ABSTRACT

Los queloides son cicatrices localmente agresivas que típicamente invaden la piel sana
Reprint requests: circundante y causan angustia física y psicosocial al paciente. Estas cicatrices
Dr. Ardeshir Bayat, Plastic & patológicas ocurren después de un trauma cutáneo mínimo después de una variedad
Reconstructive Surgery Research, de causas que incluyen quemaduras y trauma. Aunque la patogénesis de la enfermedad
Manchester Interdisciplinary Biocentre,
University of Manchester, 131 Princess
queloide no se conoce bien, se considera que es el producto final de un proceso de
Street, Manchester M1 7ND, United curación anormal. El objetivo de esta revisión fue investigar la patobiología molecular
Kingdom. Tel: 0161 306 5177; y celular de la enfermedad queloide en relación con el proceso normal de curación de
Email: ardeshir.bayat@manchester.ac.uk heridas. Las aberraciones moleculares en los queloides que se correlacionan con los
mecanismos moleculares en la cicatrización normal de una herida pueden clasificarse
Manuscript received: April 18, 2009 en tres grupos: (1) proteínas de la matriz extracelular y su degradación, (2) citoquinas
Accepted in final form: October 7, 2009 y factores de crecimiento y (3) vías apoptóticas. Con respecto a las implicaciones
celulares, los fibroblastos son la población celular más estudiada. Sin embargo, no
DOI:10.1111/j.1524-475X.2009.00553.x está claro si el fibroblasto es la célula causante; son modulados por otras poblaciones
celulares en la reparación de heridas, como queratinocitos y macrófagos. Esta revisión
presenta una descripción detallada de las fases individuales del proceso de curación y
cómo pueden estar potencialmente implicadas en la formación aberrante de cicatrices
elevadas, lo que puede ayudar a aclarar los mecanismos implicados en la patogénesis
de la enfermedad queloide.
Las cicatrices queloides son cicatrices dérmicas elevadas que anormales de curación de heridas.14 Sin embargo, a diferencia
se forman en respuesta a un proceso de curación anormal. 1,2 de las HS, que no se extienden más allá de los límites de la
Son exclusivos de los humanos y parecen ser comunes en herida original, las cicatrices queloides son localmente
personas con pigmentación oscura.1,2 En 2000, se informó agresivas, crecen continuamente e invaden la piel normal
que alrededor de 11 millones de personas se vieron afectadas circundante.3 La extirpación quirúrgica de queloides tiene una
por la enfermedad queloide anualmente solo en el mundo alta tasa de recurrencia y una peor cicatriz puede reaparecer
desarrollado.3 Las cicatrices queloides no solo son después de la cirugía de escisión, en particular sin el uso de
desagradables desde el punto de vista estético, sino que terapia adyuvante.15
también pueden ser funcionalmente incapacitantes con prurito Se ha sugerido que la cicatrización queloide es causada por
intenso y dolor, y pueden provocar malestar psicosocial. 1,3 la incapacidad de detener el proceso de curación de la herida.5
Mientras que la reparación fetal de la herida sin cicatriz Los eventos que ocurren durante el proceso de curación de la
representa un extremo del espectro de curación, se puede decir herida se pueden clasificar en tres fases de superposición
que los queloides representan el otro extremo de este amplio distintas, pero temporales: la fase de maduración inflamatoria,
espectro.4 Aunque la patogénesis de la cicatrización queloide proliferativa y cicatrizal.16 La formación de queloides a
no se conoce bien, se sugiere que puede ser el resultado de un menudo se considera que es el resultado de una proliferación
proceso de cicatrización anormal multifacético de la herida.5,6 prolongada y una fase de remodelación tardía.6 Además,
Se demostró en individuos sanos que no forman queloides que existe la teoría de que la formación de queloides se debe a una
la cicatrización dérmica ocurre después de una cierta respuesta anormal a la inflamación por parte de los
profundidad crítica en heridas cutáneas.7 Sin embargo, se fibroblastos.17 Sin embargo, la cicatrización excesiva en los
describe cicatrización queloidea que ocurre después de Keloides se debe sin duda a la proliferación de fibroblastos y
cualquier grado o forma de trauma de la piel.8 Aunque se ha a la deposición excesiva de colágeno.18–21
informado que algunos casos de queloides surgen Varios factores etiológicos para los queloides se han
"espontáneamente"9–11 En estos casos, puede haber ocurrido propuesto en el pasado (Figura 1), que incluyen:
un traumatismo menor en la piel, como picaduras de insectos predisposición genética,22 factores hormonales y
8,23
o acné, sin que el individuo afectado lo notara previamente.12 endocrinos, la presencia de cuerpos extraños en el sitio de la
24,25 26
herida, infección, tensión presente en el entorno local de la
Mus-toe et al.13 han clasificado las cicatrices clínicas en las piel,
27,28
demora en la curación, inflamación excesiva
siguientes categorías: cicatriz madura normal, cicatriz prolongada,30,31
inmadura, cicatriz hirrotrófica lineal (HS), HS generalizada, and abnormal epithelial–mesenchymal
32
queloide menor y queloide mayor. De estas categorías, los interactions. Además de la predisposición genética, que
queloides principales se describen como un problema clínico parece jugar un papel importante en el desarrollo del queloide,
más desafiante ya que a menudo son altamente resistentes a no existe evidencia científica suficiente para sustentar la
mayoría de estas teorías.
cualquier tratamiento.13 Tanto los queloides como los HS son
cicatrices elevadas que se consideran resultado de procesos
Wound Rep Reg (2010) 18 139–153 c 2009 by the Wound Healing Society 139
Keloid scars: an aberrant healing process Shih et al.

Anatomical Ethnic
site variation

Factors affecting
Foreign disease outcome
bodies Twins
Delayed
healing Candidate
genes
Hormonal Environmental Keloid disease Genetic
factors susceptibility
factors Linkage
analysis
Infection HLA Figure 1. Posibles factores
Wound type
tension Aberrant cell causantes en la patogenia queloide
signalling Se han implicado varios factores en
la etiología de la enfermedad
Prolonged Immune
Insufficient queloidea, incluidos los factores
wound ambientales, la susceptibilidad
response
Excess cell degradation
proliferation
genética y la señalización celular
aberrante, así como los que afectan
el desenlace de la enfermedad.

Considerable attention has been placed on determining the
Se ha prestado considerable atención a la determinación de las
variaciones genéticas que pueden contribuir a las
susceptibilidades queloides (reviewed by Brown and
Bayat33). También se han llevado a cabo investigaciones en
vías biológicas y estudios de expresión del genoma completo
con el fin de determinar los genes causantes en desarrollos
queloides, de los cuales se han identificado varios genes
relacionados con la cicatrización de heridas, pero ninguno ha
sido confirmado y verificado como el factor causal en la
formación de queloides.34–38
El objetivo de esta revisión fue describir las diferentes etapas
de la cicatrización de heridas y correlacionarlas con la
comprensión molecular actual en la patología de queloides,
con respecto a los eventos, tipos de células, citoquinas y
factores de crecimiento involucrados.
MÉTODO
Esta revisión se basa en la experiencia científica y clínica de
los autores en este campo, sus actividades de investigación
anteriores y actuales, así como una búsqueda exhaustiva e
identificación de literatura apropiada. Los artículos relevantes
se identificaron mediante la realización de una búsqueda
sistémica en motores de búsqueda electrónicos científicos,
incluidos PubMed y Scopus. Los términos clave utilizados
para las búsquedas incluyeron: "queloide", "curación de
heridas", "reparación de heridas", "in flammación" y
"angiogénesis". A continuación, más adelante
las búsquedas se llevaron a cabo usando una combinación de
palabras clave: "queloide" junto con cada tipo de célula clave
o moléculas clave involucradas durante la cicatrización de
heridas (identificadas mediante revisiones de cicatrización de
heridas obtenidas de búsquedas anteriores).
Cicatrización cutánea
La cicatrización de heridas es un proceso complejo con
múltiples pasos que incluyen: hemostasia, inflamación,
neovascularización, fibroplasia, contracción y remodelación.
Estos procesos se resumen comúnmente en tres fases
histológicamente y funcionalmente distintas que se
superponen temporalmente: (1) fase inflamatoria, (2)
proliferativa y (3) maduración16 (Figuras 2 y 3). Algunos
autores han sugerido que la formación de cicatriz queloide
puede estar relacionada con una respuesta anormal a la
inflamación, mientras que otros enfatizan una fase
proliferativa bastante más prolongada.30,39
Fase inflamatoria
Hemostasia
La hemostasia es el proceso que responde a las lesiones para
detener la pérdida de sangre al tapar la herida a través de la
vasoconstricción y la formación de coágulos sanguíneos.40 En
respuesta a la salida de sangre después de las heridas, los
vasos lesionados

Figura 2. Espectro de curación de

heridas normal a ab-normal que da
como resultado la formación de
cicatrices queloides. La curación de
heridas es una serie compleja de
Normal wound healing
eventos que involucra una fase
inflamatoria, fase fibroblástica y una
Hypertrophic scar fase de remodelación. La
desregulación de este proceso
Keloid scar
puede causar una serie de cicatrices
anormales.
140 Wound Rep Reg (2010) 18 139–153 c 2009 by the Wound Healing Society
Shih et al.
A Macrophage
Inflammatory
C Fibrin/platelet matrix
B D
Proliferation
E Los neutrófilos llegan primero al sitio
Maturation
F macrófagos y linfocitos T. Estas
(E) La maduración de la cicatriz implica la sustitución del colágeno tipo III desorganizado por colágeno tipo I, que puede tomar
meses o años. (F) Los queloides son cicatrices que crecen continuamente más allá de los límites de la herida original. No está
claro qué evento de curación de heridas, o si múltiples eventos, se vuelven aberrantes y conducen a la formación de queloides.
se someten a constricción y se agregan plaquetas en el sitio de
la lesión, lo que lleva a la formación de coágulos de sangre a
través del sistema de coagulación.41 Además de actuar como
una barrera para la invasión microbiana, los coágulos
sanguíneos actúan como una matriz provisional para la
migración celular y la reparación de heridas, y un reservorio
para factores de crecimiento y citoquinas.41
Los coágulos de sangre consisten predominantemente en
fibrina, pero también están presentes otras proteínas de la
matriz extracelular (MEC), como la fibronectina, la
vitronectina y la trombospondina.41 La posible implicación de
fibronectina y fibronectina en la patogénesis queloidea se ha
sugerido anteriormente.42,43 A través de la segmentación
proteolítica del fibrinógeno por la trombina, se produce
fibrina y forma enlaces cruzados entre sí.44 La fibrina se une
a las plaquetas, y juntas se adhieren al subendotelio a través
de la integrina.45 Fibrin ayuda a varios eventos en la curación
de heridas; es capaz de unirse a inte-grin CD11b / CD18 en
monocitos y neutrófilos durante la fase inflamatoria, al factor
de crecimiento fibroblástico-2 (FGF-2) y al factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la
neovascularización y a la insulina factor de crecimiento I
(IGF-I) en la proliferación de células estromales.46,47 Además
38
de la regulación positiva de la trombina, alteración de la
degradación de la fibrina se han demostrado en queloides
fibroblastos debido a sus altos niveles de inhibidor del
activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y bajos niveles de
uroquinasa (activador del plasminógeno tipo uroquinasa
[uPA]).43,48 La importancia de la fibrina se demostró por la
cicatrización anormal de la herida en ratones deficientes en
fibrinógeno.49 El PAI-1 y la fibrina se han indicado en
fibrosis ya que los ratones deficientes en PAI-1 muestran una
fibrosis reducida después de la lesión pulmonar.50
Poco después de la formación del coágulo de sangre, tiene
lugar la degradación de la fibrina y la activación del sistema
del complemento, liberando varios agentes quimiotácticos y
citocinas, que estimulan la quimiotaxis de las células inmunes
e inician la fase inflamatoria.40
Wound Rep Reg (2010) 18 139–153 c 2009 by the Wound Healing Society
Keloid scars: an aberrant healing process
Figure 3. Fases clásicas de curación
Degranulatingmast cell de heridas. Los procesos de
Neutrophil
cicatrización de heridas se han
clasificado en tres fases amplias, fase
inflamatoria, fase proliferativa y fase de
Lymphocyte
maduración. Durante (A) la fase
inflamatoria temprana, junto con los
Keratinocyte mastocitos, fibrina y plaquetas, los dos
Fibroblast
componentes principales en el coágulo
de sangre, una cantidad de mitógenos
Endothelial cell
y factores quimiotácticos
Blood vessel (B) que aumentan la permeabilidad
Granulation tissue de los vasos sanguíneos y reclutan
células inflamatorias liberadas. (C)
de la herida, seguidos de los
monocitos que se transforman en
células producen una serie de
factores que atraen la migración de
los queratinocitos y fibroblastos
Keloid vecinos, promoviendo (D) la fase de
proliferación, durante la cual ocurre
la reepitelización, la
neovascularización y la formación de
tejido de granulación.
Inflamación
El producto de la activación del complemento, la agregación
plaquetaria, la desgranulación y la degradación bacteriana
producen una variedad de quimiocinas y mediadores
vasoactivos en el sitio de la lesión.51 Tras la lesión, los
mastocitos residentes también degranulan y liberan histamina,
bradiquininas y leucotrienos. Estos eventos conducen al
reclutamiento de células inmunes. La Tabla 1 resume los
principales tipos de células, citocinas, quimiocinas y factores
de crecimiento que participan en esta fase, y si los factores de
crecimiento o las citoquinas implicadas han sido implicados
en una desregulación de los queloides.
Los neutrófilos son las primeras células inflamatorias que
llegan y su función principal parece ser matar a los
microbios.52 Los neutrófilos también proporcionan una fuente
de citocinas proinflamatorias.53 Los monocitos entran en el
lecho de la herida y se convierten en macrófagos activados,
que tienen un doble papel: la fagocitosis de cualquier residuos
celulares restantes y orquestación de la formación de nuevos
tejidos.54 Los macrófagos secretan numerosos factores de
crecimiento y citoquinas que actúan sobre fibroblastos,
células endoteliales (EC) y queratinocitos, incluyendo: factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), transformante
factor de crecimiento (TGF) -a, TGF-b, FGF-2, VEGF e IGF-
I.54 Además de sus implicaciones en la fase inflamatoria-
matérica, algunos de estos factores de crecimiento y citocinas
también están implicados en la fase proliferativa y también
han sido implicados por ser anormales en queloides.55-58
Ha habido pruebas contradictorias con respecto a la
importancia y el beneficio de las células inflamatorias en la
curación de la herida.52 Simpson y Ross59 observaron en el
modelo de cobaya que, siempre que las condiciones se
mantengan estériles, la cicatrización de la herida no depende
de neutrófilos. Sin embargo, aunque estudios anteriores
sugieren que los macrófagos son esenciales para la
reparación de heridas, los estudios recientes demuestran una
normalidad o una mejoría en
141
Keloid scars: an aberrant healing process Shih et al.

Table 1. Asociación entre citoquinas, factores de crecimiento y los principales tipos de células que contribuyen a la fase
inflamatoria

Principales factores de crecimiento /

Células Función principal citocinas que liberan Reclutado / activado por

Plaquetas Formación de coágulo de sangre EGF, FGF-2, IL-1, TGF-b, Fibrina

Secreción de citocina IGF-I, PDGF, TNF-a
Mastocitos Secreción de citocina TGF-b, TNF-a, IL-4, IL-13, Complementos vía,
Producción de matriz tryptase, histamine lesión directa
Neutrófilos Eliminar restos celulares, extranjeros IL-1, VEGF, TNF-a, IL-6, PDGF, IFN-c, IL-8, C5a,
partículas y bacterias oncogén-a relacionado con el
antimicrobial substances, crecimiento,
Degradación de la matriz proteases MCP-1, productos bacterianos
Activación de macrófagos
Neovascularización
Monocitos / Fagocitosis de neutrófilos y FGF-2, TGF-b, VEGF, PDGF, TGF-b, VEGF, TNF-a, IGF-I,
macrófagos fragmentos de degradación tisular TGF-a PDGF, TGF-a
Reepitelialización Reclutado / activado por
Deposición de ECM
Remodelación de ECM
Neovascularización

Las citocinas o factores de crecimiento que se han investigado en cicatrices queloides se indican a continuación; negrita indica
genes que han sido implicados para mostrar un nivel de expresión desregulado o respuesta en queloides; las cursivas indican
que no se observaron diferencias significativas en el nivel de expresión o que se observó respuesta en los queloides. Consulte
la Tabla 2 para más detalles.
EGF, factor de crecimiento epidérmico; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; IFN, interferón; IGF, factor de crecimiento
similar a la insulina; IL, interleucina; MCP, proteína quimiotáctica de monocitos; PDGF, factor de crecimiento derivado de
plaquetas; TGF, factor de crecimiento transformante; TNF, factor de necrosis tumoral; VEGF, factor de crecimiento endotelial
vascular.
recombinante induce varios cambios epidérmicos y dérmicos
algunos casos, curación en modelos de ratones knock-out para en lesiones queloides, tales como adelgazamiento de placas
macrófagos, neutrófilos y plaquetas.60–63 Los ratones que suprapapilares, disminución de la cantidad de haces de
carecen esencialmente tanto de neutrófilos como de colágeno engrosados, número reducido de fibroblastos
macrófagos parecen someterse a la reparación de la herida sin activos y aumento del número de células inflamatorias. 74 Se
fibrosis, lo que da como resultado una cicatrización sin ha sugerido que la vía de la IL-6 desempeña un papel principal
cicatrices como la de la curación de heridas embrionarias.64,65 en la patogénesis queloide a través de una manera autocrina a
Se han descrito números significativos de mastocitos en el través del análisis de microarrays y las respuestas de los
margen queloide y distribución anormal de los mastocitos en fibroblastos queloides a la irradiación del haz de electrones.75
la dermis queloide.66,67 También se han notificado mayores Además de la regulación positiva de IL-6 observada en los
números de macrófagos y linfocitos en los queloides 30. queloides,76,77 una adición de péptidos IL-6 tiene un impacto
Además, mientras que la cicatrización aguda normal de las significativamente mayor en varios objetivos aguas abajo de
heridas mostró una relación inicial alta de linfocitos T CD4: la ruta de señalización de IL-6 en fibroblastos queloides que
CD8 que disminuye a medida que la herida sana, 68 la en fibroblastos normales.76 Los ratones con deficiencia de IL-
proporción es baja en heridas crónicas y alta en queloides en 6 muestran una curación de heridas significativamente
comparación con la piel normal.30 Sin embargo, hasta la retrasada que se acompaña de una cantidad reducida de
fecha, no ha habido evidencia concluyente que dilucide el respuesta inflamatoria, formación de tejido de granulación y
papel de las células inflamatorias en la formación de reepitelización.78
queloides. Otros componentes importantes de la respuesta de curación de
Diversos factores de crecimiento, citoquinas y ECM, que heridas son las proteínas de ECM tales como la fibronectina y
participan en la fase inflamatoria, contribuyen a la regulación el fi-brinógeno, que forman una matriz provisional a través de
de la proliferación celular y la fibrosis, lo que ha llevado a la cual las células pueden migrar durante el proceso de
muchos investigadores a creer que una fase inflamatoria reparación. Los queloides se caracterizan por una ECM
desregulada puede desempeñar un papel crucial en el anormal y tienen niveles elevados de fibronectina,42,79
80,81 82
desarrollo de cicatrices queloides.30,69–71 Muchos estudios colágeno tipo I, elastina en la epidermis, así como una
43
han analizado los niveles de expresión de factores de reducción de la degradación de la fibrina. Se han informado
crecimiento y citocinas (Table 2 and Figure 4). Se han resultados polémicos con respecto a los niveles de ácido
encontrado niveles desregulados de citocinas en la fracción de hialurónico en los queloides.83,84 Estos niveles elevados
células mononucleares de sangre periférica obtenida de pueden ser el resultado de niveles de expresión más altos
pacientes queloides, incluida la regulación al alza del factor durante la etapa inflamatoria inicial de la respuesta de
de necrosis tumoral (TNF) -a, interleucina (IL) -6 e interferón curación de la herida o pueden deberse a una falta de
(IFN) -b, y la regulación negativa de IFN-a, IFN-g y TNF- degradación de la matriz en las etapas fibroproliferative
b.71 En la curación normal de heridas, el IFN-g normalmente posteriores de la respuesta de curación de la herida.
antagoniza los efectos fibróticos del TGF-b al reducir los
niveles de procolágeno72 y aumentar la síntesis de
colagenasa.73 La inyección intralesional de IFN-g
142 Wound Rep Reg (2010) 18 139–153 c 2009 by the Wound Healing Society
Shih et al. Keloid scars: an aberrant healing process

Table 2. Moléculas que tienen un papel en la cicatrización de heridas y se han investigado en el contexto de la patogenia
queloide

Molécula Función principal en la curación de heridas En queloides

Cytokines
TGF-b1 Síntesis y remodelación de ECM Aumentado;108,58 No hay diferencia (PBMC)155
Reclutamiento de macrófagos
Motilidad de los fibroblastos
Fibroplasia
Transformación de miofibroblastos
TGF-b2 Síntesis y remodelación de ECM Aumentado32,58
Reclutamiento de macrófagos
Motilidad de los fibroblastos
Fibroplasia
Transformación de miofibroblastos
TGF-b3 Efectos antiescaras No hay diferencia58
TNF a Expresión de factores de crecimiento Aumentado71 (PBMC)
Reclutamiento de macrófagos
Reepitelización
Disminuir la síntesis de colágeno en fibroblastos
IFN-g Reclutamiento de neutrófilos Disminuido71 (PBMC)
Disminuir la síntesis de colágeno en fibroblastos
IL-1 Expresión de factores de crecimiento No hay diferencia71 (PBMC)
Reepitelialización
IL-6 Reepitelialización Aumentado71,75–77 (PBMC)
Proliferación de queratinocitos
Reclutamiento de neutrófilos
Factores de
crecimiento
EGF Motilidad celular Respuesta mejorada101,102; no
Reepitelialización Una respuesta significativamente diferente55
Fibroplasia Respuesta reducida
PDGF Proliferación de fibroblastos y motilidad Mejor respuesta de fibroblastos55
Reclutamiento y activación de macrófagos
Reepitelialización
Formación y remodelación de matrices
Transformación de miofibroblastos
Receptores PDGF Proliferación de fibroblastos Up-regulated by TGF-b in keloids100
VEGF Angiogénesis Aumentado95–97 No aumentadi98
Permeabilidad vascular (ayuda al reclutamiento de células
inflamatorias)
Formación de tejido de granulación
CTGF Fibroplasia Incrementado38,92
Síntesis de ECM
Neovascularización
IGF-I Reepitelialización (ver receptor)
Formación de tejido de granulación
Síntesis de ECM
Receptor de IGF-I Reepitelialización Increased116,117
Formación de tejido de granulación
Otras moléculas
Histamina Reclutamiento de células inflamatorias Aumentado157
p53 Apoptosis Aumentado 148
PAI-1 Remodelación de ECM Aumentado 43
UPA Remodelación de ECM Dísminuido43,128

Wound Rep Reg (2010) 18 139–153 c 2009 by the Wound Healing Society 143
Keloid scars: an aberrant healing process Shih et al.
Table 2.
Continuado.

Molécula Función principal en la curación de heridas En queloides

uPA receptor Remodelación de ECM Aumentó 128

MMP-1 Remodelación de ECM Aumentó 81,131
MMP-2 Remodelación de ECM Aumentó 81
MMP-3 Remodelación de ECM Aumentado129
MMP-8 Remodelación de ECM Disminuido131
MMP-13 Remodelación de ECM Aumentado131
MMP-19 Remodelación de ECM Aumentado37
TIMP-1 Remodelación de ECM Aumentado81

En comparación con los fibroblastos normales, varios estudios han revelado que los fibroblastos queloides tienen una expresión
alterada de varias moléculas. Las diferencias en el nivel de citoquinas también se han estudiado en fracciones de células
mononucleares de sangre periférica (PBMC).
CTGF, factor de crecimiento del tejido conectivo; ECM, matriz extracelular; EGF, factor de crecimiento epidérmico; IFN,
interferón; IGF-I, similar a la insulina; IL, interleucina; MMP, metaloproteinasa de matriz; PAI-1, inhibidor-1 del activador del
plasminógeno; PDGF, factor de crecimiento de factor de crecimiento derivado de plaquetas 1; TGF-b, factor de crecimiento
transformante-b; TIMP, inhibidor tisular de la metaloproteinasa de la matriz; TNF-a, factor de necrosis tumoral-a; uPA, activador
del plasminógeno uroquinasa; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

Fase proliferativa
Varios mitógenos y quimioatractantes liberados por las
células inflamatorias son importantes en la fase proliferativa,
que ocurre en gran medida en paralelo a la fase inflamatoria.
Sin embargo, la importancia de la contribución de las células
inflamatorias a la fase proliferativa no está clara. Mientras que
Leibovich y Ross62 han demostrado una curación retrasada en
cobayas agotadas de macrófagos mediante la administración
de fármacos, sin embargo, Dovi et al.60 han mostrado una
reepitelización acelerada en ratones con depleción de
neutrófilos, and Martin et al.65 han demostrado el curso
normal del tiempo de reparación de la herida y menos
cicatrices en el defecto de los ratones al provocar una
inflamación
Fibrillar ECM
respuesta. Las fuentes de citocinas y factores de crecimiento
implicados en la fase proliferativa provienen tanto de las
células inflamatorias como de la población local de células,
incluidas CE, queratinocitos, fibroblastos y células T
epidérmicas dendríticas. Algunos de estos factores de
crecimiento, como FGF-2 y el factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF), son factores quimotácticos para las
células madre mesenquimales.85,86 Moon et al.87 han aislado
una población de células madre de tipo mesenquimal a partir
de queloides del cuero cabelludo, lo que demuestra varias
proteínas marcadoras de células madre me-senquimatosas y
características multipotentes. Los autores sugieren que las
células similares a los fibroblastos en queloides pueden ser
células multipotentes que están en una

Fibronectin

Collagen
Figure 4. Alteraciones moleculares en
Apoptotic cell queloides. Los fibroblastos queloides
muestran niveles de expresión
Fibroblast anormales o respuestas alteradas
para varias moléculas involucradas en
la cicatrización de heridas, incluidos
factores de crecimiento, citocinas,
moléculas de matriz extracelular
(MEC), pro-teinasas y otros factores
Growth Factors asociados a menudo con tumores
↑↓ EGF55, 101-103 malignos. ECM, matriz extracelular;
Proteinases
↑ PDGF55, 100 Cytokines EGF, factor de crecimiento
57,58 ↓ uPA43,128 epidérmico; IFN-g, in-terferon-g; MMP,
↑ VEGF95-97 ↑ TGF-β ECM molecules
↑ PAI-143
↑ TNF-α71 ↑ Collagen80,81 81, 131 metal-loproteinasa de matriz; PAI-1,
71 42,79 ↑↓ MMP-1 inhibidor-1 del activador del
↓ IFN-γ ↑ Fibronectin ↑ MMP-2
81
82 129
plasminógeno; PDGF, factor de
↑ Elastin ↑ MMP-3 crecimiento derivado de plaquetas;
↓ MMP-8131 TGF-b, factor de crecimiento formador
131
↑ MMP-13 de trans-b; TNF-a, factor de necrosis
↑ MMP-1937 tumoral-a; TIMP-1, inhibidor de la
81
↑ TIMP-1 metaloproteinasa 1; uPA, activador de
plasminógeno uroquinasa; VEGF,
factor de crecimiento endotelial
vascular.
144 Wound Rep Reg (2010) 18 139–153 c 2009 by the Wound Healing Society
Shih et al.
estado proliferativo.87 Complementario a esto, un estudio de
Akino et al.88 demostraron que los fibroblastos derivados de
queloides inducen una mayor migración de células madre
mesenquimales hacia ellos mismos que los fibroblastos
normales.
El primer evento visible de la fase proliferativa es la
reepitelización, que se caracteriza por la migración y
proliferación de queratinocitos desde la epidermis en el borde
de la herida que se produce 1–2 días después de la herida.51
Otros eventos importantes durante la fase proliferativa
incluyen neovascularización, deposición de colágeno,
formación de tejido de granulación y contracción de la
herida.89 Aunque los queloides se consideran
tradicionalmente como una enfermedad dérmica que
involucra fibroblastos, existe una evidencia creciente que
sugiere implicaciones de queratinocitos.84,90 Se ha observado
una proliferación incrementada en fibroblastos que han sido
cocultivados (sin contacto directo) con queratinocitos
queloides, lo que sugiere una implicación de queratinocitos
queloides al actuar sobre los fibroblastos de forma
paracrina.90–92
Otro evento clave en la fase proliferativa es la
neovascularización, que contribuye a la formación
provisional de tejido de granulación y complementa los
nutrientes y el oxígeno en el sitio de la herida.93 La
neovascularización activa se ha implicado en la enfermedad
queloide.94 VEGF juega un papel importante en la
neovascularización y ambos se han relacionado con queloides
y enfermedades malignas.51,94 El nivel de VEGF en los
queloides se ha cuestionado, pero en general se cree que está
regulado por incremento en las cicatrices queloides en
comparación con las cicatrices que normalmente
cicatrizan.95–98 Los niveles más altos de VEGF en pacientes
con quemaduras también se han asociado con cicatrices con
niveles más altos de desorganización, hipercalular,
queratinización y epidermis engrosada..99
PDGF es otro factor de crecimiento que juega un papel
importante en la fase proliferativa. Se encontró que los
fibroblastos queloides son más sensibles a las tres isoformas
de PDGF que los fibroblastos de la piel normal, que parece
estar mediado por niveles cuatro a cinco veces más altos de
PDGF-un receptor en los queloides que en los fibroblastos
normales de la piel.55 Se encontró que la expresión del
receptor de PDGF-a está regulada positivamente por TGF-b1
en fibroblastos queloides, pero no en fibroblastos normales de
piel y cicatriz normal.100 Sin embargo, la neovascularización
aumentada puede ocurrir como consecuencia del aumento de
la masa de cicatriz más que como un factor causante de la
formación de queloides.
Se han informado resultados contradictorios sobre la
capacidad de respuesta de los fibroblastos queloides al factor
de crecimiento epidérmico (EGF).55,101–103 Mientras que
algunos estudios mostraron una respuesta mejorada al EGF en los
101,102
fibroblastos queloides, uno no informó una respuesta
55
mejorada, y uno informó disminución de la respuesta. 103 El
factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF) es un
factor de crecimiento importante que está involucrado en la
fase pro-liferative de curación de la herida. Es producido por
fibroblastos, participa en la reepitelización, la granulación
la formación de tejido y la producción y remodelación de
ECM.104,105 Se han observado niveles elevados de CTGF en
la capa basal de epidermis queloide y extracto de tejido
queloide.92 Cuando los fibroblastos normales o queloides se
cocultivan con queratinocitos queloides, hay un nivel más alto
de CTGF secretor de 12 kDa y un nivel más bajo de CTGF de
38 kDa basal endógeno.92 También se ha demostrado que el
nivel de expresión génica para CTGF está regulado
positivamente en fibroblastos queloides. 38 Se ha demostrado
que CTGF modula la señalización de TGF-b, un factor
Wound Rep Reg (2010) 18 139–153 c 2009 by the Wound Healing Society
Keloid scars: an aberrant healing process
de crecimiento que toma parte en varios eventos en varios puntos de
tiempo a lo largo de la cicatrización de heridas.
104
Los eventos en
los que participa TGF-b incluyen el reclutamiento de células
inflamatorias, la inhibición del entorno proteolítico creado por
las células inflamatorias, la promoción de la migración de
queratina-ocitos, la inhibición de la proliferación de
queratinocitos, la angiogénesis, la transformación de
miofibroblastos, la promoción de la producción de colágeno
por fibroblastos y formación de tejido de granulación.106
TGF-b estimula la transcripción de colágeno tipo I e inhibe la
transcripción de colagenasa en fibroblastos.107 TGF-b es
sobreproducido por tejido queloide,57,58 y por lo tanto, el
exceso de colágeno presente en las cicatrices queloides puede
ser el resultado de la sobreexpresión de TGF-β y la
degradación disminuida del colágeno. La expresión de ARNm
y proteínas de TGF-b se ha detectado en áreas activas en
expresión de colágeno de tipo I y tipo IV, que incluyen EC
microvascular.108,109 Se ha sugerido que la inicialización de
la fibrosis puede implicar CE microvascular que expresa
TGF-b1 y activar fibroblastos adyacentes en la periferia para
sobreexpresar TGF-b1 y colágenos de tipos I y IV.2,108,109
Por otro lado, SMAD 6 y 7, que están implicados en la
terminación de la señal de TGF-b, se regula negativamente en
fibroblastos queloides.110 Hay tres isoformas altamente
conservadas de TGF-b en el cuerpo humano denominadas
TGF-b1, TGF-b2 y TGF-b3. TGF-b1 y TGF-b2 se han
asociado con la formación de cicatrices y condiciones
fibróticas, mientras que TGF-b3 se asocia con cicatrización y
fibrosis reducidas.111 De forma similar a la cicatrización de
heridas en adultos, las heridas fetales muestran una respuesta
inflamatoria reducida y cicatrizan sin cicatrices.112 La
inducción de respuestas inflamatorias en el feto induce una
respuesta de curación de tipo adulto.113 Los sitios de heridas
adultas contienen altos niveles de TGF-b1 y TGF-b2, mientras
que TGF-b1 se expresa transitoriamente y en niveles bajos
después de una lesión en el embrión y TGF-b3 es la isoforma
predominante encontrada en el sitio de la herida.114 Por lo
tanto, la expresión endógena de TGFb1 y TGFb2 y los bajos
niveles de TGF-b3 pueden contribuir al desarrollo de
queloides.
Daian et al.115 han propuesto que IGF-I puede potenciar la
fibrosis en los queloides a través de la señalización del
receptor TGF-b1. Se ha informado una mayor expresión de
receptores de IGF-I (IGF-IR) en tejidos queloides y
fibroblastos.116,117 Los estudios sobre los fibroblastos
queloides han sugerido que la IGF-I / IGF-IR aberrante en los
fibroblastos queloides puede explicar su proliferación,118
antiapoptótico,116 invasor,119 y exceso de producción de
ECM 118 características.
Durante la fase fibroproliferativa de la curación de heridas,
los fibroblastos proliferan y forman una nueva MEC
compuesta de tejido de granulación, que reemplaza al coágulo
de fibrina. El ECM proporciona soporte estructural y actúa
como un esqueleto para que las células, el tejido conectivo y
otros componentes se adhieran y crezcan. A medida que
avanza la curación de heridas, una porción pro de los
fibroblastos de la herida se diferencia en miofibroblastos, que
expresan una actina de músculo liso (a-SMA). Esta
conversión se desencadena por factores de crecimiento como
TGF-b1, que tiene un fuerte efecto positivo en la expresión de
a-SMA.120 Estos miofibroblastos establecen un agarre en los
bordes de la herida y se contraen, reduciendo la herida. Como
los queloides se excluyen típicamente de palmas y plantas, se
comparó el nivel de a-SMA en queloides y fibroblastos
palmares.18 El colágeno I, a-SMA y la trombospondina-1
(TSP-1) se encontraron a niveles más altos en queloides que
en fibroblastos palmar.18 Se sugirió que estas diferencias
resultaban de las aberraciones en los niveles de TGF-b1 o
TGFb1-activador, TSP-1.18
145
Shih et a
Fase de maduración
Durante la fase de maduración, las enzimas como colagenasas
y elastasas vuelven constantemente a la matriz recién
depositada, hasta que se alcanza un estado estable donde se ha
reconstituido el defecto dermal.121 La remodelación de la
ECM es el evento clave en la maduración de la cicatriz. Tres
grupos principales de enzimas líticas que degradan la ECM
incluyen PA-plasmina, metaloproteinasas de matriz (MMP) y
una desintegrina y metaloproteasas (ADAM). PA convierte el
plasminógeno en plasmina, que descompone la fibrina. 122 La
AP también activa la procolagenasa en la colagenasa, que
descompone el colágeno.123 Estos eventos permiten que el
colágeno inmaduro de tipo III de la herida temprana sea
reemplazado por el colágeno tipo I de tipo I. Durante la
remodelación, el predominio del colágeno tipo III en la MEC
se convierte gradualmente en colágeno tipo I convertido, lo
que fortalece la cicatriz.124 En las cicatrices queloides, la
relación de colágeno tipo I / III es de aproximadamente 17,
que es significativamente más alta que la relación de alrededor
de 6 observada en las cicatrices normales.80
Cada vez hay más pruebas que sugieren que la fase de
maduración final de la cicatrización puede ser insuficiente en
las cicatrices queloides, lo que produce un desequilibrio entre
la síntesis y la degradación de la MEC, lo que provoca una
acumulación excesiva de colágeno en la herida.48,91,125
Durante la curación normal de heridas, se ha demostrado que
el interferón-g (IFN-g) inhibe la proliferación de fibroblastos
y la producción de macromoléculas de ECM.126 El IFN-g
regula negativamente la síntesis de colágeno al reducir los
niveles de ARNm de los procolágenos de los tipos I, II y III
72
y aumenta la síntesis de colágeno.73 Se ha informado una
producción reducida de IFN-g en pacientes con queloides,71
lo que puede explicar en parte la degradación de ECM
disminuida informada en las cicatrices queloides. Los
fibroblastos queloides parecen exhibir una capacidad
disminuida para la fibrinólisis y la degradación del coágulo de
fibrina.43 Los primeros estudios sugieren que la producción
de colágeno es normal en fibroblastos queloides y que los
fibroblastos queloides mostraron niveles más bajos de
degradación de los péptidos de procolágeno.91,127
Varias enzimas responsables de degradar la ECM tienen una
expresión diferencial en los queloides, que incluyen: uPA,
MMP-2, MMP-3 y MMP-13.128–131. Se cree que estas
enzimas están involucradas en la expansión de los queloides
más allá de los márgenes de la herida en parte a través de la
degradación de la MEC.128–131
Regulación anormal de la apoptosis
La apoptosis es un evento importante durante el proceso de
curación de la herida.132 Al completar sus tareas, las
poblaciones celulares responsables de los eventos previos,
como las células inflamatorias, se eliminan gradualmente de
las heridas a medida que comienzan los siguientes eventos.132
Una herida madura es relativamente acelular y avascular.132
Ha habido evidencia que indica que la formación excesiva
de cicatrices en queloides puede ser el resultado de una ap-
optosis reducida y las actividades adicionales de fibroblastos
pueden conducir a un desequilibrio entre la síntesis y la
degradación del colágeno.18,21. Se encontró que las lesiones de
queloide tienen tasas más bajas de apoptosis (22% de
20
disminución) que la piel normal y los fibroblastos queloides se
133
encontraron refractarios a la apoptosis, que puede deberse en
parte a la disminución de la expresión de genes asociados a la
apoptosis.
134 21
Akasaka et al. observó las regiones específicas
del tumor queloide y demostró que
146
una subpoblación de fibroblastos queloides ha reducido la
supervivencia celular y aumentado la muerte celular
apoptótica.21 La distribución más alta de células apoptóticas
se encontró en las áreas hipercelulares periféricas de
queloides, en lugar de en las regiones centrales
hipocelulares,21 que está en consonancia con la distribución
apoptótica informó by Appleton et al.135
Un grupo de investigadores analizó la expresión de genes
apoptóticos en queloides y piel normal utilizando estudios de
microarrays.136 Los perfiles de expresión génica de
fibroblastos de diferentes sitios de cicatrices queloides se
caracterizaron utilizando microarrays Affymetrix que cubren
todo el genoma humano.37 Este estudio reveló que 79 genes
estaban regulados al alza y 26 genes estaban regulados
negativamente. El gen inductor de apoptosis, ADAM12,
estaba regulado positivamente en el centro queloide regresivo,
mientras que la activación de caspasas en hibitor (AVEN) se
encontró regulada positivamente en el margen activo de los
queloides.37
El TGF-b1 puede explicar los fibroblastos de queloides de
resistencia presentes contra la apoptosis mediada por Fas y
estaurosporina porque la adición de anticuerpos anti-TGF-b1
anuló esta característica.133 De forma similar, AD-AM12,
que está regulado por la ruta de TGF-b, se sobreexpresa en los
queloides.37 También se ha propuesto que ADAM 12 sea un
biomarcador potencial en varias líneas de cáncer, incluidos
cánceres de mama, hígado y vejiga.137–139 Sin embargo,
TGF-b2, que también ha sido implicado en la etiología de no
se encontró que la enfermedad queloide contribuya a esta
resistencia apoptótica.133
Las caspasas son un grupo de cisteína proteasas involucradas
en la apoptosis. Las caspasas 2, 3, 6, 8, 9 y 14 se han estudiado
en la enfermedad queloidea.140–142 Se informaron niveles
más altos de caspasa 3 y 9 y ninguna diferencia en el nivel de
caspasa 8 en fibroblastos queloides en comparación con
fibroblastos normales.140,141
Cuando se estudió la piel normal de pacientes propensos a
queloides, se observó un nivel más alto de caspasa 6 y un nivel
más bajo de expresión de caspasa 14.142 Curiosamente, la
expresión de caspasa 14 se limita principalmente a los
queratinocitos epidérmicos y se cree que desempeña un papel
en la diferenciación de los queratinocitos 142 Nassiri et al.142
recientemente postuló que la disminución innata de la caspasa
14 en la piel normal de pacientes propensos a queloides podría
ser responsable de la falta de una señal inhibidora de la
proliferación; se demostró que las heridas por quemaduras
que no cicatrizan, que carecen de epidermis, muestran un
exceso de producción de colágeno y a menudo dan como
resultado HS.142,143
Las proteínas de la familia Bcl-2 son un grupo de proteínas
proapoptóticas y antiapoptóticas importantes implicadas en la
vía de la apoptosis.144 Mientras que Bcl-2 y Bcl-x protegen la
integridad mitocondrial, Bax promueve la apoptosis a través
de la liberación de citocromo c.145,146 Bcl-2 y Bcl-x se
regulan positivamente en varios tipos de tumor, suprimiendo
la apoptosis de las células transformadas.147 Existen datos
contradictorios con respecto a la expresión de Bcl-2 en
queloides frente a la piel normal. Chodon et al.133 no
encontraron diferencias en el nivel de expresión de Bcl-2 o
Bax en fibroblastos normales y fibroblastos queloides. Lu et
al.148 comparó el nivel de expresión de Bcl-2 entre regiones
centrales y periféricas de fibroblastos queloides y también
detectó ninguna diferencia entre las dos áreas. A diferencia
de, Ladin et al.20 informó una mayor expresión de Bcl-2 en
las áreas hipercelulares periféricas de queloides y Teofoli et
al.149 informaron intensa tinción Bcl-2 en queloides, con poca
tinción en la piel normal. Las discrepancias en los resultados
pueden reflejar el pequeño número de muestra utilizado en
algunos de estos estudios o pueden deberse a diferencias
genéticas
Wound Rep Reg (2010) 18 139–153 c 2009 by the Wound Healing Society
Shih et al. Keloid scars: an aberrant healing process

A Fibroblastos
Normales

B Fibroblastos
queloides

Figure 5. (A) Señalización celular

aberrante en fibroblastos queloides.
Los fibroblastos normales se localizan
en la dermis y dentro de la matriz
extracelular (MEC), que consiste en
Señalización celular
colágeno tipo I y fibronectina. Estas
aberrante células disminuyen la apoptosis a una
velocidad normal (las células se
muestran en rojo). (B) Los fibroblastos
queloides proliferan más rápido que
los fibroblastos normales y producen
↓ Apoptosis proteínas ECM en exceso, como el
140-142 ↓ degradación ECM
↑ Proteínas EMC ↑ Caspasas 43, 144
tipo I colla-gen. Los fibroblastos
181 ↑ ADAM12
37 ↓ Fibrinólisis queloides también se cree que sufren
↑ Fibronectina
80, 81 20, 149 ↓ Desglose de apoptosis en una tasa reducida
↑ Collageno ↑ Bcl-2 126
colágeno ADAM12, un dominio desintegrina y
metaloproteinasa 12; Bcl-2, CLL de
células B / linfoma 2; ECM, matriz
extracelular
ECM fibrilar Fibronectina Colágeno tasa reducida ADAM12, un dominio
desintegrina y metaloproteinasa 12;
Célula apoptótica Fibroblastos Bcl-2, CLL de células B / linfoma 2;
ECM, matriz extracelular.

entre pacientes. Idealmente, un estudio grande que se enfoque
en más miembros de la familia Bcl-2 sería más informativo ya
que la expresión relativa de las proteínas proapoptótica frente
a las antiapoptígenas podría compararse directamente.
El gen supresor tumoral p53 es fundamental para muchos
mecanismos anticancerosos en el cuerpo y puede inducir el
crecimiento, la apoptosis y la senescencia celular.150 Si el gen
p53 está dañado, la supresión tumoral se reduce severamente
ya que las células con ADN dañado no se destruyen. Ladin et
al.20 encontraron que 18 de 20 queloides mostraron
sobreexpresión de la proteína p53 y Saed et al.151 mutaciones
informadas en el gen p53 en siete pacientes con queloides.
Conversely, Teofoli et al.149 y Chipev et al.18 no encontró
sobreexpresión de p53
en queloides. Lu et al.148 estudiaron estas poblaciones de
células diferentes y encontraron que los fibroblastos queloides
centrales, que en su mayoría se distribuyen en la fase G0-G1
del ciclo celular, expresaron alta expresión de la proteína p53,
mientras que se detectó una expresión baja de proteína p53 en
la mayoría de los queloides periféricos fibroblastos, que en su
mayoría se distribuyen a las fases proliferativas del ciclo
celular.148 Las mutaciones en el gen p53 o la baja expresión
de la proteína p53 pueden ser la razón por la cual la mayoría
de los fibroblastos queloides periféricos se encuentran en las
fases proliferativas del ciclo celular.148 Curiosamente, se ha
encontrado que p53 está regulada positivamente en otros tipos
de cicatrices patológicas, incluidas las HS.152 Los niveles de
proteína p53 fueron más altos en el orden de queloides, HS
roja, blanca y dura HS.152 En el grupo de cicatriz blanca
atrófica, el nivel de p53 fue casi el mismo que el del
control.152

Wound Rep Reg (2010) 18 139–153 c 2009 by the Wound Healing Society 147
Keloid scars: an aberrant healing process
DISCUSIÓN
Parece que una serie de eventos, transcripciones y proteínas
involucradas en varias fases de curación de heridas se alteran
en cicatrices queloides. Se ha sugerido que varias poblaciones
principales de células involucradas en la cicatrización de
heridas se han alterado o son responsables de los eventos y
actividades moleculares diferenciales en los queloides; estos
incluyen mastocitos,69,71 macrófagos,30 lymphocytes,30
queratinocitos,90,92 y fibroblastos.36 De todos los tipos de
células que se encuentran en la curación de heridas, los
fibroblastos han recibido la mayor atención en la
investigación de queloides hasta la fecha. Esto no es
sorprendente teniendo en cuenta que la enfermedad queloide
es de origen dérmico reticular donde los fibroblastos residen
como el tipo celular predominante implicado en la deposición
de colágeno excesivo. Los fibroblastos queloides proliferan y
migran a un ritmo más rápido que los fibroblastos normales
de la piel.153 Aunque algunas personas han informado de
anomalías de varias células inmunitarias,30,69,71 Se han
realizado pocos estudios que hayan investigado el papel de las
células inmunes en la patología queloide. Además, la falta de
un modelo animal in vivo establecido para los queloides no ha
ayudado en la elucidación adicional de su patología. Se han
realizado varios estudios in vitro en los que se han investigado
quelocitos queloides queloides y se sugiere la contribución de
los queratinocitos en la patogenia queloidea a través de sus
interacciones con los fibroblastos.90,92 La contribución de las
células madre mesenquimales en la patogénesis queloide
también se ha sugerido.87,88
Se ha encontrado que varios factores de crecimiento,
citoquinas, moléculas de señalización y proteasas implicadas
en la curación de heridas muestran una expresión o respuesta
aberrante a la activación (Tabla 2). Sin embargo, actualmente
no está claro si estas diferencias moleculares observadas en
los queloides son factores causantes o las consecuencias de
otros eventos. La alteración molecular se puede clasificar en
tres grupos: (1) Proteínas ECM y su degradación, (2) citocinas
y factores de crecimiento, (3) factores de crecimiento de las
vías apoptóticas y (4) vías apoptóticas. Las principales
alteraciones moleculares que están asociadas con las proteínas
de la MEC y la degradación incluyen: fibronectina,79
82 80 43 43,128 81
elastina, colágeno tipo I, PAI-1, uPA, , MMP-1,
81 129 131 131 37
MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-13, MMP-19, y
81
TIMP-1. Numerosas citocinas y factores de crecimiento han
sido implicados para mostrar niveles aberrantes o respuestas
anormales a la activación en la fracción de células mononucleares
de sangre periférica, fibroblastos queloides cultivados o tejidos
71 75,77 71
queloides que incluyen: TNF-a, IL-6, IFN-b, IFN-g,
71 95,96,98 55
TNF-b, VEGF, PDGF,
CTGF, TGF-b,
92 57,58 IGF-I,114,115,117,118 and EGF.55,101
Por último, se ha implicado que varios genes implicados en
las vías apoptóticas son anormales en los queloides; éstas
incluyen ADAM12,37 AVEN,37 varias caspasas,140–142 Bcl-
2,20,133,148,149 y p53. De estas anomalías moleculares, un
gran número de investigaciones se centra en el colágeno tipo
I, ya que el exceso de colágeno tipo I es una característica de
los queloides. La importancia de las rutas TGF-b e IL-6 se ha
propuesto en varios estudios.57,58,75,76,108,154 El exceso de
deposición de colágeno observado en los queloides puede
ocurrir a través de la regulación positiva de TGF-β y la
regulación negativa de IFN-g en los fibroblastos
queloides.71,107 IFN-g h como se ha usado como tratamiento
para queloides.74 TGF-b1 estimula la transcripción
148
Shih et al.
del colágeno e inhibe la transcripción de colagenasa en
fibroblastos,107 lo que resulta en exceso de formación de
cicatriz.
Algunas anomalías moleculares informadas en queloides por
varios investigadores parecen haber sido contradictorias,
incluidos los informes sobre el papel de TGF-b,58,71,155
55,101, 103
EGF, VEGF,95,96, 98 y MMP-1.81,131 Estas
diferencias pueden deberse en parte a diferentes condiciones
experimentales y heterogeneidad de la enfermedad que
conducen a una variedad de hallazgos. En primer lugar, los
queloides se componen de una población heterogénea de
células con diferentes propiedades, como lo demuestran los
estudios que demuestran las posibles funciones de los
queratinocitos y las células madre me-senquimatosas en los
queloides.87,88,90,92 Además, estas discrepancias pueden
surgir en parte debido a diferencias en la edad del paciente,
el origen étnico, los antecedentes familiares, la edad de los
queloides, las ubicaciones anatómicas de los queloides y si
las muestras queloides investigadas se han sometido a
tratamientos previos.156 Esta información a menudo no se
incluye en los estudios informados. Además, el uso de
muestras de diferentes sitios lesionados dentro del queloide,
como el margen o el centro, también tendría un impacto en
el resultado de las investigaciones, como lo demuestra el
Seifert et al.37 Las regiones periféricas a menudo se
denominan regiones "proliferativas" o "invasoras" del
queloide, mientras que las áreas centrales se han descrito
como "maduras" e hipocelulares.20 La mayoría de los
estudios no han distinguido entre estas regiones y han
probado una población heterogénea de células. En general, la
mayoría de las investigaciones realizadas hasta la fecha
sugieren que la apoptosis inadecuada explica la alta síntesis
de colágeno y la degradación reducida observada en los
Keloseides (Figura 5). Sin embargo, es probable que la
mayoría del trabajo en esta área deba repetirse para tener en
cuenta estas poblaciones de células diferentes y confirmar
estos hallazgos.
Se postula que la enfermedad queloide es un trastorno
poligénico complejo cuya progresión está influenciada por
vías de señalización de células aberrantes, posiblemente como
resultado de la predisposición genética y factores ambientales.
La comprensión molecular actual de la patogénesis queloide
sugiere que varias etapas de la cicatrización de heridas, desde
la fase inflamatoria hasta la fase de maduración, pueden
alterarse en los queloides. La investigación adicional de otros
tipos de células, como las células inflamatorias, los
queratinocitos y las células madre mesenquimales, y su
interacción con los fibroblastos puede ayudarnos a
comprender la patogénesis de los queloides. La clarificación
de los diferentes sitios lesionales y el grado de maduración de
las cicatrices queloides también pueden ser de particular
importancia para comprender el mecanismo de la enfermedad,
71
ya que es posible que se encuentren en diferentes etapas de
curación de la herida. Una nueva búsqueda en los mecanismos
celulares y moleculares implicados en la curación anormal de
la herida de los queloides puede ser importante para idear
estrategias mejoradas en la gestión clínica de la enfermedad
queloide.157
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