimientos se
deduce que pacientes con la enfermedad ligada al cromosoma X tienen alteraciones del
gen que codifica la cadena B de citocromo b558 (CYBB) en cambio los pacientes con la
enfermedad autosómica recesiva pueden tener alteraciones ya sea en el gen que codifica
la cadena A del de citocromo b558 (CYBA) o bien en alguno de los genes de los factores
citosólicos (NCF1 y NCF2); no se han descrito alteraciones del tercer componente
citosólico rac.

Este caso muy probablemente corresponde a EGC ligada al cromosoma X, ya que se

menciona en la historia que el paciente tiene dos hermanas clínicamente sanas y el único
hermano falleció antes del nacimiento de este paciente. La descripción de las alteraciones
moleculares ha permitido establecer una correlación entre las características clínicas de
la enfermedad y las mutaciones en los genes involucrados en el sistema oxidasa NADPH.

El gen CYBB puede tener mutaciones de diversos tipos de modo que la proteína gp91-
phox puede estar ausente, disminuida o disfuncional, lo cual es importante no sólo para
el consejo genético sino también para el pronóstico y tratamiento. Basta mencionar que
la edad en que ocurren las primeras manifestaciones clínicas y la supervivencia están
relacionadas con el gen involucrado y el tipo de mutación.

En cuanto al tratamiento, en un artículo reciente se informa que el tratamiento con gamma

interferón incrementa la capacidad de los neutrófilos para generar superóxido y que ésta
es más efectiva en los pacientes con una mutación de la unión intrón exón (sitio de
splicing) adyacente al tercer intrón del gen CYBB que codifica la proteína gp91-phox.15

La única posibilidad de cura para la enfermedad es el alotrasplante de células madre

hematopoyéticas (HSCT), pero está indicado solamente en los casos más severos. Para
un tratamiento adecuado de cualquier infección es necesario tener el diagnóstico
microbiológico, lo que significa saber qué bacterias u hongos están causando la infección.

Las opciones de tratamiento incluyen:

 Medicamentos antifúngicos: Se pueden usar diferentes medicamentos solos o

combinados, como voriconazol, anfotericina B posaconazol, y/o isovuconazol
para las infecciones por hongos.
 Antibióticos: En muchos casos se necesitan largos cursos de antibióticos para un
tratamiento adecuado.
 Procedimientos quirúrgicos: Los abscesos pueden requerir drenaje percutáneo
o cirugía.
 Corticoides: Los corticoides y los antibióticos administrados conjuntamente
pueden ayudar con la inflamación.
 Interferón-gamma: Es una sustancia que fue recientemente aprobada pare el uso
en esta enfermedad por el FDA, ayuda a combatir las infecciones y se puede usar
3 veces por semana, se recomienda para prevenir infecciones o disminuir su
severidad.
Bibliografía:

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