Plasticidad de Las Células Madre Epiteliales en La Regeneración de Tejidos

5/9/2017 Plasticidad de las células madre epiteliales en la regeneración de tejidos
Ciencia . Autor del manuscrito; disponible en PMC 2015 Aug 3. PMCID: PMC4523269
Publicado en edición final como: NIHMSID: NIHMS710056
Ciencia. 2014 13 de junio; 344 (6189): 1242281.
Publicado en línea 2014 Jun 12. doi: 10.1126 / science.1242281
Plasticidad de las células madre epiteliales en la regeneración de

tejidos
Cédric Blanpain 1, 2, * y Elaine Fuchs 3, *
1
Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie Humaine et Moléculaire (IRIBHM), Université Libre de Bruxelles, Brussels B-1070,
Belgium
2
Walloon Excellence in Life Sciences and Biotechnology (WELBIO), Université Libre de Bruxelles (ULB), Brussels B-1070, Belgium
3
Howard Hughes Medical Institute, The Rockefeller University, New York, NY 10065, USA
*
Corresponding author: fuchslb@rockefeller.edu (E.F.); cedric.blanpain@ulb.ac.be (C.B.)
Copyright notice and Disclaimer
La versión final editada de este artículo está disponible en Science

Vea otros artículos en PMC que citan el artículo publicado.
Abstracto Ir:
Los tejidos confían en las células madre para la homeostasis y la reparación. Estudios recientes
muestran que el destino y el potencial de multilineaje de las células madre epiteliales puede cambiar
dependiendo de si existe una célula madre dentro de su nicho residente y responde a la homeostasis
normal del tejido, ya sea que se movilice para reparar una herida, y se desafió a la morfogénesis de
tejido de novo después del trasplante. En esta revisión, discutimos cómo diferentes poblaciones de
células madre naturalmente limitadas de linaje y progenitores comprometidos pueden mostrar una
notable plasticidad y reversibilidad y readquirir capacidades de auto-renovación a largo plazo y
potencial de diferenciación multilineaje durante condiciones fisiológicas y regenerativas. También
discutimos las implicaciones de la plasticidad celular para la medicina regenerativa y para el cáncer.
Los epitelios son hojas celulares que habitualmente residen en la interfase entre el ambiente externo y
los órganos del cuerpo, incluyendo la piel, el intestino, las vías respiratorias, el riñón, el hígado, las
glándulas mamarias y la próstata. Realizan una diversa gama de funciones fisiológicas, incluyendo la
capacidad de retener los fluidos corporales, absorber nutrientes, filtrar y eliminar los subproductos
tóxicos del metabolismo, y regular la temperatura corporal. Cada epitelio está morfológicamente y
molecularmente adaptado a su tarea particular, una característica que requiere linajes celulares
especializados.
La mayoría de los epitelios se reponen a través de un proceso llamado homeostasis de tejido, en el que
el número de divisiones celulares dentro de un tejido compensa el número de células perdidas ( 1 ). La
homeostasis de los tejidos está garantizada por la existencia de células madre (SC) ubicadas en
microambientes especializados, conocidas como nichos. Cada nicho se adapta para acomodar las
necesidades de regeneración del tejido ( 2 ).
La epidermis de la piel y sus apéndices (folículos pilosos, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas)
albergan nichos SC espacialmente distintos. La capa (basal) más interna de la epidermis interfollicular
(IFE) alberga progenitores proliferativos, que generan las capas estratificadas de la barrera cutánea.
Cada pocas semanas, el IFE se renueva casi por completo, poniendo una demanda constante en sus
SCs. Las glándulas sebáceas (SG) también cambian continuamente durante la homeostasis del adulto.
Por el contrario, los folículos pilosos (HFs) circulan a través de episodios de crecimiento y
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4523269/ 1/15
degeneración del cabello, requiriendo sólo el uso periódico de SC, mientras que las células de la
glándula sudorípara (SwG) son en su mayoría quiescentes ( Figura 1A ).
Figura 1
Epitelios cutáneos e intestinales: paradigmas para la biología
de células madre epiteliales
Otros epitelios también tienen requisitos distintos para la homeostasis de los tejidos, los cuales deben
ser satisfechos por sus SCs residentes. En el intestino delgado, el epitelio se organiza en una unidad de
cripto-vellosidad ( figura 1B ). La cripta está compuesta por células basales columnares (CBCs)
entremezcladas con células de Paneth en la base de la cripta; un compartimiento superpuesto de células
de amplificación de tránsito (TA) se divide varias veces y luego se diferencia terminalmente para
generar las células absorbentes y secretoras de la vellosidad. Las células Villus son posteriormente
vertidas en el lumen ( 3 ), lo que da lugar a una renovación continua de la cripta entera cada 3 a 5 días.
Los CBC, ahora conocidos como SCs, alimentan el proceso.
Validación funcional de stemness de células epiteliales in vitro Ir:
Se han elaborado diferentes métodos a lo largo de los años para estudiar el destino, la renovación y el
potencial de diferenciación de los SC epiteliales. La primera demostración funcional de un SC epitelial
se realizó cuando se identificaron métodos para cultivar queratinocitos epidérmicos humanos en
condiciones en las que podían mantenerse y propagarse durante cientos de generaciones sin perder el
tallo ( 4 ). Cuando se creció de una región no afectada de un paciente quemado, los cultivos
epidérmicos expandidos se pueden injertar de forma estable sobre la piel dañada ( 5 ). La epidermis
injertada no desarrolló cáncer u otras anormalidades, lo que indicó que, en las condiciones adecuadas -
en este caso, el cocultivo con fibroblastos dérmicos irradiados- la expansión y diferenciación in vitro
del SC puede lograrse sin consecuencias perjudiciales.
El requisito de los vecinos dérmicos para el cultivo exitoso de SCs epidérmicas pone de relieve la
dependencia de SCs en cross-talk con su microambiente de nicho. De hecho, al dilucidar los
componentes heterólogos claves del nicho y / o el cross-talk implicado, los SC de muchos epitelios
diferentes han sido cultivados con éxito desde entonces. Para las células madre intestinales (ISC), tomó
BMP y Notch inhibición junto con la activación de Wnt para recapitular in vitro la capacidad
proliferativa a largo plazo y multipotencia normalmente conferido a los ISC por su nicho ( 6 ). Estos
estudios subrayan la complejidad de los circuitos de señalización que rigen el comportamiento del SC y
la necesidad de entender esto para mantener SCs en ausencia de otros tipos heterólogos de células in
vitro.
Identificación de SCs epiteliales in vivo y exploración de su papel en la Ir:

homeostasis tisular
Homeostasis HF
El rastreo de linaje implica el marcado genético de uno o de un grupo de células en su contexto
fisiológico normal de manera que su progenie subsiguiente retenga la expresión del marcador. Este
método es poderoso en la evaluación de la contribución de SCs a la homeostasis de los tejidos ( 1 ). Las
fluctuaciones de los HFs a través de episodios sincronizados de crecimiento e inactividad del pelo
presentan una interesante variación en este tema ( Fig. 2A ). Antes de la genética moderna, las células
con potencial proliferativo que pasaron largos períodos en reposo fueron marcadas y monitorizadas por
experimentos de pulso-persecución de análogos de nucleótidos. Tales células retenedoras de etiquetas
(LRCs) residen en la base de la HF en reposo, una región ahora denominada protuberancia y su germen
de pelo asociado (HG) ( 7). LRCs son SCs, como se demuestra mediante el uso de una regulable
fluorescente histona para etiquetar LRCs y el seguimiento de sus divisiones celulares, así como el
seguimiento de linaje para seguir su destino ( 8 - 12 ) ( Figura 2B ].
Figura 2
La homeostasis epidérmica se logra a través de distintos grupos de células

madre
Ambos bulto y HG comparten muchas características moleculares de stemness, incluyendo la expresión

de Lgr5 y Sox9 ( 12 , 13 ). Sin embargo, las células HG son las primeras que se activan al comienzo de
cada nuevo ciclo del pelo, y se someten a más divisiones que las células protuberantes ( 13 ). Su
proximidad al centro de señalización mesenquimal subyacente, las papilas dérmicas (DP), funciona en
dictar esta respuesta temprana.
Las células HG activadas no mantienen el stemness in vitro ( 13 ), e in vivo, generan las células TA que
producen el pelo y su canal ( 14 , 15 ). Por el contrario, una vez que el nuevo ciclo del pelo se inicia,
algunas células protuberantes dejan su nicho y forman un gradiente proliferativo inverso a lo largo de
la vaina externa emergente de la raíz (SRO). Al principio de la fase de crecimiento capilar, las células
TA estimulan las células protuberantes restantes para proliferar y reponer el nicho ( 15 ). Las células
ORS más próximas a la protuberancia vuelven a la reposición poco después y forman una nueva
protuberancia y HG para el siguiente ciclo ( 12 , 16). La capacidad de la protuberancia y HG SC para
generar los siete diferentes linajes HF subraya su potencia multilineaje. Además, aunque la
protuberancia normalmente da lugar a HG, HG puede reponer un nicho de protuberancia vacía, como
se muestra por ablación con láser e imágenes en vivo ( 16 ), lo que subraya su estrecha relación y
capacidad de conversión intermedia cuando sea necesario.
Aunque los estudios anteriores revelan conocimientos sobre el comportamiento y el mantenimiento de

HFs en ciclos, los trazados de linaje revelan la existencia de al menos dos poblaciones SC adicionales-
SG e infundibulum- dentro del segmento de HF no ciclante. SGs se mantienen por unipotente Lgr6 +
Lrig1 + SCs que surgen de Blimp1-expresando progenitores ( 17 ]. En adultos, las células que expresan
Lgr6 marcan y sostienen SGs ( 18 , 19 ), mientras que la expresión de Lrig1 se extiende a CS que
alimentan la homeostasis infundibular ( 19 ) ( Figura 2A ). Se ha sugerido otra población de SC en la
región de protuberancia superior sobre la base de su envoltura por las vainas nerviosas sensoriales (
20). Si estas células representan un grupo independiente de SC funcionales sigue sin resolverse.
Existe un límite claro entre infundíbulo derivado LRIG1 + células y IFE ( 19 ), y poca o ninguna
contribución a la IFE ha sido observado por los diversos adulto SCs hasta el momento identificado en
el HF ( 9 , 10 , 19 , 21 - 23 ) ( Figura 2A ). Esto argumenta en contra de la visión previa de que una sola
población "maestra" de SC preside a todos los linajes de la piel, tal como inicialmente se postuló
basándose en el trazado embrionario del linaje Lgr6 - Cere ( 18 ). De hecho, el paradigma de la
gobernabilidad de los tejidos segmentarios por unidades SC tiene orígenes antiguos, ya que, al igual
que el HF, Drosophilael epitelio intestinal también se compartimenta en unidades discretas mantenidas
por poblaciones SC separadas ( 24 ).
Homeostasis del IFE

El IFE se mantiene mediante la yuxtaposición de pequeñas unidades de proliferación que contienen
células madre y / o progenitoras ( 1 ). Durante la embriogénesis, la capa única de K14 + progenitores
basales epidérmicas se somete a un cambio de la orientación del cabezal de> 90% simétrica a ~ 70%
divisiones celulares asimétricas, lo que deja una hija en la capa basal y uno suprabasal célula hija
diferenciador ( 25 ). Postnatalmente, SCs y progenitores transitorios coexisten dentro de la capa basal
de IFE, y ambos expresan K14, pero pueden distinguirse por su tasa de supervivencia, modo de
división, expresión génica y capacidad de responder al daño tisular ( 26 ) ( Figura 2A ). Los
progenitores basales dirigidos por Ah- Cre ER (27 , 28 ), Inv- Cre ER ( 26 ), y posiblemente Axin2- Cre
ER
( 29 ), se dividen en su mayoría asimétricamente, mientras que K14 + basal SC son integrinas ricas
y se dividen mayormente simétricamente para generar dos hijas de larga vida ( 26 , 30 ). Aunque
todavía no está clara la naturaleza exacta del desequilibrio entre la SC y la división progenitor, cada
división progenitor SC debe ir acompañada de cierta diferenciación, impulsada en parte por la
señalización Notch ( 31 - 34 ).
Homeostasis de la cripta: una competencia ganadora de una sola célula

Los análisis ultraestructurales y la capacidad proliferativa de la cripta intestinal llevaron a la hipótesis
inicial de que los CBC son ISC ( 35 ) ( Figura 1B ). La asignación subsiguiente de stemness favoreció a
las células en la posición +4, dado su modo de segregación cromosómica ( 36 ) y mayor resistencia a la
muerte celular inducida por daño del ADN ( 37 ). Los trazos de linaje de +4 CBCs con Bmi1 , mTER y
Hopx -Cre ER y 0 → + 3 CBCs con Lgr5 - ER ER revelaron que todos los CBC de la cripta se
comportan como ISCs interconvertibles multipotentes ( 38 - 42 ) ( Fig. 3, A a C). Esto se ejemplifica
adicionalmente mediante la ablación dirigida a la toxina diftérica (DT) de células que expresan Lgr5 ,
lo que no perjudica la homeostasis intestinal ( 43 ) ( figura 3D ). Por lo tanto, a pesar de sus exigencias
regenerativas marcadamente diferentes, tanto HF como el intestino tienen SCs interconvertibles
espacialmente discretos que existen en estados quiescentes e iniciados y / o activados (bulge y HG
frente a +4 y 0 +3 células de cripta).
Fig. 3
Interconversión y deriva monoclonal de células madre
intestinales
A pesar de que inicialmente se propuso que todos los Lgr5 + ISCs ciclo rápidamente ( 38 ), un estudio
reciente utilizando la proteína fluorescente amarilla y la histona H2B rótulo-retención ensayos revela
que ~ 20% de Lgr5 -expresando las células ciclo menos frecuentes, exhiben una mezcla ISC-Paneth
células de transcripción perfil, y se diferencian en Paneth y neuro-endocrino células ( 44 ]. Aunque
estas células en ciclo lento no contribuyen a la cripta homeostasis durante condiciones fisiológicas,
pueden formar organoides in vitro con eficiencias comparables como el ciclo rápidamente LGR5 + ISC
y pueden mediar la regeneración cripta después de lesiones ( 44 ).
A pesar de estas distinciones de comportamiento entre los ISC, su dinámica celular dentro de la cripta
sistemáticamente derivan hacia la monoclonalidad ( 45 - 49 ). Así, con el tiempo, cada unidad de
cripta-vellosidad deriva de un único ISC ( Fig. 3E ). El mecanismo que conduce a la cripta
monoclonalidad se cree que deriva de la competencia neutral entre una piscina equipotente de ISC que
incluye tanto LGR5 y Bmi1 - Hopx ISC ( 49 ). En contraste con la epidermis (en la que los progenitores
se dividen en su mayoría asimétricamente), se cree que los ISC se dividen simétricamente y compiten
por el espacio de nicho ( 48 , 49 ). Basado inicialmente en Lgr5expresión y modelización matemática (
48 , 49 ) y posteriormente sobre un nuevo método de etiquetado continuo ( 50 ), se estima que entre 5 y
16 ISCs Lgr5 + compiten entre sí por el espacio de nicho en una forma de derivación neutra.
La visualización en vivo de Lgr5 - Recuento de linajes ER ha permitido recientemente la visualización

de estos desplazamientos durante las divisiones ISC. Irónicamente, con cada división, los ISC
reorganizan su posición dentro de la cripta, lo que subraya su interconvertibilidad ( 42 ) ( Fig. 3, B y C
). Al final, un ISC supera a los otros. Será interesante ver en el futuro si tal competencia ocurre en otros
nichos de SC y cómo se desarrolla la competencia a nivel molecular.
La monoclonalidad de la cripta subraya el potencial multi-linaje de los ISC. La creciente evidencia

sugiere que sus opciones de destino están enraizadas en el nivel transcripcional. Por lo tanto, los
progenitores equipotentes sometidos a inhibición lateral mediada por Notch permiten rápidamente
destinos de células distintas, en este caso reversibles, para establecer linajes de células progenitoras
como absorbentes o secretoras. Por otra parte, Atoh1 , un factor de transcripción-secretora específica
expresada por ISC, controla la inhibición lateral a través de Dll genes y también dirige la expresión de
genes de linaje secretoras, lo que sugiere que intestinal plasticidad cripta linaje implica un factor de
transcripción de linaje restringido expresada por ISC multipotentes ( 51 ) .
Cambiar de multipotencia a
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4523269/ unipotencia en epitelios glandulares 4/15
Cambiar de multipotencia a unipotencia en epitelios glandulares Ir:
Las glándulas mamarias (MG), SwGs y glándulas prostáticas están compuestas por una capa luminal
interna, rodeada por una capa externa de células mioepiteliales y / o basales. Su morfogénesis comienza
tarde en la embriogénesis y se completa postnatalmente.
A juzgar por el rastreo linaje, ambos MGs y SWGS y sus conductos asociados originan de K14 que
expresan multipotentes progenitores epidérmicas embrionarias ( 52 - 54 ). Aunque se sugirió
recientemente que algunos SCs bipotentes persisten dentro de la capa mioepitelial ( 55 ), mioepiteliales
y linajes luminales de MGs, GET, y la próstata se mantienen en gran medida después del nacimiento
por piscinas distintas de SCs unipotentes ( 52 - 54 , 56 - 60 ) ( Fig 4A ).
Fig. 4
Plasticidad del epitelio glandular durante la regeneración
En el adulto, tanto los glóbulos epiteliales epiteliales mioepiteliales como luminales muestran una
muy pequeña rotación durante la homeostasis ( 53 ). Por el contrario, los SC de MG ejercen un
tremendo potencial generador de tejidos durante la pubertad y el embarazo, lo que los hace
especialmente adecuados para estudiar la biología glandular SC ( 52 , 54 ). La heterogeneidad dentro
de los compartimentos luminales y alveolares se ha observado con el trazado Notch2- Cre ER y
Notch3- Rec ER ( 59 , 60 ). Se desconoce si estas dos poblaciones luminales pueden interconectarse.
Durante el desarrollo de la próstata, los análisis clonales también sugieren heterogeneidad, esta vez en
el compartimiento basal. Se han identificado progenitores basales bipotentes y unipotentes, así como
células basales ya comprometidas con el linaje luminal ( 61 ). Si esta aparente heterogeneidad celular
refleja la existencia de progenitores distintos o, alternativamente, las decisiones de destino estocástico
de un solo progenitor multipotente queda por determinar ( 61 ).
En conjunto, los experimentos de linaje de trazado realizados en diferentes epitelios glandulares

muestran que inicialmente se desarrollan a partir de progenitores multipotentes que se sustituyen
progresivamente por SCS unipotentes para la homeostasis de los tejidos adultos y reparación ( 52 , 53 ,
56 , 61 ). Sin embargo, a pesar de histologías similares y comportamientos SC, su conmutación de
multipotencia → unipotencia ocurre en diferentes momentos durante el desarrollo ( 52 , 53 , 56 - 58 ,
61 ).
Plasticidad transitoria de SC epitelial durante la reparación tisular Ir:
Sobre la evolución, la homeostasis ha sido optimizada para diferentes compartimentos SC para

reemplazar las células locales que mueren. Sin embargo, si un compartimiento SC está dañado, otros
SC deben ser reclutados para reparar la lesión. Una serie de estudios recientes revela que el destino y el
potencial de diferenciación de las células epiteliales puede ampliarse durante la regeneración del tejido
después de la herida. En algunos casos, los progenitores unipotentes adquieren multipotencia, mientras
que en otros, las células normalmente comprometidas vuelven a un estado similar al SC para asegurar
la regeneración del tejido. La plasticidad celular y la reversibilidad observada en los tejidos epiteliales
adultos no se han asociado con la "transdiferenciación" en destinos completamente no relacionados,
sino más bien con la contribución a la reparación del tejido del que se originaron las células. A este
respecto,
La forma en que los CS responden a las heridas y reparan heridas de tejido varía drásticamente
dependiendo no sólo del nicho particular de SC, sino también de su proximidad a la herida. En las
células SwG, por ejemplo, donde existen cuatro progenitores unipotentes diferentes ( 53 ), se movilizan
los progenitores luminal y mioepiteliales, pero estos SC actúan unipotentemente en la mediación de la
regeneración tisular, al menos en las condiciones en que los progenitores luminal o mioepiteliales son
sacrificados selectivamente ( 53 ). Aunque estos hallazgos ilustran la capacidad de los diferentes
compartimentos SC de movilizarse en respuesta a diferentes tipos de lesiones, cada nicho de SC conoce

su propio trabajo y no realiza el trabajo de otros nichos residentes.
Al monitorear el destino de la progenie temprana del IFE durante la reparación de la herida, comienzan
a aparecer signos de plasticidad transitoria. Por lo tanto, aunque los IFE SC de larga vida son
reclutados en la región de la herida y contribuyen de manera estable a la reepitelización, los
progenitores de la involucrina + IFE de corta vida también migran a los sitios de la herida. Dentro de
un mes, la mayoría de la progenie derivada de involucrina + se diferencian terminalmente ( 26 ), lo que
sugiere que la reversión del linaje no es sostenida a largo plazo ( Fig. 5A ). La naturaleza transitoria
aparente de la reversión del linaje observada en IFE contrasta con el esófago, donde los progenitores
parecen cambiar su modo de proliferación en la reparación de heridas incisales ( 62). Si se atribuye esta
diferencia al tipo y / o gravedad de la herida (incisión frente al espesor total) oa una diferencia
fundamental en los comportamientos de SC, queda por abordar.
Fig. 5
Plasticidad de las células epidérmicas durante la reparación
tisular
También se ha informado de la plasticidad transitoria en SCs adultos de HF en respuesta a una lesión.

En las heridas cutáneas superficiales, los SC de protuberancias e infundíbulos migran hacia arriba,
proliferan y participan en el proceso de reparación epidérmica ( Figuras 8 , 19 , 21 , 22 , 63 ) (
Fig. 5, B y C ). A través de mecanismos actualmente desconocidos, los HF SC migratorios pierden los
marcadores HF y adoptan un programa de diferenciación IFE. Sin embargo, a diferencia de la piel
neonatal, la mayoría de estas células no parecen persistir a largo plazo dentro de IFE ( 19 , 63 , 64 ). En
este sentido, actúan más como un vendaje celular, que tal vez análogamente a involucrina +IFE
progenitores ( 26 ), son rápidos para responder, pero son finalmente sustituidos por IFE SC y su
progenie.
Dos estrategias relativamente recientes para matar a los SC residentes-ya sea ablación de láser o
ablación a través de la expresión DT-han demostrado ser poderosos métodos para sacar SCs de sus
nichos y examinar las consecuencias. Inicialmente se muestra que para los SCs de germen de
Drosophila ( 65 , 66 ), está bien establecido que cuando los SC epiteliales de mamíferos son ablados,
los nichos vacíos pueden reclutar e inducir células normalmente comprometidas a proliferar y volver a
un estado similar a un vástago.
Una demostración particularmente elegante de este paradigma se realizó mediante el acoplamiento de

imágenes en vivo con ablación de linaje celular mediada por láser de diferentes poblaciones de HF ( 14
, 16 ). La plasticidad celular dentro del nicho HF SC de la protuberancia se documentó ilustrando que
las células protuberantes y HG pueden interconvertirse cuando uno de estos compartimentos se vacía (
16 , 67 ) ( Figura 5D ). Cabe destacar que las células situadas en la zona de la protuberancia superior,
las denominadas zonas de "zona de unión", también podrían reponer el nicho de protuberancia después
de la ablación SC de protuberancia ( 16). Aunque se necesitan estudios futuros para examinar más
detenidamente la capacidad a largo plazo de interconvertirse mutuamente el destino y restablecer la
función de los tejidos después de la lesión, estos hallazgos capturan la plasticidad mostrada por
distintos compartimentos epiteliales de SC después de las lesiones.
El microambiente controla el destino de los SC epiteliales Ir:
Durante mucho tiempo se ha observado que cuando se extraen SC del contexto y se transplantan, ya
sea directamente o después del cultivo celular, exhiben mayor multipotencia en su nuevo
microambiente. Por lo tanto, tras el injerto en ratones inmunocomprometidos, las células de
protuberancia recién aisladas ( 9 , 68 ) o progenie clonal de células de protuberancia única ( 69 , 70 )
generan no sólo HFs, sino también IFE y SGs a largo plazo ( Figura 2B ). Esto también es válido para
el istmo y los SG SC ( 71 , 72 ). De forma análoga, cuando se purifican y se injertan de novo
normalmente los glóbulos basales o mioepiteliales normales, unipotentes, SwG, MG o próstata,

generan glándulas funcionales enteras ( 52 , 53 ,73 - 76 ).
Cuando se trasplantan células mioepiteliales MG unipotentes en mesénquima mamario de ratones

embarazadas, pueden reformar una MG funcional ( 52 ) ( Figura 4B ), lo que demuestra la plasticidad
de las células mioepiteliales unipotentes durante las condiciones regenerativas. Obsérvese que las
células mioepiteliales MG también pueden generar MGs cuando se injertan en almohadillas de hombro,
mientras que las células mioepiteliales SwG generan SwGs en almohadillas de grasa mamaria virgen (
53 ). Estos hallazgos sugieren que para algunos progenitores adultos, una vez que se establece la
identidad, tardan más tiempo en responder a los factores de programación ambientales y sistémicos.
Por el contrario, cuando los progenitores forman tejido de novo durante el desarrollo embrionario,
todavía tienen que recibir las marcas epigenéticas que restringen sus destinos.
De manera similar, después del cultivo in vitro , las células epiteliales tímicas marcadas pueden
mezclarse con timo embrionario y trasplantarse debajo de la cápsula renal, donde se integran en la red
tímica y se diferencian en células epiteliales tímicas funcionales ( 77 ). Sin embargo, cuando las
mismas células epiteliales tímicas cultivadas se trasplantan junto con el mesénquima de la piel sobre la
piel de espalda, se diferencian en todos los linajes epidérmicos incluyendo HF e IFE ( 77 ). Esta
plasticidad en la conducta SC parece ser más permanente con los trasplantes posteriores, lo que ilustra
cómo el microambiente puede instruir a estas células a adoptar destinos muy diferentes.
Un indicio de que las células epiteliales adultas pueden ser capaces de sufrir conversiones de destino
permanentes in vivo proviene de la supervisión del comportamiento del IFE después de una herida
masiva. En este caso, se informó que el IFE regeneraba HFs, algo que nunca hace durante la
homeostasis ( 78 ). Durante mucho tiempo se ha sabido que la estabilización de β-catenina transgénica,
la salida de una señal Wnt, es suficiente para reprogramar K14 + IFE en HFs repletas con su propio DP
( 79 ). La sobreexpresión de la vía hedgehog también estimula la reprogramación de IFE a HF
progenitor, pero en este caso, la diferenciación se suprime a expensas de la hiperproliferación, lo que
conduce al carcinoma basocelular ( 80 , 81 ).
Inversión de destino: Convertir a progenie comprometida en SCs Ir:
Aunque la capacidad de los SC epiteliales adultos para adquirir diferentes destinos de linaje parece
notable, varios estudios han sugerido recientemente que las células de linaje epitelial comprometidas
pueden tener la capacidad de adquirir stemness. Durante la homeostasis normal en el intestino, las
células que expresan Delta 1 ( Dll1 ) ( 82 ) o las células Lgr5 + de ciclo lento ( 44 ) son progenies de
corta vida derivadas de Lgr5 comprometidas con el linaje secretor. Sin embargo, después de la lesión
tisular inducida por irradiación γ, estos progenitores normalmente comprometidos Dll1 + parecen
volver a los ISCs ( 82 ) y contribuir a la regeneración intestinal ( Fig. 6, A y B ). Similarmente, cuando
Dll1 +los progenitores se purifican y se colocan en cultivos suplementados con Wnt3a, forman
organoides intestinos que contienen Lgr5 + SCs y todos los linajes intestinales ( 82 ), lo que apoya la
idea de que se convierten en un estado parecido a un vástago. Cómo la señalización Wnt podría influir
en el proceso de reversión in vivo es una pregunta intrigante aún no tratada. Aún no está claro si estas
células de reserva son suficientes para ser funcionalmente relevantes en el contexto de la reparación
tisular, ya que la regeneración epitelial intestinal inducida por irradiación γ no ocurre después de la
ablación de Lgr5 ( Fig. 6C ) ( 83 ).
Fig. 6
Plasticidad e interconversión en SC durante la regeneración
intestinal
Otro ejemplo de plasticidad se deriva del rastreo reciente del linaje de células secretoras
comprometidas en el pulmón ( 84 ), que pueden revertir en SC basales estables y funcionales in vivo si
todas las SC de las vías respiratorias son ablacionadas ( 85 ) ( Figura 7 ). En este caso, se demostró que
estas células desdiferenciadas pueden responder a lesiones epiteliales y reparar lesiones de manera
equivalente a sus contrapartes endógenas SC. Por el contrario, el contacto directo con un solo basal SC
fue suficiente para prevenir la secreción celular dedifferentiation, sugestivo de cruce de conversación
negativa entre los SC y la progenie comprometida. En general, la propensión de las células
comprometidas a desdiferenciarse suele estar inversamente correlacionada con su estado de madurez.
Fig. 7
Plasticidad e interconversión en SC durante la regeneración
traqueal
También se ha ilustrado la capacidad de las células diferenciadas a priori para ser reprogramadas e
interconvertidas en SCs para el estómago ( 86 ). El epitelio estomacal se compone de una parte superior
de las células que se renuevan rápidamente, una zona media, el istmo que prolifera activamente y una
zona inferior que contiene dos tipos celulares (células parietales y principales) con una rotación celular
muy baja ( 87 ). El rastreo de linaje reveló que las células que expresan Sox2 en la región del istmo son
responsables de la homeostasis del estómago glandular, dando lugar a todos los linajes del estómago (
88 ). A través del rastreo de linaje utilizando Troy - ER ER para seleccionar células parietales
diferenciadas y células principales ( 86), se informó que la progenie de algunas células de Troy se
expanden lentamente y alcanzan la parte superior de la glándula después de 6 meses de persecución, lo
que demuestra que estas células desempeñan un papel muy secundario durante la homeostasis. Sin
embargo, las células Troy se pueden cultivar a largo plazo como organoides multipotentes in vitro y
expandirse varias veces después del daño tisular in vivo, lo que sugiere su capacidad para ayudar en la
reparación de las lesiones estomacales ( 86 ).
Después de lesiones agudas, la regeneración hepática y pancreática de células beta parece implicar la
auto-duplicación de células diferenciadas ( 89 , 90 ). En contraste, las lesiones hepáticas crónicas y
severas estimulan hepatocitos maduros y / o células biliares al dedifferentiate en marcadores bipotentes
progenitoras que expresan estatales SC, como LGR5 , que median en la regeneración del hígado a
través de su proliferación y re-diferenciación ( 91 ).
En conjunto, estos notables estudios apuntan a la idea de que, en ciertas condiciones no homeomáticas,
las células diferenciadas se desdiferencian, vuelven a tener un destino similar al SC y participan en la
reparación tisular. En particular, esto parece ocurrir después de una lesión grave, una situación en la
que el tejido debe responder rápida y creativamente para asegurar la supervivencia de los animales.
Reversibilidad de la diferenciación de linaje y plasticidad SC durante la Ir:

tumorigénesis
La plasticidad del compromiso del linaje epitelial y la capacidad de la progenie comprometida para
regresar a SCs pueden tener implicaciones importantes para la tumorigénesis. En 1990, esta noción fue
inicialmente postulada por Bailleul et al ., Quienes observaron que los ratones que expresan un Hras
oncogénico impulsado por un promotor específico de la diferenciación desarrollan papilomas después
de la herida ( 92 ). En una interesante variación a este tema, normalmente SCs basal y lumínico
unipotentes, limitados al destino, de epitelios glandulares reacquire ciertas características de SCs
multipotentes durante la progresión tumoral. Por ejemplo, la inactivación del supresor de tumores en
las células MG luminal puede conducir a la formación de cáncer de mama de tipo basal ( 93), repleta
de expresión heterogénea de los marcadores basales y luminal.
Observaciones similares se han hecho para el cáncer de próstata, donde la ablación de un gen supresor
de tumores SC luminal induce la formación de tumores ( 57 ). Los progenitores basales parecen
intrínsecamente más resistentes a la tumorigénesis, e incluso cuando sufren una transición de destino a
las células luminales, las lesiones tumorigénicas que aparecen son menos agresivas que las originadas
directamente de las células luminales ( 56 , 58 ).
Independientemente de la causa subyacente o mecanismo, la plasticidad dentro de la organización

jerárquica del tejido es probable que tenga implicaciones más amplias para el inicio y el mantenimiento
del tumor. En el intestino, por ejemplo, los adenomas surgen de la activación de mutaciones en la vía
Wnt / β-catenina. Después de un solo ataque oncogénico, sólo los ISCs que expresan Lgr5 / Bmi1 /
prominina inician la formación de tumores ( 39 , 94 , 95 ), mientras que el objetivo de la progenie TA
no tiene efecto o induce solamente microadenomas ( 94 ). Sin embargo, la activación concomitante de
la vía Wnt y otro golpe oncogénico hacen que las células T normalmente comprometidas vuelvan a un
estado similar al SC e inducen la formación de tumores ( 96 ).
Una vez iniciados, estos tumores pueden mostrar una organización jerárquica, repleta de células
propagadoras de tumores (llamadas SCs de cáncer) definidas funcionalmente por su capacidad tras el
trasplante en serie para inducir tumores secundarios que se asemejan al tumor parental. También se han
identificado poblaciones distintas de células con capacidad de propagación tumoral capaces de
interconversión dentro de los cánceres ( 96 - 99 ), lo que plantea la posibilidad de que tras el trasplante,
células más comprometidas dentro de un cáncer heterogéneo puedan volver a adquirir propiedades SC,
análogas a la plasticidad observada en SC normales después del trasplante. De acuerdo con esta noción,
los no SC de cáncer de mama basal humano puede cambiar a estado SC, dependiendo de ZEB1, un
regulador de la transición epitelio-mesenquimal ( 100). Este resultado sugiere un modelo dinámico
donde la interconversión entre los estados tumorigénicos bajos y altos puede ocurrir, lo que aumenta el
potencial de progresión del cáncer. Se necesitarán más estudios para definir en qué medida la
plasticidad celular influye en el crecimiento del cáncer y la recaída después de la terapia.
Conclusión Ir:
Los ejemplos presentados en esta Revista han destacado la organización jerárquica y espacial de la
homeostasis de los tejidos epiteliales y la importante plasticidad de progenitores y células diferenciadas
en condiciones regenerativas. Esta plasticidad celular y la reversibilidad del linaje pueden representar
mecanismos adaptativos para la autopreservación de los epitelios para reparar las superficies y
revestimientos del cuerpo de cualquier manera posible después de las lesiones. A través de muchos
epitelios diferentes sometidos a una diversidad de lesiones, el paradigma emergente es que el número
mínimo de SC necesarios para reparar las lesiones será activado y reclutado durante el proceso de
curación. A medida que las lesiones se vuelven más graves, y un mayor número de SC se agotan de sus
nichos, más SC se movilizan para participar en la reparación de heridas. Cuando todos los SC se
agotan, la progenie temprana se recluta, hasta que finalmente, con lesiones masivas, el tejido ya no
puede hacer frente a la reparación. Aunque los mecanismos moleculares subyacentes a la plasticidad
celular, la conversión del destino y la reacquisición de las propiedades de las células madre en células
comprometidas y / o diferenciadas siguen siendo poco conocidas, estos versátiles programas
incorporados tienen implicaciones importantes para la medicina regenerativa. Por el otro lado de esta
moneda, sin embargo, es que cuando se va mal, estos repertorios se convierten en la maldición de SC
epiteliales, la mayoría de los cuales contribuyen de manera importante a los más mortales de los
cánceres humanos. estos programas integrados versátiles tienen implicaciones importantes para la
medicina regenerativa. Por el otro lado de esta moneda, sin embargo, es que cuando se va mal, estos
repertorios se convierten en la maldición de SC epiteliales, la mayoría de los cuales contribuyen de
manera importante a los más mortales de los cánceres humanos. estos programas integrados versátiles
tienen implicaciones importantes para la medicina regenerativa. Por el otro lado de esta moneda, sin
embargo, es que cuando se va mal, estos repertorios se convierten en la maldición de SC epiteliales, la
mayoría de los cuales contribuyen de manera importante a los más mortales de los cánceres humanos.
Expresiones de gratitud Ir:
Damos las gracias a nuestros colegas en biología de células madre epiteliales por la emoción y los
avances importantes que han contribuido. Pedimos disculpas por las obras no citadas debido a
limitaciones de espacio. EF es un investigador de HHMI y apoyado por subvenciones de los NIH, la
Junta Estatal de Células Madre del Empire State (NYSTEM) y la Fundación Ellison. CB es
investigador de WELBIO y cuenta con el apoyo del Fond National de la Recherche Scientifique
(FNRS), del Consejo Europeo de Investigación (ERC), de la Fundación ULB, de la Fondation contre le
Cancer y de la Fundación Bettencourt Schueller.
REFERENCIAS Y NOTAS Ir:

1. Blanpain C, Simons BD. Desenredar la dinámica de las células madre mediante el rastreo del linaje.
Nat Rev Mol Cell Biol. 2013; 14 : 489 - 502. doi: 10.1038 / nrm3625. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
2. Morrison SJ, Spradling AC. Células madre y nichos: mecanismos que promueven el mantenimiento
de las células madre a lo largo de la vida. Celda. 2008; 132 : 598 - 611. doi: 10.1016 /
j.cell.2008.01.038. [ PMC artículo libre ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
3. Clevers H. La cripta intestinal, un prototipo de compartimiento de células madre. Celda. 2013; 154 :
274 - 284. doi: 10.1016 / j.cell.2013.07.004. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
4. Rheinwald JG, Green H. Cultivo en serie de cepas de queratinocitos epidérmicos humanos: la

formación de colonias queratinizantes de células individuales. Celda. 1975; 6 : 331 - 343. doi: 10.1016
/ S0092-8674 (75) 80001-8. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
5. Gallico GG, 3rd, O’Connor NE, Compton CC, Kehinde O, Green H. Permanent coverage of large
burn wounds with autologous cultured human epithelium. N Engl J Med. 1984;311:448–451. doi:
10.1056/NEJM198408163110706. [PubMed] [Cross Ref]
6. Sato T, et al. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal
niche. Nature. 2009;459:262–265. doi: 10.1038/nature07935. [PubMed] [Cross Ref]
7. Cotsarelis G, Sun TT, Lavker RM. Label-retaining cells reside in the bulge area of pilosebaceous
unit: Implications for follicular stem cells, hair cycle, and skin carcinogenesis. Cell. 1990;61:1329–
1337. doi: 10.1016/0092-8674(90)90696-C. [PubMed] [Cross Ref]
8. Tumbar T, et al. Defining the epithelial stem cell niche in skin. Science. 2004;303:359–363. doi:
10.1126/science.1092436. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
9. Morris RJ, et al. Capturing and profiling adult hair follicle stem cells. Nat Biotechnol. 2004;22:411–
417. doi: 10.1038/nbt950. [PubMed] [Cross Ref]
10. Levy V, Lindon C, Harfe BD, Morgan BA. Distinct stem cell populations regenerate the follicle and
interfollicular epidermis. Dev Cell. 2005;9:855–861. doi: 10.1016/j.devcel.2005.11.003. [PubMed]
[Cross Ref]
11. Zhang YV, Cheong J, Ciapurin N, McDermitt DJ, Tumbar T. Distinct self-renewal and
differentiation phases in the niche of infrequently dividing hair follicle stem cells. Cell Stem Cell.
2009;5:267–278. doi: 10.1016/j.stem.2009.06.004. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
12. Hsu YC, Pasolli HA, Fuchs E. Dynamics between stem cells, niche, and progeny in the hair
follicle. Cell. 2011;144:92–105. doi: 10.1016/j.cell.2010.11.049. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
13. Greco V, et al. A two-step mechanism for stem cell activation during hair regeneration. Cell Stem
Cell. 2009;4:155–169. doi: 10.1016/j.stem.2008.12.009. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
14. Rompolas P, et al. Live imaging of stem cell and progeny behaviour in physiological hair-follicle
regeneration. Nature. 2012;487:496–499. doi: 10.1038/nature11218. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
15. Hsu YC, Li L, Fuchs E. Transit-amplifying cells orchestrate stem cell activity and tissue
regeneration. Cell. 2014;157:935–949. doi: 10.1016/j.cell.2014.02.057. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
16. Rompolas P, Mesa KR, Greco V. Spatial organization within a niche as a determinant of stem-cell
fate. Nature. 2013;502:513–518. doi: 10.1038/nature12602. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
17. Horsley V, et al. Blimp1 defines a progenitor population that governs cellular input to the sebaceous
gland. Cell. 2006;126:597–609. doi: 10.1016/j.cell.2006.06.048. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
18. Snippert HJ, et al. Lgr6 marks stem cells in the hair follicle that generate all cell lineages of the
skin. Science. 2010;327:1385–1389. doi: 10.1126/science.1184733. [PubMed] [Cross Ref]
19. Page ME, Lombard P, Ng F, Göttgens B, Jensen KB. The epidermis comprises autonomous
compartments maintained by distinct stem cell populations. Cell Stem Cell. 2013;13:471–482. doi:
10.1016/j.stem.2013.07.010. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
20. Brownell I, Guevara E, Bai CB, Loomis CA, Joyner AL. Nerve-derived sonic hedgehog defines a
niche for hair follicle stem cells capable of becoming epidermal stem cells. Cell Stem Cell.
2011;8:552–565. doi: 10.1016/j.stem.2011.02.021. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
21. Ito M, et al. Stem cells in the hair follicle bulge contribute to wound repair but not to homeostasis
of the epidermis. Nat Med. 2005;11:1351–1354. doi: 10.1038/nm1328. [PubMed] [Cross Ref]
22. Jaks V, et al. Lgr5 marks cycling, yet long-lived, hair follicle stem cells. Nat Genet. 2008;40:1291–
1299. doi: 10.1038/ng.239. [PubMed] [Cross Ref]
23. Youssef KK, et al. Identification of the cell lineage at the origin of basal cell carcinoma. Nat Cell
Biol. 2010;12:299–305. [PubMed]
24. Marianes A, Spradling AC. Physiological and stem cell compartmentalization within the
Drosophila midgut. eLife. 2013;2:e00886. doi: 10.7554/eLife.00886. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
25. Lechler T, Fuchs E. Asymmetric cell divisions promote stratification and differentiation of
mammalian skin. Nature. 2005;437:275–280. doi: 10.1038/nature03922. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
26. Mascré G, et al. Distinct contribution of stem and progenitor cells to epidermal maintenance.
Nature. 2012;489:257–262. doi: 10.1038/nature11393. [PubMed] [Cross Ref]
27. Clayton E, et al. A single type of progenitor cell maintains normal epidermis. Nature.
2007;446:185–189. doi: 10.1038/nature05574. [PubMed] [Cross Ref]
28. Doupé DP, Klein AM, Simons BD, Jones PH. The ordered architecture of murine ear epidermis is
maintained by progenitor cells with random fate. Dev Cell. 2010;18:317–323. doi:
10.1016/j.devcel.2009.12.016. [PubMed] [Cross Ref]
29. Lim X, et al. Interfollicular epidermal stem cells self-renew via autocrine Wnt signaling. Science.
2013;342:1226–1230. doi: 10.1126/science.1239730. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
30. Jones PH, Watt FM. Separation of human epidermal stem cells from transit amplifying cells on the
basis of differences in integrin function and expression. Cell. 1993;73:713–724. doi: 10.1016/0092-
8674(93)90251-K. [PubMed] [Cross Ref]
31. Rangarajan A, et al. Notch signaling is a direct determinant of keratinocyte growth arrest and entry
into differentiation. EMBO J. 2001;20:3427–3436. doi: 10.1093/emboj/20.13.3427. [PMC free article]
[PubMed] [Cross Ref]
32. Blanpain C, Lowry WE, Pasolli HA, Fuchs E. Canonical notch signaling functions as a
commitment switch in the epidermal lineage. Genes Dev. 2006;20:3022–3035. doi:
10.1101/gad.1477606. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
33. Moriyama M, et al. Multiple roles of Notch signaling in the regulation of epidermal development.
Dev Cell. 2008;14:594–604. doi: 10.1016/j.devcel.2008.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
34. Williams SE, Beronja S, Pasolli HA, Fuchs E. Asymmetric cell divisions promote Notch-dependent
epidermal differentiation. Nature. 2011;470:353–358. doi: 10.1038/nature09793. [PMC free article]
35. Cheng H, Leblond CP. Origin, differentiation and renewal of the four main epithelial cell types in
the mouse small intestine. I. Columnar cell. Am J Anat. 1974;141:461–479. doi:
10.1002/aja.1001410403. [PubMed] [Cross Ref]
36. Potten CS, Hume WJ, Reid P, Cairns J. The segregation of DNA in epithelial stem cells. Cell.
1978;15:899–906. doi: 10.1016/0092-8674(78)90274-X. [PubMed] [Cross Ref]
37. Merritt AJ, et al. The role of p53 in spontaneous and radiation-induced apoptosis in the
gastrointestinal tract of normal and p53-deficient mice. Cancer Res. 1994;54:614–617. [PubMed]
38. Barker N, et al. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5.
39. Sangiorgi E, Capecchi MR. Bmi1 is expressed in vivo in intestinal stem cells. Nat Genet.
2008;40:915–920. doi: 10.1038/ng.165. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
40. Montgomery RK, et al. Mouse telomerase reverse transcriptase (mTert) expression marks slowly
cycling intestinal stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:179–184. doi:
10.1073/pnas.1013004108. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
41. Takeda N, et al. Interconversion between intestinal stem cell populations in distinct niches. Science.
2011;334:1420–1424. doi: 10.1126/science.1213214. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
42. Ritsma L, et al. Intestinal crypt homeostasis revealed at single-stem-cell level by in vivo live
imaging. Nature. 2014;507:362–365. doi: 10.1038/nature12972. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
43. Tian H, et al. A reserve stem cell population in small intestine renders Lgr5-positive cells
dispensable. Nature. 2011;478:255–259. doi: 10.1038/nature10408. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
44. Buczacki SJ, et al. Intestinal label-retaining cells are secretory precursors expressing Lgr5. Nature.
45. Ponder BA, et al. Derivation of mouse intestinal crypts from single progenitor cells. Nature.
1985;313:689–691. doi: 10.1038/313689a0. [PubMed] [Cross Ref]
46. Griffiths DF, Davies SJ, Williams D, Williams GT, Williams ED. Demonstration of somatic
mutation and colonic crypt clonality by X-linked enzyme histochemistry. Nature. 1988;333:461–463.
doi: 10.1038/333461a0. [PubMed] [Cross Ref]
47. Winton DJ, Blount MA, Ponder BA. A clonal marker induced by mutation in mouse intestinal
epithelium. Nature. 1988;333:463–466. doi: 10.1038/333463a0. [PubMed] [Cross Ref]
48. Lopez-Garcia C, Klein AM, Simons BD, Winton DJ. Intestinal stem cell replacement follows a
pattern of neutral drift. Science. 2010;330:822–825. doi: 10.1126/science.1196236. [PubMed]
[Cross Ref]
49. Snippert HJ, et al. Intestinal crypt homeostasis results from neutral competition between
symmetrically dividing Lgr5 stem cells. Cell. 2010;143:134–144. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.016.
50. Kozar S, et al. Continuous clonal labeling reveals small numbers of functional stem cells in
intestinal crypts and adenomas. Cell Stem Cell. 2013;13:626–633. doi: 10.1016/j.stem.2013.08.001.
51. Kim TH, et al. Broadly permissive intestinal chromatin underlies lateral inhibition and cell
plasticity. Nature. 2014;506:511–515. doi: 10.1038/nature12903. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
52. Van Keymeulen A, et al. Distinct stem cells contribute to mammary gland development and
maintenance. Nature. 2011;479:189–193. doi: 10.1038/nature10573. [PubMed] [Cross Ref]
53. Lu CP, et al. Identification of stem cell populations in sweat glands and ducts reveals roles in
homeostasis and wound repair. Cell. 2012;150:136–150. doi: 10.1016/j.cell.2012.04.045.
[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
54. van Amerongen R, Bowman AN, Nusse R. Developmental stage and time dictate the fate of Wnt/β-
catenin-responsive stem cells in the mammary gland. Cell Stem Cell. 2012;11:387–400. doi:
10.1016/j.stem.2012.05.023. [PubMed] [Cross Ref]
55. Rios AC, Fu NY, Lindeman GJ, Visvader JE. In situ identification of bipotent stem cells in the
mammary gland. Nature. 2014;506:322–327. doi: 10.1038/nature12948. [PubMed] [Cross Ref]
56. Choi N, Zhang B, Zhang L, Ittmann M, Xin L. Adult murine prostate basal and luminal cells are
self-sustained lineages that can both serve as targets for prostate cancer initiation. Cancer Cell.
2012;21:253–265. doi: 10.1016/j.ccr.2012.01.005. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
57. Wang X, et al. A luminal epithelial stem cell that is a cell of origin for prostate cancer. Nature.
2009;461:495–500. doi: 10.1038/nature08361. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
58. Wang ZA, et al. Lineage analysis of basal epithelial cells reveals their unexpected plasticity and
supports a cell-of-origin model for prostate cancer heterogeneity. Nat Cell Biol. 2013;15:274–283. doi:
10.1038/ncb2697. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
59. Šale S, Lafkas D, Artavanis-Tsakonas S. Notch2 genetic fate mapping reveals two previously
unrecognized mammary epithelial lineages. Nat Cell Biol. 2013;15:451–460. doi: 10.1038/ncb2725.
60. Lafkas D, et al. Notch3 marks clonogenic mammary luminal progenitor cells in vivo. J Cell Biol.
2013;203:47–56. doi: 10.1083/jcb.201307046. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
61. Ousset M, et al. Multipotent and unipotent progenitors contribute to prostate postnatal
development. Nat Cell Biol. 2012;14:1131–1138. doi: 10.1038/ncb2600. [PubMed] [Cross Ref]
62. Doupé DP, et al. A single progenitor population switches behavior to maintain and repair
esophageal epithelium. Science. 2012;337:1091–1093. doi: 10.1126/science.1218835.
63. Levy V, Lindon C, Zheng Y, Harfe BD, Morgan BA. Epidermal stem cells arise from the hair
follicle after wounding. FASEB J. 2007;21:1358–1366. doi: 10.1096/fj.06-6926com. [PubMed]
[Cross Ref]
64. Nowak JA, Polak L, Pasolli HA, Fuchs E. Hair follicle stem cells are specified and function in early
skin morphogenesis. Cell Stem Cell. 2008;3:33–43. doi: 10.1016/j.stem.2008.05.009.
65. Kai T, Spradling A. An empty Drosophila stem cell niche reactivates the proliferation of ectopic
cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:4633–4638. doi: 10.1073/pnas.0830856100.
66. Kai T, Spradling A. Differentiating germ cells can revert into functional stem cells in Drosophila
melanogaster ovaries. Nature. 2004;428:564–569. doi: 10.1038/nature02436. [PubMed] [Cross Ref]
67. Ito M, Kizawa K, Hamada K, Cotsarelis G. Hair follicle stem cells in the lower bulge form the
secondary germ, a biochemically distinct but functionally equivalent progenitor cell population, at the
termination of catagen. Differentiation. 2004;72:548–557. doi: 10.1111/j.1432-0436.2004.07209008.x.
68. Oshima H, Rochat A, Kedzia C, Kobayashi K, Barrandon Y. Morphogenesis and renewal of hair
follicles from adult multipotent stem cells. Cell. 2001;104:233–245. doi: 10.1016/S0092-
8674(01)00208-2. [PubMed] [Cross Ref]
69. Blanpain C, Lowry WE, Geoghegan A, Polak L, Fuchs E. Self-renewal, multipotency, and the
existence of two cell populations within an epithelial stem cell niche. Cell. 2004;118:635–648. doi:
10.1016/j.cell.2004.08.012. [PubMed] [Cross Ref]
70. Claudinot S, Nicolas M, Oshima H, Rochat A, Barrandon Y. Long-term renewal of hair follicles
from clonogenic multipotent stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:14677–14682. doi:
71. Jensen UB, et al. A distinct population of clonogenic and multipotent murine follicular
keratinocytes residing in the upper isthmus. J Cell Sci. 2008;121:609–617. doi: 10.1242/jcs.025502.
72. Nijhof JG, et al. The cell-surface marker MTS24 identifies a novel population of follicular
keratinocytes with characteristics of progenitor cells. Development. 2006;133:3027–3037. doi:
10.1242/dev.02443. [PubMed] [Cross Ref]
73. Shackleton M, et al. Generation of a functional mammary gland from a single stem cell. Nature.
74. Stingl J, et al. Purification and unique properties of mammary epithelial stem cells. Nature.
2006;439:993–997. [PubMed]
75. Goldstein AS, et al. Trop2 identifies a subpopulation of murine and human prostate basal cells with
stem cell characteristics. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:20882–20887. doi:
76. Xin L, Lukacs RU, Lawson DA, Cheng D, Witte ON. Self-renewal and multilineage differentiation
in vitro from murine prostate stem cells. Stem Cells. 2007;25:2760–2769. doi: 10.1634/stemcells.2007-
0355. [PubMed] [Cross Ref]
77. Bonfanti P, et al. Microenvironmental reprogramming of thymic epithelial cells to skin multipotent
stem cells. Nature. 2010;466:978–982. doi: 10.1038/nature09269. [PubMed] [Cross Ref]
78. Ito M, et al. Wnt-dependent de novo hair follicle regeneration in adult mouse skin after wounding.
79. Gat U, DasGupta R, Degenstein L, Fuchs E. De novo hair follicle morphogenesis and hair tumors
in mice expressing a truncated beta-catenin in skin. Cell. 1998;95:605–614. doi: 10.1016/S0092-
8674(00)81631-1. [PubMed] [Cross Ref]
80. Yang SH, et al. Pathological responses to oncogenic Hedgehog signaling in skin are dependent on
canonical Wnt/beta3-catenin signaling. Nat Genet. 2008;40:1130–1135. doi: 10.1038/ng.192.
81. Youssef KK, et al. Adult interfollicular tumour-initiating cells are reprogrammed into an embryonic
hair follicle progenitor-like fate during basal cell carcinoma initiation. Nat Cell Biol. 2012;14:1282–
1294. doi: 10.1038/ncb2628. [PubMed] [Cross Ref]
82. van Es JH, et al. Dll1+ secretory progenitor cells revert to stem cells upon crypt damage. Nat Cell
Biol. 2012;14:1099–1104. doi: 10.1038/ncb2581. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
83. Metcalfe C, Kljavin NM, Ybarra R, de Sauvage FJ. Lgr5+ stem cells are indispensable for
radiation-induced intestinal regeneration. Cell Stem Cell. 2014;14:149–159. doi:
10.1016/j.stem.2013.11.008. [PubMed] [Cross Ref]
84. Rawlins EL, et al. The role of Scgb1a1+ Clara cells in the long-term maintenance and repair of lung
airway, but not alveolar, epithelium. Cell Stem Cell. 2009;4:525–534. doi: 10.1016/j.stem.2009.04.002.
85. Tata PR, et al. Dedifferentiation of committed epithelial cells into stem cells in vivo. Nature.
2013;503:218–223. [PMC free article] [PubMed]
86. Stange DE, et al. Differentiated Troy+ chief cells act as reserve stem cells to generate all lineages of
the stomach epithelium. Cell. 2013;155:357–368. doi: 10.1016/j.cell.2013.09.008. [PMC free article]
87. Barker N, Bartfeld S, Clevers H. Tissue-resident adult stem cell populations of rapidly self-
renewing organs. Cell Stem Cell. 2010;7:656–670. doi: 10.1016/j.stem.2010.11.016. [PubMed]
[Cross Ref]
88. Arnold K, et al. Sox2+ adult stem and progenitor cells are important for tissue regeneration and
survival of mice. Cell Stem Cell. 2011;9:317–329. doi: 10.1016/j.stem.2011.09.001. [PMC free article]
89. Duncan AW, Dorrell C, Grompe M. Stem cells and liver regeneration. Gastroenterology.
2009;137:466–481. doi: 10.1053/j.gastro.2009.05.044. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
90. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Adult pancreatic beta-cells are formed by self-
duplication rather than stem-cell differentiation. Nature. 2004;429:41–46. doi: 10.1038/nature02520.
91. Huch M, et al. In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven
regeneration. Nature. 2013;494:247–250. doi: 10.1038/nature11826. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
92. Bailleul B, et al. Skin hyperkeratosis and papilloma formation in transgenic mice expressing a ras
oncogene from a suprabasal keratin promoter. Cell. 1990;62:697–708. doi: 10.1016/0092-
8674(90)90115-U. [PubMed] [Cross Ref]
93. Molyneux G, et al. BRCA1 basal-like breast cancers originate from luminal epithelial progenitors
and not from basal stem cells. Cell Stem Cell. 2010;7:403–417. doi: 10.1016/j.stem.2010.07.010.
94. Barker N, et al. Crypt stem cells as the cells-of-origin of intestinal cancer. Nature. 2009;457:608–
611. doi: 10.1038/nature07602. [PubMed] [Cross Ref]
95. Zhu L, et al. Prominin 1 marks intestinal stem cells that are susceptible to neoplastic
transformation. Nature. 2009;457:603–607. doi: 10.1038/nature07589. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref]
96. Schwitalla S, et al. Intestinal tumorigenesis initiated by dedifferentiation and acquisition of stem-
cell-like properties. Cell. 2013;152:25–38. doi: 10.1016/j.cell.2012.12.012. [PubMed] [Cross Ref]
97. Quintana E, et al. Phenotypic heterogeneity among tumorigenic melanoma cells from patients that
is reversible and not hierarchically organized. Cancer Cell. 2010;18:510–523. doi:
10.1016/j.ccr.2010.10.012. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
98. Schober M, Fuchs E. Tumor-initiating stem cells of squamous cell carcinomas and their control by
TGF-β and integrin/focal adhesion kinase (FAK) signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:10544–
10549. doi: 10.1073/pnas.1107807108. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
99. Lapouge G, et al. Skin squamous cell carcinoma propagating cells increase with tumour
progression and invasiveness. EMBO J. 2012;31:4563–4575. doi: 10.1038/emboj.2012.312.
100. Chaffer CL, et al. La cromatina equilibrada en el promotor ZEB1 permite la plasticidad de las
células de cáncer de mama y aumenta la tumorigenicidad. Celda. 2013; 154 : 61 - 74. doi: 10.1016 /
j.cell.2013.06.005. [ PMC artículo libre ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]

Plasticidad de Las Células Madre Epiteliales en La Regeneración de Tejidos

Caricato da

Informazioni sul documento

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Plasticidad de Las Células Madre Epiteliales en La Regeneración de Tejidos

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

5/9/2017 Plasticidad de las células madre epiteliales en la regeneración de tejidos

Plasticidad de las células madre epiteliales en la regeneración de

Copyright notice and Disclaimer

La versión final editada de este artículo está disponible en Science

Validación funcional de stemness de células epiteliales in vitro Ir:

Identificación de SCs epiteliales in vivo y exploración de su papel en la Ir:

La homeostasis epidérmica se logra a través de distintos grupos de células

Ambos bulto y HG comparten muchas características moleculares de stemness, incluyendo la expresión

Aunque los estudios anteriores revelan conocimientos sobre el comportamiento y el mantenimiento de

Homeostasis del IFE

Homeostasis de la cripta: una competencia ganadora de una sola célula

La visualización en vivo de Lgr5 - Recuento de linajes ER ha permitido recientemente la visualización

La monoclonalidad de la cripta subraya el potencial multi-linaje de los ISC. La creciente evidencia

Cambiar de multipotencia a unipotencia en epitelios glandulares Ir:

En conjunto, los experimentos de linaje de trazado realizados en diferentes epitelios glandulares

Plasticidad transitoria de SC epitelial durante la reparación tisular Ir:

Sobre la evolución, la homeostasis ha sido optimizada para diferentes compartimentos SC para

compartimentos SC de movilizarse en respuesta a diferentes tipos de lesiones, cada nicho de SC conoce

También se ha informado de la plasticidad transitoria en SCs adultos de HF en respuesta a una lesión.

Una demostración particularmente elegante de este paradigma se realizó mediante el acoplamiento de

El microambiente controla el destino de los SC epiteliales Ir:

normalmente los glóbulos basales o mioepiteliales normales, unipotentes, SwG, MG o próstata,

Cuando se trasplantan células mioepiteliales MG unipotentes en mesénquima mamario de ratones

Inversión de destino: Convertir a progenie comprometida en SCs Ir:

Reversibilidad de la diferenciación de linaje y plasticidad SC durante la Ir:

Independientemente de la causa subyacente o mecanismo, la plasticidad dentro de la organización

Expresiones de gratitud Ir:

REFERENCIAS Y NOTAS Ir:

4. Rheinwald JG, Green H. Cultivo en serie de cepas de queratinocitos epidérmicos humanos: la

Potrebbero piacerti anche