S EMINARIO 3: MECANISMOS EFECTORES DE LA

INMUNIDAD

1. ¿QUÉ MECANISMOS CELULARES EFECTORES CELULARES SE

INDUCEN DESPUÉS DE UNA RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA?
CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T
Para virus y bacterias intracelulares  que proliferan al interior de las células, donde son inaccesibles
a los anticuerpos y sólo pueden eliminarse por la modificación o destrucción de las células infectadas
de las que dependen.
La respuesta citotóxica está a cargo de las CD8+ (aunque algunas CD4+ también pueden adquirir
características citotóxicas.

Las células T citotóxicas inducen apoptosis  participan miembros de la familia de TNF, en particular
Fas (receptor con dominio de muerte) y Fas ligando.

Los T citotóxicos, algunos TH1 y TH2 son capaces de destruir células por esta vía. Además de
destruir la célula hospedadora, el mecanismo apoptótico también puede actuar de manera directa en
patógenos citosólicos. Ej  las nucleasas que se activan en la apoptosis para destruir DNA también
pueden degradar ADN vírico. La apoptosis impide que se liberen patógenos intactos que puedan
seguir infectando células sanas.

Otro mecanismo (el principal) de las células T citotóxicas es la liberación dependiente de calcio de
gránulos citotóxicos especializados durante el reconocimiento de antígeno en la superficie de una
célula blanco (vía péptido:MHC-I).
Los gránulos poseen:
• PERFORINA: ayuda a depositar el contenido de los gránulos en el citoplasma de la célula
blanco. La perforina actuaría como un transponedor de complejos de granzima B y mediaría la
liberación en el citosol de la granzima unida.
• GRANZIMAS: serinproteasas que activan la apoptosis un vez que se encuentran en el
citoplasma de la célula blanco. Actúa sobre las caspasas-3 que luego inducen una vía de
cascadas proteolíticas de caspasas que llevan a la muerte celular. La granzima también actúa
sobre la proteína BID  que produce liberación de citocromo c.
• GRANULISINA: tiene efectos antimicrobianos y puede inducir apoptosis.

Perforina y granzima también se encuentran en los gránulos de los mastocitos y pueden liberarse
cuando se forman enlaces cruzados con un receptor de superficie para IgE.
Las células que forman cuerpos apoptósicos rápidamente son ingeridas por fagocitos  proceso
silencioso  no genera inmunoreacciones ni contribuye a estimularlas.

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LAS CÉLULAS T CITOTÓXICAS DESTRUYEN EN FORMA SELECTIVA BLANCOS QUE EXPRESAN UN
ANTÍGENO ESPECÍFICO.
• Para ello reorientan su maquinaria citoesquelética y de secreción (para no resultar dañadas
ellas mismas ni tejidos con células sanas).
• Destruyen a las células que tienen cerca con el antígeno determinado por contacto.
• La liberación de moléculas efectoras citotóxicas es altamente polarizada.
• Las proteínas citotóxicas se sintetizan y cargan en los gránulos durante el primer encuentro
de una célula T precursora citotóxica indiferenciada con su antígeno específico.
• La unión del receptor de la célula T induce a síntesis de novo de perforina y granzimas en
linfocitos T CD8 efectores.

LAS T CITOTÓXICAS TAMBIÉN ACTÚAN LIBERANDO CITOQUINAS

Si bien la inducción de la apoptosis es el mecanismo principal, las CD8+ también liberan citoquinas:
• INF- γ: inhibe la multiplicación vírica e induce mayor expresión de moléculas MHC-I. También
es un potente activador de macrófagos, reclutándolos en sitios de infección para el ataque
citotóxico.
• TNF- α Y LT- α: pueden actuar de manera sinérgica con INF- γ, en la activación de
macrófagos y la destrucción de células blanco a través de su interacción con TNFR-I  que
induce apoptosis.

ACTIVACIÓN DE MACRÓFAGOS POR CÉLULAS TH1

Algunos microorganismos como las micobacterias, son patógenos intracelulares que proliferan
principalmente en los fagosomas de los macrófagos, blindados contra los efectos de anticuerpos y
células T citotóxicas. Estos microorganismos prosperan al interior de los macrófagos impidiendo la
formación del fagolisosoma o acidificación de las vesículas  tales microorganismos pueden ser
destruidos cuando el macrófago es activado por las células TH1 efectoras.

TH1: actúan sintetizando proteínas de membrana y una gama de citoquinas solubles con acciones
locales y a distancia que coordinan la respuesta inmune a estos patógenos intracelulares. También
activan macrófagos para destruir patógenos recién ingeridos. en macrófagos que no pueden ser
activados expresan el FasL e inducen apoptosis.

En muchas enfermedades, el patógeno incapacita al macrófago

infectándolo de manera crónica  en este caso requieren de células
CD4+ que aporten señales activadoras adicionales a fin de que el
macrófago pueda destruir su carga patógena (intracelular). Esta es
la principal acción efectora de células CD4+ TH1.

Los macrófagos requieren dos señales para su activación

1. interferón gamma  puede provenir de diferentes fuentes
(NK, Th1, CD8+ citotóxicos).
2. Señal que sensibilice al macrófago ante el INF gamma.

La célula TH1 efectora proporciona ambas señales  libera la

citoquina y emite la señal sensibilizadora, el ligando de CD40. La
respuesta de las TH1 es mas lenta que la de las CD8+ citotóxicas
ya que debe sintetizar de novo las citoquinas efectoras y moléculas
de superficie a través de las cuales actúan.

MACRÓFAGOS ACTIVADOS
• Son más bactericidas  fusionan sus lisosomas con fagosomas más eficientemente.

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 • Producen más ROS y NO.
• Sintetizan péptidos y proteasas antimicrobinas que pueden liberar para el ataque contra
parásitos extracelulares.
• Aumenta el número de B7, MHC-II, CD40, y receptores de TNF  más eficiente para presentar
antígeno a células T.
• Los macrófagos NO siempre están activados porque requieren mucha energía y dañan los
tejidos vecinos  liberando ROS y proteasas, sobre todo en caso de patógenos extracelulares
como gusanos.

Cuando los microorganismos resisten los efectos microbicidas de los macrófagos activados, es
posible que se produzca infección crónica con inflamación. A menudo esto tiene un patrón
característico que consiste en una zona central de macrófagos rodeados por linfocitos activados.
Este patrón patológico se denomina GRANULOMA.

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2. ¿QUÉ MECANISMOS CELULARES EFECTORES HUMORALES SE
INDUCEN DESPUÉS DE UNA RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA?
1. ANTICUERPOS IGG E IGA DE ALTA AFINIDAD PUEDEN NEUTRALIZAR TOXINAS
BACTERIANAS
Las toxinas producidas por bacterias, por ejemplo, poseen una región de unión a un receptor en
las células blanco y otra región sobre la cual se porta la toxicidad. Los anticuerpos pueden unirse al
dominio de unión a receptor para evitar que ésta se una a la célula y protegerla contra el ataque.
• Las IgG pueden difundirse con facilidad en todo el LEC y su alta afinidad hace que funcionen
como los principales anticuerpos neutralizadores de toxinas que se encuentran en los tejidos.
• Los IgA pueden neutralizar toxinas en las superficies mucosas del cuerpo.

2. LAS IgG E IgA DE ALTA AFINIDAD PUEDEN INHIBIR LA

CAPACIDAD INFECCIOSA DE UN VIRUS
Muchos anticuerpos que neutralizan virus lo hacen al bloquear de
manera directa la unión del virus a receptores de superficie en la
célula. En estos casos el antígeno debe causar algún cambio en el
virus que altere su estructura y evite que interactúe con sus
receptores, o interfiera con la fusión de la membrana del virus con la
célula después de que se ha unido al receptor en su superficie.
• Ej anticuerpos contra hemaglutinina pueden prevenir
infecciones por el virus de la influenza  la hemaglutinina no se
logra unir al epitelio de las vías respiratorias.

3. LOS ANTICUERPOS PUEDEN BLOQUEAR LA ADHERENCIA

DE LAS BACTERIAS A CÉLULAS HOSPEDADORAS
Muchas bacterias poseen en sus superficies adhesinas que les
permiten unirse a las células hospedadoras. Esta adherencia es crucial
para que la bacteria cause enfermedad. Los anticuerpos contra las
moléculas que permiten esta adhesión pueden inhibir la unión y evitar
la infección en el caso de que sea un patógeno intracelular que no
pueda acceder al interior o uno extracelular que se mantenga unido a
la célula.
Las IgA de las mucosas, vías respiratorias, urinarias, digestivas, del
aparto reproductor  tienen particular importancia en la prevención de
infecciones al inhibir la adherencia de bacterias, de virus y otros
patógenos a los epitelios que recubren estas vías.
• El causante de la gonorrea permanece unido a la célula por
moléculas como adhesinas.
• Salmonella: bacteria intracelular.

4. LOS COMPLEJOS
ANTÍGENO:ANTICUERPO ACTIVAN LA VÍA
CLÁSICA DEL COMPLEMENTO AL UNIRSE
A C1Q.
Los anticuerpos pueden proteger contra
infecciones por medio de la activación de proteínas
del complemento. Pueden ser activadas sobre la
superficie de agentes patógenos en ausencia de
anticuerpos, como parte de la respuesta inmunitaria
innata. La activación del complemento procede
mediante una serie de reacciones de división
proteolítica, en las cuales los componentes inactivos
del plasma se dividen para formar enzimas
proteolíticas que se fijan covalentemente a la
superficie de los patógenos. Todas las vías

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conocidas de activación del complemento convergen en la misma serie de acciones efectoras: la
superficie del patógeno o el complejo inmune queda cubierto con fragmentos fijos (C3b
principalmente  que actúa como opsonina).

La activación del complemento por esta vía implica la unión del componente C1q a las
regiones Fc de las inmunoglobulinas IgM o IgG que se encuentren adheridas a antígenos sobre la
superficie de una célula (o toxina). La IgM es mucho más eficiente que la IgG par activar el
complemento ya que en su forma pentamérica posee más sitios de unión Fc juntos. Esta unión de
C1q a regiones FC induce la actividad enzimática en C1r y desencadena la cascada del
complemento.

II. Destrucción de agentes patógenos cubiertos por anticuerpos

por medio de regiones Fc.
Otro mecanismo de defensa importante para la defensa contra microorganismos es la
activación de diversas células efectoras accesorias que portan receptores llamados RECEPTORES FC
porque son específicos para la porción Fc de los anticuerpos. Estos receptores facilitan la fagocitosis
de microorganismos neutralizados y de agentes patógenos extracelulares resistentes por
macrófagos, NTF y células dendríticas.
La secreción de mediadores almacenados por otras células no fagocíticas (NK, EOSINÓFILOS,
BASÓFILOS Y MASTOCITOS) se desencadena cuando sus receptores FC están ocupados.

1. LOS RECEPTORES FC SON ACTIVADOS POR ANTICUERPOS UNIDOS A LA SUPERFICIE

DE AGENTES PATÓGENOS Y LES PERMITEN A LOS FAGOCITOS QUE LOS PORTAN
INGERIR AGENTES PATÓGENOS Y DESTRUIRLOS.
Los fagocitos son activados por anticuerpos IgG, que se unen a receptores Fc-gamma sobre la
superficie de los fagocitos. Los receptores se unen a partículas cubiertas por múltiples Ig, como virus
y bacterias. De este modo, un anticuerpo específico unido al antígeno y relacionándose con el
receptor Fc le da a la célula fagocítica que carecen de especificidad intrínseca, la capacidad de
identificar y eliminar agentes patógenos y sus productos en los espacios extracelulares.
Las portadoras de receptores Fc más importantes en la respuesta inmune humoral son los NTF y
macrófagos.

Gracias a este mecanismo efector los patógenos son marcados por anticuerpos, reconocidos y
fagocitados para su destrucción al interior del fagocito. Algunas bacterias que no pueden ser
fagocitadas, al estar cubiertas por Ig (o complemento) se hacen susceptibles de fagocitosis 
opsonización por IgG.

En el caso de patógenos no fagocitables como los gusanos parásitos, los fagocitos reconocen los
anticuerpos adheridos a él y se unen a las regiones Fc por sus receptores Fc. En este caso, se
produce una liberación del contenido de los lisosomas sobre la superfcie del parásito, lo que conlleva
daño tisular en la zona.

Principales fagocitos  NTF y macrófagos

Parásitos  Eosinófilos  el enlace cruzado de la IgE unido al receptor del Fc épsilon da por resultado
la exocitosis de moléculas tóxicas.

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 2. LOS RECEPTORES FC ATIVAN A LOS LINFOCITOS NK PARA DESTRUIR DIANAS
CUBIERTAS CON ANTICUERPOS

Por lo general, las células infectadas por virus son eliminadas por mecanismos dependientes de
CD8+. Sin embargo, las células infectadas por virus también pueden emitir señales de la presencia
de infecciones intracelulares al extrepsar sobre sus superficies las proteínas víricas que pueden ser
reconocidas por anticuerpos.
Las células a las cuales se unen estos anticuerpos pueden ser eliminadas por los NK. Los NK son
células linfoides grandes con gránulos intracelulares prominentes que constituyen una pequeña
fracción de las células linfoides de la sangre periférica.

La destrucción de células diana cubiertas con anticuerpos por linfocitos NK se llama citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y se activa cuando los Ig unidos a la superficie de una
célula interaccionan con receptores Fc sobre el NK. Este es otro mecanismo específico mediante el
cual una célula efectora que carece de especificidad puede dirigir su ataque contra un antígeno
determinado.

3. LAS CÉLULAS CEBADAS, LOS BÁSOFILOS Y LOS EOSINÓFILOS ACTIVADOS SE UNEN

A IgE POR MEDIO DEL RECEPTOR FC EPSILON DE ALTA AFINIDAD.

Los mastocitos tienen receptores Fc específicos de IgE y de IgG y pueden ser activadas para que
liberen sus gránulos y para que secreten los mediadores inflamatorios lipídicos y citoquinas, por
medio de anticuerpos unidos a estos receptores.
Los mastocitos se pueden unir a IgE aunque el anticuerpo no esté unido a un antígeno  una porción
considerable de la IgE total está unida a mastocitos y basófilos en los tejidos conjuntivos.

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Los eosinófilos también pueden expresar receptores Fc para IgE pero sólo cuando son activados y
reclutados en un sitio inflamatorio.

Aunque las células cebadas por lo general se relacionan de manera estable con la IgE unida, no se
activan sólo por la unión de antígenos a la IgE monomérica  la activación del mastocito solo ocurre
cuando la IgE forma un enlace cruzado con antígeno multivalente. Esta señal activa a la célula para
que libere sus gránulos, lo que ocurre en segundos y libere mediadores:
• Prostaglandina D2
• Leucotrieno C4
• TNF-alfa
• Histamina
Estos mediadores desencadenan inflamación: aumento de la permeabilidad y calibre vascular
(mayor flujo), exudación, diapédesis de NTF, macrófagos, eosinófilos, etc  concluye que las células
cebadas son parte del frente de defensa del hospedador contra agentes patógenos que ingresan al
cuerpo a través de barreras epiteliales.

4. LA ACTIVACIÓN DE CÉLULAS ACCESORIAS MEDIADA POR IgE ES IMPORTANTE EN LA

RESISTENCIA A INFECCIONES POR PARÁSITOS.

Se cree que los mastocitos desempeñan al menos tres funciones importantes en la defensa del
hospedador:
1. su localización cerca de superficies corporales les permite reclutar elementos efectores tanto
específicos como inespecíficos en sitios donde es más probable que los agentes infecciosos
entren al medio interno.
2. Aumentan el flujo de linda desde sitios de depósito de antígenos hasta los ganglios linfáticos
regionales, donde los linfocitos indiferenciados se activan por primera vez.
3. Su capacidad para inducir la contracción muscular puede contribuir con la expulsión física de
agentes patógenos a través de los pulmones o el intestino.

Una función del mastocito es la eliminación de parásitos  mastocitosis en la infección por

helmintos.

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3. ¿EXISTEN VÍNCULOS ENTRE LOS DISTINTOS MECANISMOS
EFECTORES? ¿CUÁLES SON?