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Tratamiento antiparasitario de la neurocisticercosis: el efecto del quiste

destrucción en la evolución de las convulsiones

Resumen
Los agentes antiparasitarios contra la cisticercosis de Taenia solium se han utilizado desde
1979, aunque su uso ha sido cuestionado sobre la base de que los quistes morirían de forma
natural y, por lo tanto, la inflamación inducida por el tratamiento es innecesaria. Además,
los informes aislados también han cuestionado si la neurocisticercosis (NCC) es una causa
de epilepsia. Después más de tres décadas y media, un gran cuerpo de evidencia está
disponible. Existe poca o ninguna duda acerca de NCC como una causa de convulsiones: el
NCC se asocia constantemente con las convulsiones cuando se comparan los grupos
apropiados, y en un gran subconjunto de casos, la semiología de las crisis se correlaciona
con la ubicación anatómica de las lesiones. Degeneración del quiste y la reacción
inflamatoria posterior aumenta la expresión de las convulsiones, aunque los pacientes con
enfermedades no inflamadas los quistes pueden tener convulsiones, al igual que los
pacientes con cicatrices calcificadas de larga duración, no inflamadas. Evaluación de la
evidencia sobre la eficacia de los cisticidas, la seguridad y el impacto de la destrucción de
los quistes en las convulsiones decrecientes lleva a la conclusión que los beneficios del
tratamiento antiparasitario en la cisticercosis cerebral parenquimatosa superan claramente
los riesgos, y han proporcionado evidencia sustancial del papel del NCC como causa de
convulsiones y epilepsia. Terapia antiparasitaria debe considerarse una opción principal en
la administración de pacientes con quistes de NCC cerebrales vivos o degenerados. Este
artículo es parte de un número especial titulado "Neurocisticercosis y epilepsia"

Introducción
El uso de drogas antiparasitarias en el tratamiento de la neurocisticercosis humana
(NCC) ha sido una cuestión continua e intensa debate. Más de 35 años después de la
introducción de praziquantel (PZQ) como el primer agente efectivo de cisticida [1], ahora
hay un gran cuerpo de evidencia para evaluar los beneficios y contraindicaciones de esta
terapia y, en particular, si la destrucción de quistes del cerebro parenquimatoso reduce el
riesgo de recurrencia de ataques a largo plazo. Proporcionamos aquí una descripción de la
evidencia que relaciona el NCC con las convulsiones y la epilepsia, una recuento de los
eventos que siguieron a la adopción de PZQ y albendazol (ABZ) como agentes para destruir
el quiste cerebral en el NCC humano, y una compilación de estudios controlados que
evalúan la actividad convulsiva en relación con la eficacia de tratamiento antiparasitario
2. Asociación entre neurocisticercosis y convulsiones La neurocisticercosis se ha asociado
con la epilepsia desde su inicio encontrando en 1558, cuando Rumler encontró "tumores"
en las meninges de un paciente con epilepsia [2]. Existen numerosas series de casos y
descripciones de casos de pacientes con cisticercosis y epilepsia en la literatura británica y
alemana de finales del siglo XIX y principios del XX [3-5], pero tal vez el el cuerpo de la
literatura más esclarecedor fue elaborado por los oficiales médicos de el ejército británico
entre 1932 y 1961 [6-9], donde describieron NCC como la causa de la epilepsia en 450
soldados británicos que fueron infectados mientras estaba de servicio en la India. Desde
entonces, miles de casos de NCC con las convulsiones y la epilepsia se han reportado en
revistas médicas [10-13].
Esta abundante literatura está respaldada por estudios epidemiológicos estudios que
comparan la frecuencia de anticuerpos específicos [14-16], que circulan antígeno parásito
[17,18], o tomografía computarizada (TC) o magnética resonancia (MRI) [15,19]. Cuando
poblaciones comparables son evaluado, se ha encontrado que el NCC es de dos a cuatro
veces más frecuente en individuos con convulsiones o epilepsia que en grupos de control.
A nivel individual, los casos de pacientes con convulsiones y NCC demostrado en estudios
de neuroimágenes, en particular el gran subconjunto de casos donde la semiología de las
convulsiones se correlaciona con la anatómica ubicación de las lesiones de cisticercosis [20-
23], dejan poco espacio por la duda sobre si las lesiones parasitarias pueden actuar como
focos epileptogénicos.
3. Frecuencia y evolución de las convulsiones en el parénquima
cisticercosis cerebral Contribuyente principal a la variabilidad general de manifestaciones
clínicas en NCC parenquimatoso es el estadio de las larvas parasitarias en el cerebro de el
huésped, si es un quiste larval viable, una lesión degenerativa o un residuo, lesión calcificada
[24]. La evolución natural y post-tratamiento de los quistes parenquimatosos se han
descrito en otro lugar [25,26]. Nos enfocaremos sobre la información disponible sobre la
frecuencia de ataques y la evolución de cada escenario.
3.1. Convulsiones en individuos con quistes cerebrales viables
Los pacientes con lesiones cerebrales quísticas viables componen una proporción
significativa de todos los casos de NCC en países endémicos [27]. Estudios en soldados
británicos al regresar de la India [6-9] mostró que, en muchos casos, las convulsiones
comenzar entre 3 y 5 años después del final de la exposición. Resulta que los quistes
cerebrales establecidos pueden permanecer aparentemente asintomáticos para tales
períodos. Algunos autores sostienen que las convulsiones solo ocurren después de una o
más de los quistes desarrollan una respuesta inflamatoria [27]. Esto es con frecuencia,
aunque no necesariamente siempre, el caso. Los ensayos iniciales del tratamiento
antiparasitario en la década de 1980 afirmó reclutar pacientes sin signos de inflamación en
la TC [28-30]. Por supuesto, podría argumentarse que la sensibilidad del viejo equipo de CT
no era tan alta y inflamación leve podría haberse pasado por alto. Descripciones de
sintomático casos de NCC viable sin signos aparentes de inflamación en La resonancia
magnética también se puede encontrar en la literatura. Además, las convulsiones (y
probablemente también inflamación pericística) no parecen preludiar la degeneración de
un quiste viable, al menos en el corto a mediano plazo. Casos donde una vida el quiste se
asocia con las convulsiones focales correspondientes durante varios años demostrar que
incluso si hay una respuesta inflamatoria, sería no necesariamente evoluciona a la
degeneración del quiste. En un doble ciego, ensayo de tratamiento controlado con placebo,
49% (29/59) de los quistes con signos de la inflamación en la IRM basal en el brazo de
placebo seguía siendo viable después de seis meses de seguimiento [31]. Las posibles
explicaciones para las convulsiones en los pacientes con NCC con solo quistes no inflamados
son por lo tanto a) quistes sin inflamación causa convulsiones, b) estudios de
neuroimágenes, incluso MRI, pueden también omite la inflamación leve, y / o c) los quistes
viables pueden desencadenar transitorios episodios de inflamación y regreso a un estado
viable, no inflamado
3.2. Convulsiones en individuos con quistes degenerados
Como el proceso de involución del quiste es un continuo, no hay un punto definido donde
un "quiste con signos de inflamación" se convierte en "Quiste degenerado". Dependiendo
de los autores, esto podría ser cualquiera cuando el contenido del quiste se vuelve
proteináceo y por lo tanto la señal de los contenidos del quiste difiere de la del líquido
cefalorraquídeo [25], o cuando no hay contenido discernible de quiste líquido y solo un
anillo o la señal de mejora nodular es evidente [31,32]. De nota, el vasto la mayoría de los
pacientes con NCC en el subcontinente indio presenta con un solo cisticerco cerebral
degenerativo [33]. Convulsiones en pacientes con quistes degenerativos son más
frecuentes, y luego disminuyen en frecuencia después de que se resuelve la inflamación
(junto con la resolución o calcificación de la lesión parasitaria).
3.3. Convulsiones en individuos con solo quistes calcificados
Mientras que muchos pacientes con calcificaciones nunca desarrollarán convulsiones o
anormalidades EEG consistentes con las descargas epileptiformes, un tamaño considerable
el número de estos pacientes sí tiene convulsiones. En grandes series de síntomas pacientes
con NCC que asisten a centros clínicos, 20 a 40% de todos los casos presente con solo
lesiones calcificadas [34,35]. Estas personas pueden tener tenido convulsiones durante
años (por lo que no está claro si las convulsiones comenzaron antes sus quistes murieron),
o todas sus lesiones pueden estar muertas por los ataques de tiempo empezado.
Curiosamente, una proporción considerable de individuos con NCC calcificado sintomático
muestra edema peri-calcificación alrededor de al menos una de sus lesiones en el momento
de la recurrencia de un ataque [36]. Los la explicación más probable para el edema
pericálcificatorio es una inflamación respuesta contra antígenos residuales que
permanecen dentro de la matriz calcificada, que periódicamente se exponen al sistema
inmune del huésped debido a un proceso de remodelación de la calcificación. Sin embargo,
no puede ser descartó que el edema y la mejora sean el resultado de una alteración
provocada por las convulsiones de la barrera hematoencefálica (BBB) [36,37].
4. Neurocisticercosis y epilepsia
Los pacientes con NCC con frecuencia presentan episodios repetidos de convulsiones del
mismo tipo. En una serie de pacientes con vida o quistes degenerativos y una primera
convulsión, las recaídas ocurrieron en 32% en una año, y 48% en cuatro años [38].
Las recaídas en pacientes con NCC y más de una convulsión previa son frecuente, más en
individuos con múltiples quistes o calcificaciones viables y un poco más bajo en individuos
con un único parásito cerebral degenerativo.
Los escasos datos sobre la frecuencia de las convulsiones en individuos con Los NCC que no
son tratados con medicamentos antiparasitarios sugieren altas tasas de ataques recaídas
Los estudios iniciales de casos y controles demostraron 100% [39] y 74% [40] de las recaídas
convulsivas por un año en pacientes que no recibieron tratamiento antiparasitario, aunque
estas cifras probablemente se incrementen en pacientes no adherentes, auto-
seleccionados cuando rechazaron antiparasitario tratamiento. El único ensayo controlado
con placebo en NCC viable que usó MRI para definir los casos reportados de recaídas de
convulsiones en 29/59 (50%) pacientes de control recibiendo tratamiento con
medicamentos antiepilépticos durante 2 1/2 años de seguimiento [31]. En otro estudio, se
informó que un grupo de control tratado con esteroides tener una proporción de pacientes
sin crisis a los 12 meses de seguimiento de 0.52 usando el análisis de supervivencia de
Kaplan-Meier [41]. En pacientes con viabilidad quistes que reciben tratamiento
antiparasitario, las recaídas convulsivas están asociadas con tener quistes supervivientes
[32] o calcificaciones residuales [42].
Recaídas convulsivas en pacientes con un solo cisticerco degenerativo son menos
frecuentes, se encuentran en 20 a 30% de los pacientes en el año inicial de seguimiento [43-
48]. Lesiones cerebrales únicas que dejan una calcificación residual están fuertemente
asociados con un mayor riesgo de recaída de ataques. En individuos con solo NCC
calcificado, la tasa de recaída convulsiva es alto (30-50% en dos años) [36-37], y una
proporción considerable de ellos muestran edema pericálcificación alrededor de al menos
una de sus lesiones en el momento de una convulsión [38].
De acuerdo con la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), epilepsia ahora se define
como "una enfermedad del cerebro definida por cualquiera de los siguientes condiciones:
[1] Al menos dos ataques no provocados (o reflejos) ocurriendo N24 h aparte; [2] una
convulsión no provocada (o reflejo) y una probabilidad de convulsiones adicionales
similares al riesgo de recurrencia general (al menos 60%) después de dos ataques no
provocados, que ocurren en los próximos 10 años; o [3] diagnóstico de un síndrome de
epilepsia "[49]. La mayoría de los casos de síntomas El NCC visto en centros clínicos cumple
uno o ambos de los dos criterios iniciales.
4.1. Neurocisticercosis, convulsiones e inflamación
Hay múltiples factores potenciales que contribuyen a la actividad convulsiva en NCC,
incluida la ubicación y la etapa evolutiva de cada lesión, como así como los antecedentes
genéticos individuales y la presencia de concomitantes o comorbilidades secundarias [50].
La inflamación parece ser una de las principales conductor de las convulsiones en NCC,
evidente tanto en los quistes viables con perilesional reacciones inflamatorias, quistes
degenerados y en quistes calcificados con edema perilesional. Algunos autores han
afirmado que las convulsiones asociadas con quistes viables o degenerativos son
transitorios (convulsiones reactivas), simplemente como el resultado de un episodio
temporal de inflamación y por lo tanto sin impacto en futuras recaídas de ataques [51]. Esta
conceptualización errónea asume que el parásito no causa daño permanente en el cerebro
y así aumentar la susceptibilidad posterior a las convulsiones.
Es difícil aceptar los cisticercos como un insulto transitorio al entorno parénquima cerebral
Inicialmente, los quistes parásitos establecen y modular la respuesta inmune, con mínima
inflamación pericística y gliosis reactiva focal [52,53]. Una vez que el sistema inmune del
huésped las defensas de evasión inmunitaria del quiste, una respuesta inflamatoria focal
que implica la producción de citoquinas y la infiltración celular inicia el proceso de
destrucción del quiste [53-55], con una inflamación evidente reacción que implica ruptura
de la BHE y edema perilesional. Entonces, el parásito se destruye y el proceso inflamatorio
disminuye, con eventual resolución en neuroimágenes, o dejando una calcificación residual.
Convulsiones también ocurren a partir de quistes calcificados, a veces con edema
perilesional en el momento de un ataque, a veces sin él. Además, múltiples informes
sugieren que NCC puede conducir a la esclerosis temporal mesial como una foco
epileptogénico secundario [56-59]. Repetidas convulsiones focales años o incluso décadas
en pacientes con NCC sugieren daño estructural y formación de circuitos epileptogénicos,
independientes de los contribuyentes efecto de episodios transitorios de inflamación.
4.2. Agentes antiparasitarios en neurocisticercosis
Solo en 1979 se describió a PZQ como el primer tratamiento etiológico contra cisticercos en
el cerebro humano, usando una dosis (50 mg / kg / día) y duración (15 días) estimada en
base a experimentos en animales [1]. Los informes iniciales fueron seguidos por varios
informes de casos y series de casos, y el entusiasmo fue fomentado por la disponibilidad de
CT para demostrar la desaparición de larvas quísticas cerebrales después del tratamiento
con PZQ. Sin embargo, los médicos tratantes también se dieron cuenta rápidamente de que
el uso de PZQ en NCC fue problemático Los pacientes presentaron un aumento de los
síntomas neurológicos durante los días iniciales del tratamiento antiparasitario, incluidas
las convulsiones y hipertensión intracraneal, con algunos pacientes muriendo [60,61]. Esto
era interpretado como el resultado de una respuesta inflamatoria y exitosa manejado por
el uso concomitante de corticosteroides [62]. Albendazol (ABZ) más tarde se introdujo como
un agente más disponible y más barato, con aparentemente más eficacia cisticida que PZQ
[30,63-65].
Poco después de la presentación de PZQ como el primer agente específico contra NCC,
algunos autores expresaron su preocupación sobre la necesidad de antiparasitarios terapia,
basada en la suposición de que los parásitos cerebrales en los síntomas Casos NCC ya
estaban en degeneración, por lo que la destrucción del parásito por drogas la terapia no
debe afectar la evolución del trastorno convulsivo subyacente [66,67]. Otros autores incluso
cuestionaron si las drogas antiparasitarias realmente destruyó los parásitos [66]. Los
argumentos a favor y en contra del uso de fármacos antiparasitarios para NCC son variados
y se resumen en la Tabla 1.

La clave para entender esta bipolaridad en los argumentos es la variada expresión de NCC
y sus diferentes espectros en la mayoría de los países endémicos (donde múltiples quistes
cerebrales y enfermedad subaracnoidea, variantes asociados con enfermedades crónicas y
una mayor morbilidad, ocurren con frecuencia), en comparación con sus presentaciones en
países no endémicos o el subcontinente indio, donde el NCC severo es mucho menos
frecuente [24, 33]. Las reclamaciones para el uso de agentes antiparasitarios provienen
principalmente de países donde las enfermedades multiquísticas eran frecuentes (México,
Brasil, Ecuador) [11,28-30,40,60], aunque con raras excepciones, reclamaciones contra el
uso del tratamiento antiparasitario proviene de países no endémicos (EE. UU., Reino Unido)
o el subcontinente indio [67-70].
5. El papel de los esteroides
Como se mencionó, los esteroides se administran concomitantemente con antiparasitarios
agentes para reducir la inflamación que se desencadena por la muerte de la parásitos. Una
amplia variedad de regímenes se puede encontrar en la literatura, con diferentes fármacos
esteroides (dexametasona, prednisona, prednisolona, etc.), dosis, tiempo de
administración y duración de la administración de esteroides. La mayoría de los autores
usan dexametasona a 0.1 a 0.2mg / k / d, de una persona día antes del inicio de la terapia
antiparasitaria, con disminución gradual. Steroidsmay también se requiere para controlar
el edema perilesional u otras causas de la hipertensión intracraneal no relacionada con el
tratamiento antiparasitario [71].
6. Evolución de las convulsiones en respuesta al tratamiento antiparasitario
Siete ensayos ciegos, aleatorizados y controlados han evaluado la evolución de las
convulsiones en pacientes tratados con antiparasitarios [31,41,43-46,48]. Cinco estudios
prospectivos controlados que evalúan las convulsiones después del tratamiento
antiparasitario en el NCC incluyó solo pacientes con una o dos lesiones degenerativas
pequeñas (todas realizadas en India) (Tabla 2). Cuatro de estos cinco estudios en lesiones
degenerativas encontradas menos recaídas de convulsiones en pacientes tratados con ABZ
y esteroides (RUP) 1.5, 2.4, 2.4 y 3.2) [43-46], y uno encontró menos ataques en pacientes
que no recibieron medicamentos antiparasitarios (OR 0,3) [48]. (Ver Tabla 2)

Tres ensayos controlados aleatorios relacionados con el tratamiento antiparasitario en


pacientes con quistes NCC viables han sido publicados, dos de los cuales fueron controlados
con placebo En el primero, pacientes con epilepsia y quistes parenquimatosos viables
fueron aleatorizados para recibir ABZ más dexametasona (n = 60) o dos placebos (n = 60).
Hubo menos convulsiones en pacientes en el grupo ABZ (significativo para las convulsiones
con generalización, no significativamente mayor para las crisis parciales). Subgrupo análisis
también demostraron menos convulsiones en pacientes cuyos quistes resuelto,
independientemente del grupo de tratamiento [31].
Un segundo ensayo comparó pacientes con al menos uno viable o transicional quiste
parenquimatoso que recibió ABZ más prednisona (n = 90) versus placebo más prednisona
(n = 88), incluidos 28 pacientes con Cisticercosis extraparenquimatosa. Este estudio fue
reportado inicialmente como no encontrando diferencias en las convulsiones entre los
grupos [41], aunque más análisis exploratorio encontraron significativamente menos
convulsiones con generalización en el grupo ABZ [72]. De nota, la eficacia antiparasitaria de
ABZ en este estudio marcadamente diferente de la de un abierto anterior estudio del mismo
grupo [66], que concluyó que "a los 6 meses y 1 año después del tratamiento, no hubo
diferencias en los tres tratamientos grupos en términos de la proporción de pacientes que
estaban libres de quistes o la reducción relativa del número de quistes ". No hay información
en ninguno de los dos de las publicaciones sobre el número de ataques en pacientes cuyos
quistes se resolvieron en comparación con aquellos con quistes vivos restantes. En Además,
un ensayo aleatorizado que compara dos regímenes antiparasitarios [32] demostraron
menos crisis parciales (y, por lo tanto, menos convulsiones) en pacientes cuyos quistes se
resolvieron después del tratamiento antiparasitario. Menos recurrencias de convulsiones
no significan necesariamente un ataque sin convulsiones estado. Independientemente de
recibir drogas antiparasitarias o no, un tamaño considerable la proporción de pacientes con
enfermedad quística tendrá al menos un ataque en su seguimiento. La proporción de
pacientes sin convulsiones en el seguimiento es generalmente de alrededor del 50%,
aunque las recaídas son significativamente más frecuente cuando se encuentran
calcificaciones residuales en el parénquima cerebral después de la terapia [31,42].
Repetidas convulsiones en pacientes cuyos quistes había resuelto sugiere que los focos
epileptogénicos se establecieron antes el parásito murió.
La mayoría de los autores ahora aceptan que se debe usar un tratamiento antiparasitario
en pacientes con quistes viables Las razones incluyen no solo la evidencia de menos
convulsiones en el seguimiento, pero también un menor riesgo de enfermedad progresión,
aunque la proporción real de pacientes cuyos quistes crecen o causar otros tipos de
complicaciones y la proporción de pacientes inicialmente diagnosticado de NCC
parenquimatoso que luego se revelará las lesiones extraparenquimatosas no pueden
evaluarse debido a la falta de tratamiento no tratado cohortes de pacientes. Efectos
secundarios del tratamiento antiparasitario (con mayor frecuencia dolor de cabeza y
convulsiones) se producen con relativa frecuencia, pero son se maneja fácilmente
interrumpiendo la terapia antiparasitaria y aumentando la terapia con esteroides
concomitante [71]. Los efectos secundarios serios ocurren raramente e involucran apoplejía
e hidrocefalia aguda, principalmente observadas en pacientes con quistes subaracnoideos
o aracnoiditis basal [73]. Hasta aquí, no hay evidencia de que las secuelas histológicas e
inmunológicas de NCC parenquimatoso tratado con medicamentos antiparasitarios podría
ser peor que aquellos que surgen de la involución natural del quiste.
7. Conclusiones
Evaluación de la evidencia publicada sobre la eficacia del fármaco cisticida, la seguridad y el
impacto de la destrucción de los quistes en las convulsiones disminuyen a la conclusión de
que los beneficios del tratamiento antiparasitario en el parénquima la cisticercosis cerebral
claramente supera los riesgos y ha proporcionado evidencia sustancial del papel del NCC
como causa de las convulsiones. Antiparasitario la terapia debe considerarse una opción
primaria en la administración de pacientes con quistes cerebrales parenquimatosos vivos o
degenerados. antes de considerando el inicio del tratamiento antiparasitario, los pacientes
deberían tienen sus síntomas bien controlados, con especial atención a presencia de
hipertensión intracraneal, y los efectos secundarios deben ser soportados en mente y
evaluado de acuerdo con el número, tamaño y ubicación de quistes
Contribuciones de los autores
Oscar H. Del Brutto: estudio de concepto y diseño, redacción de manuscritos;
Héctor H. García: estudio de concepto y diseño, redacción de manuscritos.
Fondos
Sin financiamiento externo.
Divulgaciones
El Dr. García es apoyado por un Wellcome Trust International Senior La beca en Salud
Pública y Medicina Tropical y está financiada por FIC NIH Training Grant TW001140 y NINDS
U01 NS086974.
El Dr. Del Brutto recibe el apoyo de la Universidad Espíritu Santo - Ecuador, Guayaquil -

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