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El papel de la coclea como "sintonizador" en los problemas de lenguaje infantil

Chapter · March 2013

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2 authors:

Alfredo Durand-Rivera Ethelvina Manzano-Martinez

Instituto Nacional de Rehabilitación Centro de Atencion Medica y Educacion Especial
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 ÍNDICE DE CONTENIDO

CAPÍTULO 1 3
EFECTO DEL SKF-38393, AGONISTA DEL RECEPTOR
DOPAMINÉRGICO D1, SOBRE LOS NIVELES DE DOPAMINA Y
NORADRENALINA EN EL CEREBRO DE LA RATA. Alberto Avila-
Luna, Alfonso Alfaro-Rodríguez, Rigoberto González-Piña, Antonio
Bueno-Nava.

CAPÍTULO 2 19
LA ESTIMULACIÓN SENSORIOMOTRIZ PROTEGE AL ENDOTELIO
DE LOS CAPILARES CEREBRALES DE LOS EFECTOS DEL DAÑO
CEREBRAL MOTOR. Sofía Llanos-Ortiz, María Eugenia López-
Argoytia, Antonio Bueno-Nava, Rigoberto González-Piña.

CAPÍTULO 3 39
EL PAPEL DE LA COCLEA COMO “SINTONIZADOR” EN LOS
PROBLEMAS DE LENGUAJE INFANTIL. Autores: Alfredo Durand-
Rivera, Ethelvina Manzano-Martínez.

CAPÍTULO 4 121
CARACTERÍSTICAS DEL SUEÑO EN PACIENTES CON
TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA). Fructuoso Ayala-
Guerrero, Sarahí Huicochea-Arredondo, Graciela Mexicano.

CAPÍTULO 5 148
LOS RECEPTORES D1 POSTSINÁPTICOS MODULAN LA
RESPUESTA DOPAMINÉRGICA EN EL ESTRIADO DE LA RATA.
1
Alberto Avila-Luna, Alfonso Alfaro-Rodríguez, Rigoberto González-
Piña, Antonio Bueno-Nava.

CAPÍTULO 6 167
ETIOLOGÍA DE LAS ATAXIAS. Elisa Geluda-Adler, María Eugenia
López-Argoytia, Rigoberto González-Piña.

CAPÍTULO 7 185
CARACTERÍSTICAS DEL SUEÑO EN PACIENTES CON
TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN CON HIPERACTIVIDAD.
Fructuoso Ayala-Guerrero, Graciela Mexicano.

CAPÍTULO 8 232
TITULO: PENTILENTETRAZOL Y SU EFECTO EN LOS CAMBIOS
MOTORES DE LA RATA, A TRAVÉS DE LA PARTICIPACIÓN DE
SISTEMAS MONOAMINERGÍCOS. Alberto Avila-Luna, Antonio
Bueno-Nava, Rigoberto González-Piña, Alfonso Alfaro-Rodríguez.

CAPÍTULO 9 259
CITOCINAS PRO INFLAMATORIAS Y TRASTORNOS DEL SUEÑO.
Fructuoso Ayala-Guerrero, Graciela Mexicano.

2
 CAPÍTULO 1

EFECTO DEL SKF-38393, AGONISTA DEL RECEPTOR
DOPAMINÉRGICO D1, SOBRE LOS NIVELES DE DOPAMINA Y
NORADRENALINA EN EL CEREBRO DE LA RATA.

Alberto Avila-Luna1, Alfonso Alfaro-Rodríguez1, Rigoberto

González-Piña2, Antonio Bueno-Nava3*.

ADSCRIPCIÓN:
1
Laboratorio de Neuroquímica, Departamento de Neurorrehabilitación,
Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA.
2
Laboratorio de Neuroplasticidad, Departamento de
Neurorrehabilitación, Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA.
3
Laboratorio de Neurofisiología Química de la Discapacidad,
Departamento de Neurorrehabilitación, Instituto Nacional de
Rehabilitación, SSA.

CORRESPONDENCIA:
*Dr. Antonio Bueno-Nava.
Calz. México-Xochimilco 289, Col. Arenal de Guadalupe Deleg.
Tlalpan C.P. 14389, Ciudad de México, México. Tel.: +52- 55-5999-
1000 ext. 19201 and 19110. E-mail: abueno@inr.gob.mx

3
Resumen
Introducción. Los sistemas noradrenérgico y dopaminérgico son
asociados al sistema motor y se ha propuesto una conexión
anatómica y funcional entre ambos sistemas. Sin embargo, el
mecanismo funcional de la interacción noradrenérgica y
dopaminérgica es aún estudiado. Objetivo. El objetivo del estudio fue
examinar la participación específica de los receptores D1
postsinápticos en la respuesta noradrenérgica y dopaminérgica del
cerebro de la rata. Material y métodos. Para examinar los efectos de
las diferentes dosis del agonista D1, usamos veinte ratas Wistar que
fueron asignadas a cuatro grupos: control (inyección de solución
vehículo) y el agonista SKF-38393 a dosis de 1,5, ó 10 mg/kg. Los
niveles de dopamina y noradrenalina fueron medidos usando
cromatografía líquida. Resultados. La inyección sistémica del SKF-
38393 sólo a 1, 5 y 10 mg/kg no alteró los niveles de dopamina, con la
excepción de la dosis de 1 mg/kg, que aumentó los niveles de
dopamina en el hipocampo y cerebelo. En cambio, la inyección de
SKF-38393 a dosis de 1, 5 y 10 mg/kg disminuyó significativamente
los niveles de noradrenalina del mesencéfalo y en el puente de
Barolio, mientras que la dosis de 5 y 10 mg/kg la disminuyó en el
hipocampo. Además, la disminución de noradrenalina en la corteza
cerebral fue inducida con las dosis de 1 y 10 mg/kg. Conclusiones.
Nuestros resultados mostraron que la inyección sistémica del agonista
D1, SKF-38393, no alteró los niveles de dopamina, pero disminuyó
significativamente los niveles de noradrenalina. Una posible
explicación para la reducción de los niveles noradrenalina de nuestros
resultados puede ser a consecuencia de la activación de los
receptores D1 postsinápticos. Palabras clave. Cromatografía.

4
Dopamina. Noradrenalina. Receptores D1 postsinápticos. Rata.
Sistema motor.

Summary
Introduction. Noradrenergic and dopaminergic systems are
associated with the motor system and proposed an anatomical and
functional connection between the two systems. However, the
functional mechanism of interaction is noradrenergic and dopaminergic
studied yet. Aims. The aim of the study was to examine the specific
role of postsynaptic D1 receptors on noradrenergic and dopaminergic
response in the rat brain. Material and methods. To examine the
effects of different doses of the D1 agonist, use twenty Wistar rats
were assigned to four groups: control (vehicle injection solution) and
SKF-38393 agonist dose of 1.5 or 10 mg / kg. The levels of dopamine
and norepinephrine were measured using liquid chromatography.
Results. Systemic injection of SKF-38393 only at 1, 5 and 10 mg / kg
did not alter the levels of dopamine, with the exception of the dose of 1
mg / kg, which increased dopamine levels in the hippocampus and
cerebellum. In contrast, injection of SKF-38393 at a dose of 1, 5 and
10 mg / kg significantly decreased the levels of noradrenalin in the
midbrain and Barolio bridge, while the doses of 5 and 10 mg / kg
decreased in the hippocampus. Moreover, the noradrenaline decrease
in the cerebral cortex was induced with doses of 1 and 10 mg / kg.
Conclusions. Our results showed that systemic injection of the D1
agonist, SKF-38393, did not alter dopamine levels, but significantly
decreased norepinephrine levels. One possible explanation for the
reduced levels of noradrenaline our results may be due to activation of

5
postsynaptic D1 receptors. Keywords. Chromatography. Dopamine.
Noradrenaline. Postsynaptic D1 receptors. Rat. Engine system.

1. Introducción

Se ha demostrado tanto en humanos como en modelos biológicos,

que las secuelas motoras inducidas por la lesión cerebral cortical focal
tienden a desaparecer [1-3]. A este fenómeno se ha denominado
como recuperación funcional motora que involucra a núcleos
neuronales locales y a los distantes, pero relacionados con el sitio de
daño [2,4-6]. Uno de los núcleos neuronales asociados con la
recuperación funcional es el locus ceruleus (LC, grupo A6) de
naturaleza noradrenérgica, que está localizado en el puente de Barolio
y proyecta axones en su mayoría a la corteza cerebral y al cerebelo
como también al tallo cerebral y a la médula espinal [7]. A nivel de
cerebelo, se ha demostrado que la infusión de noradrenalina (NA)
facilita la recuperación funcional después de la lesión en la corteza
sensoriomotora [6]. Mientras que, a nivel del puente de Barolio se ha
demostrado una correlación entre la recuperación del déficit motor con
el restablecimiento de los niveles de NA, días después de la lesión
cerebral [2].
Otro sistema neuronal asociado a la función motora es el sistema
dopaminérgico, particularmente el que está localizado a nivel del
mesencéfalo, conformado en parte tanto por neuronas dopaminérgicas
de la sustancia negra parte compacta (SNc, grupo A9), que proyectan
al estriado a lo largo de la vía nigroestriatal, como de neuronas del
área tegmental ventral (VTA, grupo A10) que proyectan a las áreas

6
corticales y límbicas a lo largo de las vías mesocortical y mesolímbica
[7,8]. Por otra parte, se ha demostrado que altos niveles de dopamina
(DA) estriatal está correlacionada con la facilitación de movimientos,
mientras que la reducción de movimientos está asociado con los
niveles disminuidos de DA [9,10]. Las evidencias sugieren que el
receptor D1 es abundante en el SNC [11], encontrándose una alta
densidad en el estriado, cerebelo (capa molecular), núcleo
accumbens, amígdala, núcleo subtalámico y en la substancia negra
parte reticulada y parte compacta. Por otra parte, se han reportado
niveles moderados del receptor D1 en la corteza cerebral (frontal,
entorrinal y del cíngulo), tálamo y el globo pálido, mientras que en la
formación hipocampal, la región septal, el hipotálamo, el área
tegmental ventral y el colículo inferior, la densidad de los receptores D1
es escasa. Experimentos en la rata han demostrado que los fármacos
agonistas para el sistema dopaminérgico incrementan la actividad
motora [12]. En cambio, el uso de fármacos antagonistas produce
acinesia [13]. Mientras que, la selectiva inhibición de los receptores D1
produce el incremento de DA metabolizada en el estriado de la rata
[14].
El fármaco SKF-38393, es un derivado de la benzazepina y agonista
parcial para los receptores D1, tanto in vivo como in vitro [15]. La
administración sistémica del SKF-38393 produce en la rata el aumento
de los movimientos caracterizados por el atusamiento rostral, olfateo y
exploración erguida [12]. La dosis sistémica caracterizada para inducir
dicha conducta estereotipada es de aproximadamente 5, 10 y 25
mg/kg del fármaco SKF-38393 [16]. Por otro lado, se ha demostrado
que la administración intracerebral del fármaco SKF-38393, reduce y/o
aumenta la liberación de DA estriatal [10]. Asimismo, se ha

7
demostrado la interconexión anatómica entre el sistema
noradrenérgico del LC pontino con el sistema dopaminérgico de la
SNc y el VTA del mesencéfalo [17]. Además, se ha propuesto que la
perturbación del LC conduce a la alteración de varios indicadores de
neurotransmisión dopaminérgica [17]. Sin embargo, se desconoce el
efecto del SKF-38393 en el contenido total de DA y NA cerebral, como
posible interacción funcional entre el sistema noradrenérgico y
dopaminérgico. El objetivo del estudio fue examinar la participación
específica de los receptores D1 postsinápticos en la respuesta
dopaminérgica y noradrenérgica en el cerebro de la rata.

2. Material y métodos

2.1 Animales
Usamos 20 ratas macho adultas de la cepa Wistar (280-310 g) que
fueron proveídas por el Instituto Nacional de Rehabilitación. Las ratas
fueron mantenidas en ciclos de luz/oscuridad de 12 hrs/12 hrs y se
habituaron a las condiciones del laboratorio y se manejaron de
acuerdo a las recomendaciones de la guía para el cuidado y uso de
los animales de experimentación [18] y fue usado el número mínimo
de animales, siguiendo los criterios estadísticos y bioéticos de Festing
[19].

2.2 Efecto de diferentes dosis del agonista D1

Para determinar el efecto del agonista D1 las ratas fueron distribuidas
aleatoriamente a 4 grupos: control (C, inyección de solución vehículo,
n = 5) y las que recibieron el fármaco agonista D1, SKF-38393, a dosis

8
de 1 (n = 5), 5 (n = 5), y 10 (n = 5) mg/kg. El hidrocloruro (+)-SKF-
38393 (Sigma-Aldrich) fue disuelto en agua desionizada y
administrado por la vía i.p., en un volumen de 0.1 mL/100 g. Después
de 40+10 min, todas las ratas fueron decapitadas aproximadamente a
las 12:00 hrs para eliminar las variaciones circadianas.
Posteriormente, los cerebros se extrajeron y se colocaron en una
placa fria para aislar la corteza frontal, el estriado dorsal, el
mesencéfalo, el hipocampo, el cerebelo y el puente de Barolio para
determinar los niveles de DA y NA.

2.3 Análisis de los niveles DA y NA

El método para la extracción del cerebro y la determinación del
contenido total de DA y NA fue realizada en apego al procedimiento
descrito por Bueno-Nava et al [5]. Después de aislar la corteza, el
estriado, el hipocampo, el cerebelo, el mesencéfalo y el puente, las
estructuras fueron depositadas en tubos de teflón con 1 mL de ácido
perclórico 0.4 N conteniendo 0.1% de metabisulfito de sodio. El tejido
fue homogenizado y centrifugado a 14,000 rpm por 20 min a 4°C. El
sobrenadante fue filtrado y almacenado a -70°C para el análisis
cromatográfico. Los niveles de DA y NA fueron analizados usando
cromatografía líquida de alta resolución (Alltech, bomba HPLC,
Modelo: 626) acoplado a un detector electroquímico (ESA, Modelo:
Coulochem III). Los parámetros utilizados durante la detección fueron
los siguientes: celda analítica (ESA 5011A) con los potenciales = +350
mV, E1 = +200 mV y E2 = -200 mV. Los picos obtenidos en los
cromatogramas fueron analizados con el programa EZCrom SI
(versión 3.2.1). Para determinar las concentraciones de DA y NA, los
cromatogramas de las muestras se interpolaron con los

9
cromatogramas obtenidos de las cinco muestras de los estándares a
concentraciones conocidas para DA y NA. Se utilizó una columna
analítica específica para catecolaminas (Alltech, Adsorbosphere
Catecholamine, 100 x 4.6 mm, 3 μm de tamaño de partícula). La fase
móvil consistió en una solución amortiguadora de fosfato (0.1 mM, pH
3.2) que contiene (en mM) sulfato octil de sodio (0.2), EDTA (0.1) y
metanol (15%). El flujo de trabajo fue de 1.6 mL/min.

2.4 Expresión de los resultados y el análisis de los datos

El grupo que recibió la solución vehículo fue considerado como control
y todos los valores fueron expresados con la media ± SEM.
Se aplicó la prueba de normalidad y el resultado indicó el uso de la
estadística paramétrica. Para la comparación de los grupos se utilizó
la ANOVA de un factor y para la comparación de las medias se utilizó
la prueba post hoc de Dunnett.

3. Resultados

3.1 Efecto del fármaco SKF-38393 en los niveles del contenido

total de DA
En la Tabla I, mostramos que el contenido total de DA alcanzó de
0.058 a 4.386 mM/g de tejido fresco correspondiente a los grupos
controles. La inyección de 1, 5 y 10 mg/kg del fármaco agonista para
los receptores D1, no mostraron diferencias significativas de los niveles
de DA del estriado, el mesencéfalo, la corteza y el puente de Barolio,
al compararlos con los grupos controles respectivos (P > 0.05). El
hipocampo (F3,16 = 4.11; P = 0.014) y el cerebelo (F3,16 = 2.27; P =

10
0.031) mostraron aumentados significativamente los niveles de DA
aproximadamente en un 136 y 36% respectivamente, después de la
administración de 1 mg/kg del fármaco SKF-38393 en comparación a
sus respectivos grupos controles. En contraste, el efecto de las dosis
de 5 y 10 mg/kg no mostraron diferencias significativas en los niveles
de DA al compararlos con los grupos controles respectivos del
hipocampo y cerebelo.

dĂďůĂ/͘ĨĞĐƚŽĚĞůĨĄƌŵĂĐŽĂŐŽŶŝƐƚĂƉĂƌĂůŽƐƌĞĐĞƉƚŽƌĞƐϭ͕^<&Ͳϯϴϯϵϯ͕ĞŶůŽƐ
ŶŝǀĞůĞƐĚĞĚŽƉĂŵŝŶĂ;ͿLJŶŽƌĂĚƌĞŶĂůŝŶĂ;EͿĞŶĞůĐĞƌĞďƌŽĚĞůĂƌĂƚĂ͘
SKF-38393
(mg/kg) 0 1 5 10
Niveles DA (mM/g de tejido fresco)
Estriado 4.386 ± 0.082 7.153 ± 1.128 5.127 ± 0.754 4.919 ± 1.256
Mesencéfalo 0.233 ± 0.016 0.333 ± 0.070 0.231 ± 0.016 0.233 ± 0.020
Hipocampo 0.131 ± 0.013 0.309 ± 0.077** 0.115 ± 0.006 0.170 ± 0.040
Corteza 0.311 ± 0.311 0.301 ± 0.032 0.342 ± 0.056 0.276 ± 0.017
Puente de Barolio 0.186 ± 0.012 0.29 ± 0.016 0.215 ± 0.012 0.191 ± 0.013
Cerebelo 0.058 ± 0.004 0.079 ± 0.005* 0.073 ± 0.007 0.067 ± 0.005

Niveles de NA (mM/g de tejido fresco)

Estriado 0.221 ± 0.029 0.231 ± 0.021** 0.268 ± 0.023 0.305 ± 0.141
Mesencéfalo 0.844 ± 0.067 0.549 ± 0.039*** 0.574 ± 0.035** 0.631 ± 0.025**
Hipocampo 0.461 ± 0.024 0.403 ± 0.017 0.348 ± 0.030** 0.357 ± 0.040*
Corteza 0.182 ± 0.019 0.121 ± 0.012** 0.152 ± 0.015 0.118 ± 0.017**
Puente de Barolio 0.799 ± 0.048 0.586 ± 0.017** 0.646 ± 0.042** 0.635 ± 0.011**
Cerebelo 0.255 ± 0.040 0.212 ± 0.010 0.243 ± 0.014 0.238 ± 0.016

>ŽƐ ǀĂůŽƌĞƐ ĨƵĞƌŽŶ ĞdžƉƌĞƐĂĚŽƐ ĐŽŶ ůĂ ŵĞĚŝĂ ц ĞƌƌŽƌ ĞƐƚĄŶĚĂƌ͘ ƵƌĂŶƚĞ Ğů ĂŶĄůŝƐŝƐ ĞƐƚĂĚşƐƚŝĐŽ ƐĞ
ƵƚŝůŝnjſƵŶĂEKsĚĞƵŶĨĂĐƚŽƌ͕ƐĞŐƵŝĚŽƉŽƌůĂƉƌƵĞďĂƉŽƐƚŚŽĐ ĚĞƵŶŶĞƚƚƉĂƌĂůĂĐŽŵƉĂƌĂĐŝſŶ
ŵƷůƚŝƉůĞ͘ ŝĨĞƌĞŶĐŝĂ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂƚŝǀĂ ĞŶ ĐŽŵƉĂƌĂĐŝſŶ ŐƌƵƉŽ ĐŽŶƚƌŽů͗ ΎW ф Ϭ͘Ϭϱ͕ΎΎW ф Ϭ͘ϬϮ͕
ΎΎΎWфϬ͘ϬϬϭ͘

11
3.2 Efecto del fármaco SKF-38393 en los niveles del contenido
total de NA
En la Tabla I, se registraron niveles de NA de 0.182 a 0.844 mM/g de
tejido fresco en los grupos controles. El cerebelo mostró que los
grupos que recibieron las dosis de 1, 5 y 10 mg/kg del fármaco SKF-
38393, no alteraron significativamente los niveles de NA al
compararlos con los respectivos grupos controles. Por otra parte, el
estriado aumentó diferencias significativas a dosis de 1 mg/kg, no así
las dosis de 5 y 10 mg/kg, al compararlos con los grupos controles (P
> 0.05). Por otra parte, el mesencéfalo mostró una disminución
significativa de 35 (F3,16 = 9.106; P < 0.001), 34 (P = 001) y 36% (P =
.007) de los niveles totales de NA, después de la administración de 1,
5 y 10 mg/kg de SKF-38393, respectivamente. En hipocampo
encontramos disminuidos significativamente los niveles de NA
aproximadamente un 24 (F3,16 = 3.71; P = 0.014) y 23% (P = 0.030),
después de la administración de 5 y 10 mg/kg del fármaco SKF-38393,
respectivamente, mientras que la dosis de 1 mg/kg del fármaco SKF-
38393 no mostró cambios significativos. La corteza cerebral mostró
disminuidos los niveles de NA significativamente en un 33 (F3,16 = 3.65;
P = 0.014) y 35% (P = 0.019), después de la administración de 1 y 10
mg/kg del fármaco SKF-38393, mientras que la dosis 5 mg/kg no
mostró cambios en comparación al grupo control. El puente de Barolio
mostró una disminución significativa de 26, 19 y 20% después de la
administración de 1 (F3,16 = 6.8; P = 0.001), 5 (P = 0.010) y 10 (P =
0.013) mg/kg del fármaco SKF-38393, respectivamente, en
comparación al grupo control.

12
4. Discusión

Nuestros resultados mostraron que las dosis de 1, 5 y 10 mg/kg del

fármaco agonista, SKF-39393, para los receptores D1 a DA, no alteró
significativamente los niveles de DA del estriado, el mesencéfalo, la
corteza y el puente de Barolio. En cambio, la dosis de 1 mg/kg del
SKF-38393 a nivel hipocampal y del cerebelo, mostraron aumentados
significativamente los niveles de DA en comparación al grupo control,
con la excepción de las dosis de 5 y 10 mg/kg del fármaco, que no
mostraron cambios significativos con respecto a los niveles de DA del
grupo control. Está ampliamente demostrado que la corteza cerebral,
el estriado, el hipocampo y el puente de Barolio, reciben aferencias de
neuronas dopaminérgicas localizados a nivel del mesencéfalo,
específicamente de los grupos A9 (SNc) y A8 [7,8,20]. Nuestros
resultados no mostraron cambios en los niveles de DA en el estriado,
el mesencéfalo, la corteza y en el puente de Barolio, en comparación
al grupo control, posiblemente como resultado a la localización de los
receptores D1 a nivel postsináptico [20,10] y no por efecto ineficaz del
fármaco SKF-38393 [15]. En cambio el incremento de los niveles de
DA a nivel hipocampal con la dosis de 1 mg/kg del fármaco SKF-
38393, puede relacionarse a la activación local del receptor D5
postsináptico y a la selectividad del fármaco utilizado [11]. El receptor
D5 pertenece a la familia de los receptores D1 a DA, y que a nivel
hipocampal se ha demostrado que tiene una densidad alta de
expresión en comparación al receptor D1 [20]. Por otra parte, se ha
demostrado que el cerebelo recibe aferencias provenientes del grupo
dopaminérgico A10 (VTA) [21]. Nuestros resultados mostraron que la
dosis de 1 mg/kg del fármaco agonista SKF-38393 incrementó

13
significativamente los niveles de DA en el cerebelo de la rata, que
posiblemente sea resultado a un efecto postsináptico asociado al
receptor D1, que también es abundante en poblaciones de células de
la capa molecular [22].
Se ha propuesto que la integridad del LC, que está localizado a nivel
pontino, es importante para facilitar o mantener el circuito
dopaminérgico nigroestriatal y mesolímbico, mientras que la alteración
de este núcleo noradrenérgico produce cambios en la
neurotransmisión dopaminérgica [17]. Nuestros resultados mostraron
que las dosis de 1, 5 y 10 mg/kg del fármaco SKF-38393,
disminuyeron los niveles de NA del mesencéfalo y del puente de
Barolio, posiblemente explicada por una interacción noradrenérgica y
dopaminérgica en ambas estructuras. En algunas enfermedades
neurodegenerativas y síndromes comparten elementos comunes,
como la pérdida de células del LC, y pueden ser manifestaciones
diferentes de un proceso fisiopatológico común. Los hallazgos en
modelos animales que emulan a la enfermedad de Parkinson
sugieren la alteración noradrenérgica del LC, que conlleva a la
modificación de los índices electrofisiológicos, neuroquímicos y
conductuales de la neurotransmisión en el sistema dopaminérgico
nigro-estriatal [17]. Se ha demostrado que el LC recibe aferencias
provenientes de los núcleos dopaminérgicos localizados en el
mesencéfalo, particularmente los del grupo A8 y A10, y a la vez el LC
proyecta sus axones a dichos núcleos dopaminérgicos, incluido el de
la SNc [7,17]. Se ha propuesto que el estriado de la rata carece de la
inervación noradrenérgica proveniente del LC [17] y es posible que
esto explique en parte nuestros resultados en los niveles de NA
estriatal, pero no descartamos algún otro mecanismo.

14
El hipocampo y la corteza cerebral son dos estructuras que reciben
aferencias noradrenérgicas provenientes del LC [7]. Nuestros
resultados mostraron que sólo las dosis de 5 y 10 mg/kg de SKF-
38393, disminuyeron significativamente los niveles de NA a nivel
hipocampal y puede explicarse a la activación postsináptica asociada
al receptor D5 a DA [20]. Este efecto indirecto o postsináptico puede
explicar también los resultados de las dosis de 1 y 10 mg/kg del
fármaco SKF-38393 en la corteza cerebral, estructura cerebral donde
se han reportado ambas familias de receptores dopaminérgicos
(receptores D1 y D2) [20-22].
En conclusión nuestros resultados mostraron que al menos una de las
dosis administradas sistémicamente del fármaco SKF-38393 y
agonista para los receptores D1 a DA, disminuyeron los niveles de NA
del mesencéfalo, el hipocampo, la corteza cerebral y el puente de
Barolio, y esta respuesta noradrenérgica es explicada como resultado
posiblemente asociado a la activación de los receptores D1
postsinápticos. En cambio la respuesta dopaminérgica al fármaco
agonista SKF-38393 fue menor, como consecuencia al efecto
postsináptico dopaminérgico ejercido por el fármaco SKF-38393.
Los resultados del presente estudio proponen la interacción funcional
entre los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico en el cerebro de la
rata. Además, permitirá considerar en otros estudios, al sistema
dopamininérgico y no solo al noradrenérgico, dentro de los
mecanismos que conducen a la recuperación funcional después de la
lesión cerebral. También, sabemos por los estudios realizados, la
equivalencia entre el cerebro de la rata y el cerebro humano,
particularmente entre los sistemas noradrenérgico y dopaminérgico.
Estudios como el nuestro en modelos biológicos permitirán fortalecer

15
la comprensión de los circuitos neuronales no solo después de la
administración de un fármaco, también en condiciones patológicas.

Referencias

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18
 CAPÍTULO 2

LA ESTIMULACIÓN SENSORIOMOTRIZ PROTEGE AL ENDOTELIO

DE LOS CAPILARES CEREBRALES DE LOS EFECTOS DEL DAÑO
CEREBRAL MOTOR.

Sofía Llanos-Ortiz1, María Eugenia López-Argoytia1, Antonio

Bueno-Nava2 y Rigoberto González-Piña1,3*

ADSCRIPCIÓN:
1
Universidad de las Américas-Ciudad de México A.C.
2
Laboratorio de Neurofisiología Química de la Discapacidad, Instituto
Nacional de Rehabilitación, SSA.
3
Laboratorio de Neuroplasticidad, Instituto Nacional de Rehabilitación,
SSA.

CORRESPONDENCIA:
*Dr. Rigoberto González Piña
Laboratorio de Neuroplasticidad
Instituto Nacional de Rehabilitación
Calz. México-Xochimilco 289
Col. Arenal de Guadalupe
Deleg. Tlalpan C.P. 14389
México D.F. MEXICO
e-mail: higgo@prodigy.net.mx

19
Resumen

Las discapacidades de lenguaje y aprendizaje representan un

problema global en nuestra actualidad. El tratamiento a personas que
presentan estos problemas debe ser una prioridad, asimismo el
encontrar mejores estrategias para intervención. El objetivo de esta
investigación es identificar lo que ocurre en los endotelios de los
capilares cerebrales en ratas Wistar después de la estimulación
sensoriomotriz. Las áreas del sistema nervioso central (SNC) en las
que se enfocará el estudio son el hipocampo y tálamo debido a su
relación con el aprendizaje y lenguaje, respectivamente. El flujo
sanguíneo es un factor necesario para el correcto funcionamiento del
SNC y es importante en la recuperación de las estructuras dañadas. A
los sujetos del estudio se les provoca una lesión en la corteza
cerebral, a la mitad se les proporciona estimulación sensoriomotriz y a
la otra no (control). Los resultados demuestran que las ratas con
estimulación mantienen sus capilares cerebrales mientras que las
lesionadas y sin estimulación presentan anomalías.

Palabras Clave
Endotelio, daño cerebral, estimulación sensoriomotriz, ratas

20
1. Introducción

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) se estima

que actualmente existen alrededor de 650 millones de personas con
algún tipo de discapacidad, lo cual representa aproximadamente el
10% de la población mundial. En México, de acuerdo con el XII Censo
General de Población y Vivienda del 2000, y con base en los
resultados de la muestra censal realizada en ese mismo año, se
estimó que la prevalencia de discapacidad en la población total del
país se encuentra entre 1.84 y 2.31%. Sin embargo, la Encuesta
Nacional de Evaluación del Desempeño, efectuada por la Secretaría
de Salud en 2003, reportó la presencia de discapacidad en 9% de la
población, con base en la Clasificación Internacional del
Funcionamiento de la Discapacidad y de la Salud de la OMS [1]. En
México el 4.9% representa a personas con problemas de habla y
lenguaje [1]. Uno de los problemas relacionados con el aprendizaje es
el síndrome de Déficit de Atención que afecta a 5-10% de los niños en
edad escolar en Estados Unidos y otros países [2].
Las estructuras neurológicas relacionadas con los procesos de habla,
lenguaje y aprendizaje son el tálamo e hipocampo. Recientemente se
ha descubierto que algunos núcleos talámicos están relacionados con
la producción del lenguaje y habla, además de ser relevo de la vía
auditiva [3,4]. Por otra parte el hipocampo es una estructura bien
conocida por su participación en los procesos de memoria tales cómo
la de corto y largo plazos, así como la de trabajo. Estos datos nos
indican que es una parte primordial para el procesamiento de la
información, por lo que las alteraciones hipocampales ocasionan
problemas de aprendizaje [5-8].

21
El tálamo e hipocampo, así como el resto del Sistema Nervioso
Central (SNC) necesitan los nutrientes necesarios, tales como iones y
proteínas, para ser funcionales y es la sangre la encargada en
trasportarlos [9,10]. La irrigación sanguínea de SNC presenta
características únicas, lo que indica que al presentar una isquemia los
tejidos soportan poco tiempo sin este suministro antes de que
comiencen los procesos de necrosis y apoptosis [3,11]. Las células
hipocampales son muy sensibles a la falta de oxigenación, en
específico las de la capa CA1 [3]. Existe un mecanismo de protección
en el cual se forman nuevos capilares de los preexistentes, este
proceso es llamado angiogénesis. Este proceso es indispensable para
la recuperación funcional de la parte dañada [11-15]. En la inhibición o
la activación de la angiogénesis intervienen una gama amplia de
factores, tales como la endostatina, el colágeno XVIII y el factor de
crecimiento endotelial vascular [11,16,17]. Algunos autores han
discutido la relación existente entre la neurogénesis y angiogénesis
[12,18].
Esta investigación se centrará en lo que ocurre en los capilares
cerebrales de áreas relacionadas con habla, lenguaje y aprendizaje en
ratas con o sin estimulación sensoriomotriz. Los resultados obtenidos
son parte de las herramientas que proveen de fundamentos
neurobiológicos para comprender lo que ocurre en el SNC al realizar
las terapias y así desarrollar nuevas estrategias de intervención.

2. Materiales y Métodos

2.1. Sujetos

22
El estudio se realizó con 10 ratas Wistar ingenuas experimentalmente,
con un peso aproximado entre 350-400 gramos. Durante el
experimento los animales se mantuvieron en el bioterio en cajas de
acrílico de 44.5 x 23 cm. Se alimentaron con pellets para roedores
(Harlem) y agua purificada ad limitum, con ciclo de luz-oscuridad
12:12, con encendido de lámpara a las 8 am y una temperatura
ambiental de 18-22°C.

2.2. Cirugías
Se peso a cada sujeto para determinar la dosis de la anestesia que se
aplicaría con jeringas de insulina: xilasina (procin), ketamina (anesket)
80/8 mg/kg. Al realizar las cirugías, se requirió de un aparato
esterotáxico (David Kopff), hojas de bisturí, porta agujas, pinzas para
disección, separadores y tijeras además de gasas con agua oxigenada
para facilitar la visibilidad de las fisuras craneales. Se uso una regla de
grafito para delimitar el área a trepanar, la cual se llevo a cabo con una
herramienta rotatoria manual con motor de baja velocidad, Dremel
mod.675, y fresas con punta de diamante de 1 mm de diámetro. Se
realizo la ablación con una bomba de vacío, Sklar mod. 100-35 y una
pipeta de tipo Pasteur. Para suturar la herida se uso nylon de 00. La
regulación de temperatura se dio mediante el uso de lámpara de color
después de la cirugía. Durante el periodo de cirugía y de recuperación
se les aplicó a los animales solución salina para mantener hidratados
sus ojos, una solución antiséptica y cicatrizante de uso externo
furazolidona (Topazone) en la zona suturada.

2.3. Intervención sensoriomotriz

23
Para la intervención sensoriomotriz se construyeron 5 bases
rectangulares de 96 x 75 cm, una escalera de madera de 80 x 12, viga
de equilibrio una rueda de actividad para roedores y guantes de
carnaza y barra con distintos materiales como piedras, palos de
madera, esponjas y peluche para proporcionar distinta información
kinestésica. Veinticuatro horas después de la intervención se realizó el
programa de intervención sensoriomotriz con ruido blanco siempre
presente. Primero ambos grupos fueron sometidos a las diferentes
texturas por 2 minutos. Después se les estimuló con contacto físico
durante otros 2 minutos. Se les adaptó a subir la escalera y encima de
la rueda de actividad durante 1 minuto, lo cual se realizó por 15 días
consecutivos, llevando un registro detallado de las conductas de
ambos grupos.

2.4. Sacrificio por perfusión

Después de realizar todos los registros los animales fueron sometidos
a perfusiones intracardiacas para extraer su cerebro. Se aplico 3 ml de
pentobarbital sódico como anestésico, posteriormente las
extremidades se sujetaron a una parrilla y se les practicó una incisión
de 4 am a partir del esternón, con el objetivo de alcanzar el corazón.
Se canalizó el ventrículo derecho y se hizo un corte izquierdo para
agilizar el proceso de desangrado, seguido de la perfusión
intracardiaca de aproximadamente 250 ml de una solución
amortiguadora compuesta de formol-buffer al 10%.

2.5. Histología
Lo tejidos se colocaron en un recipiente y se le agregó parafina
fundida a 60° C, posteriormente la muestra se dejó en una estufa de

24
incubación por 6 horas manteniendo la temperatura a 60°C. Luego se
colocó la pieza y un poco de parafina a temperatura ambiente,
formándose un bloque sólido de parafina con el trozo de tejido
incluido. Este se montó en un microtómo y se realizaron cortes de 20 y
40 μm. Los tejidos se tiñeron mediante la técnica de Nissl, que tiñe el
núcleo celular y el retículo endoplasmático rugoso (sustancia de Nissl),

3. Resultados

3.1. Corteza cerebral

Los cortes coronales mostraron que el sitio de lesión fue la corteza
motora Se observa el camino que siguió la cánula y la punta colocada
antes del cuerpo calloso (fig. 1). Lo que hace comprobar visualmente
que la solución de cloruro ferroso se difundió a lo largo del tejido
cortical.

Fig. 1 Sitio de lesión. De acuerdo al atlas de Paxinos la zona que presenta lesión inicial
en: Bregma -4.3 mm y termina en -4.8 mm, afectando el área de la corteza visual
secundaria mediomedial.

25
Al analizar los cortes histológicos se observó que los endotelios de los
capilares cerebrales en esta área de las ratas con lesión y estimuladas
se encontró que estos se estaban íntegros (fig. 2). En cambio los
capilares de los sujetos con lesión y sin estimulación los capilares se
encontraban dilatados y con los endotelios rotos (fig. 3).

Fig. 2 Micrografía de corteza cerebral de un animal lesionado y estimulado. Los

endotelios están íntegros (flechas). Violeta de Cresilo 20x

3.2. Hipocampo
Como se ha discutido anteriormente los endotelios de los capilares del
giro dentado del hipocampo en ratas lesionadas y estimuladas se
observaron intactos.

26
 

Fig. 3 Micrografía de corteza cerebral de un animal lesionado y no estimulado. Los

endotelios están rotos (flechas). Violeta de Cresilo 20x.

Esto ocurre en los capilares de bajo calibre como de alto (fig. 4). Por el
contrario los de los animales lesionados y no estimulados los capilares
están dilatados. Conjuntamente los capilares muestran una forma no
definida con invaginaciones epiteliales dejando la luz del capilar sin
recubrimiento (fig. 5). Los endotelios capilares tiene la función de
permitir el intercambio de gases, iones y metabolitos. Asimismo
contiene diferentes tipos de transporte como las bombas de sodio
potasio o las vesículas presinápticas. Por lo tanto si estos se
encuentran rotos no existe una homeostasis correcta para el
funcionamiento del hipocampo.

27
Fig. 4 Micrografía de hipocampo de un animal lesionado y estimulado. Los capilares
íntegros con la luz del capilar completa. Violeta de Cresilo 20x.

Fig. 5 Micrografía de hipocampo de un animal lesionado y no estimulado. Los capilares

dilatados con el endotelio roto (flechas). Violeta de Cresilo 20x.

3.3. Tálamo
Ya que la presencia de capilares dilatados y con ruptura del endotelio
es una característica más evidente en el hipocampo de animales
lesionados y no estimulados, sólo se anexa un caso en el que se
encontró esta característica en el tálamo (fig. 6).

28
 

Fig. 6 Micrografía tálamo de animal lesionado y no estimulado. Capilares dilatados con

endotelios rotos (flechas). Violeta de Cresilo 40x.

4. Discusión

Se ha reportado ampliamente que la recuperación funcional después

del daño cerebral sobreviene espontáneamente [19-22], lo que lleva a
la pregunta de para qué sirven las terapias. La respuesta debe de
sustentarse en criterios que implican la integración de diversos
argumentos que apoyan el trabajo de investigación científica.
Actualmente, se han desarrollado algunos métodos para rehabilitar
pacientes humanos con secuelas de daño cerebral. Por ejemplo,
algunos métodos se derivan del uso de varias clases de drogas
facilitando la recuperación funcional después del daño cerebral en
animales experimentales. Algunos estudios clásicos en humanos,
como los reportados por Crisostomo, et al [23], Walker-Batson et al
[24] y Goldstein [25], demuestran que el uso de anfetamina y otras
29
drogas facilitan la recuperación funcional o previenen de las secuelas
motoras en humanos, de manera similar a lo que se ha observado en
los animales experimentales [20,26]. Estudios realizados con į-
anfetamina han demostrado que retrasan los déficits producidos por
lesiones focales; Feeney, Ayshea y Seema [27] encontraron que la
recuperación funcional se aceleró después de la administración de
ésta sustancia. Innes y Nickerson [28] mencionan que ésta produce la
elevación de la presión sanguínea, bradicardia (descenso de la
frecuencia cardiaca) y vigilia conductual [20,26]. Estos estudios
sugieren que la sustancia podría facilitar la recuperación funcional
activando las regiones cerebrales distantes del sitio del daño pero
relacionados anatómicamente con el área lesionada, sugiriendo la
facilitación de un proceso de reaprendizaje. La hipótesis de este
proceso podría predecirse basándose en los efectos sobre la
inducción de la potenciación a largo plazo mediada por la
reorganización de las neuronas [26]. Crisostomo et al [23] y Walker-
Batson et al [24] demostraron que el grupo de personas tratadas con
anfetamina mejoró las tareas de ejecución motora. Reading, Solomon
y Boruki [29] encontraron resultados negativos, aunque una de las
variables que afectó el estudio fue la no complementación con terapia
física [26]. Por otra parte se ha encontrado que el uso de sustancias
que aumenta la actividad del sistema noradrenérgico reduce el tiempo
de limitaciones motoras originadas por el daño en animales
experimentales. La administración de estos fármacos, como se ha
discutido anteriormente, restablece los movimientos voluntarios en
pacientes hemipléjicos [20]. Entonces se puede concluir que los
procesos básicos de plasticidad cerebral involucrados son similares en
la rata y en los humanos, incluso en el gato [30]. Los fármacos que

30
imitan la acción de la noradrenalida también, corrigen problemas de
articulación del habla en pacientes con daño cerebral motor [24,31].
Walker-Batson, et al [24] realizaron un estudio donde administraron į-
anfetamina y terapia de lenguaje y habla a 21 personas con afasia
severa. El tratamiento mostró una acelerada mejoría en los sujetos del
estudio. Otros investigadores [30] documentaron un caso de un
paciente con afasia severa donde fue tratado de la misma forma que el
estudio anterior y sus resultados mostraron que la persona logró
incrementar al doble el número de objetos nombrados y su lenguaje
paso de telegráfico a formar oraciones simples. Esto no
necesariamente significa que los animales y los humanos presenten la
misma conducta, debido a que existen diferencias amplias entre la rata
y el hombre. Las diferencias más destacables involucran las distintas
variables a las que los organismos están sometidos, tales como los
efectos psicológicos de la discapacidad tanto en pacientes como en
sus cuidadores y otros factores secundarios como los económicos y
sociales, variables más complejas que aquellas a los que están
sometidos los animales [22,33]. Estas diferencias podrían ser las
responsables del hecho de que el ser humano, aunque tenga
reconstruidas las vías perdidas, al no siempre expresar la
recuperación funcional de manera conductual aunque sea capaz de
hacerlo. De ahí la necesidad de las terapias, para que el paciente
aprenda a reutilizar las nuevas vías cerebrales necesarias para las
diversas funciones y actividades.
Los estudios descritos anteriormente apoyan la teoría de la diasquisis.
Esta teoría plantea que las secuelas de la lesión son debidas a la
inhibición metabólica de sitios alejados del área dañada pero
relacionados anatómicamente con ésta. La recuperación funcional

31
sobrevendría una vez que los efectos del trauma hayan pasado y los
sitios relacionados con el área dañada restablezcan su nivel
metabólico normal. Para que esto suceda, se espera que haya un
aporte nutricional adecuado, que permita el abastecimiento de
aminoácidos y otras substancias esenciales para la reconstrucción de
las células dañadas [19,20,22,33]. En este proceso, la integridad de
los capilares sanguíneos es muy importante, ya que son éstos los que
hacen llegar los nutrientes a todo tipo de células del organismo,
incluyendo las células cerebrales. Los endotelios capilares cerebrales
además de su función principal que es el intercambio de sustancias,
producen factores anticoagulantes, protrombóticos, modulan el flujo
sanguíneo, regulan la inflamación, la inmunidad y la regulación de la
proliferación celular (producción de factores estimulantes e inhibidores
del crecimiento). El transporte del endotelio se da por difusión
(intercambio de sustancias a través de la pared capilar, O2 y CO2),
filtración (presión hidrostática de la sangre, moléculas pequeñas),
reabsorción (paso del líquido y pequeñas moléculas disueltas en él) y
vesicular (paso de moléculas grandes). La diapédesis es el paso
activo de leucocitos a través de la pared celular [10,34]. Los cobayos
presentan irrigación sanguínea cerebral colateral, por lo que su
cerebro está mejor vascularizados que el cerebro de la rata o del
humano. Se han realizado investigaciones donde se bloquea la vena
sagital, y se encontró que la vena occipital se encarga de irrigar esta
zona. A pesar de ligar una vena importante estos animales no
presentaron daño cerebral debido a la extensa irrigación que ayuda a
la reconstrucción de vías dañadas [33,35]. Estos hechos ilustran la
importancia de la vascularización cerebral en los procesos de
recuperación funcional después del daño. De esta manera el presentar

32
endotelios capilares íntegros ayuda a que el paso de sustancias y
drogas (į-anfetamina) pueden llegar a las distintas estructuras
cerebrales y facilitar la reconstrucción de las lesiones cerebrales.
Los resultados de este estudio muestran que la estimulación
favorece a la integridad de los capilares cerebrales tanto en las áreas
aledañas a la lesión como en las regiones relacionadas con el sitio
dañado. Esto explica porqué el proceso de recuperación se llevó a
cabo mejor en los animales estimulados, ya que parece que el
ambiente es capaz de tener un impacto benéfico sobre la recuperación
endotelial después del daño cerebral. Por lo tanto, el cerebro al recibir
los nutrientes necesarios puede funcionar adecuadamente, ayudar a
que las estructuras dañadas comiencen a restaurase. El cerebro
humano es más frágil que el de la rata, debido a que el primero es
más grande y tiene mayor actividad metabólica. Al conocer que los
capilares cerebrales también responden a la estimulación ambiental,
ayuda a comprender porque las terapias son importantes para el
proceso de rehabilitación o habilitación de funciones dependientes de
la integridad cerebral.

4. Conclusiones

La estimulación ambiental tiene influencia sobre la integridad de los

capilares cerebrales después del daño cerebral motor. Esta
característica podría estar permitiendo que los mecanismos de
recuperación funcional se mantengan activos debido a una buena
nutrición de los tejidos. Es de esperarse que un ambiente pobre no
promueva la regeneración de los vasos sanguíneos y pueda ser la

33
causa del retraso en la recuperación funcional. En la práctica médica
no parece entonces deseable que el paciente viva en una silla de
ruedas sin exigencia ambiental, como es el caso de la sobreprotección
familiar.

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38
 CAPÍTULO 3

EL PAPEL DE LA COCLEA COMO “SINTONIZADOR” EN LOS

PROBLEMAS DE LENGUAJE INFANTIL

Alfredo Durand-Rivera1* y Ethelvina Manzano-Martínez2

ADSCRIPCIÓN:
1
Laboratorio de Neuroprotección, Servicio de Neurorrehabilitación,
Instituto Nacional de Rehabilitación. Calz. México-Xochimilco 289 Col.
Arenal de Guadalupe. Deleg. Tlalpan C.P. 14389 México D.F.
MEXICO
2
Jefe Terapia Centro de Atención Médica y Educación Especial.
Peñasco # 4, Col. Hacienda de San Juan, Tlalpan 14370 México D.F.
MEXICO

CORRESPONDENCIA:

*Dr. Alfredo Durand-Rivera

1
Laboratorio de Neuroprotección, Servicio de Neurorrehabilitación,
Instituto Nacional de Rehabilitación.
Clz. México Xachimilco # 289,
Col. Arenal de Guadalupe
Tlalpan 14689, México D.F., Tel. 5999 1000
alfredo.durand@gmail.com
1. Introducción
39
El lenguaje es una función cortical superior, que nos sirve para
expresar ideas, pensamientos y sentimientos.
Podemos decir que el ser humano posee dos funciones muy
desarrolladas de su cerebro, estas son: Capacidad para interpretar el
habla y capacidad para convertir los pensamientos en palabras [1].
La función del lenguaje involucra la comprensión, formulación,
transmisión de ideas y sentimientos por el uso convencionalizado de
signos, marcas, sonidos y gestos, y su ordenamiento secuencial
acorde con las reglas gramaticales aceptadas, por lo que desde el
punto de vista lingüístico, puede analizarse en esquemas categóricos
utilizados para describir y organizar sus partes. Dichos componentes
son: la fonología, la semántica, la sintaxis, la morfología y la
pragmática [2]. La fonología es el estudio de las reglas para la
formación de los sonidos del habla o fonemas y cómo dichos fonemas
se unen para formar palabras [2,3]. La semántica es el estudio del
significado del lenguaje, esto es, el significado de las palabras, frases
y oraciones [2,4]. La sintaxis se refiere al orden y la organización de
las palabras vocalizadas en la oración y en las estructuras
gramaticales similares; es el orden de las palabras para formar
oraciones con significado [2,5]. La morfología constituye el estudio de
los morfemas; un morfema es la unidad más pequeña con significado
en el lenguaje. Las palabras contienen uno o más morfemas [6]. La
pragmática es el estudio de las reglas para establecer el uso del
lenguaje en situaciones sociales [5].
Tradicionalmente se considera que una alteración en la función del
lenguaje es siempre el reflejo de una anormalidad del cerebro y, más
específicamente, del hemisferio dominante [7,8]. La neurolingüística

40
señala las operaciones que el sistema nervioso realiza para lograr el
reconocimiento del lenguaje y su expresión verbal, y supone que la
producción de la señal acústica del habla constituye el resultado de
maniobras articulatorias realizadas por el hablante, las cuales
obedecen a una serie de señales emitidas por el sistema nervioso
central [9,10]. Fant, en 1967, propuso un modelo hipotético de las
funciones que debería realizar el cerebro para lograr la identificación
del lenguaje y su producción [11]. Ardila, realiza una modificación de
este modelo – considerando exclusivamente el aspecto sensorial del
lenguaje y suponiendo que el reconocimiento de éste puede ser
independiente de su producción–, propuso que la señal acústica que
llega al oído interno, específicamente en la cóclea se somete a un
primer tipo de análisis. Posteriormente, existe una serie de
procesamientos de esta información aferente desde el tallo cerebral
hasta la corteza para lograr una decodificación del mensaje y un
reconocimiento del lenguaje [9,10,12,13].
Por otro lado Von Békésy, en 1949, formuló la teoría de la onda viajera
que dominó el estudio de la mecánica coclear durante décadas. Sin
embargo, dos conocimientos han cambiado el modo de ver la fisiología
coclear. El primero fue el descubrimiento de las emisiones
otoacústicas realizado por Kemp en 1978; dicho descubrimiento
proporciona una sólida evidencia sobre la existencia de un proceso
activo de generación de energía en la cóclea. Las emisiones
otoacústicas espontáneas y evocadas se consideran el producto de la
amplificación coclear. Este proceso de amplificación coclear constituye
un fenómeno por el cual la cóclea es responsable de la selectividad de
las frecuencias, con una gran sensibilidad y un rango dinámico amplio.
El segundo avance fue el descubrimiento de la motilidad de las células

41
ciliadas externas por Brownell en 1983 [14,15], lo que provee un
sustrato físico sobre procesos activos en la cóclea, ya que la medición
de la fuerza individual generada por las células ciliadas externas indica
que la activación de un gran número de células podría ser capaz de
cambiar una porción de la respuesta mecánica coclear [16,17],
pudiendo considerarse este fenómeno como un “sintonizador” coclear.
Tomando en cuenta estos conocimientos, creemos que el
procesamiento que se lleva a cabo en la cóclea está más involucrado
en el proceso del lenguaje de lo que se piensa, ya que un mal
procesamiento de los sonidos del lenguaje en el sistema periférico
podría dar como resultado un mal procesamiento en el sistema central.

2. Modelos de lenguaje

Para estudiar el lenguaje, se han propuesto una serie de modelos, la

mayor parte basados en las alteraciones del mismo. Uno de estos
modelos de lenguaje, pudiera ser el que considera tres dimensiones
básicas. La primera dimensión es el contenido del lenguaje, en el cual
los individuos hablan o entienden mensajes [decodifican o codifican
mensajes); la segunda dimensión, es la forma del lenguaje, la cual es
el molde o sonido de las unidades y su combinación [fonología y
morfosintáxis). La morfología del lenguaje, entonces consiste en el
estudio de las palabras e inflexiones del lenguaje [el morfema es el
segmento más pequeño del lenguaje con significado).
La sintaxis es el uso adecuado de la combinación de morfemas. La
tercera dimensión del lenguaje, el uso. Por lo tanto el lenguaje implica
la interacción entre contenido, forma y uso.

42
Hay dos modelos neuropsicológicos básicos. Un modelo define el
disturbio, tanto receptivo como expresivo. El otro modelo subdivide el
disturbio en tres categorías: [1] receptivo, [2] procesamiento central y
[3] expresivo. En el primer modelo, se supone que la alteración del
lenguaje refleja un déficit específico, tanto del lenguaje receptivo,
como en el lenguaje expresivo. En segundo, el punto de vista de
trastorno receptivo y expresivo, es aceptado pero se sugiere además
que déficits en el procesamiento central, también ocurren. Esta última
categoría consiste en defectos en comprensión, que existen en
presencia de una recepción y expresión de lenguaje intactos.
La neurolingüística señala las operaciones que realiza el sistema
nervioso, para lograr el reconocimiento del lenguaje y su expresión
verbal; así mismo, supone que la producción de la señal acústica del
habla, es el resultado de maniobras articulatorias, realizadas por el
hablante y obedecen a una serie de señales emitidas por el sistema
nervioso central. La onda sonora es recibida por el oído y por medio
de mecanismos auditivos especializados, es convertida en un código
de señales que se dirigen al sistema nervioso central. El sistema
nervioso central procesa esta información, aferente logrando una
decodificación del mensaje y un reconocimiento del lenguaje [18].
Un segundo grupo de teorías, está representado en términos de
detección de rasgos en el lenguaje, punto de vista que parte, en última
instancia, de los análisis sobre las unidades fonológicas significativas
del lenguaje (fonemas) y las características distintivas que presentan.
Fant (1967) propone un modelo hipotético de las funciones que
debería realizar el cerebro, para lograr la identificación del lenguaje y
su producción [11].

43
Ardila hace una modificación de este modelo considerando
44
exclusivamente el aspecto sensorial del lenguaje y suponiendo que el
reconocimiento de éste puede ser independiente de su producción,
sería posible convertir el modelo propuesto por Fant de la siguiente
manera (Figura 1) [18,19,20].
La señal acústica llega al oído (A) y en el oído interno es sometida a
un primer tipo de análisis (B), que implica la respuesta de diferentes
puntos de la membrana basilar de manera distinta a tonos de altura
diferente; hay una primera discriminación tópica (regional) de
frecuencias. En la corteza auditiva primaria se encuentran neuronas
altamente sintonizadas (C) que responden a cambios de intensidad de
bandas específicas de frecuencia. La presencia de determinadas
propiedades de la señal, como es un cambio de frecuencias desde fn
hasta fk en un tiempo (transición) pertinente y funcional dentro de un
sistema fonológico particular (D) lleva el reconocimiento de un rasgo
(E). La presencia simultánea de determinados rasgos en la señal (F) y
coincidentes con algunas de las categorías fonológicas de la lengua
del oyente (G), trae consigo un reconocimiento de fonemas (H). Se
trata aquí de un juicio categórico de pertenencia a un número
relativamente pequeño (solo un par de docenas) de unidades de
sonido de la lengua (fonemas). Este tipo de análisis se realiza
presumiblemente en corteza superior (morfo-lexicales) (K) organizadas
en una memoria acústico-verbal (J), resultante de la presentación
repetida de secuencias fonológicamente idénticas (I).
Un precepto acústico-verbal, correspondiente a un nivel morfo-lexical
del lenguaje, se asocia con imágenes pertenecientes a otros sistemas
sensoriales (visual, táctil, etc.) para lograr un reconocimiento del
referente de la secuencia acústico-verbal (N), e igualmente se
encuentran envueltos con sistemas de memoria a largo plazo (M) y a

45
corto plazo (L) (Figura 1).
Podemos entonces suponer al menos tres niveles en el
reconocimiento del lenguaje; 1) el fonológico, relacionado con la
detección y percepción de las unidades significativas propias de un
sistema fonológico, 2) el de memoria acústico-verbal o morfo-lexical,
relacionado con la adscripción de uno o varios componentes
fonológicos a una categoría verbal y 3) un nivel de significado, ligado
con la asociación entre una huella de memoria verbal y un referente,
usual pero no necesaria ni exclusivamente visual (Figura 1) [9,18-20].
La corteza cerebral, como se sabe, madura siguiendo la secuencia de
zonas primarias, secundarias y terciarias o intermodales (21). No es
casual que un niño ante una palabra presente asociaciones
fonológicas con más facilidad y un adulto asociaciones semánticas
[9,18,22,21].
Tomando en cuenta otro modelo como el de Mesulam (Figura 2) [8], el
cual considera que la conducta y la cognición, están subordinadas por
redes de trabajo neurales interconectadas, que permiten una
arquitectura computacional de alto nivel incluyendo procesamientos
distribuidos de forma paralela. Problemas cognitivos, no son resueltos
por una secuencia y jerarquía progresiva, hacia metas
predeterminadas, sino que por consideraciones simultáneas e
interactivas de múltiples posibilidades, hasta que un acceso
satisfactorio es logrado. De acuerdo con este modelo, el
comportamiento complejo, es mapeado, al nivel de sistemas neurales
multifocales más que en sitios anatómicos específicos, dando lugar a
relaciones cerebro-comportamiento, ambos localizados y distribuidos.
Cada red de trabajo, contiene canales determinados anatómicamente,
para transferir contenidos de información y vías químicas, dirigidas

46
para modular el tono comportamental.

Figura 2.

Esta aproximación provee un nuevo matiz, para re-explorar los

fundamentos neurológicos de la atención, lenguaje, memoria y
funciones del lóbulo frontal [8].
De acuerdo con lo anterior expuesto y basándose en una serie de
observaciones, Mesulam efectúa un modelo teórico en el cual afirma

47
que: Una característica central de las redes de trabajo, es la ausencia
de una correspondencia, uno a uno entre el sitio anatómico, la
computación neural y el comportamiento complejo. La organización
vertical de la anatomía, computación y planes cognitivos, sugiere que
un mapeo anatómico de la conducta, están ambas localizadas y
distribuidas y que ninguna está de manera equipotencial (holística) ni
modular (insular o frenológica). Cada sitio dentro de la corteza de
asociación pertenece a varias redes intersectadas, por lo que, una
lesión individual aun y cuando se encuentre confinada a un solo
campo citoarquitectónico, probablemente produzca múltiples
deficiencias [8].
La localización anatómica es compatible con el hecho de que lesiones
en diferentes partes del cerebro pueden producir perturbaciones del
mismo comportamiento. Mientras que una sola lesión conlleva solo
déficits parciales de un comportamiento dado, o a múltiples déficits de
comportamiento. Estudios de mapeo cerebral (con mapeo de actividad
eléctrica cerebral, emisión de fotones, TAC o PET) probablemente
detectan múltiples áreas de activación, asociadas con
comportamientos individuales complejos [8,23].
Cada conducta está representada en sitios múltiples y cada sitio
subordina múltiples comportamientos, guiando a una distribuida e
interactiva pero también basta y degenerada (uno o varios y varios a
uno) mapas de substratos anatómicos, dentro de computaciones
neurales y computación comportamental. Esta distribución y mapeo
degenerativo, puede proveer un avance, para el complejo
computacional y las operaciones cognitivas rápidas y marca la punta
del aprovechamiento de la red, separadamente de teorías que
postulan una no degeneración de la relación, uno a uno entre sitio

48
anatómico y conducta (Figura 2) [8]. Se supone que estas estructuras
cognitivas, son universales en su forma y que todos los seres
humanos independientemente de su medio físico y cultural, las
adquieren en el mismo orden cronológico y de un modo muy similar.
Es un hecho que la adquisición del lenguaje está ligada a la
elaboración de estructuras cognitivas en general. En la teoría de
Piaget se considera que el lenguaje es una de las manifestaciones de
la capacidad humana para representar cosas y sucesos en ausencia
de los mismos.
Podemos decir que el aprendizaje es una conducta que se basa en
experiencias y las experiencias son el resultado de la interacción del
individuo con su medio ambiente; para que el sujeto pueda tener esta
interacción, requiere de sistemas sensoriales, los cuales van a servir
de vehículo, para que el sujeto adquiera dichas experiencias. El
procedimiento, análisis y síntesis de éstas, servirán para que el
individuo adquiera una nueva conducta, la cual le va a servir para
existir y coexistir en su medio ambiente [10].
Se dice que el sujeto que ha aprendido a utilizar correctamente una
palabra, ha aprendido a tratar el mundo de una forma ordenada, a
conceptuar el mundo. El aprendizaje del significado de las palabras,
hasta de las más simples, no constituye un proceso pasivo, sino que
requiere una actividad intelectual, el funcionamiento de procesos
fisiológicos.
El conocimiento del significado de las palabras implica actividades
específicas intelectuales. Si tenemos pruebas de que alguien conoce
una palabra, debemos suponer que entra en juego un proceso
neurofisiológico (o neuroquímico) específico.
3. Aspectos básicos de la neurofisiología del lenguaje

49


Desde el punto de vista neurofisiológico, el lenguaje es una secuencia

funcional neural de alto orden jerárquico que permite la elaboración y
emisión de signos sonoros combinados, llamados palabras, que al ser
percibidas por otro ser humano que maneje un mismo código verbal
en un contexto social, adquiere un significado semejante al que le ha
dado el emisor (24].
Se puede considerar que el lenguaje normal depende de una
interacción compleja entre la capacidad motosensorial, asociaciones
simbólicas y modalidades sintácticas habituales, todo condicionado a
la capacidad intelectual del que habla a efecto de lograr la
comunicación que se desea [24].
Con base en los modelos neuropsicológicos, las neurociencias han
provisto de evidencia directa de que la actividad neural anticipa la
producción y comprensión del lenguaje [10]. Cuando las personas
están hablando o escuchando las palabras, los registros de cambios
eléctricos en el córtex cerebral indican qué territorios de córtex no
específicos se tornan activos, incluso de un cuarto a medio segundo
antes de que ocurran movimientos de habla y un cuarto a medio
segundo antes de que una palabra haya sido escuchada [25,26]. En
breve, los eventos eléctricos que se correlacionan mejor con
conciencia de significado de las palabras, son aquellos generados en
las áreas primarias sensorial y motora [27]. Estas regiones son
identificadas con alteraciones del habla cuando territorios corticales
expuestos de sujetos despiertos, son estimulados eléctricamente
durante una cirugía [28] o en el patrón de flujo sanguíneo de un sujeto
consiente teniendo alucinaciones de habla [29].
Desde este punto de vista, el lenguaje reconoce diversas zonas del

50
hemisferio izquierdo [30]. Evidencia acumulada de muchas maneras
lleva a la conclusión de que en la población adulta, cerca del 90 %, es
genotípicamente diestra y de ésta, 99% tiene dominancia en el
hemisferio izquierdo, para el lenguaje. Aproximadamente 10% de la
población es zurdo o ambidiestro. De éste, cerca de 56% tiene
dominancia de hemisferio izquierdo, para el lenguaje [31].
La evidencia clínica y experimental indica que las funciones mentales
superiores se tornan más lateralizadas a medida que se desarrollan
los hemisferios cerebrales [27,32]. La mayor información en este
proceso concerniente al lenguaje y habilidades visoespaciales también
siguen un patrón paralelo de maduración en el hemisferio derecho en
la mayoría de los niños. La interpretación de los estudios es difícil,
porque cada una de las funciones psicológicas superiores, como la
categorización por pruebas de inteligencia, rompecabezas
perceptuales o pruebas maestras del lenguaje está regulada por la
actividad cooperadora de muchos subsistemas cerebrales. Algunos de
estos logros maduran rápidamente, mientras otros permanecen
indefinidos y aún adaptándose por años o década después del
nacimiento. El patrón de maduración puede comenzar en regiones que
todavía están experimentando crecimiento y diferenciación causando
anomalías de desarrollo secundarias [27,31].
Algunas investigaciones con gatos, muestran que durante el período
postnatal, cuando los cambios sinápticos del córtex se están
elaborando y modelando, las conexiones interhemisféricas entre zonas
visuales y somestésicas experimentan cambios plásticos a gran
escala. En el nacimiento, las neuronas se proyectan al hemisferio
opuesto por el camino del cuerpo calloso; estas, están ubicadas en el
córtex sensorial. Existen zonas que tienen conexiones callosas

51
interpuestas con zonas que no tienen dichos eslabones. Algunos
experimentos muestran que la experiencia visual pude estabilizar las
neuronas callosas y guiar hacia retención selectiva de conexiones que
integran campos corticales en forma particular [27]. Es probable que
cada hemisferio cargue consigo los mecanismos necesarios para
generar habla, representación bilateral completa de los campos
visuales. Un cociente intelectual (CI) verbal mayor al promedio
asociado con síndrome leve de hemisferio derecho puede indicar que
invasión del hemisferio no dominante para funciones del lenguaje
tenga circuitos para mediar los procesos visoespaciales [27,33,34].
Datos clínicos y experimentales sugieren que la percepción del habla
está lateralizada en el hemisferio dominante dentro de los primeros
cinco años después del nacimiento [27]. Después de esto, un gran
desarrollo se expande dentro del hemisferio izquierdo, posiblemente
como un efecto secundario, pero probablemente por desarrollo de
sistemas de lenguaje primario con ciclos largos de diferenciación [31].
Pruebas psicológicas en bebés muestran que la categorización
perceptual de los sonidos del habla, dentro de entidades que
corresponden con consonantes y sílabas en la producción de
maduración de hablantes, ocurre muy tempranamente en niños,
probablemente desde el nacimiento [23]. Más aún, algunos estudios
de EEG han revelado potenciales evocados, distintivos para los
sonidos del habla en el hemisferio izquierdo de neonatos así, como en
adultos, comparados a los potenciales evocados por melodías o ruidos
[27,28,31]. “Estos hallazgos soportan el punto de vista que ciertos
mecanismos preceptúales complejos especializados para regular el
habla son innatos en el hombre y funcionan en algún nivel en la
infancia, aún cuando el infante no puede entender la información

52
precisa acerca de la realidad de que el lenguaje intenta transmitir” [31].
Así se tiene que hay regiones que están conectadas primariamente
con el tálamo o con el tallo cerebral y la médula espinal sobre la rama
aferente, el córtex calcarino en el lóbulo occipital y giro de Herschl. En
el giro temporal transverso, está la región cortical primaria para la
recepción visual y auditiva respectivamente. El siguiente nivel de
procesamiento involucra la corteza sensorial de asociación. En el
hemisferio izquierdo la corteza de asociación auditiva incluye el plano
temporal posterior y la región adyacente en el giro temporal
posterosuperior. Estas regiones son el área de Wernicke y en la
mayoría de los adultos, se encuentra en el hemisferio izquierdo. La
corteza de asociación visual del lóbulo occipital se mezcla dentro de la
unión parieto-occipito-temporal. La corteza de asociación está definida
por esta proyección de la corteza sensorial primaria, pero también está
la conexión transcallosa con el cerebro contralateral homólogo [30].
La corteza de asociación visual, opera por un método de pasos
específicos para la discriminación de rasgos [33] y altos niveles de
discriminación en regiones de modalidad específica, así como aquéllas
que responden al color [34]. Programas dentro de este sistema de
asociación sensorial están marcados con un decremento en el cúmulo
de contactos directos con la periferia y un incremento en el cúmulo de
contacto con otra región cortical relacionada. Finalmente, hay un área
de corteza de asociación en la cual no está ampliamente especificada
para una única modulación sensorial. Este giro estrecho alrededor del
límite posterior del surco temporal superior, está considerando parte
del lóbulo parietal inferior. Este es el entrecruzamiento de los centros
de asociación de los sistemas auditivo, visual y táctil. Conexiones
intrahemisféricas de y hacia del giro angular, están ampliamente

53
limitadas a esta región adyacente de asociación (Figura 3) [30, 35].

Figura 3.

Una similitud jerárquica del lenguaje relacionada con el sistema

cerebral, existe en el lóbulo frontal izquierdo, la parte más baja del
tercer giro prerolándico, tiene conexiones monosinápticas directas con

54
motoneuronas del tallo cerebral. Esta vía corticobulbar es la ruta a
través de la cual la integración rápida de los movimientos
bucofaciolinguales necesarios para controlar el habla. Conexiones
intrahemisféricas extensivas de esta región del córtex de asociación
motora sugieren que la corteza de asociación está en posición de
modular e integrar pasos múltiples, movimientos musculares múltiples,
tales como los que se requieren para el habla. La zona en la región
prerrolándica inferior del opérculo frontal del hemisferio izquierdo es
llamada área de Broca [30]. Esta área también envía señales hacia
una región relacionada de la corteza premotora que regula la
respiración. Por lo tanto, al mismo tiempo que ocurren los movimientos
laríngeos y bucales, los músculos respiratorios se contraen para
proveer el aire necesario al proceso del habla [1]. Así con las regiones
de asociación sensorial esta corteza de asociación motora, está
extensivamente conectada a regiones homólogas del hemisferio
derecho por la vía transcallosa [30]. Áreas de asociación posteriores
(sensorial) tienen importantes proyecciones hacia la corteza frontal de
asociación [35]. El lóbulo frontal anterior del opérculo no tiene la
misma anatomía celular, como el área de Broca y el giro precentral y
las funciones motoras del habla no son tan obvias. Hay evidencia, sin
embargo que porciones extensas de esta corteza premotora, están
involucradas en la producción del lenguaje (Figura 3) [30].
Por lo anterior, algunos autores proponen que la “zona del lenguaje”
tiene tres regiones primarias: 1. Una sección anterior, área de Broca;
2. Una sección temporal, área de Wernicke; 3. Una región posterior, el
giro angular. Estas fueron pensadas para representar centros motores
del habla, imagen verbal auditiva e imagen verbal visual
respectivamente (Figura 3).

55
El programa de acción neural para el habla, está localizado en el
córtex prefrontal como otros programas de acciones secuencialmente
organizadas para movimientos simples o complejos. Estos programas,
como se ve en los estudios de imagen, se usan tanto en la percepción,
como en la producción del lenguaje [36].
Los estudios de PET y SPECT, demuestran activación de regiones
prefrontales circunscritas, durante el examen del lenguaje, las cuales
probablemente representan sub-unidades funcionales subscritas al
habla [36, 8]. Existen algunos sub-unidades en la participación del lado
izquierdo en la expresión e interpretación del contenido semántico, del
mensaje verbal. La región prefrontal dorsolateral, del lado izquierdo,
puede también contribuir al “trabajo de la memoria”, mecanismos que
pueden ser prerrequisitos para la producción e interpretación del
contenido del lenguaje [37]. Las subunidades prefrontales del lado
derecho, parecen estar involucradas en el aprendizaje, aspectos
atencionales más globales del lenguaje, así también como en los
mecanismos de control de la prosodia.
Finalmente la emoción está relacionada a los aspectos del lenguaje e
involucran el cíngulo mesial prefrontal del córtex [36].
El contexto semántico de un mensaje verbal, tiene una importante
organización temporal inherente. Este es el final de secuencias finales
de fonemas, morfemas, palabras y sentencias en donde el significado,
el contenido semántico del hablar o del mensaje escrito convergen.
Por lo tanto, parece lógico que estructuras corticales prefrontales,
conozcan el control, la organización temporal del desarrollo y el
conocimiento y esto podría ser involucrado muy claramente en la
producción e interpretación de mensajes verbales semánticamente
significativos [36].

56
El habla automática aparentemente requiere poca actividad prefrontal.
Sin embargo. El lenguaje silente, continúa requiriendo la programación
de un estricto e íntimo registro prefrontal serial y temporalmente
organizada, para ser leído en la mente. Pero aparentemente, el habla
en silencio también extiende su actividad a regiones con centros
relacionados con el habla motora, en las regiones rolándicas bajas, así
también como las funciones léxicas relacionadas al área de Wernicke
[36].
El sector perisilviano anterior, situado en el lado frontal de la cisura de
Rolando, alberga estructuras que son, tal parece, responsables de los
ritmos del habla y de la gramática. Los núcleos basales izquierdos son
parte integrante de este sector, como lo son también del perisilviano
posterior. El sector entero, se muestra estrechamente asociado con el
cerebelo; núcleos basales y cerebelo, reciben proyecciones
procedentes de muy diversas regiones sensoriales de la corteza y
remiten, a su vez, proyecciones a áreas relacionadas con el
movimiento [38]. Sin embargo, el papel que desempeña el cerebelo en
el lenguaje y en la cognición, sigue aún sin elucidar [38, 36].
Los ganglios basales, sirven para reunir los componentes de mociones
complejas en un todo más uniforme y parece razonable, que puedan
efectuar una función análoga, juntando en las frases las formas
léxicas. Estas estructuras neurales, se hallan en íntima interconexión
con las unidades de la medición sintáctica que hay en la corteza
frontoparietal de ambos hemisferios [38].
Entre los sistemas cerebrales procesadores de los conceptos y los que
generan las palabras y las frases, yacen los sistemas mediadores [38].
Los sistemas de mediación no sólo seleccionan las palabras
adecuadas para expresar un determinado concepto, sino que dirigen

57
también la generación de estructuras sentenciales que expresan
relaciones entre conceptos. Cuando una persona habla, estos
sistemas rigen a los responsables de la formación de las palabras y la
sintaxis; cuando una persona entiende lo que se habla, los sistemas
de formación de palabras guían a los sistemas mediadores [38].
Las pruebas de que existen sistemas de mediación léxica, encerrados
en determinadas regiones del cerebro, son sólidas. Las estructuras
neurales que median entre los conceptos y las formas léxicas, parecen
hallarse escalonadas de atrás hacia adelante, a lo largo del eje
occípitotemporal del cerebro [38].
La mediación para muchos conceptos generales, parece ocurrir en la
zona posterior de las regiones temporales del lado izquierdo, la
mediación, para conceptos muy específicos, acontece en la parte
frontal, cerca del polo temporal izquierdo. El segmento temporal del
giro lingual izquierdo interviene, en la mediación, entre las ideas del
color y los nombres de los colores, mientras que la medicación entre
los conceptos relativos a las personas y sus correspondientes
nombres, requieren estructuras neurales del extremo opuesto de la red
en la parte anterior izquierda del lóbulo temporal (Figura 3) [38].
Por lo anterior, Damasio propone que el cerebro procesa el lenguaje
por medio de tres grupos de estructuras, que actúan influyéndose
recíprocamente. Primero, un amplio sistema neural, que hay en los
dos hemisferios, representa las interacciones no lingüísticas entre el
cuerpo y su entorno, mediadas por diversos sistemas sensoriales y
motores; es decir, todo lo que la persona hace, percibe, piensa o
siente mientras actúa en el mundo [38].
El cerebro no sólo clasifica estas representaciones no lingüísticas (por
aspectos tales como la forma, el color, la secuencia o el estado

58
emocional), sino que también crea otro nivel de representación, para
los resultados de su clasificación. Así es como la gente organiza los
objetos, los sucesos y las relaciones. Los sucesivos estratos, de
categorías y representaciones simbólicas, constituyen la base para la
abstracción y la metáfora [38].
Segundo, un número menor de sistemas neurales, localizados por lo
general en el hemisferio cerebral izquierdo, representa los fonemas,
las combinaciones fonémicas y las reglas sintácticas para combinar
las palabras. Si se les ha estimulado desde el interior del cerebro,
estos sistemas reúnen las formas verbales y generan las frases que se
han de pronunciar o escribir. Si el estímulo procede del exterior, (por el
habla o por algún texto) efectúan el procesamiento inicial de las
señales del lenguaje auditivo o visual [33,38,36].
Un tercer conjunto de estructuras, en una buena parte, localizado en le
hemisferio izquierdo, sirve de intermediario entre los dos primeros [38].
Por el contrario, el cerebro sí retiene un registro de la actividad neural,
que se da en la corteza sensorial y motora, durante la integración, con
un determinado objeto. Los registros son pautas de conexiones
sinápticas que pueden crear de nuevo las distintas agrupaciones de la
actividad, que definen un objeto o un suceso; cada registro puede
también estimular a los relacionados con él.
El cerebro no representa meramente aspectos de la realidad exterior,
sino que también registra como el cuerpo explora el mundo y va
reaccionando al mismo. Los procesos neurales que describe la
interacción, entre el individuo y el objeto, constituyen una rápida
secuencia de micropercepciones y microacciones, casi simultáneas
con respecto a la conciencia, produciéndose en distintas regiones
funcionales. Cada región se subdivide a su vez, en más porciones

59
[38].
Los registros que aúnan todas estas actividades fragmentarias, se
incorporan en conjuntos de neuronas que hallamos en las numerosas
regiones de “convergencia” del cerebro. En estos sitios, los axones de
las neuronas que proyectan información previsora (feedforward) desde
una parte del cerebro, convergen y se juntan con las recíprocamente
divergentes proyecciones de retroalimentación (feedback) que vienen
de otras zonas cerebrales. Cuando la reactivación producida en las
zonas de convergencia estimula las proyecciones, retroinformadoras
muchos grupos de neuronas anatómicamente separadas y
ampliamente distribuidos se disparan a la vez y construyen patrones
de la actividad mental, que ya se habían construido en otras ocasiones
[38].
Además de almacenar la información sobre experiencias con objetos,
el cerebro clasifica también esa información, de suerte que los
sucesos y los conceptos relacionados entre sí; formas, colores,
trayectorias en el espacio y en el tiempo y los correspondientes
movimientos y reacciones del cuerpo pueden ser reactivados juntos.
Estas clasificaciones las denota un registro más en otra zona de
convergencia. Las propiedades esenciales de las entidades y los
procesos implicados en cualquier interacción, quedan así
representados de manera muy estrecha [35,38].
La actividad de la red, puede reconstruir un conocimiento, de modo
que la persona lo experimente conscientemente; también puede
activar un sistema que medie entre el concepto y el lenguaje, haciendo
que se generen con pertinente correlación, las formas verbales y las
estructuras sintácticas. Puesto que el cerebro clasifica a la vez
precepciones y acciones en dimensiones muy diferentes, no es difícil

60
que emerjan de esta arquitectura representaciones simbólicas, como
la metáfora [38].
Es probable que los dos sistemas, el cortical “asociativo” y el
subcortical “para los hábitos”, funcionen en paralelo durante el
procesamiento del lenguaje. El que predomine uno u otro sistema,
dependerá de la historia de la adquisición del lenguaje y de la
naturaleza de cada caso; la mayoría de la gente adquiere el tiempo
pasado, de los verbos irregulares (caber, cupo, cabido) por medio del
aprendizaje “asociativo” y en cambio, el de los verbos regulares, por
medio del aprendizaje habitual [38].

4. Patologia del lenguaje en niños

Las funciones de maduración del lenguaje son altamente activas. La

categorización elemental de sonidos del habla, reconocimiento de
palabras, decodificación de funciones sintácticas complejas en
oraciones, apreciación de mensajes en conversaciones, todas ellas
requieren preparación motora elaborada, predicción cognitiva y cubrir
las inferencias tomando en cuenta el significado de los actos de
comunicación.
Los procesos cerebrales para percibir y emitir lenguaje tienen que
determinar no solamente contenidos intermodales y categorizaciones
útiles de conciencia individual y voluntaria, sino que también,
transacciones intersubjetivas. De esta manera el significado del
lenguaje esta dado conjuntamente con un contexto interpersonal y
social pragmático [28].
Una alteración de lenguaje en niños pequeños esta básicamente
determinada por la comparación de la función de lenguaje en niños

61
con los de su misma edad. El trabajo inicial de Chomsky (1957)
pareció iniciar una observación cercana del surgimiento de la sintaxis
en las etapas tempranas del lenguaje. Ante el impacto de Chomsky y
sus análisis detallados de sintaxis, particularmente en comparación al
surgimiento de la sintaxis en los pequeños empleada en el habla de
los adultos, hizo que la evaluación del lenguaje por terapeutas del
lenguaje y audiólogos se esforzara en encontrar la "causa" y el
"porque" de los trastornos del lenguaje en los niños. Ahora los
terapeutas del lenguaje tienen varias pruebas disponibles que les
permiten la evaluación del lenguaje del preescolar atendiendo
aspectos del lenguaje como sintaxis, semántica y pragmática
[9,39,40].
Tomando en cuenta los distintos procesos en juego en el acto de la
palabra, se acostumbra distinguir:
- los trastornos de la voz o disfonía, sí es la emisión sonora la que está
perturbada (voz ronca, mal impostada, etc.)
- los trastornos de articulación o dislalia; el sujeto deforma la
pronunciación de uno o de varios sonidos o fonemas (K es sustituida
por T, impureza de la S, reducción de la consonante doble, etc.)
- los trastornos de la palabra (con frecuencia llamados retraso de la
palabra); la perturbación alcanza no a la articulación de un sonido
aislado o de un grupo de sonidos sino a la pronunciación de las
palabras. Se trata de una alteración que afecta al encadenamiento de
los sonidos en el interior de las palabras; el niño invierte el orden de
las sílabas (aminal-animal, caterrilla-carretilla). La palabra no puede
reproducirse correctamente en su conjunto mientras que los fonemas
aisladamente. El niño es capaz de decir por ejemplo cu-chi-llo pero en

62
la palabra dirá tuchillo. El retraso en la palabra raramente va aislado,
casi siempre forma parte de un retraso de lenguaje.
- los trastornos de ritmo de la elocución, tartamudez y farfulleo.
- los trastorno del lenguaje propiamente dicho: ausencia, retraso, que
afectan a la vez al vocabulario (limitado, aproximativo), a la
construcción de los enunciados y a la organización del discurso [41].
Aparte de los trastornos del lenguaje que aparecen en un contexto
etiológico preciso (trastornos auditivos, intelectuales, neurológicos,
psicóticos), existen numerosos síndromes clínicos caracterizados por
alteraciones más o menos graves de las funciones lingüísticas.
Existe un problema, y emplearemos el término "problema" para
destacar, por una parte, que no existe un consenso general para
nombrar estos padecimientos, los diferentes puntos de vista
adoptados en cuanto al buen fundamento de una clasificación y por
otra parte, las dificultades para establecer criterios satisfactorios de
clasificación.
Sin embargo en general los trastornos del lenguaje en niños pueden
ser divididos dentro de dos categorías generales [42]:
1.- Trastornos adquiridos y
2.- Trastornos del desarrollo

Un trastorno del lenguaje adquirido es un desajuste o pérdida del

lenguaje normal resultado de una disfunción cerebral que ocurrió
después de que el lenguaje se ha desarrollado.
Los trastornos del lenguaje adquiridos en niños, como en el adulto son
llamados afasias. El sistema de clasificación usada para las afasias en
adultos es típicamente aplicado para la afasia infantil. Estos niños con

63
disturbios de lenguaje adquirido son clasificados sobre las bases de
ser:
1.- predominantemente receptivo,
2.- predominantemente expresivo ó
3.- afasia receptiva-expresiva.

Los trastornos del desarrollo del lenguaje están definidos como una
inadecuada y usualmente retardo en la adquisición del lenguaje en
ausencia de déficit mental, pérdida auditiva, problema
emocional/social y depravación ambiental severa. En niños
preescolares, los trastornos del desarrollo del lenguaje son un
diagnóstico clínico el cual se realiza usualmente por pruebas de
lenguaje más formales.
Sin embargo, un disturbio del desarrollo del lenguaje (disfasia) puede
ser manifestada por falla del desarrollo del lenguaje, retardo en la
adquisición del lenguaje, o desarrollo de desviaciones del lenguaje. La
disfasia no es resultado de una disfunción cerebral adquirida [42].
En la mayoría de las inhabilidades del lenguaje en niños, la variedad
de la alteración es en el desarrollo, referido como disfasia. Para
señalarla, no hay un acuerdo sobre la clasificación de las alteraciones
del desarrollo del lenguaje. Por tanto, prácticamente se ha definido y
comúnmente identificado por exclusión. Típicamente esto se ha
acompañado del uso de la combinación de algunos de los siguientes
criterios:
1.- Una alteración del lenguaje que existe en la ausencia de ningún
trastorno psicológico severo.
2.- Una alteración de lenguaje que existe en ausencia de deprivación
ambiental severa.

64
3.- Una alteración de lenguaje que existe dentro del contexto de un
potencial intelectual adecuado.
4.- La presencia de un CI verbal que es de 12 a 15 puntos menor que
el CI de ejecución.
5.- Desempeño de las funciones sobre una prueba del lenguaje
estandarizada que está dos años por debajo del nivel de la edad
esperada o por debajo de más de una desviación estándar de la
norma.
6.- Ausencia de alguna lesión cerebral conocida (42).

Los modelos neurolingüísticos de las alteraciones del desarrollo del

lenguaje representan un intento de clasificación de alteraciones del
mismo en base de complejos síntomas sin hacer ningún supuesto
acerca de apuntalamientos neurológicos. Algunos ejemplos de los
tipos de síndromes incluidos en tales modelos son:
Síndrome Semántico - Pragmático.- Este síndrome está caracterizado
por pobre comprensión. Decodificación fonológica y codificación
intactas. Buena fluencia, la anomia es frecuente. Hay pobre uso
pragmático de lenguaje.
Síndrome Comprensión - Fonológico.- este síndrome está
caracterizado por pobre comprensión más pobreza en habla.
Síndrome Expresivo - Severo.- En este patrón, hay buena
comprensión pero no habla.
Agnosia Verbal Auditiva.- Este síndrome está caracterizado por pobre
decodificación fonológica, el cual imposibilita el desarrollo del habla
normal. El lenguaje que es visualmente presentado, puede ser
procesado normalmente. Este síndrome puede ser cuidadosamente
diferenciado de la sordera.

65
Síndrome Fonológico - Sintáctico.- Este patrón está caracterizado por
muy pobre habla, problemas articulatorios, de sintaxis y anomia
(generalmente presentes). La comprensión es variable encontrándose
siempre mejor que la expresión [42].
Por otro lado Rapin y Allen (1987) [31,44,43] han descrito 6 diferentes
subtipos de trastornos de desarrollo del lenguaje basándose en la
clasificación del DSM-III y de estudios clínicos en niños preescolares.
Definiendo al trastorno de desarrollo de lenguaje como un síndrome
caracterizado por déficit en comprensión, procesamiento, producción
y/o uso de lenguaje, no acorde con su edad mental. Estos subtipos
son:

Trastornos expresivos.
1.- Dispraxia verbal
Severamente no fluente o no verbal, desajuste articulatorio importante;
comprensión normal o cerca de la norma.
2.- Trastorno deficitario de la programacion fonologica.
Fluente pero ininteligible, comprensión normal o cerca de lo normal.

Trastornos que afectan ambos, comprension y expresion.

3.- Mixto
Receptivo-Expresivo o subtipo del déficit fonológico-sintáctico. No
fluente o no verbal. Desajuste articulatorio; expresión limitada;
desajuste sintáctico; oraciones cortas, omisión de palabras cortas;
comprensión inadecuada pero igual o superior a la expresión.
4.- Agnosia verbal auditiva o sordera verbal.

66
No fluente o no verbal, desajuste articulatorio; expresión limitada a
palabras simples o frases cortas; desajuste severo de la comprensión
del lenguaje oral.

Trastorno de procesamiento central y formulacion.

5.- Trastorno de deficit semantico pragmatico.
Fluente, verborreico; articulación y estructura normal para las
oraciones acordes a su edad; conversación aberrante; defecto de la
comprensión del significado del lenguaje complejo, preguntas
notablemente abiertas-cerradas (ejemplo: dónde, porqué, cómo).
6.-Trastorno de deficit lexico-sintactico.
Generalmente fluente, aunque hay problemas para encontrar palabras,
producen pseudo tartamudez, articulación normal para su edad, puede
producir jerga fluente tempranamente sobre; sintaxis inadecuada;
tienen dificultad en la organización de lenguaje complejo (ejemplo:
decir una historia); trastorno de comprensión de lenguaje complejo
notablemente abierto-cerrado (preguntas, dónde, porqué y cómo).

Algunos autores hablan del retraso del lenguaje, la disfasia y la

audiomudez; este último ya casi en desuso
Aimard (1972) opone el simple retraso a los trastornos severos de la
organización del lenguaje mientras que Launay y Borel Maisonny
(1972) diferencian los trastornos habituales de adquisición del lenguaje
(retraso simple, disfasia) de los trastornos graves de adquisiciòn de
lenguaje (afasia congénita, audio mudez, sordera verbal
congénita)[45].
Más recientemente, N. Crespo-Eguílaz y J. Narbona (2006) [46]
refieren que el trastorno específico del lenguaje (TEL) o disfasia es

67
una dificultad innata, duradera y relativamente autónoma para la
adquisición y manejo del código lingüístico. Se señala que es una
dificultad innata porque se manifiesta desde el inicio del desarrollo
lingüístico del sujeto, que surge con retraso y lo hace con
determinadas distorsiones que diferencian al TEL del retraso simple
del lenguaje, y se diferencia de los trastornos adquiridos, incluso en
época temprana, tras un período de desarrollo lingüístico normal.
En la definición del TEL también se señala que es un trastorno
duradero porque, o bien acompaña al sujeto de forma manifiesta a lo
largo de su vida, o bien, en muchos casos de menor gravedad –tras
una relativa ‘normalización’ de los recursos lingüísticos normales con
el paso de los años y con la ayuda de las intervenciones logopédicas–,
la afectación innata del lenguaje puede manifestarse ulteriormente e
interferir en el proceso de aprendizaje de la lectoescritura, en la
construcción del discurso verbal complejo (descripción, narración,
conversación), y en las modalidades de trabajo mental que se apoyan
en el lenguaje (inferencias, cálculo, etc.). Por último, en la definición se
destaca que el TEL es una afectación relativamente autónoma
(específica) del desarrollo del lenguaje, ya que no depende de un
déficit sensorial, motriz, intelectual o socioemocional que lo justifique;
es un trastorno intrínseco del procesamiento del lenguaje. Esto último
es precisamente lo que ha dado pie al calificativo de trastorno
específico [47,48]. Al matizar que su autonomía es relativa también se
hace referencia al hecho de que el TEL puede coexistir con retraso
intelectual, con trastornos de la gama autista, etc. (49, 50), y que es
preciso tener en cuenta las influencias recíprocas entre lo
estrictamente lingüístico y el resto de las variables cognitivas y
comunicativas.

68
La velocidad de procesamiento en niños difásicos en actividades
lingüísticas y no lingüísticas es generalmente más lenta que la de
niños con un lenguaje normal [51,52]. Los niños con TEL pueden
presentar dificultades en la memoria verbal a corto plazo (memoria de
trabajo fonológica), y esto hace que tengan problemas para retener las
representaciones de las formas fonológicas [53,54]. La repetición de
pseudopalabras, como medida de memoria fonológica de trabajo,
suele considerarse como un buen marcador psicolingüístico en
relación con la identificación de esta patología [55,47). La percepción
temporal y la memoria de trabajo verbal son imprescindibles para la
conciencia fonológica y ésta es importante también para la
descodificación grafofonémica de la lectura; por lo tanto, algunos niños
disfásicos –de forma especial los que presentan trastornos
fonológicos– tienen un riesgo alto de desarrollar trastornos de lectura,
y esto influye en los distintos dominios académicos [56-58].
Basándose en la clasificación universalmente conocida de Rapin y
Allen [31,59] N. Crespo-Eguílaz y J. Narbona (2006) hacen una
clasificación de los subtipos de TEL en una muestra de niños afectos,
españoles hispanohablantes [46]. La cual y cuyas características se
resumen en la Tabla 1.

69
Tabla 1. Clasificación Subtipos Clínicos y Variables Psicolingüística Afectadas

Recepción Expresión Uso Funcional

Gnosia Léxico Sintaxis Sintaxis Vocabulario Fonología Semántica Pragmática

Agnosia Verbal
auditiva
++ + + + + +

Trastorno
Fonológico + ++ + ++
Sintáctico

Trastorno Léxico
Sintáctico
+ + ++ ++ +

Trastorno
Fonológico
++

Trastorno
semántico ++ ++
pragmático

Trastorno
pragmático
++

+ afección moderada ++ afección grave y primoridial

Nota: Déficit mixto de la vertiente receptiva y expresiva: agnosia verbal auditiva, trastorno
fonológico-sintáctico y trastorno léxico-sintáctico. Déficit de la vertiente expresiva:
Trastorno fonológico. Déficit de la funciones psicolingüísticas: trastorno semántico-
pragmático y trastorno pragmático.

5. Estructura anatómica y fisiología del oído

5.1.1 Oído externo

El pabellón auricular es una estructura cartilaginosa cuya función es
captar las vibraciones sonoras y redirigirlas hacia el interior del oído.
Este recibe las ondas sonoras, las cuales después se transmiten a la
membrana timpánica mediante el conducto auditivo externo [60]. En
general ejerce la triple función de proteger el meato acústico externo,
localizar la fuente sonora, y recoger las ondas sonoras.

70
El meato acústico externo o conducto auditivo externo, es un conducto
que se encuentra entre el pabellón auricular y el tímpano. Tiene una
parte cartilaginosa envuelta por el cartílago auricular. Su parte ósea
discurre dentro del meato acústico externo [61].
El conducto auditivo externo conduce la onda sonora hacia la
membrana timpánica, contribuye también a que el aire tenga la misma
temperatura a uno y otro lado de la membrana timpánica. Además
esta estructura transforma las ondas sonoras esféricas en planas y
refuerza la resonancia de las frecuencias comprendidas entre 2.000 y
4.000 Hz [62]. El oído externo tiene un papel de protector de la
membrana timpánica contra las agresiones del medio externo, y
también un papel de amplificación no despreciable. Esta amplificación
ha podido medirse situando frente al tímpano sondas microfónicas en
miniatura que no modifican la configuración interna del conducto
auditivo eterno. El oído externo determina una amplificación de
intensidad de 10 a 15 dB sobre una gama de frecuencias comprendida
entre 1,5 y 7 kHz. Cada uno de los dos elementos del oído externo
contribuyen a esta amplificación: el pabellón con un pico de
resonancia de 5 kHz y el conducto auditivo externo con un pico de
resonancia de 2,5 kHz [63].

5.1.2 Oído medio

La función esencial del oído medio es realizar una adaptación de la
impedancia entre el medio aéreo y el líquido del oído interno [63]. Se
constituye por el tímpano, que es una membrana elástica,
semitransparente y poco cónica que separa al canal auditivo externo
con el oído medio [64].

71
El tímpano está compuesto por tres capas; la capa externa, que se
continúa con el recubrimiento cutáneo del conducto auditivo externo; la
capa media, que está compuesta por fibras de tejido conectivo
dispuestas de modo radial y circular, y la capa interna, que se continua
con la membrana mucosa de la cavidad timpánica [60].
El tímpano es sensible de vibrar con las ondas sonoras que le llegan
por el meato acústico externo, vibración que transmite al mango del
martillo y consecuentemente a la cadena de huesecillos del oído
medio, que las hacen llegar a la ventana vestibular y hacen vibrar la
perilinfa [61]. Su cara interna está unida al mango del martillo que
desde fuera aparece como una banda ósea incrustada, orientada
rostro ventralmente, la tensión que ejerce el músculo tensor del
tímpano en sentido dorsal y medial le confiere cierta concavidad [61].
Los huesecillos del oído medio son tres huesos pequeños (martillo,
yunque y estribo) en la cavidad timpánica de los mamíferos.
Conforman una cadena que se extiende de la membrana timpánica a
la ventana oval, la cual se conecta con el oído interno [60]. El martillo
está íntimamente insertado entre las capas de la membrana timpánica
en su porción del mango, y de él parten los ligamentos
timpanomaleolares anterior y posterior que dividen a la membrana
timpánica en pars flácida y pars tensa. La cabeza del martillo se
articula con el cuerpo del yunque (sinartrosis), y éste a través de su
apófisis larga se articula con la cabeza del estribo; a su vez, la platina
del estribo se inserta en la ventana oval y estimula a los líquidos
perilaberínticos en el proceso de la audición [65].
El eje de rotación del bloque timpanomaleoincudal, se ejecuta
alrededor de un eje de rotación horizontal representado por la línea
que sería la ligazón entre el ligamento posterior del yunque y el

72
ligamento anterior del martillo. Este eje, en medio del cual está situado
el centro de gravedad del bloque osicular, constituye el eje de
oscilación del tímpano [63].
El oído medio actúa como adaptador de impedancias gracias a dos
mecanismos de amplificación:
1. Amplificación de fuerza resultante de un efecto palanca de la
cadena osicular.
2. Amplificación de presión debida a la diferencia entre la superficie de
la membrana timpánica y la superficie del estribo.
La trompa de Eustaquio conecta la cavidad timpánica con la faringe y
se encarga de que la presión de aire en la cavidad timpánica sea la
misma que en el exterior del organismo. La trompa se abre
activamente por la acción de los músculos elevadores y tensores del
paladar, durante la deglución, la masticación y el bostezo.
Para que el sistema timpanoosicular vibre en la caja timpánica, la
presión en está debe de ser igual a la que existe en el exterior. La
función de la Trompa de Eustaquio es proporcionar una vía aérea
desde la nasofaringe al oído para igualar las presiones en ambos
lados de la membrana timpánica [60].
Las funciones principales del oído medio son la transmisión de las
ondas sonoras al oído interno; la cadena timpanoosicular tiene la
misión de transformar las vibraciones aéreas en variaciones de
presión de los líquidos del oído interno, la transmisión de las
variaciones de presión es posible por el juego de las ventanas oval y
redonda que vibran en fases opuestas y compensan así la adaptación
del líquido laberíntico [63]. Los movimientos de la base del estribo
generan ondas en la perilinfa del laberinto, las cuales causan que vibre

73
la membrana basilar. Al moverse esta membrana produce que se
mueva la membrana tectoria.
En los mamíferos las ondas sonoras estimulan los neuromastos
(papila auditiva o los órganos de Corti), que son los órganos sensibles
al sonido. En algunas especies, los haces pilosos o cilios que se
asoman directamente en el líquido que los rodea. La célula pilosa es el
receptor sensorial común de los órganos vestibulares y los de la
audición [66]. La flexión de los cilios en una dirección aumenta el flujo
y la flexión en la dirección opuesta disminuye la corriente iónica. Esta
corriente fluctuante reproduce, dentro de ciertos límites, a la señal
acústica que llega al oído [60].
Dentro de un contexto muy restringido, la transducción
mecanoeléctrica se refiere al proceso por el cual una deflexión de los
pelos sensorios se convierte en una corriente iónica a través de los
canales mecanosensitivos que se encuentran en la parte apical de los
pelos sensorios.
Algunas de las propiedades de las células pilosas es que son rápidas,
directas y unidireccionales, esto es, las células pilosas detectan
solamente el componente de un estímulo dirigido paralelamente al
plano del epitelio sensorial y al eje de orientación del haz de pelos
sensorios. Otra característica de estas células pilosas es que los
canales de transducción están localizados cerca del ápice más distal
de los estereocitos [66].

5.1.3 Oído interno

Las estructuras sensoriales del oído interno están contenidas en el
laberinto membranoso. El laberinto comprende una parte vestibular
que existen en todos los vertebrados y una parte auditiva. La cóclea es

74
la parte anterior auditiva del laberinto [63]. El laberinto vestibular
consiste en canales semicirculares, los cuales detectan la rotación,
más receptores de gravedad. La porción acústica del laberinto es la
cóclea, esta contiene un tubo lleno de líquido, enrollado alrededor de
una corteza ósea central, el modiolo [65].
El órgano de Corti es un neuroepitelio especializado que descansa
sobre la membrana basilar, la cual contiene células sensoriales de la
audición. El órgano de Corti está dividido en dos partes, interna y
externa, por células ricas en citoesqueleto: los pilares de Corti. Estos
pilares delimitan y forman lo que es el túnel de Corti que contiene la
cortilinfa. Está recubierto por una membrana llamada, membrana
tectorial [50] y se encuentra en la membrana basilar, con las células
ciliadas. Junto al modiolo está el ganglio espiral de Corti, que es donde
se agrupan los somas de las neuronas que están conectadas a las
células ciliadas, y de donde parte el nervio auditivo (Figura 4) [60].

75
Figura 4.

El órgano de Corti consta de células sensoriales y de sostén, todas

ellas de naturaleza epitelial:
a) Las células de sostén se apoyan por su polo basal sobre la
membrana basilar.
b) Las células sensoriales auditivas forman tres o cuatro filas externas
y una interna. Son cilíndricas con cilios que sobresalen por encima de
la membrana reticular, que se forma a partir de la membrana basilar
de las células de sostén [61].
La cóclea está formada por una base amplia y un canal espiral, el
modiolo, alrededor de este se desarrolla una lámina ósea denominada
lámina del modiolo, que separa los giros adyacentes del canal espiral.
La cóclea está formada por tres cámaras longitudinales llenas de
fluidos: la rampa timpánica y la rampa vestibular contienen perilinfa, y
76
 la rampa media contiene endolinfa. La rampa timpánica se comunica
con la vestibular en el helicotrema. Estas tres cámaras están
separadas por dos membranas: La membrana basilar separa la rampa
media de la inferior y está constituida por numerosas fibras, que son
cortas cerca de la base del caracol pero que aumentan varias veces
su longitud a medida que se acercan al vértice del mismo. Mientras
que la membrana de Reissner es una fina capa de células que separa
la rampa media de la rampa vestibular (Figura 4).
La membrana basilar y la membrana de Reissner se unen un poco
antes de llegar al extremo del caracol, dejando aquí un orificio que
comunica las rampas vestibular y timpánica, cuyas cavidades están
llenas de un líquido denominado perilinfa [61].
La cóclea está inervada por tres tipos de fibras:
• Las fibras aferentes, que son las más numerosas, y transmiten el
influjo nervioso nacido en el polo inferior de las células ciliadas hacia
los núcleos auditorios del tronco cerebral
• Las fibras eferentes, que constituyen el fascículo olivococlear, que
nacen a nivel del complejo de la oliva superior y se distribuyen a las
células ciliadas, a las cuales envían influjos centrífugos, y por último,
• Las fibras simpáticas salidas del ganglio simpático cervical superior e
inferior constituyen un plexo adrenérgico a nivel de la cóclea [63].

En la función coclear se distinguen: un primer período en el que lo

fundamental es la mecánica coclear originada por el movimiento de los
líquidos y las membranas, un segundo período de micromecánica
coclear en el que ocurren desplazamientos del órgano de Corti con
respecto a la membrana tectorial y un tercer período en el que se

77
produce la transducción o transformación de la energía mecánica en
energía bioeléctrica [62].
La mecánica coclear comienza cuando esta es alcanzada a través de
la cadena osicular del oído medio por las vibraciones. Estas
vibraciones producen un movimiento del estribo en la ventana oval,
este movimiento provoca una onda de presión en la rampa vestibular y
un desequilibrio a una y otra parte de la membrana basilar, soporte del
órgano de Corti. El desplazamiento del canal coclear da lugar a una
onda que se propaga a lo largo de la membrana basilar hacia el ápex.
Los movimientos del canal coclear se transmiten a las células ciliadas
sensoriales a través de diversos mecanismos [63].
Las estructuras y los fenómenos ligados a la transducción en una
célula sensorial comienzan en la célula ciliada coclear que se clasifica
como un segundo receptor, en donde la célula receptiva es una
neurona especializada que ha perdido sus ramificaciones axonales. En
su polo apical, la célula recibe una estimulación mecánica, mientras
que en su polo opuesto segrega sustancias químicas,
neurotransmisores, que se dirigen a excitar a las neuronas aferentes
cocleares [63].

5.2 Líquidos del oído interno

La endolinfa posee características electrolíticas de una parte
intracelular con fuerte concentración de potasio y una débil porción de
sodio. El alto contenido de potasio de la endolinfa se debe a la
presencia de una bomba electrogénica de potasio bajo la dependencia
de un sistema enzimático. En los humanos tiene un volumen
aproximado de 3 ȝl. Se produce en la estría vascular. Las células

78
marginales disponen de todas las estructuras necesarias para
asegurar un papel de secreción y resorción [63].
La perilinfa tiene una fórmula iónica inversa, presenta, las
características de un compartimiento extracelular. La tasa de proteínas
en la perilinfa es muy baja (alrededor de 1g/L); todavía es más baja a
nivel de la endolinfa. La perilinfa tendría dos fuentes de producción; la
fuente principal está representada por la red vascular suprastrial que
produciría la perilinfa por ultrafiltración plasmática. La segunda fuente
de producción sería el líquido cefalorraquídeo que comunica con la
rampa timpánica por medio del acueducto coclear [62]. Se ha descrito
un tercer compartimiento líquido, la cortilinfa que irriga el túnel de Corti
y los espacios intercelulares del epitelio de Corti, este líquido comparte
propiedades con la perilinfa [63].

5.3 Neurofisiología del sistema auditivo

Las células ciliadas del órgano de Corti son los receptores auditivos,
pertenecen al grupo de mecanorreceptores, y los estímulos están
constituidos por lo que serían las ondas sonoras [67]. Como
receptores del sistema auditivo, las células ciliadas tienen tres
funciones importantes. Mediante sus haces de cilios sensibles a la
estimulación mecánica, transforman los sonidos en respuestas
eléctricas. En muchos casos, las células ciliadas hacen su contribución
mecánica o eléctrica a la selectividad de frecuencia del órgano
receptor. Por último, cada célula ciliada es una Terminal sináptica cuya
liberación de neurotransmisores químicos provoca una respuesta en
las fibras del VIII par craneal (Figura 4) [14].
Las ondas sonoras son captadas por el oído externo y llegan a la
membrana del tímpano produciendo que este vibre, esta vibración se

79
transmite a los huesecillos del oído medio hasta el estribo que se
relaciona con la membrana que cierra la ventana oval, aquí se
desarrolla un movimiento de tipo palanca sobre la ventana oval y su
recorrido produce vibraciones en el líquido perilinfático que a su vez
las transmite a la membrana basilar donde se hallan los receptores
[60].
El mecanismo de estimulación de la cóclea se produce a partir de la
frecuencia y amplitud de las ondas sonoras a través de
desplazamientos de la membrana basilar dando como resultado una
onda viajera que en cierto sitio de la membrana presenta una cresta
más amplia [67].
La combinación de las fibras del nervio auditivo está preservada a
nivel del núcleo coclear: las fibras que tienen las frecuencias
características más altas atraviesan la parte dorsomedial, mientras
que las que tienen la frecuencia características más bajas atraviesan
la parte ventrolateral [63]. Al oscilar hacia arriba la membrana basilar
en la cresta de la onda, los cilios de las células receptoras auditivas se
deforman al ser proyectados hacia la membrana tectorial sobre la cual
se deslizan rozándola; en este momento se produce la activación de
los receptores. Las células ciliadas están en relación con
terminaciones nerviosas de dos tipos: las ramas periféricas de las
neuronas del ganglio espiral y son por consiguiente, aferentes; otras
llevan impulsos a las células ciliadas, son por lo tanto, eferentes [67].
Las neuronas aferentes conducen la información de los receptores a
los centros a través de la rama coclear del VIII; sus somas se hallan
situados a lo largo de la unión de la lámina espiral con el modiolo y en
conjunto constituyen el ganglio espiral. Las ramas periféricas de las
neuronas cocleares se ponen en contacto con la parte basal de las

80
células ciliadas cuyo citoplasma contiene vesículas sinápticas en la
zona de contacto con la terminación nerviosa [67].
La inervación eferente periférica se descompone en tres fascículos
principales; fascículo olivococleares y no cruzados, que provienen de
las olivas superiores, respectivamente contra y homolaterales a la
cóclea, y el fascículo reticulococlear, que proviene de la formación
reticulada [63]. Estas fibras eferentes provenientes de las neuronas
situadas en el puente en una región dorsal a la oliva superior, cursan
por el haz olivococlear dirigiéndose al órgano de Corti [67].

5.4 VIII par craneal ó nervio vestibulococlear

El nervio auditivo, también llamado nervio estatoacústico o nervio
vestibulo-coclear, es un nervio sensitivo- sensorial que se relaciona
con la audición y el equilibrio. El nervio vestibulococlear tiene dos
componentes distintos: el nervio coclear, llamado también auditivo,
que se encarga de la audición y el nervio vestibular, que se relaciona
con el equilibrio, o balance, y con la orientación del cuerpo en su
hábitat [14]. Se caracteriza por poseer una rama coclear que viene del
órgano espiral o de Corti del oído y una rama vestibular que viene del
oído interno y que termina en el puente o protuberancia anular [68].
La división acústica tiene sus cuerpos celulares en el ganglio espiral
del caracol. Este ganglio está compuesto por células bipolares cuyas
proyecciones periféricas transmiten los impulsos auditivos desde el
neuroepitelio especializado del oído interno, el órgano espiral de Corti.
El sonido determina que la membrana basilar vibre; el desplazamiento
de la membrana basilar hacia arriba dobla a los esterocilios hasta
cierto punto fijos y produce un estímulo adecuado para activar las
células vellosas. A continuación el estímulo se transmite hacia las

81
fibras sensitivas del nervio coclear, que termina sinópticamente en la
base de cada célula vellosa.
Cada fibra auditiva aferente y la propia célula vellosa con la que se
conecta tienen un umbral mínimo a una frecuencia [14].
Las neuronas conducen la información de los receptores a los centros
a través de la rama coclear del VIII par craneal. La información
conducida por la rama coclear del VIII par llega al núcleo coclear que
constituye al primer nivel sináptico central de la vía auditiva, situado en
la unión del bulbo y el puente [69].
La combinación de las fibras del nervio auditivo está preservada a
nivel del núcleo coclear, las fibras que tienen más altas frecuencias
atraviesan la parte dorsomedial, mientras que las frecuencias más
bajas atraviesan la parte ventrolateral. De esta manera las fibras del
nervio coclear reaccionan a todos los límites del sonido audible y
pueden distinguir y resolver complejos de sonidos [14].

5.5 Núcleos cocleares

La información conducida por la rama coclear del VIII llega a los
núcleos cocleares ventral y dorsal situados en la unión del bulbo y el
puente, que constituye el primer nivel sináptico central (Figura 4) [67].
Las fibras del nervio auditivo penetran en el núcleo coclear en una
región denominada núcleo intermedio y se dividen en dos ramas: una
rama anterior o ascendente que se proyecta en el núcleo coclear
anteroventral (NCAV) y una rama posterior o descendente que se
proyecta en el núcleo coclear posteroventral (NCPV) y termina en el
núcleo coclear dorsal (NCD). El NCAV contiene dos tipos principales
de neuronas: las células en penacho en su parte rostral y las células
estrelladas en su parte caudal. El NCPV está compuesto por neuronas

82
multipolares, por último el NCD está compuesto por células
multipolares gigantes y células fusiformes [63].
Los núcleos cocleares dan origen a fibras secundarias que hacen
sinapsis en diferentes niveles: complejo olivar superior, núcleo del
lemnisco lateral y colículo inferior [67].
El NCD es una estructura laminar compleja que recibe impulsos del
nervio auditivo y por otras fuentes, incluyendo algunos no auditivos.
Los axones aferentes forman uno de los mayores pasajes
ascendentes al colículo contra lateral inferior. Como resultado de este
proceso interneuronal, las principales células del NCD emiten
respuestas complejas y no lineales al sonido [70].

5.6 Complejo olivar superior

El complejo de la oliva superior se trata de la segunda gran estación
de contacto de las vías auditivas centrales. Está constituido por una
serie de núcleos situados en la protuberancia y en estrecha relación
con la mayoría de los tractos que unen el núcleo coclear con el
colículo inferior [63].
La oliva superior lateral (OSL) es un núcleo en forma de S que se
encuentra reducido en el hombre. Está compuesta por células
multipolares cuyas dendritas, que se encuentran desarrolladas en el
plano transversal y vertical, estas reciben aferencias bilaterales. Las
neuronas de la OSL se activan por estimulación homolateral y se
inhiben por la estimulación contralateral. La oliva superior media
(OSM) es el grupo celular más desarrollada en el hombre. Recibe
aferencias de cada uno de los dos núcleos cocleares anteroventrales.
Estas proyecciones tienen una organización tonotópicas, las neuronas

83
de frecuencia baja se encuentran en la parte dorsal de la OSM,
mientras que las frecuencias elevadas en la parte ventral [63].
Las fibras aferentes hacia los núcleos preolivares medial y lateral,
provienen de los núcleos cocleares ventrales. Las células el núcleo
preolivar lateral sólo están activadas por estimulación homolateral; a la
inversa las células del núcleo preolivar medio sólo pueden activarse
por la estimulación contralateral. Los axones de estas neuronas se
unen al lemnisco lateral homolateral (Figura 4) [69].

5.7 Núcleos del lemnisco lateral

Es una vía que corre en dirección rostral por la parte del tallo,
conectado a neuronas de primer, segundo y tercer orden desde el
núcleo coclear y el complejo olivar superior con el colículo inferior del
mesencéfalo [69]. Se trata de dos pequeños núcleos que acompañan
al lemnisco lateral en su trayecto póntico. El núcleo ventral (NVLL)
recibe sobre todo las colaterales del núcleo coclear dorsal
contralateral; también recibe, aunque en menor proporción, colaterales
del complejo olivar (OSL y OSM). La gran mayoría del NVLL sólo se
activa mediante la estimulación colateral; sin embargo, hay algunas
neuronas binaurales que reciben colaterales de las neuronas
binaurales del complejo olivar (Figura 4).
El núcleo dorsal del lemnisco lateral (NDLL) recibe aferencias del
núcleo coclear contralateral; también recibe influjos binaurales de la
OSM homolateral y de la OSL de ambos lados. Los dos NDLL están
reunidos por la comisura de Probst. Una gran parte de las neuronas
del NDLL está influida por la estimulación de ambos oídos [63].

5.8 Colículo inferior

84
El colículo inferior (CI) o tubérculo cuadrigémino posterior es una
estación de enlace importante de las vías auditivas centrales. Forma
parte del techo del mesencéfalo [69]. Está constituido por dos núcleos;
el núcleo y central y el núcleo dorsomedial rodeados por un córtex
(núcleo pericentral y núcleo externo). La mayoría de las fibras del
lemnisco lateral terminan en el núcleo central (Figura 4).
El núcleo central del CI recibe del lemnisco lateral un contingente
heterógeno de fibras correspondientes a neuronas de 2°, 3° y 4°
orden, directas o cruzadas. Las aferencias del núcleo central del CI
proceden del núcleo coclear del complejo de la liba superior, o de los
núcleos del lemnisco lateral [69]. El núcleo dorsomedial y el núcleo
pericentral reciben principalmente aferencias de la corteza auditiva y
constituyen un relé de sistema auditivo descendente. El núcleo externo
está inervado por axones eferentes del núcleo central [63].
Las neuronas del CI se proyectan en los cuerpos geniculados del
tálamo (CGT) último relevo antes de la corteza auditiva. El cuerpo
geniculado medio (CGM) comprende tres divisiones: ventral, medio y
dorsal [63]. El núcleo central del CI se proyecta principalmente en el
núcleo ventral del CGM, éste núcleo recibe del CI proyecciones
ipsilaterales y proyecciones contralaterales que toman la comisura del
CI. El núcleo central del CI envía igualmente algunas fibras al núcleo
medial del CGT. El núcleo dorsal del CGT recibe proyecciones del
núcleo dorsal del lemnisco lateral.
El CI y el CGT no son simples relevos entre los núcleos del tronco
cerebral inferior y de la corteza auditiva, sino centros de elevada
integración. Una parte de las neuronas de estos dos núcleos está
implicada en el tratamiento de las informaciones binaurales. Las
células del CI y el CGT pueden responder a la estimulación separada

85
de cada uno de los oídos [63]. Por último el CI y el CGT son centros
de integración multisensorial. Reciben en efecto, aferencias
vestibulares, somestésicas y visuales a nivel de algunas de sus
subdivisiones. Estas neuronas podrían participar en la integración
multisensorial necesaria en la coordinación de los movimientos,
permitiendo el desplazamiento del animal hacia una fuente sonora y
con una significación de comportamiento [63].

5.9 Organización de la corteza auditiva

La vía auditiva ascendente termina en la corteza cerebral, que posee
varias áreas auditivas distintas situadas en la superficie dorsal del
lóbulo temporal. La proyección más importante, procedente del núcleo
principal del núcleo geniculado medial, se extiende por la corteza
auditiva primaria (área A1, o áreas 41 y 42 de Brodman) (Figura 3).
Esta región, con una citoestructura peculiar, contiene una
representación tonotópica de las frecuencias características; las
neuronas sintonizadas con las frecuencias bajas se encuentran en el
extremo rostral del área, mientras que la región caudal corresponde a
las células sensibles a las frecuencias altas. El área auditiva primaria
está rodeada de varias regiones separadas que intervienen en la
elaboración de los tipos concretos de información auditiva.
Algunos mamíferos tienen al menos nueve de estas regiones, la
mayoría organizadas en mapas tonotópicos de frecuencia de los
estímulos [14]. La organización topográfica de las diversas áreas de
proyección auditiva ha sido precisada por el estudio de los potenciales
evocados.
La corteza auditiva está compuesta por tres subdivisiones: Un área
central (AI) rodeada de dos áreas, AII y EP (ectosilviano posterior). A

86
nivel de cada una de estas áreas hay una representación tonotópica
de las diferentes partes de la cóclea. Además, cada una de estas
áreas corticales recibe informaciones que proceden de ambo oídos.
La corteza auditiva ocupa una situación profunda a nivel del gyrus
temporal transverso de Heschl situado en la cara insular de la primera
circunvolución temporal escondida en la cisura de Silvio [71].

5.10 Células Ciliadas Externas

El oído interno separa frecuencias de estímulos en diferentes regiones
espaciales del sistema auditivo, convierte cambios de presión dentro
de variaciones en la descarga de neuronas auditivas, y preserva una
notable cantidad de información temporal desde el signo acústico
original. En los últimos 20 años ha habido grandes cambios en el
entendimiento de las funciones de la cóclea. En 1949 Von Békesy
formuló la teoría de la onda viajera, la cual predominó en el estudio de
la mecánica coclear durante décadas.
Existen dos adelantos que han asesorado o dirigido la fisiología
coclear. El primero fue el descubrimiento de Kemp, en 1978, acerca de
las emisiones otoacústicas, el cual proporciona pruebas contundentes
de la existencia de un proceso activo de generación de energía en la
cóclea. El segundo fue el descubrimiento de Brownell, en 1983,
relacionado con la motilidad de las células ciliadas externas [72]. El
descubrimiento de la respuesta activa de las células ciliadas externas
ha revolucionado el entendimiento de la mecánica coclear y el proceso
de transducción. Las células ciliadas externas están interconectadas
entre sí por la citoarquitectura del órgano de Corti; de este modo, si
varias células se mueven en sincronía la respuesta mecánica de éstas
puede sumarse. La medición de la fuerza generada por las células

87
ciliadas externas indica que la activación de grandes números de
células coordinadas puede cambiar la respuesta mecánica de la
cóclea [72].
Las células ciliadas externas son cilíndricas y poseen un capuchón
cuticular con estereocilios en la punta. Como la placa cuticular está
compuesta por material denso de filamentos de actina se considera
que éste es muy rígido. Las células ciliadas externas tienen tres capas
en las paredes laterales: membrana plasmática, enrejado cortical y
subsuperficie de la cisterna. El enrejado cortical consta de dos tipos de
filamentos: actina y espectrina. Con los estudios de microscopía
electrónica se ha demostrado que la actina está organizada en forma
de circunferencia, con 5 a 8 nm de diámetro, y que sus filamentos se
encuentran entrecruzados, a intervalos regulares, por filamentos
delgados de espectrina, de 2 a 4 nm de diámetro. La membrana
plasmática, en su parte externa al entrecruzado cortical, se comunica
con los pilares y contiene alta densidad de partículas membranosas.
La capa más interna de la subsuperficie de la cisterna es muy blanda,
más que la membrana plasmática (Figura 5) [73,74].

88
Figura 5.

La resistencia de la membrana de las células ciliadas externas es

mayor que el potencial extracelular, para tener la influencia necesaria
en las células ciliadas internas. Esta línea de razonamientos sugiere
que las células ciliadas externas influyen de manera mecánica en las
respuestas de las células ciliadas internas. La cóclea se divide en tres
compartimientos: el modiolo, desde la base al ápex, el compartimiento
medio o escala media, que contiene al órgano de Corti, el cual es
separado por otros compartimientos, la escala vestibular y la timpánica
por la membrana de Reissner, y la membrana basilar,
respectivamente. La escala media contiene endolinfa, fluido rico en
potasio, y es donde los compartimientos adyacentes se llenan con

89
líquido perilinfático rico en sodio. La diseminación de la perilinfa en la
cóclea no sigue de forma estricta los límites y compartimientos dentro
de la escala. Aunque anatómicamente estén localizados en la escala
media también contienen perilinfa. Los fluidos perilinfáticos y
endolinfáticos están separados porque tienen funciones diferentes
entre las células. Las relaciones estructurales de los diversos fluidos
son de interés funcional, y éstos constituyen la principal ruta por la
cual las sustancias metabólicas pueden alcanzar las células
sensoriales [73, 75].
Los canales iónicos para potasio desempeñan un papel importante en
la respuesta al sonido [76]. Cuando la vía eferente se activa, ésta
provoca la liberación de acetilcolina en las células ciliadas externas. La
acción de la acetilcolina es abrir los canales de potasio y provocar
hiperpolarización de la membrana celular [100]. Las células sensitivas
convierten los estímulos mecánicos en potenciales clasificados para
modular los neurotransmisores. La liberación de éstos depende de los
canales de calcio, con la realización de la sinapsis y, en consecuencia,
de la liberación de vesículas sinápticas. En los mamíferos, las células
ciliadas internas trasmiten el mensaje auditivo al cerebro. Las células
ciliadas externas están envueltas en episodios micromecánicos, que
proporcionan alta sensibilidad y selectividad de frecuencias a la cóclea
[77, 78].

5.11 Membrana basilar y potencial de acción

El órgano de Corti tiene una compleja estructura asimétrica y
diferentes tipos de células con diversas propiedades mecánicas. El
rompimiento de la membrana basilar es fundamental para la
transducción. Si se asume que el potencial endococlear es de 80

90
mVolts y el potencial de las células ciliadas externas de -70 mVolts, la
eliminación del potencial endococlear podría reducir el potencial
receptor en aproximadamente 50%. El potencial receptor de las
células ciliadas externas disminuye por la despolarización de estas
células, se reduce la concentración intracelular de potasio y aumenta
la de sodio. El cuerpo de las células ciliadas internas vibra cerca y
paralelamente al plano de la membrana basilar. La lámina reticular es
tan fuerte como la superficie de las células ciliadas externas,
empotradas en ésta [79,80].
El descubrimiento de que las células ciliadas externas pueden cambiar
su longitud en respuesta a un estímulo eléctrico influyó en el estudio
de la fisiología coclear. La motilidad es dependiente del voltaje
transmembrana y, así, la hiperpolarización alarga y la despolarización
acorta la célula cilíndrica. Se desconoce el mecanismo que modifica la
forma de las células con las frecuencias acústicas; sin embargo, los
indicios actuales son que la fuerza del mecanismo generador reside en
las partículas intramembranosas. De esta forma, el voltaje
transmembrana controla la longitud de las células ciliadas externas
[81].

5.12 Neurotransmisores
El estado final de transducción es la liberación de un transmisor
químico desde la base de la célula ciliada, el cual estimula el extremo
aferente de las fibras del nervio auditivo.
En la célula ciliada se han identificado pequeñas vesículas que
contienen el transmisor. La sustancia transmisora es liberada por la
célula ciliada y activada por fibras del octavo nervio craneal. Está

91
demostrado que la sinapsis eferente en la base de las células ciliadas
externas contiene acetilcolina.
En la cóclea el glutamato es el principal neurotransmisor que actúa
entre las células ciliadas internas y las neuronas auditivas aferentes de
primer orden. Cualquier disfunción de la actividad de transporte del
glutamato puede agravar el daño a la cóclea [82, 83].
El argumento para un sistema celular de amplificación en la cóclea
depende sólo de la física. La selectividad de la cóclea es tan grande
que puede predecirse por la estructura y conocimiento de sus
materiales. La onda viajera de la cóclea puede propagarse a través de
la membrana basilar, siempre y cuando haya alta viscosidad del fluido
coclear. Para superar esta fuerza de disipación existen dos
sugerencias de lo que sucede. La primera se origina cuando las
células ciliadas se desvían, lo que da lugar a la fuente de la
amplificación coclear. La segunda es consecuencia de los canales
iónicos. En la cóclea de los mamíferos el mecanismo celular más
probable depende de la membrana basolateral de las células ciliadas,
que genera fuerza a través de su longitud, cuando su potencial de
membrana se altera [58, 84].
El producto final del proceso de transducción se trasmite al tallo
cerebral, como un patrón de descarga de las fibras del nervio auditivo.
La actividad en las 30,000 fibras auditivas aferentes se examina, por lo
regular, en una de las dos vías. Los patrones de inervación de los dos
tipos de células ciliadas son diferentes, y la mayor parte de la
información trasmitida al cerebro se origina a partir de las células
ciliadas internas, y no de las externas. En el ganglio hay dos tipos de
neuronas del octavo nervio craneal, las cuales corresponden a tipos
de fibras nerviosas aferentes, que inervan independientemente los dos

92
grupos de células ciliadas. Las neuronas más largas y numerosas
inervan las células ciliadas internas y mandan un axón largo
mielinizado a los núcleos cocleares en el tallo cerebral. El grupo menor
inerva las células ciliadas externas y manda un pequeño axón
amielínico a las neuronas alrededor de la periferia de los núcleos
cocleares [85].
Las estructuras de la pared externa, en particular la estría vascular,
son responsables de la secreción de endolinfa y de la generación del
potencial endococlear. El estímulo coclear termina en las dendritas
aferentes, que transportan el flujo coclear de las células ciliadas
externas; son indispensables para la transducción de la sensibilidad y
selectividad de frecuencias. El sistema olivococlear, el cual tiene un
subsistema cruzado y no cruzado, que se origina en el tallo cerebral,
contralateral e ipsilateralmente. El órgano de Corti recibe inervación
eferente desde neuronas del sistema olivococlear. El descubrimiento
del haz olivococlear permite distinguir dos tipos de fibras eferentes de
acuerdo con la localización del cuerpo celular. El primer sistema
consta de fibras laterales eferentes; los cuerpos celulares están
situados alrededor del núcleo olivar lateral superior. Estas fibras
amielínicas hacen sinapsis con las dendritas de las fibras aferentes
radiales, sobre todo en el sistema medial. El segundo sistema está
compuesto de fibras mediales eferentes; los cuerpos celulares están
situados en el núcleo olivar superior y terminan en las células ciliadas
externas. Algunos estudios posteriores han demostrado que el sistema
medial olivococlear tiene un efecto indirecto en el potencial receptor de
las células ciliadas internas al inhibir la motilidad de las células ciliadas
externas ancladas en la membrana tectoria. Al parecer, su efecto lo
ejercen mediante un sistema receptor nicotínico [ 80,86,87].

93
En realidad, el sistema nervioso central modula la función de las
células ciliadas externas e internas a través de fibras aferentes
mediales y laterales [88, 89]. Las células ciliadas externas
proporcionan una frecuencia dependiente de la influencia de
sensibilidad de las células ciliadas internas. La dependencia de la
frecuencia puede expresarse mejor como una característica de las
bandas de superficie lisa [90]. La fuente de amplificación activa son las
células ciliadas externas. Por cada entrada de frecuencia de sonido,
un grupo de aproximadamente 300 células ciliadas externas amplifica
la vibración de la membrana basilar. Este proceso se denomina
amplificación coclear [76,79,91]. Esta interpretación es consistente con
la pérdida del umbral sensitivo y con la sintonización que se observa
cuando se pierden las células ciliadas externas. Se han propuesto dos
modos de interacción entre las células ciliadas internas y externas:
eléctrico y mecánico [92].
Las células ciliadas externas producen un gran potencial extracelular.
Sugiriendo que estos potenciales influyen a las células ciliadas
internas antes de que los registros intracelulares se obtengan desde
las células ciliadas. En cada sitio, a través de la cóclea, el movimiento
de la membrana basilar manda señales al nervio auditivo por las
células primarias sensitivas de la cóclea: las células ciliadas internas.
Lo primero que pasa en la célula es la desviación del haz de células
ciliadas. Esta desviación, al mismo tiempo que la frecuencia de sonido,
es el primer requisito para la transducción mecano-eléctrica rápida
[84].
Durante la maduración, los cambios de la cóclea son propiedades de
sintonización o afinación. Al inicio, las partes basales de la cóclea se
afinan a bajas frecuencias y de forma gradual cambian sus mejores

94
frecuencias a los rangos de frecuencias altas encontradas en los
adultos. A esto se le llama sitio de cambio. El principio de este
pensamiento ha sido la base de los cambios físicos característicos de
la membrana basilar, la cual tiene rigidez y masa de carga; es un
mecanismo que también puede contribuir a la maduración del
amplificador coclear. Esta maduración puede resultar en un umbral
bajo y en una sintonización definida [93].

6. Propuesta

Estudios electrofisiológicos como los potenciales relacionados a

eventos han sido usados para evaluar la percepción auditiva del
lenguaje en niños [94]. Asumiéndose que si el niño no presenta algún
déficit auditivo o disfunción por medio de los PEATC, el procesamiento
coclear es adecuado.
Con lo anteriormente expuesto, en nuestros trabajos hemos tratado de
elucidar el papel del procesamiento coclear en las funciones del
lenguaje usando las EOATs, que al final de cuentas miden el
funcionamiento de las células ciliadas externas, las cuales funcionan
como un amplificador coclear, pudiendo ser consideradas también
como un elemento fino de “sintonización” [13,14,16,17,95-97].
Consecuentemente, lo primero que demostramos en nuestros trabajos
fue que los niños de nuestras muestras tenían audición normal,
encontrando respuesta (onda V) a 20dB en ambos oídos, lo que nos
indicaba que todos nuestros sujetos tenían audición normal bilateral
por medio de PEATC [69, 98-100]. Asimismo, no existieron diferencias
significativas para la onda V a nivel umbral (20 dB) (oído derecho vs.

95
oído izquierdo). Estos hallazgos indican la homogeneidad en el umbral
auditivo.
El comportamiento de la latencia de las ondas I, III, y V y los intervalos
inter-onda I – III, II I– V y I – V a 70 dB no mostraron diferencias
significativas para ninguna onda o intervalo indicando que nuestros
sujetos además de tener audición normal presentaban integridad en la
funcionalidad de las vías auditivas [69, 98-100]. No observamos
diferencias entre los sujetos, como ha sido reportado en niños con
trastornos específicos del lenguaje [7]. Concluyendo que nuestros
sujetos no tenían problemas en la percepción auditiva (hipoacusia) y
presentaban integridad de la vía auditiva [13, 69, 94, 98-100].
Las EOATs constituyen una serie de eventos acústicos complejos que
son asociados con audición normal en edades tempranas
[14,15,17,95] Existen estudios los cuales sugieren que valores de
reproductibilidad total de 50%–70% son adecuados para discriminar
oídos con audición normal de oídos con pérdida auditiva [89,91,101].
Así; podríamos esperar valores altos de reproductibilidad en sujetos
con integridad normal del oído interno y adecuado funcionamiento de
las células ciliadas externas. Es importante hacer notar que la
funcionalidad de las células ciliadas externas no puede ser inferida por
medio de los potenciales auditivos ya que las células ciliadas externas
son primordialmente inervadas por axones descendentes [13,14,97].
También sabemos que por sus características neuronales, las células
ciliadas externas son capaces de modificar la respuesta mecánica
coclear, fenómeno conocido como amplificación coclear [14,17,97], y
“sintonizador” coclear
En nuestros trabajos, la reproductibilidad total observada fue mayor de
70%, sin existir diferencias significativas dentro de ellos (oído derecho

96
vs. oído izquierdo), lo que indicaba que en general la función coclear
era adecuada (Tablas 2, 3, 4) [15, 89,91,96,102, 101]. Sin embargo;
cuando realizamos el mismo análisis pero por banda de frecuencia
observamos que niños algún tipo de trastorno fonológico del leguaje
presentan deficiencias sobre todo en el oído derecho en nuestro caso
niños con Trastorno Fonológico Sintáctico (TFS) tenían deficiencias en
el oído derecho a 4 kHz (Tabla 4). El grupo con Trastorno Fonológico
TF fue el que más alteraciones presentó; con el grupo control se
observaron deficiencias en el oído izquierdo a 3 kHz (Tabla 3), y en el
oído derecho a 4 y 5 kHz. y contra el grupo con TFS a 5 kHz. en el
oído derecho (Tabla 4).
Desde el punto de vista clínico, estos hallazgos son consistentes con
lo reportado en niños con trastornos de lenguaje asociados a una
variedad de eventos neuropsicológicos, incluyendo problemas de
percepción para estímulos auditivos verbales y no verbales y
problemas en memoria auditiva, especialmente en niños con alguna
forma de falla fonológica [94, 103]. Así, niños con TFS tienen
dificultades en la comprensión del lenguaje que se presenta con una
fraseología no contextualizada [46]. En los TF el principal problema es
la imprecisión articulatoria. De esta manera, los fonemas pueden ser
producidos de forma aislada, pero tienden a perderse en palabras
estructuradas o son omitidos de diversas maneras cuando se usan
dentro de la palabra [46, 104, 105].

97


98


99
 

100
Así mismo en niños con problema de lenguaje donde se encuentra
comprometido el procesamiento fonológico, hemos realizado las
mismas mediciones antes y después de recibir terapia específica de
lenguaje, encontrando una diferencia estadísticamente significativa (P
< 0.01) en la frecuencia de 1KHz al comparar la reproductibilidad antes
y después de la terapia en oído derecho. Este hecho interesante
puede ser explicado y apoya la teoría de nuestros estudios [104-106].
Sabemos que en la cóclea específicamente en el órgano de Corti, las
células ciliadas son los verdaderos receptores auditivos, en particular
las células ciliadas externas que por sus características morfológicas
son capaces de modificar la respuesta mecánica coclear influyendo en
las células ciliadas internas, actuando probablemente como un
modulador de la respuesta coclear. Por lo que en nuestros pacientes
con trastorno de lenguaje se encuentra incluso por debajo de lo normal
la reproductibilidad en las emisiones otoacústicas transitorias en 1Khz
con una media de 57.6% mejorando posterior a 6 meses de terapia de
lenguaje a 80.7%. Por lo que se puede inferir que en los trastornos de
lenguaje de etiología fonológica existe un mal funcionamiento de las
células ciliadas externas [104-106] el cual mejora posterior a la terapia
especifica.
Además considerando que el complejo olivar superior juega un papel
primordial en la binauralidad, siendo el primer sitio de información
cruzada que llega a los núcleos cocleares. Este lugar es donde nacen
las fibras eferentes que constituyen el haz olivo-coclear medial
haciendo sinapsis directamente en la base de las células ciliadas
externas [95]. Con lo que podemos asumir que si las emisiones
otoacústicas transitorias evalúan la funcionalidad de dichas células
[14,95], entonces existe un mal funcionamiento a nivel coclear en una

101
o varias frecuencias evaluadas, en nuestro estudio fue la de 1KHz
(siendo la frecuencia media por excelencia para la inteligibilidad de la
palabra). Como resultado de este mal funcionamiento no existe un
buen tratamiento de la información auditiva para los sonidos del
lenguaje, siendo además en el oído derecho que es reflejo del haz
olivo coclear cruzado proveniente del hemisferio izquierdo
especializado en el lenguaje [95].
Al analizar los resultados de la audiometría, se encontró una diferencia
significativa (P < 0.05) al comparar los resultados en las frecuencias
de 2, 4 y 8 KHz en odio derecho y una diferencia muy significativa
(P=0.001) en la frecuencia de 3KHz en oído izquierdo (Tabla 5; Figura
6). Existiendo también una mejoría estadísticamente significativa en
dichas frecuencias estudiadas en nuestra muestra de pacientes con
trastornos de lenguaje. Siendo también el oído derecho el que refleja
dicha mejoría apoyando nuestras ideas ya expuestas.

102
 Tabla 5. Resultados de la audiometría.
Audiometría Umbral OD (dB) Umbral OI (dB)

Frecuencia
Antes Después P= Antes Después P=
(kHz)

0.125 18.52 16.47 0.1302 17.05 17.35 0.7731

0.250 15.88 13.82 0.0895 16.17 15.29 0.4220

0.500 13.82 10.29 0.0232 13.52 10.88 0.1979

1 12.05 10.29 0.0826 11.17 8.52 0.1076

1.5 12.94 9.41 0.0232 11.47 9.11 0.1492

2 12.05 6.76 0.0051 10 5.58 0.0235

3 11.17 7.05 0.0299 12.05 4.70 0.0026

4 9.41 4.11 0.0239 9.41 4.41 0.0052

Diferencia estadísticamente significativa: P < 0.05 (cifras en negritas y subrayadas) con

prueba t de Student. Cuadro III: Umbrales audiométricos para ambos oídos antes y
después de terapia. Nótense las diferencias significativas para el oído derecho en 6
frecuencias y para el oído izquierdo, en 4. OD: Oído derecho. OI: Oído izquierdo. 0.125,
0.250, 0.500, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8: frecuencias evaluadas, en kilohertz (kHz). dB: decibeles. P:
diferencia significativa para P< 0.05.

103
Figura 6

ϮϬ
ϭϴ
ϭϲ
ϭϰ
/ŶƚĞŶƐŝĚĂĚ;ĚͿ

ϭϮ
ϭϬ
ŶƚĞƐ
ϴ ĞƐƉƵĞƐ
ϲ
ϰ
Ϯ
Ϭ
Ϭ͘ϭϮϱ Ϭ͘ϮϱϬ Ϭ͘ϱϬϬ ϭŬ, ϭ͘ϱŬ,nj ϮŬ, ϯŬ,nj ϰŬ, ϴŬ,
ĂͿ Ŭ, Ŭ, Ŭ, &ƌĞĐƵĞŶĐŝĂƐǀĂůƵĂĚĂƐ 

ϮϬ
ϭϴ
ϭϲ
ϭϰ
/ŶƚĞŶƐŝĚĂĚ;ĚͿ

ϭϮ
ϭϬ
ϴ ŶƚĞƐ
ϲ ĞƐƉƵĠƐ
ϰ
Ϯ
Ϭ
Ϭ͘ϭϮϱ Ϭ͘ϮϱϬ Ϭ͘ϱϬϬ ϭŬ, ϭ͘ϱŬ,nj ϮŬ, ϯŬ,nj ϰŬ, ϴŬ,
Ŭ, Ŭ, Ŭ,
ďͿ &ƌĞĐƵĞŶĐŝĂƐǀĂůƵĂĚĂƐ


Umbral Audiométrico antes y después de terapia oído derecho (a) y oído izquierdo (b).
dB: decibeles. 0.125, 0.250, 0.500, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8: frecuencias evaluadas.
Obsérvese aunque no existió diferencia significativa en todas las frecuencias si existió
disminución del umbral en todas ellas.

Como podemos observar niños con alteraciones fonológicas en el

lenguaje probablemente presenten dificultad para detectar ciertos
rasgos de la señal acústica (reconocimiento de fonema (H, Figura 1),
104
debido a que el primer análisis de frecuencia el cual se realiza en la
cóclea (Figura 1, B) [9,18-20] no es adecuado ya que las células
ciliadas externas no están modulando adecuadamente la respuesta
mecánica de la membrana basilar [16, 17]. Como lo describe Ardila [9,
18-20] hay neuronas en la corteza primaria auditiva que están
altamente sintonizadas a frecuencias específicas (reconocimiento de
frecuencias, Intensidades (Figura 1, C) y responden a cambios de
intensidad dentro de una banda de frecuencia particular, pero en los
niños con algún problema fonológico, la señal que llega a estas
neuronas no es adecuada. La corteza primaria contiene un mapa
tonotópico; en el cual, la posición relativa de la proyección de una
frecuencia es proporcional al logaritmo de la frecuencia [19]. La
existencia de ciertas propiedades en la señal acústica, como son
cambios de frecuencia de ƒo a ƒk en un tiempo dado t (transición), es
funcional en un sistema fonológico específico (memoria a largo plazo
de rasgos (Figura 1, D). En nuestros casos, la percepción de los
cambios de frecuencia no puede ser adecuada porque las células
ciliadas externas no están modulando la respuesta mecánica de la
membrana basilar [16, 17] la cual permite el reconocimiento de rasgos
(Figura 1, E). El reconocimiento de un fonema requiere que lo que se
escucha coincida con los rasgos de la señal y con las categorías
fonémicas (Figura 1). Este proceso representa el primer juicio de
unidades de sonido (fonemas) en la percepción del lenguaje. Un déficit
en este primer análisis puede conducir a la imprecisión articulatoria
[46]. Presumiblemente, este tipo de análisis es llevado a cabo en el
primer giro temporal alrededor de la corteza auditiva primaria.
Cadenas de fonemas son subsecuentemente integradas dentro de
unidades complejas mayores (unidades morfolexicales (K), Figura 1).

105
Unidades morfolexicales son organizadas dentro de la memoria
acústico-verbal a largo plazo (memoria de palabras (J)) formadas con
la presencia repetida de secuencias fonémicas (Figura 1,I). Un déficit
en el segundo nivel de procesamiento podría ocurrir en los estos
niños. Esta segunda categoría puede involucrar el primer y segundo
giro temporal [9,18-20].
El complejo olivar superior juega un papel fundamental en el desarrollo
de la audición binaural y este complejo es el centro que primariamente
recibe información de los núcleos cocleares [13,107,108]. El complejo
olivar superior es también el origen del sistema eferente olivo-coclear,
el cual termina en las células ciliadas externas [82]. Esta vía eferente
incrementa la sensitividad y la selectividad de las frecuencias para
proporcionar una amplificación y una “sintonización”.
De esta manera, si las EOATs miden la actividad de las células
ciliadas externas [15,17,95,96], podemos asumir que en los niños con
déficits fonológicos existe una disfunción coclear para una o más
frecuencias específicas. (Tablas 3, 4 y 5), lo cual explica porque no
obtenemos una buena selectividad y “sintonización” de las
frecuencias. Así, bajo el modelo de Ardila, no existe un adecuado
reconocimiento de frecuencias y por ello existe una falla en el
reconocimiento de rasgos y por lo tanto un inadecuado reconocimiento
de fonemas, existiendo fallas en el primer y segundo nivel de la
percepción categórica del lenguaje.
Nuestros sujetos mostraron que las fallas fueron mayores en el oído
derecho [104,105,106], soportando los hallazgos de otros estudios en
los cuales los niños con audición normal las EOATs son mayores para
el oído derecho [108,109]. Estos hallazgos se agregan a otros reportes
que muestran que en los exámenes de atención dicótica, el oído

106
derecho es más preciso para el reconocimiento de los sonidos del
lenguaje, soportando la teoría de que el hemisferio izquierdo,
contralateral al oído derecho se especializa en el reconocimiento y
respuesta de los sonidos del lenguaje [108,110-116].
Adicionalmente, estudios neuropsicológicos muestran asimetrías
hemisféricas en niños y jóvenes adultos que son expuestos al sonido
de sílabas en el oído derecho. Los ancianos pierden dicha asimetría
junto con la habilidad de la discriminación de los sonidos del lenguaje
[117,108]. Nosotros hipotetisamos que un proceso similar puede
ocurrir en los niños con fallas fonológicas [104-106].
Podemos concluir que el procesamiento hemisférico es inadecuado
debido a una disfunción a nivel coclear, específicamente en las células
ciliadas externas. Esta disfunción podría ser en parte la causa del
déficit fonológico presente en los niños de nuestros estudios. Con esta
base proponemos que el procesamiento auditivo periférico afecta la
función del lenguaje, jugando un papel primordial durante el proceso
fonológico del mismo [104-106,108,110-117]. Si este delicado
mecanismo neural sufre alguna disfunción en la transducción, incluso
una alteración sutil en la cóclea que afecte la funcionalidad de las
células ciliadas externas podría afectar los procesos de lenguaje o
habla. Este conocimiento puede ayudar a los clínicos con más
herramientas de diagnóstico las cuales pueden servir para mejorar las
estrategias rehabilitatorias y acortar los esquemas de tratamiento.
Finalmente considerando que los problemas de lenguaje son un
problema de salud pública en muchos países y son necesarias futuras
investigaciones sobre el procesamiento periférico del lenguaje.

107
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120
 CAPÍTULO 4

CARACTERÍSTICAS DEL SUEÑO EN PACIENTES CON

TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA).

Fructuoso Ayala-Guerrero*, Sarahí Huicochea-Arredondo1 y

Graciela Mexicano.

ADSCRIPCIÓN:

Laboratorio de Neurociencias y Clínica de Sueño*. Facultad de

Psicología, UNAM y UAEM1.

CORRESPONDENCIA:
* Dr. Fructuoso Ayala-Guerrero,
Avenida Universidad 3004, Col. Copilco-Universidad, C.P. 04510, Del.
Coyoacán, México, D.F.
e-mail: fayala@unam.mx
Tel. 5622-2222 ext. 41243

121
Resumen

Se considera que el TEA es una alteración del desarrollo que afecta a

los niños desde su nacimiento o bien desde los primeros años de vida.
Estas alteraciones involucran principalmente tres áreas del
comportamiento: las relaciones sociales e interacción, el lenguaje y
comunicación y las Actividades e intereses. Esto origina un retraso y
una desorganización del desarrollo cerebral que pudiera afectar las
características del sueño. Entre las alteraciones de sueño en niños
autistas se encuentran; Larga latencia del sueño, frecuentes
despertares nocturnos, baja eficiencia al sueño, alteraciones en las
etapas de sueño no MOR, baja densidad en los husos de sueño, una
(variedad de anormalidades del sueño MOR, desordenes
conductuales del sueño MOR), movimientos periódicos de las
extremidades. Se ha reportado además, apnea obstructiva del sueño
y sueño reducido en los primeros dos tercios de la noche. Así como
también, en la mayoría de los niños autistas se presenta actividad
cerebral epileptiforme durante el sueño lento ligero (ETAPAS N1 N2).
Según algunas observaciones, los problemas del sueño que presentan
los pacientes con TEA mejoran con la edad, sin embargo, aún los
niños mayores duermen menos de noche y tienden a presentar
alteraciones de las latencias al sueño.
Palabras clave: Espectro Autista, Daño cerebral, Trastornos del sueño.

122
Características del sueño en pacientes con trastornos del
espectro autista (tea).

Existe una importante interacción entre las enfermedades psiquiátricas

y la medicina del sueño. Esta relación aparentemente es bi-
direccional, puesto que los pacientes con alteraciones psiquiátricas por
lo común presentan alteraciones del sueño. Los problemas del sueño,
a su vez, pueden exacerbar los síntomas psiquiátricos. Por lo común,
las alteraciones en los estados de ánimo y la ansiedad, así como los
trastornos psicóticos, las alteraciones de la personalidad, las
demencias, los trastornos de pánico, etc., se relacionan con trastornos
del sueño.
Para los pacientes con estos trastornos psiquiátricos, las alteraciones
del sueño representan uno de los primeros síntomas que agravan su
enfermedad. Dentro de este contexto, la pérdida de sueño originada
por cualquier causa puede conducir a los pacientes con depresión
bipolar a exacerbaciones del estado maniaco [1].
Entre las alteraciones mentales más estudiadas por la medicina del
sueño se encuentran las siguientes:
• Psicosis
• Trastornos del estado de ánimo
• Trastornos de ansiedad
• Trastornos de pánico
• Alcoholismo
• Esquizofrenia.

123
Por otra parte, los estudios del sueño en pacientes con TEA son
relativamente escasos en comparación con los realizados en
pacientes con otros trastornos mentales.

1. Antecedentes históricos del autismo

El síndrome autista o Trastornos del Espectro Autista por mucho

tiempo fue confundido con otro tipo de patologías como el retardo
mental, la demencia precoz, la psicosis o la esquizofrenia entre otras
alteraciones.
A principios del siglo XX, el término autismo aún se encontraba
ausente, ya que la psiquiatría infantil en sus postulados le seguía
dando el término de psicosis al Trastorno del Espectro Autista. Más
tarde Kraepelin [2], quien sentó las bases de la psiquiatría moderna,
introdujo el nombre de dementia praecox, para referirse a la psicosis
que se iniciaba a temprana edad o en la adolescencia.
A principios del siglo XX Bleuler [3] acuñó el término de esquizofrenia
para referirse a un grupo de psicosis en el cual no había un daño
orgánico detectable, al cual dividió en subgrupos llamando a uno de
ellos “trastorno autista del afecto”, es decir, concebía al autismo como
síntoma primario de la esquizofrenia. Este autor, introdujo el término
“autista” para caracterizar la limitación de las relaciones con las
personas y el mundo externo, siendo una limitación tan extrema que
parece excluir todo lo que no sea el “yo” de la persona. Dicha
limitación se describía como un aislamiento de la vida social para
sumergirse en uno (si) mismo. De ahí las palabras “autista” y “autismo”
que derivan del término griego “autos”, que significa “sí mismo”.

124
En la actualidad, dichos términos se aplican exclusivamente al
trastorno del desarrollo mental que se denomina TEA.
Posteriormente y debido a la clasificación imprecisa de Kanner [4] en
base a sus observaciones, consideró que muchos de los niños eran
mal clasificados como retrasados mentales o esquizofrénicos, por lo
que acuñó el término de autismo infantil para dar una descripción más
precisa de este síndrome.
Para abordar el tema del autismo infantil, es conveniente hacer
referencia a los pioneros, Kanner [4] y Asperger [5], quienes de
manera independiente, fueron los primeros en publicar una descripción
de dicho trastorno. Las descripciones detalladas de ambos autores,
son consideradas como los primeros intentos teóricos de explicar el
trastorno. Los dos autores suponían que había una alteración biológica
fundamental desde el nacimiento, que provocaba problemas del
desarrollo cerebral muy característicos.
No obstante, a diferencia de la esquizofrenia descrita por Bleuler [3], la
alteración estudiada tanto por Kanner [4] como por Asperger [5], se
producía desde el principio de la vida; además, en contraste con la
esquizofrenia, la alteración no estaba acompañada de un deterioro
progresivo.
Las características consideradas actualmente para calificar la
presencia de TEA con sus variaciones, son las descritas por Kanner
[4] en su artículo titulado “Alteraciones autistas del contacto afectivo”,
las cuales son: la soledad autista, el deseo de invariancia y los islotes
de capacidad.
De acuerdo con Kanner [4], los niños con TEA han venido al mundo
con una incapacidad innata para formar los lazos normales de origen
biológico, de contacto afectivo con las personas, del mismo modo que

125
otros niños vienen al mundo con otras deficiencias innatas, físicas o
intelectuales. Si este supuesto es correcto, el estudio de esos niños
puede contribuir a proporcionar criterios concretos sobre las nociones,
aún difusas, de los elementos constituyentes de la reactividad
emocional.

2. Características del tea

El TEA comienza a observarse en la infancia, no por esto, se trata de

un trastorno de la niñez, sino más bien del desarrollo [6]; se trata de un
trastorno que afecta significativamente al desarrollo mental, en el
transcurso del cual los síntomas tienden a manifestarse de modo
diferente en distintas edades. El TEA afecta al desarrollo y, a su vez,
el desarrollo afecta al autismo; pues algunas características aparecen
en el transcurso del tiempo mientras que otras desaparecen.
Entre los criterios diagnósticos actuales considerados para calificar la
presencia del TEA, el más detallado y reciente es el descrito en el
Manual Diagnóstico y Estadístico de la Asociación Americana de
Psiquiatría (DSM-IV-TR) [7]. De acuerdo a este manual, para
diagnosticar la presencia de TEA deben estar presentes todos los
criterios siguientes, además todos ellos deben haberse manifestado
desde la infancia temprana:
1) Debe haber un deterioro cualitativo de la interacción social
recíproca, con relación al nivel de desarrollo. Los signos conductuales
incluyen utilización escasa de la mirada y los gestos, y la falta de
relaciones personales.

126
2) Debe presentarse un deterioro cualitativo de la comunicación verbal
y no verbal, con relación al nivel de desarrollo. Los signos
conductuales incluyen el retraso en la adquisición del lenguaje, o la
ausencia de habla, y la falta de juego de ficción espontáneo y variado.
3) Debe haber un repertorio claramente restringido de actividades e
intereses adecuados al nivel de desarrollo. Los signos conductuales
incluyen movimientos repetitivos o estereotipados, como aletear con
las manos, e intereses que sean anormalmente intensos o
anormalmente limitados.
Cabe resaltar que el síndrome autista no había sido incluido en el
mencionado manual, sino hasta el año de 1981. De acuerdo con
Riviere [8], la precisa descripción del autismo realizada por Kanner [4],
fue algo excepcional puesto que hizo avanzar los criterios de
diagnóstico al definir el síndrome, más en términos de conducta infantil
especifica, que en términos de modificación de los criterios adultos”.
Kanner [4] destacó también, el amplio conjunto de deficiencias y
alteraciones en la comunicación y el lenguaje de los niños con TEA, a
las que dedicó un artículo monográfico en 1946 titulado “Lenguaje
irrelevante y metafórico en el autismo infantil precoz”. Tanto en este
artículo como en el de 1943 señala la ausencia de lenguaje en
algunos niños con TEA, resaltando que los pacientes que lo poseen,
no lo utilizan como “una herramienta para recibir o emitir mensajes
significativos”. Además, muestran alteraciones como la ecolalia
(tendencia a repetir emisiones oídas, en vez de crearlas
espontáneamente). También presentan la tendencia a comprender las
emisiones (el lenguaje) de forma muy literal, así como a invertir los
pronombres personales, falta de atención al lenguaje, la apariencia de
sordera en algún momento del desarrollo y la falta de relevancia en las

127
emisiones. Asimismo, se reduce drásticamente la gama de
actividades espontáneas en el autismo, siendo la conducta del niño
gobernada por un deseo ansiosamente obsesivo por mantener la
igualdad, que nadie, excepto el propio niño, puede romper en raras
ocasiones.

3. Etiología y patogénia del tea

A pesar de que en 1943, Kanner [4] mencionó que la posible etiología

del TEA era de base genética, no fue sino hasta la década de los
sesenta que esta idea cobró más fuerza, debido a los avances
tecnológicos, insistiéndose más en una posible etiología orgánica, de
estrato biológico [9]. Aunque muchos de esos estudios parecen
contundentes, la mayoría de ellos han sido inconsistentes, por
consiguiente aún no se puede precisar una etiología determinada en el
caso del presente síndrome.
Se considera que el TEA es una alteración del desarrollo que afecta a
los niños desde su nacimiento o bien desde los primeros años de vida.
Es el resultado de un retraso y una desorganización de los patrones
normales del desarrollo. Estas alteraciones involucran principalmente
tres áreas del comportamiento:
a) relaciones sociales e interacción,
b) lenguaje y comunicación y
c) Actividades e intereses [10].

Aunque los factores que van a dar origen al TEA, pueden estar ya
presentes desde el nacimiento o, aún antes de éste, las características

128
que lo definen se van desarrollando presentando progresivamente
hasta instalarse en el transcurso de algunos meses o años. Esto se
debe en parte, a que las relaciones sociales, la comunicación y las
actividades en general se encuentran pobremente desarrolladas en el
bebé. No es sino hasta el momento en que estas funciones alcanzan
un nivel de desarrollo elevado, que se ponen en evidencia los rezagos
y la desorganización del desarrollo [11].
El diagnóstico es complicado debido a la variabilidad del desarrollo de
las capacidades mentales de los niños con autismo, como por ejemplo
el aprendizaje, que aunque generalmente se encuentra rezagado,
aproximadamente en la tercera parte de los niños con TEA, presenta
un desarrollo normal o aún arriba de lo normal.
A pesar del gran avance de la ciencia, particularmente del área de las
neurociencias, los factores que dan origen al TEA permanecen
desconocidos. La hipótesis más probable es que se origina de un daño
cerebral, quedando alteradas las asociaciones neuropsicológicas entre
las regiones cerebrales y la conducta [12].
Actualmente, la definición del TEA se hace a nivel conductual y no
biológico, por falta de información suficiente. Sin embargo, en años
reciente se ha presentado un avance significativo en el conocimiento
de las alteraciones neurobiológicas que dan origen a este trastorno.
El TEA parece ser el resultado de factores del desarrollo que afectan a
múltiples sistemas funcionales cerebrales, más que a un daño cerebral
localizado. Muchas de las estructuras cerebrales principales han sido
implicadas. Anormalidades neuroanatómicas han sido encontradas
sistemáticamente en el desarrollo de la corteza cerebral, lo mismo que
en el cerebelo [13] y su relación con la oliva inferior. En el cerebelo se

129
presenta una disminución significativa en el número de las células de
Purkinje.
Bauman y Kemper [14], pusieron en evidencia en estudios llevados a
cabo postmorten, cambios neuropatológicos consistentes en el
sistema límbico (hipocampo, amígdala, cuerpo mamilar, giro anterior
del cíngulo y núcleo del septo) así como en circuitos cerebelosos.
Se ha puesto en evidencia, tanto en humanos como en animales, que
las estructuras mediales del lóbulo temporal, particularmente la
amígdala y el hipocampo intervienen en funciones cognoscitivas, en el
aprendizaje y en la regulación de las emociones. Lo que explica que
estas funciones se encuentran alteradas en los niños con TEA.
También, se han encontrado alteraciones anatómicas en el lóbulo
frontal de los pacientes con autismo, lo mismo que en varias regiones
del cerebelo tales como el vermis y los hemisferios cerebelosos que
afecta particularmente a las células de Purkinje.
Es importante resaltar que en estudios postmorten llevados a cabo en
estos pacientes el núcleo olivar inferior, que forma parte de vìas
cerebelosas, no mostró la perdida neuronal retrógrada esperada
cuando hay daño cerebelar, lo que sugiere que las alteraciones
cerebrales de los individuos que desarrollaron TEA, se presentaron
tempranamente en el desarrollo, alrededor de 30 semanas de edad
gestacional intrauterina, es decir, antes de que se establecieran las
conexiones entre la oliva y las células de Purkinje.

3.1 Aspectos neuroanatómicos relevantes

Existen datos morfológicos contradictorios en la literatura, por una
parte se indica que el peso y el volumen del cerebro así como la

130
circunferencia de la cabeza, tienden a ser mayores en los niños con
TEA.
Por otra parte, se describe que el peso del cerebro de los niños con
TEA menores de 12 años es menor del esperado para niños de la
misma edad y sexo [15]. Mientras que, otros trabajos mencionan que
el peso del cerebro de adultos con TEA era levemente inferior entre
100 y 200 g que lo esperado de acuerdo a la edad y sexo [16].
Las anormalidades más consistentes descritas por Bauman y Kemper
[14] se encontraron en el sistema límbico, el cerebelo y la oliva inferior.
Comparados con individuos controles los sujetos con TEA mostraban:
a) Menor tamaño neuronal,
b) Aumento del empaquetamiento de la densidad celular en el
hipocampo, la amígdala, los cuerpos mamilares, el giro anterior del
cíngulo y el núcleo del septo.
c) Alteración del desarrollo del árbol dendrítico del complejo
hipocámpico.

De acuerdo a la información existente, sería importante detectar a

temprana edad los efectos de las anormalidades prenatales tanto del
sistema límbico como del cerebelo, ya que una temprana disfunción de
estos circuitos nerviosos podría tener importancia en la adquisición del
TEA [17]. De esta manera se podrían implementar en el momento
apropiado medidas preventivas y/o correctivas que faciliten mejorar la
calidad de vida de estos pacientes.
En trabajos recientes [18] utilizando técnicas de neuroimagen se ha
integrado información relacionada con alteraciones cerebrales que se
presentan en niños con TEA. El uso de nuevas tecnologías para el
estudio del TEA podrá responder a muchas interrogantes que todavía

131
están presentes y coadyuvará para el tratamiento más eficiente y una
posible cura en el futuro.

4. Sueño

La regulación del ciclo vigilia sueño es bastante compleja, ya que

participan una gran cantidad de regiones cerebrales, las cuales se
organizan funcionalmente de una manera armónica y precisa,
siguiendo una secuencia determinada para el paso progresivo del
estado de vigilia al sueño. Dentro del proceso de dormir, se presentan
variaciones significativas que permiten identificar 3 etapas diferentes
que constituyen al sueño lento (sueño NoMOR). Estas etapas se
alternan cíclicamente en el transcurso de la noche con la fase de
sueño de movimientos oculares rápidos (MOR), constituyendo ciclos
de sueño que se repiten de 3 a 6 veces por noche de una manera
organizada y que se puede ilustrar gráficamente por medio de un
hipnograma (Fig. 1).
Durante cada fase de sueño, se presentan variaciones conductuales y
fisiológicas características que reflejan la participación de múltiples
conjuntos neuronales con sus respectivos neurotransmisores.
La compleja organización del ciclo vigilia-sueño, puede ser alterada
con relativa facilidad tanto por factores endógenos como exógenos.
Una de las causas que alteran al sueño es de origen neurológico.
El TEA es una alteración del desarrollo que afecta a los niños desde
su nacimiento o bien desde los primeros años de vida. Esto origina un
retraso y una desorganización del desarrollo cerebral que pudiera
afectar las características del sueño.

132
Los hallazgos reportados por diferentes autores [19, 20] muestran en
general una reducción en la cantidad del sueño en los niños con TEA.
Lo mismo que un acortamiento en la latencia al sueño. Además, la
continuidad del sueño se presenta fraccionada ya que se presentan
frecuentes despertares nocturnos, esto origina que el sueño superficial
(etapa N1) se incremente y se reduzca el sueño profundo (Etapa N3).
La eficiencia al sueño también se encuentra deteriorada (Fig. 2).
Adicionalmente, al alterarse la arquitectura y las características
cuantitativas del sueño, en la mayoría de los niños con TEA se
presenta actividad cerebral epileptiforme durante el sueño lento ligero
(Fig. 3). Asimismo, la cantidad de husos de sueño que caracterizan a
la etapa 2 de sueño lento, se encuentra reducida lo mismo que las
ondas delta.
Los husos de sueño y las ondas delta dependen de una interrelación
funcional entre el tálamo y la corteza cerebral, lo que sugiere que esta
interrelación se encuentra alterada en estos pacientes.
Los datos obtenidos de investigaciones actuales, indican que el
síndrome del trastorno autista obedece más probablemente, a
alteraciones cerebrales que afectan a los sistemas motivacionales y a
la capacidad para "conectarse" intersubjetivamente con las personas.
Sobre los aspectos neuroanatómicos subyacentes al TEA, se está
investigando activamente. La información resultante, podría aportar
aspectos del funcionamiento normal del cerebro humano,
particularmente aquellos que se alteran en los pacientes con TEA, es
decir, aquellos que subyacen a su ineptitud para el contacto social-
interpersonal [21, 22].

133
VIGILIA

MO
R

N
1

N
2

N
3

1 2 3 4 5 6 7 8

HORAS DE SUEÑO

Figura 1. Hipnograma.

Al tratar de dar una explicación de esta característica central del TEA,

los especialistas del estudio de la conducta se bifurcan en dos
corrientes generales. Para unos, los que resaltan las dimensiones
cognitivas de la comunicación, el TEA es, sobre todo, un déficit en la
capacidad de "leer la mente" de las personas o, en términos más
técnicos, carecen de la "teoría de la mente" [23].
La adquisición de esta última, se encuentra ligada a la creación de
meta-representaciones, una operación cognitiva de segundo orden.
Otros, en cambio, atribuyen mayor importancia a las capacidades de
contacto intersubjetivo, más primordiales que las cognitivas en la
ontogenia del comportamiento humano.

134
 

Figura 2.

4.1 Sueño y tea

El TEA ha sido investigado durante más de 60 años, sin embargo, se

le ha prestado muy poca atención a los problemas de sueño que
suelen asociarse con dicho síndrome. Aún dentro de los especialistas
del sueño, pocos han estudiado la relación entre el sueño y el TEA.

135
Figura 3.

no del desarrollo que causa efectos

El TEA es un trastorn s sobre el niño y
su familia; de tal manera que además del estrés pro
ovocado por el
déficit tanto social co
omo de comunicación; los padres suelen
s informar
las dificultades en lo referente a los problemas del
d dormir que
presentan sus hijos [24].
[
Los autores que han
n estudiado la relación entre estos dos temas con
diferentes técnicas han obtenido, en general resulta
ados similares:
Valdizan [25] realizó
ó estudios mediante la técnica po
olisomnográfica

136
nocturna con 21 niños y niñas con un rango de edad de entre 4 y 12
años que presentaban el síndrome autista según el DSM-IV. Al
compararlos con un grupo control de niños sanos de las mismas
edades, este autor observó que los sujetos con TEA presentaron un
máximo de cuatro ciclos de sueño por noche, frente a cinco o seis de
los controles; además se produjo un incremento de las fases de sueño
delta a partir del primer tercio de la noche. Un 66% presentó
descargas paroxísticas epileptiformes, todas con origen en la mitad
anterior del cerebro. Estos datos sugieren la idea de que si se suman
estos paroxismos con un alto predominio frontal, se puede apoyar la
teoría de que el lóbulo frontal, al ser la estructura más afectada y por
ser zona final de aferencias cortico subcorticales, contribuye
fundamentalmente a la alteración cualitativa de las vivencias sociales
en pacientes que sufren de TEA.
El mismo autor concluye que no se altera la arquitectura del sueño,
pero sí hay una reducción en su duración, con paroxismos
epileptiformes de origen predominantemente frontal, lo que puede
indicar que estos dos parámetros son intrínsecos al TEA, y que
posiblemente están muy relacionados con la alteración cualitativa de
las vivencias sociales de esos niños.
Se puede observar una marcada disminución del sueño MOR, en
contraste con un incremento en la cantidad de ondas lentas que
supuestamente facilita una mayor restauración cerebral y somática.
Recientemente se ha planteado la posibilidad de que el TEA tenga un
factor común, consistente en la supresión de la capacidad inhibitoria
del ácido gamma-aminobutírico (GABA), con una predisposición
genética localizada en el cromosoma 15q11-q13; ello daría lugar a una
excesiva estimulación de las neuronas glutaminérgicas y, como se

137
señala, podría causar las disfunciones neurocognitivas originadas en
el lóbulo frontal. Es decir que, una disminución de la capacidad
inhibitoria del GABA facilita los paroxismos así como las alteraciones
cognitivas. Valdizan [25] considera que podría ser una teoría
aceptable, al sumarse los paroxismos, la frontalidad cortical y la
reducción en la calidad del sueño, pero la duda clínica existe ante la
moderada respuesta a los actuales tratamientos farmacológicos
gabaérgicos, que, aunque disminuyen o eliminan los paroxismos y
mejoran algunos aspectos conductuales y cognitivos, no resuelven
cualitativamente la situación clínica como se desearía.
Por su parte, Abril et al. [26], en una investigación llevada a cabo en
226 sujetos con TEA , mediante reportes diarios de sueño realizados
por los padres, detectaron la existencia de patologías en el sueño de
los niños con TEA. Estas patologías pueden clasificarse en:
1.- Inmadurez en la organización del sueño. Manifestada por una
alteración de la arquitectura y estabilidad del sueño, que podrían
deberse a distintas disfunciones del sistema nervioso central.
2.- Alteraciones funcionales del sueño. En base a estudios realizados
en estos niños con TEA se puso en evidencia que el 48% mostraba
dificultad para dormirse, el 56 % tenían despertares nocturnos de 1 a 3
noches por semana, el 20% de 4 a 6 noches por semana, el 31%
somnolencia diurna y, el 43% con despertar precoz, también
manifestaban dificultad para dormir. De todo el grupo, el 10%
presentaron alteraciones consideradas como graves y el 22%
moderadas. La dificultad para dormirse y los despertares nocturnos,
constituyeron las alteraciones del sueño más frecuentemente
observadas.

138
3.- Alteraciones paroxísticas-epileptiformes del EEG (Fig. 3). En la
mayoría de los niños con TEA, se presentan focos epileptógenos
localizados principalmente hacia las regiones frontales del cerebro.
Estos focos epileptógenos, debido a su distribución cerebral podrían
tener alguna vinculación con las alteraciones del lenguaje y
probablemente con la patología del TEA. Respecto a las alteraciones
del lenguaje, es de fundamental importancia caracterizar la conducta y
el lenguaje premórbido con el propósito de prever la recuperación de
las habilidades lingüísticas, pues los autistas son más sensibles para
presentar crisis epilépticas antes de los 3 años, con un retraso en la
recuperación del lenguaje de más larga duración.
Williams [27] mostró, en base a reportes de los padres, la presencia
de trastornos de sueño en niños con TEA, con una prevalecía
estimada de 44 a 83% dentro de esta población. Para integrar la
información de la presencia de trastornos del sueño, se usó un
cuestionario contestado por los padres. Los problemas de sueño que
se reportaron con mayor frecuencia incluyeron la dificultad para
conciliar el sueño, agitación, dificultad para dormir en la cama y
despertares nocturnos frecuentes. Otros problemas de sueño que se
reportaron, aunque con menor frecuencia fueron sonambulismo,
dolores de cabeza por la mañana, llanto durante el sueño, apnea y
pesadillas.
Los problemas de sueño se pueden presentar de manera más común
en niños en edades tempranas, sin embargo, pueden persistir a lo
largo de la niñez e incluso en la adolescencia de muchos de ellos.
Los niños con TEA presentan dificultades al dormir, con larga latencia
del sueño, despertares por largos periodos y sueño fragmentado;
además de despertar prematuramente. Esto da como resultado una

139
reducción significativa en la cantidad del sueño nocturno. Comparados
con el desarrollo típico de los niños y con niños con algún otro
trastorno del desarrollo, los niños con TEA sobresalen por presentar
un alto grado de dificultades para mantener y conciliar el sueño.
Además, estos pacientes presentan somnolencia diurna.
Las múltiples alteraciones del sueño que han sido paulatinamente
descritas en los autistas, han sido confirmadas en un número de
estudios polisomnográficos recientes. Larga latencia del al sueño y
frecuentes despertares nocturnos, baja eficiencia al sueño,
alteraciones en las etapas de sueño no MOR, baja densidad en los
husos de sueño, una variedad de anormalidades del sueño MOR,
desordenes conductuales del sueño MOR, movimientos periódicos de
extremidades. Se ha reportado; además apnea obstructiva del sueño y
sueño reducido en los primeros dos tercios de la noche.
Adicionalmente, las condiciones médicas, los medicamentos y la
ansiedad, han sido asociadas con las dificultades del sueño. Esta
relación con la ansiedad y con otra variedad de problemas de sueño,
como lo son la conciliación y los despertares nocturnos y conductas
disruptivas han conducido a los especialistas a explorar las
consecuencias diurnas que originan los problemas del sueño en esta
población.
Se ha mostrado repetidamente que las alteraciones del sueño
nocturno causan un sin número de problemas importantes durante el
día; entre los que se encuentran decremento en las tasas de
aprendizaje, deterioro cognitivo y bajo rendimiento creativo; así como
estados emocionales alterados, problemas de flexibilidad al cambio,
incremento general de problemas conductuales, falta de atención a

140
tareas asignadas, irritabilidad, depresión, hiperactividad, agresión, y
conducta auto-perjudicial.
En la población de personas con TEA, falta información para poder
relacionar los problemas de sueño nocturno con desordenes de su
comportamiento diurno. Sin embargo, las pocas evidencias existentes
han sugerido cierta relación.
Estudios iníciales pusieron en evidencia la relación entre una variedad
de comportamientos diurnos, con problemas de sueño en las personas
con TEA. Algunas investigaciones han sugerido que la intensidad de
los problemas del desarrollo y los síntomas generales del TEA se
incrementan en relación con los problemas de sueño.
Investigaciones adicionales han delimitado las relaciones entre
algunos de los principales factores de diagnóstico en el espectro
autista (por ejemplo: las dificultades en la comunicación, conductas
estereotipadas, dificultades para modificar rutinas y problemas de la
interacción social) indicando que la intensidad de los síntomas en
estas áreas están relacionados a los problemas de sueño. Muchos
otros problemas generales conductuales diurnos, como la
hiperactividad, enfermedades mentales y conductas disruptivas han
sido relacionados a problemas del sueño de personas TEA.
La investigación sobre el TEA y los trastornos del sueño se ha
incrementado recientemente. Si bien las relaciones entre el TEA y
problemas de sueño no se han explorado a fondo, se han identificado
asociaciones importantes. Los resultados de la investigación pueden
ser fundamentales para mejorar la calidad de vida de los pacientes
con TEA, puesto que el sueño favorece el bienestar físico y mental.

141
En estudios realizados por Richdale [28], se confirma que los niños
con TEA exhiben más alteraciones del sueño, además de dormir
menos tiempo que los niños sanos.
Estas observaciones coinciden con la percepción de los padres sobre
la presencia de problemas del sueño en sus hijos con TEA,
confirmando que estos pacientes muestran más disomnias y
parasomnias que los niños sanos. Todo esto es apoyado por los
informes escritos y cuestionarios aportados por algunos padres de los
niños con TEA que perciben que tienen más problemas para dormir
[29].
Existen datos que muestran que todos los niños con Trastornos del
Desarrollo cerebral, no solamente los autistas; presentan alteraciones
importantes del sueño [30]. Esta información abre una línea importante
de investigación futura.
Según algunas observaciones, los problemas del sueño que presentan
los niños con TEA mejoran con la edad, sin embargo, aún los niños
mayores duermen menos de noche y tienden a presentar alteraciones
de las latencias al sueño.
Se ha especulado acerca de la existencia de una relación entre las
dificultades sociales y de comunicación, que presentan los niños con
TEA, con los trastornos del sueño. Debido a que el ciclo sueño-vigilia
es un ritmo circadiano que es influenciado por el ciclo de luz-oscuridad
y que los humanos somos capaces de regular socialmente este ciclo,
la rutina y el condicionamiento social ayudan a los niños a desarrollar
el establecimiento de los patrones de sueño-vigilia, estableciéndose la
duración del sueño más larga durante las horas nocturnas [31]. Sin
embargo, los niños con un déficit social primario de comunicación,
como el que se presenta en los autistas, pueden presentar dificultades

142
para implementar dichos ritmos, por el papel social que implican,
dando como resultado problemas con su programación de la
alternancia vigilia-sueño [32].

5. Conclusiones

La presencia de TEA sugiere hablar de trastornos de sueño tales

como la dificultad para conciliar el sueño, despertares nocturnos
frecuentes, sueño fragmentado, dificultad para volver a dormirse, baja
eficiencia de sueño, somnolencia diurna, baja densidad en los husos
de sueño, anormalidades del sueño MOR, además de la presencia de
disomnias y parasomnias.
Además, en los niños con TEA se presenta actividad cerebral
epileptiforme durante el sueño lento ligero. Sin dejar de mencionar que
los autistas son más sensibles para presentar crisis epilépticas antes
de los 3 años.
Es por ello que dichas alteraciones del sueño repercute en la conducta
del autista, implicando dificultades neuropsicológicas y problemas
emocionales.

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147
 CAPÍTULO 5

LOS RECEPTORES D1 POSTSINÁPTICOS MODULAN LA

RESPUESTA DOPAMINÉRGICA EN EL ESTRIADO DE LA RATA

Alberto Avila-Luna1, Alfonso Alfaro-Rodríguez1, Rigoberto

2 3
González-Piña , Antonio Bueno-Nava *.

ADSCRIPCIÓN:
1
Laboratorio de Neuroquímica, Departamento de Neurorrehabilitación,
Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA.
2
Laboratorio de Neuroplasticidad, Departamento de
Neurorrehabilitación, Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA.
3
Laboratorio de Neurofisiología Química de la Discapacidad,
Departamento de Neurorrehabilitación, Instituto Nacional de
Rehabilitación, SSA.

CORRESPONDENCIA:
*Dr. Antonio Bueno-Nava.
Calz. México-Xochimilco 289, Col. Arenal de Guadalupe Deleg.
Tlalpan C.P. 14389, Ciudad de México, México. Tel.: +52- 55-5999-
1000 ext. 19201 and 19110. E-mail: abueno@inr.gob.mx

148
RESUMEN

Introducción. En este estudio examinamos la participación específica

de los receptores D1 postsinápticos localizados en las neuronas
espinosas de tamaño mediano (MSN), en la respuesta dopaminérgica
estriatal, que incluye dopamina (DA) extracelular y DA
compartimentada en el axón dopaminérgico. Objetivos. El objetivo del
estudio fue determinar el efecto agudo después de la administración
sistémica del agonista D1, SKF-38393 y antagonista (SCH-23390)
sobre los niveles de DA y el metabolito ácido L-3,4-dihidroxifenilacetico
(DOPAC) en el estriado de la rata, para estudiar la actividad
dopaminérgica estriatal. Materiales y Métodos. Usamos ratas machos
Wistar para evaluar los efectos de diferentes dosis del agonista D1 y la
coadministración del agonista y antagonista D1. Los niveles de DA y
DOPAC fueron medidos usando el sistema de cromatografía de
líquidos (HPLC-DE). Resultados. La inyección sistémica del agonista
D1 (SKF-38393, a 1 mg/kg) y el antagonista D1 (SCH-23390, a 1
mg/kg) incrementaron significativamente los niveles de DA estriatal
comparados con el grupo control. En contraste, la coadministración de
SCH-23390+SKF-38393 no alteró los niveles de DA estriatales, pero
significativamente inhibió el incremento inducido por el SKF-38393.
Los grupos SCH-23390+SKF-38393 y SCH-23390 mostraron
incrementada la DOPAC/DA y DOPAC y pueden ser indicativos de un
incremento de la actividad de la monoamina oxidasa y de la tasa de
metabolismo de DA, que es relacionado a la administración de SCH-
23390. Conclusiones. En conclusión, nuestros resultados mostraron
que la activación de los receptores D1 postsinápticos incrementaron
los niveles de DA no metabolizada, y su inhibición selectiva con SCH-

149
23390 produce un incremento de DA metabolizable en el estriado de la
rata. Palabras clave: dopamina, sistema dopaminérgico, monoamina
oxidasa, estriado, Rata.

ABSTRACT

Introduction. In this study we examined the specific role of

postsynaptic D1 receptors located on striatal MSNs on the striatal
dopaminergic response, which is composed of extracellular dopamine
(DA) and compartmentalized DA in both the cytosolic and vesicular
pools of the dopaminergic axon. Aims. The aim of this study was to
determine the acute effect of systemic administration of the D1 agonist
(SKF-38393) and antagonist (SCH-23390), on the levels of DA and the
L-3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) metabolite in the rat
striatum to study the dopaminergic activity in the striatum. Material
and Methods. We used male Wistar rats to evaluate the effect of
different doses of D1 agonists and the co-administration of D1 agonists
and antagonists. The levels of DA and the DOPAC metabolite in the rat
striatum were measured using liquid chromatography (HPLC-ED).
Results. The systemic injection of the D1 agonist alone (SKF-38393, at
1 mg/kg) and the D1 antagonist alone (SCH-23390, at 1 mg/kg)
significantly increased the striatal DA levels compared with control. In
contrast, the co-administration of SCH-23390+SKF-38393 did not alter
the striatal DA level, but it significantly inhibited the SKF-38393-
induced DA level increase. The SCH-23390+SKF-38393 and SCH-
23390 groups showed that the DOPAC/DA and DOPAC levels and
may be indicative of an increase in the monoamine oxidase activity and
the rate of DA metabolism, which is related to the co-administration of

150
SCH-23390. Conclusions. Our results showed that the activation of
postsynaptic D1 receptors increased the non-metabolized D1 levels,
and their selective inhibition with SCH-23390 produced an increase of
metabolizable DA in the rat striatum. Keywords: dopamine,
dopaminergic system, monoamine oxidase, striatum, Rat.

1. Introducción

Los ganglios basales (GB) son asociados con el control motor, y la

alteración de la función del circuito de los GB puede manifestarse por
movimientos no deseados [1,2]. Los GB incluyen al estriado y la
sustancia negra parte compacta (SNc). El estriado recibe aferencias
provenientes de la SNc [3]. Estudios previos han indicado que los
receptores D2, pero no los D1, se localizan en las terminales
nigrostritales dopaminérgicas [4,5]. A nivel del estriado, los receptores
D1 postsinápticos excitan a las neuronas espinosas de tamaño
mediano (MSN) de la vía estriatonigral directa, mientras que, los
receptores D2 inhiben a las MSN a través de la vía estriadopalidal
indirecta [6].
Las neuronas principales del estriado son MSN de naturaleza
GABAérgica, y está bien demostrado que las MSN también inervan a
otras MSNs a través de axones colaterales [3,2]. Estudios previos han
sugerido que las aferentes estriatales GABAérgicas activan a
receptores GABAA y GABAB localizados en neuronas dopaminérgicas
de la sustancia negra raticulada [7]. Otros estudios han demostrado
que la liberación de dopamina (DA) por las terminales nerviosas
dopaminérgicas es regulada por un sistema de retroalimentación

151
negativa vía circuito corto y largo [8-11]. El sistema de
retroalimentación negativa vía circuito largo es explicado por la
participación de ambos receptores D1 y D2 postsinápticos localizados
en la vía estriatonigral directa y la estriatopalidal indirecta,
respectivamente, mientras que, el sistema de retroalimentación
negativa vía circuito corto involucra a los receptores D2 presinápticos
localizados en la terminal nerviosa y en la región somatodendrítica de
las neuronas dopaminérgicas de la SNc [10,11]. Estudios previos han
mostrado que los fármacos agonistas para los receptores D1
incrementan [12-14], reducen [8, 5,10,15] o no modifican [16,17,] la
concentración extracelular de DA estriatal. Por ejemplo, el agonista D1,
SKF-38393, a dosis altas de 5, 10 y 25 mg/kg s.c., falla para modificar
la liberación de DA o el metabolismo en el estriado dorsal [17],
mientras que, la aplicación de fármacos agonistas para los receptores
D1 a dosis bajas incrementaron la DA extracelular estriatal
[8,17,16,10]. Finalmente, la coadministración de los fármacos
agonistas y antagonistas para los receptores D1 inducen un bloqueo
parcial en la liberación de DA estriatal [17,10,14].
La DA sintetizada en la terminal dopaminérgica es compartimentada
en una poza citosólica y dos pozas vesiculares. Un compartimento
vesicular es designado como liberable y el otro es un compartimento
inactivo o de almacenamiento [18]. Resultados previos han sugerido
que la DA recién sintetizada es preferencialmente liberable [19-21]. La
DA liberada es metabolizada a ácido L-3,4-dihidroxifenilacetico
(DOPAC) por la monoamina oxidasa (MAO) citosólica después de la
recaptura por la terminal nerviosa dopaminérgica. En el cerebro de la
rata, DOPAC es el mayor metabolito y es el indicador potencial de la
actividad en neuronas dopaminérgicas en la vía nigrostriatal [22]. En

152
este estudio, nosotros determinamos el efecto agudo de la
administración sistémica del agonista D1, SKF-38393, sobre los niveles
de DA y el metabolito DOPAC en el estriado de la rata para estudiar la
actividad neuronal dopaminérgica en la vía nigrostriatal.

2. Materiales y métodos

Usamos ratas macho adultas de la estirpe Wistar (280-310 g),

proveídas por el Instituto Nacional de Rehabilitación, y fueron
mantenidas en ciclos de luz/oscuridad 12 hrs/12 hrs y habituadas a las
condiciones del laboratorio. El manejo fue de acuerdo a las
recomendaciones de la guía para el cuidado y uso de los animales de
experimentación [23], y usamos el número mínimo de animales,
siguiendo los criterios estadísticos y bioéticos de Festing [24].
Para determinar el efecto de las diferentes dosis del agonista D1,
usamos 4 grupos: control (C, inyección de solución vehículo, n = 8) y
los grupos que recibieron el fármaco agonista D1, SKF-38393, a dosis
de 1 (n = 8), 5 (n = 8), y 10 (n = 8) mg/kg. El hidrocloruro (+)-SKF-
38393 (Sigma-Aldrich) fue disuelto en agua desionizada y
administrado por la vía i.p. en un volumen de 0.1 mL/100 g. Después
de 40+10 min, todas las ratas fueron decapitadas, y los cerebros
fueron extraídos y colocados en una placa fría para aislar ambos lados
del de estriado dorsal para determinar los niveles de DA y DOPAC.
Para estudiar los efectos de la coadministración del antagonista y
agonista D1, usamos 36 ratas asignadas aleatoriamente a 4 grupos. El
primer grupo recibió la solución vehículo (vía, i.p.). El segundo grupo
(SKF-38393) recibió sistémicamente el agonista D1 (1 mg/kg). El tercer

153
grupo recibió la coadministración del SCH-23390+SKF-38393, y el
cuarto grupo recibió solo el antagonista D1 (SCH-23390; 1 mg/kg). El
hidrocloruro R(+)-SCH-23390 (Sigma-Aldrich) fue diluido en agua
desionizada y administrado vía i.p. en un volumen de 0.1 mL/100 g.
Después de 40+10 min, todas las ratas fueron decapitadas, y los
cerebros fueron extraídos y colocados en una placa fría para aislar
ambos lados del estriado dorsal para determinar los niveles de DA y
DOPAC.

2.1 Determinación de DA y DOPAC

Los animales fueron decapitados aproximadamente a las 12:00 hrs
para eliminar las variaciones circadianas en los niveles de DA y
DOPAC. La extracción y análisis de DA fue realizada en apego al
procedimiento descrito por Bueno-Nava et al [25]. Los niveles de DA y
DOPAC fueron analizados usando cromatografía líquida de alta
resolución (Alltech, bomba HPLC-DE, Modelo: 626) acoplado a un
detector electroquímico (ESA, Modelo: Coulochem III). Los parámetros
utilizados durante la detección fueron los siguientes: celda analítica
(ESA 5011A) con los potenciales= +350 mV, E1 = +200 mV y E2 = -
200 mV. Los picos obtenidos en los cromatogramas fueron analizados
con el programa EZCrom SI (versión 3.2.1). Para determinar las
concentraciones de DA y DOPAC, los cromatogramas de las muestras
fueron interpolados con los cromatogramas obtenidos de las cinco
muestras de los estándares a concentraciones conocidas para DA y
DOPAC. Se utilizó una columna analítica específica para
catecolaminas (Alltech, Adsorbosphere Catecholamine, 100 x 4.6 mm,
3 μm de tamaño de partícula). La fase móvil consistió en una solución
amortiguadora de fosfato (0.1 mM, pH 3.2) que contiene (en mM)

154
sulfato octil de sodio (0.2), EDTA (0.1) y metanol (15% v/v). El flujo de
trabajo fue de 1.6 mL/min.

2.2 Expresión de resultados y análisis de datos

El grupo que recibió la solución vehículo fue el control y fue definido
como 100%. Todos los valores fueron expresados como porcentaje de
los controles y fueron expresados con la media ± SEM.
Como la prueba de normalidad falló, se utilizó estadística no
paramétrica. Para la comparación de los grupos se utilizó la prueba de
Kruskal-Wallis y para la comparación de las medias se utilizó la prueba
de U Mann-Whitney.

3. Resultados

En el grupo control los niveles de DA y DOPAC estriatales fueron de

aproximadamente 4.44 y 0.10 mM/g de tejido fresco, respectivamente.
Como se muestra en la Fig. 1, el efecto del agonista D1 SKF-38393 a
1 mg/kg incrementó significativamente los niveles de DA un ~79%
(porcentaje del C: 179.31 ± 24.42%; P = 0.0184) comparado con el
grupo control, y aproximadamente ~62% y ~67% comparado con el
grupo del agonista D1 a 5 (116.89 ± 17.19%; P < 0.05) y 10 (112.14 ±
28.63%; P < 0.05) mg/kg, respectivamente. Sin embargo, la
administración sistémica del agonista D1 a 5 y 10 mg/kg no alteró
significativamente los niveles de DA estriatal comparados con el grupo
control.

155
Fig. 1. El efecto del agonista D1, SKF-38393, en los niveles de DA estriatal. Todas la ratas
Wistar fueron decapitadas aproximadamente 40 min después de la administración del
SKF-38393 (vía, i.p.), y los niveles de DA fueron determinados a través del uso de HPLC-
DE. Las barras representan a la media ± SEM, de 8 animales por grupo. * P < 0.05.

Como se muestra en la Fig. 2, la inyección sistémica de SKF-38393 a

1 mg/kg incrementó significativamente los niveles de DA en el estriado
aproximadamente 32% (porcentaje del C: 132.26 ± 6.24%; P < 0.001)
comparado con el grupo control, y ~30% comparado con el grupo
SCH-23390+SKF-38393 (102.67 ± 4.53%; P < 0.001).
En contraste, los efectos de la coadministración del antagonista y
agonista D1 (grupo SCH-23390+SKF-38393) no alteraron los niveles
de DA estriatal comparado con el grupo control (P > 0.05), pero evitó
significativamente el incremento inducido por el SKF-38393 en los
niveles de DA, indicándonos que la coadministración de SCH-
23390+SKF-38393 atenuó los efectos del agonista D1, SKF-38393.
Para el grupo SCH-23390, la inyección de 1 mg/kg incrementó

156
significativamente los niveles de DA estriatal aproximadamente 25%
(porcentaje del C: 125.23 ± 5.97%; P = 0.0026) y 22% (P = 0.009)
comparado con los grupos control y SCH-23390+SKF-38393.
Finalmente, los niveles de DA estriatal no mostraron ninguna
diferencia significativa entre los grupos SCH-23390 y SKF-38393.
Como se muestra en la Fig. 3, los efectos del agonista D1, SKF-
38393, a 1 mg/kg no alteró significativamente los niveles de DOPAC
en el estriado (porcentaje del C: 114 ± 6.67%) comparado con el grupo
control. En contraste, los efectos de la coadministración sistémica del
antagonista y agonista D1 (grupo SCH-23390+SKF-38393)
incrementaron significativamente los niveles de DOPAC
aproximadamente 20% (porcentaje del C: 120.91 ± 5.20%; P = 0.0025)
comparado con el grupo control.

Fig. 2. El efecto de la coadministración del agonista y antagonista D1 (grupo SKF-

38393+SCH23390) en los niveles de DA en el estriado. Los niveles de DA fueron
determinados a través del uso de HPLC-DE. Las barras están representadas con la media
± SEM, de 9 animales por grupo. * P < 0.05, ** P < 0.001.

157
Para el grupo SCH-23390, la inyección sistémica de 1 mg/kg
incrementó significativamente los niveles de DOPAC en el estriado
aproximadamente 40% (140.76 ± 11.03%; P = 0.0017), 26% (P < 0.05)
y 19% (P < 0.05) comparado con los grupos control, SKF-38393 y
SKF-38393+SCH-23390, respectivamente.

Fig. 3. El efecto de la coadministración del agonista y antagonista D1 (grupo SKF-

38393+SCH23390) en los niveles de DOPAC en el estriado. Todas las ratas fueron
decapitadas aproximadamente 40 min después de la administración del SKF-
38393+SCH23390 (vía i.p.), y los niveles de DOPAC fueron determinados a través del uso
de HPLC-DE. Las Barras están representadas con la media ± SEM, de 8 animales por
grupo. * P < 0.05, ** P < 0.01.

Como se muestra en la Fig. 4, el agonista D1, SKF-38393 a 1 mg/kg no

alteró significativamente la relación DOPAC/DA en el estriado
(porcentaje del C: 98.17 ± 3.28%) comparado con el grupo control. En
contraste, los efectos de la coadministración sistémica en el grupo
SCH-23390+SKF-38393 incrementó significativamente la relación

158
DOPAC/DA aproximadamente 15% (115.80 ± 3.99%; P = 0.0071) y
17% (P = 0.0035), comparado con los grupos control y SKF-38393,
respectivamente. Para el grupo SCH-23390, la inyección sistémica de
1 mg/kg incrementó significativamente la relación DOPAC/DA
aproximadamente 17% (117.97 ± 5.97%; P = 0.0117) y 19% (P =
0.009) comparado con los grupos control y SKF-38393,
respectivamente.

Fig. 4. El efecto de la coadministración de SKF-38393+SCH23390 en la relación

DOPAC/DA en el estriado. Todas las ratas fueron decapitadas aproximadamente 40 min
después de la administración del SKF-38393+SCH23390 (vía i.p.), para la determinación
de DOPAC y DA fue utilizado el sistema de HPLC-DE. Las barras están representadas
con la media ± SEM, de 8 animales por grupo. * P < 0.05.

159
4. Discusión

El presente estudio mostró que la inyección sistémica del

agonista D1, SKF-38393, administrado a dosis de 5 y 10 mg/kg no
alteró los niveles de DA estriatal. Éstos resultados son consistentes
con los hallazgos de Imperato et al, quienes reportaron que el SKF-
38393 a dosis de 5, 10 y 25 mg/kg por la vía s.c., no alteran la
respuesta dopaminérgica estriatal [17]. Los autores sugirieron que una
explicación presumible es el alto nivel de DA endógena a nivel
sináptico y desensibilización de los receptores D1, y la otra explicación
está basada a la baja actividad intrínseca del agonista D1. En cambio,
la dosis de 1 mg/kg del agonista D1, SKF-38393, incrementó los
niveles de DA estriatal en ambos experimentos realizados y sugieren
que la administración del fármaco agonista para los receptores D1
produjo una respuesta dopaminérgica a nivel del estriado. Estudios
previos han demostrado que la administración del fármacos agonistas
para los receptores D1, incrementan la liberación de DA estriatal [12-
14]. En contraste, otros estudios sugieren una reducción de la
liberación de DA estriatal después de la administración del fármaco
agonista D1 [8,16,10,15]. En este contexto, nuestros resultados para
los niveles de DA estriatal representan DA extracelular y
compartimentada en ambas pozas metabólicas, tanto la vesicular
como la citosólica [18]. Además, observamos que el SKF-38393 a 1
mg/kg no alteró los niveles de DOPAC y de la relación DOPAC/DA,
esto a su vez también sugiere que la dosis de 1 mg/kg del fármaco
SKF-38393 no alteró la actividad de la monoamina oxidasa y la tasa
del metabolismo dopaminérgico [18]. Por lo anterior, podemos concluir
que el aumento de DA inducido por la dosis de 1 mg/kg, es como

160
consecuencia a DA no metabolizada a nivel estriatal [18]. También se
ha descrito que la DA liberada es catabolizada a DOPAC por la
monoamina oxidasa intraneuronal después de la recaptura por la
terminal nerviosa, y que el metabolito DOPAC tiene su origen de la
DA recién sintetizada [22,26]. Nuestros hallazgos apoyan la idea que
sugiere que el incremento de DA estriatal seguido de la inyección
sistémica del agonista D1 fue resultado de DA no catabolizada. En
contraste, nosotros descartamos que nuestros resultados sean
producto de una contaminación de SKF-38393 en los picos de DA de
nuestros cromatogramas [13] y lo sustentamos con los resultados de
SKF-38393 a dosis altas que no muestran incrementados los niveles
de DA estriatal.
Resultados previos sugieren que los efectos en la liberación de
DA estriatal seguido de la aplicación del agonista D1 no fue mediada
vía receptores a DA, proponiendo que los mecanismos asociados
están dirigidos a la inhibición de la tirosina hidroxilasa por el agonista
D1 [8], además se ha demostrado que el SKF-38393 es un inhibidor de
la recaptura de la DA [13] u otros posibles mecanismos [14,16]. En el
presente estudio, la coadministración sistémica del SKF-38393+SCH-
23390 evitó el incremento inducido por el SKF-38393 a 1 mg/kg en los
niveles de DA estriatal. En este contexto, la coadministración del
antagonista y agonista D1 provocó un bloqueo parcial de los niveles de
DA estriatal. Nuestros resultados muestran una evidencia post mortem
de la existencia de un mecanismo mediado por los receptores D1 vía
sistema de retroalimentación negativa circuito largo, que asocia a los
receptores D1 postsinápticos de la vía estriatonigral directa [17,10,14],
pero, basados en nuestros resultados, nosotros rechazamos la
hipótesis que sugiere que los efectos del agonista D1 SKF-38393 no

161
pueden ser atribuidos a los receptores D1 dopaminérgicos [14-13]. En
contraste, nosotros observamos que la coadministración de SCH-
23390+SKF-38393 incrementó significativamente los niveles de
DOPAC y la relación DOPAC/DA en el estriado de la rata. El
incremento de los niveles de DOPAC y de la relación DOPAC/DA en el
estriado pueden ser un indicador del incremento de la actividad de la
monoamina oxidasa y de la tasa de metabolismo dopaminérgico,
respectivamente [18], el cual es relacionado a la coadministración de
SCH-23390.
Para el grupo SCH-23390, nuestros resultados mostraron que la
inyección sistémica de 1 mg/kg incrementó la relación DOPAC/DA,
además de los niveles de DA y DOPAC. Previos resultados han
demostrado que aplicación sistémica o intraestriatal del antagonista
D1, SCH-23390, incrementa los niveles de DA estriatal [17,8,15,16,10].
Imperato et al concluyeron que la administración sistémica del
agonista D1 indicó que el SCH-23390 puede estimular la liberación de
DA por el bloqueo de los receptores D1 postsinápticos por el sistema
de retroalimentación negativa vía circuito largo [17]. Además,
proponemos que la inyección sistémica del SCH-23390 fue asociada
con la activación concomitante de los receptores D2 postsinápticos por
la DA endógena. En cuanto al incremento de la relación de
DOPAC/DA y de los niveles de DOPAC, estudios previos han sugerido
que el incremento de DOPAC está relacionado con las dosis de SCH-
23390 [17,8]. Nuestros hallazgos indicaron que el bloqueo selectivo de
los receptores D1 postsinápticos produce el incremento de DA
metabolizable.
En conclusión, nuestros resultados mostraron que la activación de los
receptores D1 postsinápticos incrementaron los niveles de DA no

162
metabolizada y su inhibición selectiva con SCH-23390 aumentó los
niveles de DA metabolizable en el estriado de la rata. Estos hallazgos
también contribuyen al entendimiento de la participación de los
receptores dopaminérgicos postsinápticos en el sistema de
retroalimentación negativa vía circuito largo, además de la fisiología
normal y patológica de los GB. Esto es un prerrequisito importante
para la implementación de nuevos paradigmas farmacológicos que
coadyuven la farmacoterapia para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas que estén asociadas con el sistema
dopaminérgico.

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166
 CAPÍTULO 6

ETIOLOGÍA DE LAS ATAXIAS

Elisa Geluda-Adler1, María Eugenia López-Argoytia1 y Rigoberto

González-Piña1,2*

ADSCRIPCION:
1 Universidad de las Américas A.C. Puebla #223, Colonia Roma,
México, D.F., MEXICO
2 Laboratorio de Neuroplasticidad, Instituto Nacional de Rehabilitación.
Calz. México-Xochimilco 289 Col. Arenal de Guadalupe. Deleg.
Tlalpan C.P. 14389 México D.F. MEXICO

CORRESPONDENCIA:
*Dr. Rigoberto González Piña
Laboratorio de Neuroplasticidad, Instituto Nacional de Rehabilitación.
Calz. México-Xochimilco 289 Col. Arenal de Guadalupe. Deleg.
Tlalpan C.P. 14389 México D.F. MEXICO. Tel. +52 55 59991000 ext.
19301

167
1. Introducción

La ataxia es un síndrome neurológico caracterizado por pérdida de

control en los movimientos del cuerpo. La gente que presenta ataxia
suele caminar torpemente o no lo realizan firmemente, no hay
coordinación en el habla y en algunas ocasiones pierden la habilidad
de deglutir y respirar adecuadamente.
Éste síndrome es resultado de la degeneración de neuronas en el
cerebelo, tronco cerebral y tractos espinocerebelosos incluyendo a sus
conexiones tanto aferentes como eferentes. Ésta neurodegeneración
puede ser resultado de múltiples esclerosis, tumores cerebrales,
alcoholismo o un defecto genético. Hay más de 50 diferentes tipos de
ataxias hereditarias [1].
Estas enfermedades pueden ser clasificadas como hereditarias o
esporádicas. Las ataxias hereditarias están relacionadas con un déficit
genético y se dividen en 4 grupos: Autosómicas dominantes,
autosómicas recesivas, mitocondriales y vinculadas al cromosoma X.
Las ataxias dominantes incluyen del tipo espinocerebelosas (SCAs) y
episódicas. Las ataxias episódicas son un grupo de enfermedades
causadas por la mutación monogénica (EA 1-7); muestran
incoordinación y disartria. Las ataxias autosómicas recesivas incluyen
a la ataxia de Friedreich (FRDA) provocada por una patología en la
expansión del trinucleótido GAA. La ataxia telangiectasia, la ataxia con
apraxia motora ocular, la ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED),
ataxia con deficiencia en CoQ10, entre otras.
El grupo de enfermedades con base mitocondrial incluyen mutaciones
en los genes mitocondriales. Casi todos estos están envueltos con la
producción de energía, sobre todo en la fosforilación oxidativa.

168
Algunos de estas enfermedades son: síndrome de Keams-Sayre,
síndrome de May-White, encefalomiopatía neurogastrointestinal
mitocondrial, síndrome de Leigh, neuropatías, retinitis pigmentosa,
encefalomiopatías mitocondriales. Las ataxias ligadas al cromosoma X
incluyen: X Frágil, síndrome de ataxia con temblor causada por
mutación en el trinucleótido CGG del cromosoma X.
Las ataxias esporádicas se dividen en 2: ataxias degenerativas y
ataxias adquiridas. Las degenerativas incluyen atrofia múltiple en el
sistema (MSA) y ataxia cerebelosa de tarde aparición idiopática. MSA
es una enfermedad progresiva de aparición en la adultez con 2 formas
de presentación: La cerebelar (c-MSA) y la parkinsoniana (p-MSA).
Muchas drogas o tóxicos pueden desencadenar el síndrome
cerebeloso [2].
En la figura 1 se muestra la subdivisión de las ataxias considerando su
etiología, clasificación y localización de la mutación. Se han realizado
varios estudios sobre la ataxia, uno de ellos fue el descubrimiento del
ratón Pogo en el Instituto de Investigación de Biosciencia y
Biotecnología de Korea en Noviembre de 1995. Observaron conductas
atáxicas y dificultad para mantener la postura, aparte de presentar
paso torpe y tendencia de caerse. Los síntomas aparecieron a las 2
semanas de nacer y siguieron durante toda su vida. No se observó
progresión en el fenotipo con el avance de la edad. La mutación del
ratón Pogo es hereditaria de tipo autosómica recesiva.

169
170
Se mapeó la región entre D8Mit67 Y D8Mit240 en el cromosoma 8 del
ratón. Varios animales afectados presentaron diferentes tipos de
convulsiones y ataxias cerebelosas con diferentes grados de
severidad tales como el ratón Nagoya (RMN) que fue mapeada de la
región D8Mit128 –D8Mit231 presentando mutación; fue estudiado
extensamente como modelo de ataxia espinocerebelosa y epilepsia
junto con el ratón Pogo.
La mutación responsable del tambaleo se encuentra en el gen
Cacna1a, este codifica la subunidad alfa del canal de calcio tipo-P/Q
[3]. Estos canales juegan el rol con las neuronas y la liberación de
neurotransmisores en bastantes sinapsis y uniones neuromusculares
[2]. Dyle et al, reportaron que la mutación en Cacna1a es la
responsable de la degeneración cerebelosa, la ataxia y las
convulsiones [3].
Diferentes mutaciones en el humano en el gen Cacna1a están
involucrados en 3 síndromes hereditarios: Migraña hemipléjica familiar,
ataxia tipo-2 episódica y ataxia espinocerebelosa tipo-6 de manera
crónica.
Ya que el ratón Pogo muestra un fenotipo idéntico y muy parecido en
localización del gen y alelos afectados, es probable que también
tenga mutación en el Cacna1a, pero se deberá de confirmar
directamente [3].

1.1 Ataxia espinocerebelosa

Las ataxias espinocerebelosas (SCAs) son un grupo de síndromes
genéticos y clínicamente heterogéneos que comparten las
características de presentar falta de coordinación de manera

171
progresiva. Las SCAs se clasifican genéticamente de acuerdo a la
mutación específica, su localización y por hallazgos clínicos.
La mayoría de las mutaciones conocidas están relacionadas con
repeticiones en la secuencia del trinucleótido CAG del tracto que
codifica al gen respectivo [2]. Estas repeticiones hacen que la cadena
esté de manera anormal y altera la secuencia codificadora de genes,
provocando funciones anormales que da como consecuencia la
patología neurodegenerativa [4].
Éste es el caso de: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17, y de la
atrofia dentatorubral-palidal (DRPLA) [2].
Las ataxias más comunes son las SCA1, SCA2, SCA3 y SCA6 ya que
componen a la mitad de la población atáxica mundial [5].
Las ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes son un grupo
de síndromes neurodegenerativos hereditarios caracterizados por
pérdida de balance y coordinación motora como principal disfunción en
el cerebelo. Más de 30 genes activos se ven identificados en este
fenotipo patológico nombrados cronológicamente de SCA1 a SCA30,
aunque todos estos presentan atrofia ceberelosa y ataxia, cada uno
tiene daños cerebrales en distintas áreas [6].
Normalmente los síntomas comienzan entre los 30 y 50 años de edad,
sin embargo se han reportado casos de gente menor o mayor
presentando inicios de síntomas.
El pronóstico va a depender de la causa y tipo de ataxia [1].
La patogénesis en estas enfermedades no ocurre por la pérdida de la
función de la proteína sino por una ganancia de función tóxica [7].

172
Tabla 1. Muestra los distintos tipos de ataxias espinocerebelosas, su localización y la
proteína mutada.

Enfermedad Locus Proteína mutada

Tipo 1 6p22-23 Ataxina 1

Tipo 2 12q23-24.1 Ataxina 2
Tipo 3 14q32 Ataxina 3
Tipo 4 16q22.1 Ataxina 4
Tipo 5 11p12-q12 Ataxina 5
Tipo 6 19p13CAa1 CACNA1A
Tipo 7 3p21-p12 Ataxina 7
Tipo 8 13q21 Ataxina 8
Tipo 10 22q3 ATTC²
Tipo 11 15q14-21.3 Ataxina 11
Tipo 12 5q31-33 Fosfatasa 2 A³
Tipo 13 19q13.3-13.4 Ataxina 13
Tipo 14 19q13.4 Cy Kinasa (4)
Tipo 15 3p24.2-3 ó 3p26.1-p25.3 (5) Ataxina 15
Tipo 16 8q23-24.1 Ataxina 16
Tipo 17 6q27 TATA
Tipo 18 7q22-32 Ataxina 18
Tipo 19 1p21-q21 Ataxina 19
Tipo 20 (11p13-q11)7 Ataxina 20
Tipo 21 7p21.3-15.1 Ataxina 21
Tipo 22 (1p21-q23)8 Ataxina 22
Tipo 23 20p13-12.3 Ataxina 23
Tipo 25 2p15-21 Ataxina 25
Tipo 26 19p13.3 Ataxina 26
Tipo 27 13q34 FGF14 (9)
Tipo 28 18p11.22.q.11.2 Ataxina 28

Ataxias espinocerebelosas [7,8].

1.2 Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7)

La ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) es un síndrome autosómico
dominante neurodegenerativo hereditario caracterizado por
manifestaciones neurológicas progresivas y pérdida visual de base
retinal. Éste tipo de ataxia es a causa de repeticiones inestables del
trinucleótido CAG; es decir, poliglutamina (polyQ). El gen causante se

173
encuentra en el brazo corto del cromosoma 3 (3p12-13) que codifica la
ataxina 7, 892 aminoácidos de función desconocida [9]. Una persona
normalmente tiene una secuencia de 3-35 repeticiones; la gente con
SCA7 presentan más de 38 repeticiones en cada secuencia [10].
Otros síntomas en este tipo de ataxia son los trastornos
corticospinales, nistagmo, oftalmoplejía, y distrofia pigmentaria
macular que conduce a la ceguera.
En esta ataxia al igual que las demás ataxias cerebelosas
autosómicas dominantes y otras producidas por la expansión del
triplete CAG, se produce anticipación genética; esto es, el número de
repeticiones es inversamente proporcional a la edad de aparición de
los síntomas y a la intensidad de la afectación clínica dado por la
inestabilidad de la expansión tendiendo a aumentar durante la
transmisión [7,11].
La ataxina 7 se localiza en el núcleo o citoplasma de la célula
dependiendo de cada una y es expresado en los humanos en los
tejidos, como la retina. Se ha postulado que el alelo expandido induce
a una ganancia tóxica en la función de la proteína. Algunos estudios
dan la hipótesis que el fenotipo retinal en la SCA7 es a causa de una
interferencia con la acción del gen CRX [9].
Se ha investigado la patogénesis del SCA7 utilizando modelos
ratones. Expandiendo glutamina a la ataxina 7, expresado en las
células Purkinje del cerebelo (PCs) usando el Pcp2 produciendo ataxia
moderada sin gran impacto en el lapso de vida.
Al usar el sistema de expresión transgénica de la proteína priónica
murina (PrP), se expandió la poliglutamina en la ataxina-7 a través del
sistema nervioso central y no en las PCs. Como resultado el ratón
PrP-SCA7-c92Q desarrolló ataxia y degeneración PC, dando a

174
conocer el papel de la patogénesis de degeneración de células no
autónomas en la SCA7. Un ratón transgénico que expresó ataxina-7-
92Q sólo en la glía de Bergmann (BG) del cerebelo también desarrolló
ataxia y degeneración PC, implicando disfunción glial de la
poliglutamina-atáxica-7 mediada por degeneración del PC.
Estos estudios subrayaron la importancia del tipo de célula no
neuronal que provoca la degeneración del cerebelo.
Para clarificar la base celular del SCA7, se desarrollaron varios
estudios donde indican que BG, PCs, y las neuronas de la oliva inferior
interactúan en un canal interconectado de manera íntima y estrecha
contribuyendo juntos al SCA7 [12].

1.3 Estructuras afectadas en la ataxia espinocerebelosa tipo 7

(SCA7)
En los estudios de neuroimagen aparece atrofia del cerebelo, el tronco
cerebral y los hemisferios cerebrales. Los cambios en la retina,
característicamente, se presentan como una degeneración de las
células ganglionares con atrofia macular [13].
El control neural del movimiento es el producto de interacciones dentro
de varias estructuras neurales corticales y subcorticales y entre ellas.
Las lesiones en la corteza motora dan lugar a la pérdida de
movimiento, como ocurre en el accidente vascular cerebral, las de los
ganglios basales o el cerebelo propician movimientos descoordinados
y desorganizados.

175
 Gráfica 2. Relación estructura cortical con estructuras subcorticales [15].

En la gráfica 2 se puede observar que la corteza cerebral envía

información a la médula espinal por medio del tálamo, así como
también al cerebelo y a los ganglios basales para que esta sea
procesada y enviada con nueva información a la corteza y así dar una
respuesta.

1.3.1 Cerebelo
El cerebelo es considerado, generalmente, como un sistema neuronal
encargado de regular el movimiento con acciones muy bien definidas
sobre la coordinación, postura, tono y control de los movimientos o
culares y movimientos finos. Por lo tanto, juega un papel crítico en las
tareas de aprendizaje sensoriomotor; las funciones cognitivas y
motoras son segregadas en el cerebelo [12].
El hecho de que el cerebelo represente más de la mitad de la cantidad
total de neuronas del cerebro, las amplias conexiones bidireccionales
con distintas áreas del cerebro, junto con la evolución filogenética de
ciertos núcleos cerebelosos hace pensar en un papel más importante
que el de mero coordinador del movimiento [15].

176
1.3.2 Anatomía, fisiología y trastornos del cerebelo
El cerebelo funciona como un comparador de las diferencias
existentes entre las órdenes motoras y sus resultados prácticos.
Recibe la información de los planes motores que se elaboran en la
corteza cerebral a través de las señales eferentes que llegan por el
tracto corticopontocerebeloso y por el haz espinocerebeloso ventral.
Además, al cerebelo se le informa del resultado de esos planes
motores a través de señales aferentes de propioceptores musculares,
articulares y cutáneos, así como de los sistemas visual, acústico y
vestibular. Mediante la comparación de ambas informaciones, el
cerebelo se encarga de corregir la evolución de los actos motores en
cada momento determinado del desarrollo de dichos actos, además,
ayuda mediante el entrenamiento y la repetición a su sincronización y
perfeccionamiento dando como resultado un acto motor armónico,
suave y continuo, características que pueden perderse tras una lesión
cerebelosa [16].
Presenta ricas conexiones bidireccionales con los hemisferios
cerebrales tanto corticales como subcorticales, que no sólo se dirigen
hacia las áreas responsables del funcionamiento motor, sino también
hacia otras que se relacionan ampliamente con la cognición y la
emoción. El cerebelo recibe aferencias corticopontocerebelosas del
córtex sensoriomotor, de la corteza prefrontal dorsolateral y
dorsomedial, de las regiones frontales encargadas del lenguaje
expresivo, o de distintas regiones parietales, del colículo superior y del
córtex temporal superior. Envía eferencias a través del tálamo a áreas
similares. La mayoría de las conexiones que se establecen entre el
cerebelo y zonas cerebrales con contralaterales, es decir, conectan de

177
forma contralateral los hemisferios cerebrales y cerebelosos. Por todas
estas evidencias, distintos autores proponen al cerebelo como un
centro de procesamiento de información, gracias a sus ricas
conexiones bidireccionales, con zonas encargadas de procesos como
la atención, percepción visuoespacial, memoria, las funciones
ejecutivas y la esfera emocional [16].
Desórdenes degenerativos del cerebelo y de sus conexiones aferentes
y eferentes dan como resultado a movimientos descoordinados
(ataxia) representando el núcleo característico. La degeneración
cerebelar en las ataxias espinocerebelosas está involucrada con la
médula espinal provocando degeneración en los tractos espinales
dando como resultado pérdida sensorial, disminución o ausencia de
reflejos tendinosos y signos de Babinski.
Las funciones cognitivas que quedan afectadas tras una lesión
cerebelosa son muchas y muy variadas; sin embargo, los mecanismos
concretos por los cuales el cerebelo afecta a la cognición aún no se
conocen.
En general los déficits tras lesión cerebelosa recuerdan a los que se
producen tras lesiones frontales con déficits adicionales en funciones
visuoespaciales, memoria y lenguaje [16].

1.3.3 Estudios del cerebelo con relación a los procesos

cognitivos
Se ha cuestionado la relación del cerebelo con las habilidades
cognitivas por lo que se hicieron estudios anatómicos que describen
que hay conexiones entre el cerebelo y la vía del lóbulo frontal [3].

178
Estudios como potenciales evocados del tallo cerebral y resonancias
magnéticas mostraron evidencia de la activación del cerebelo durante
tareas cognitivas.
Dentro de estas funciones evaluadas se encuentran: la atención
selectiva, la planeación, la toma de decisiones y el trabajo de la
memoria.
Es decir, cada conducta asociada con funciones asociadas al lóbulo
frontal tiene una relación con el cerebelo, a lo largo de la evolución se
ha comprobado que contribuye a procesos cognitivos tales como
funciones ejecutivas, aprendizaje, memoria procedimental y
declarativa, procesamiento del lenguaje, y funciones visuoespaciales y
afectivas [16].
Otros estudios enfatizan que hay funciones cognitivas normales en
pacientes con síndromes cerebelosos o que los impedimentos en
estas funciones son ajenas a la influencia del cerebelo [4].
En 1998, acuñó el término “síndrome cognitivo afectivo” para dar
nombre a los déficits cognitivos, afectivos y conductuales que se
observan tras daño cerebeloso. Proponen que la disrupción de las
conexiones anatómicas corticopontocerebelosas y cerebelo-tálamo-
córtex cerebral sería la responsable de los déficits neuropsicológicos y
afectivos que se evidencian tras lesiones cerebelosas. El cerebelo
integraría la información procedente del córtex asociativo y generaría
respuestas apropiadas en función de dicha información. De esta
manera, regularía la velocidad, consistencia y adecuación de los
procesos cognitivos, provocando en caso de error una dismetría
cognitiva.
El modelo que explica los déficits cognitivos que se observan en la
esquizofrenia, sugiere que la dismetría cognitiva consiste en una

179
interrupción de la comunicación y coordinación fluida de los procesos
cognitivos que influyen en procesos perceptivos, acciones y
pensamiento en general; esta dismetría se debería a una alteración en
la conectividad del circuito corticocerebelo-tálamo-cortical lo que
concluye que la lesión cerebelosa no anula la función cognitiva, sino
altera su desarrollo normal. Su función en la cognición es prevenir,
detectar y corregir errores.
La hipótesis apoyada por varios autores, trata en encuadrar al
cerebelo como un sistema temporal interno que se pondría en marcha
siempre que la tarea a realizar requiera una representación temporal
precisa. Ésta capacidad de programación no se limitaría a actos
motores, sino también a tareas perceptivas y cognitivas, que requieren
información temporal; es decir, el cerebelo trabaja como un
mecanismo de cronometraje interno, un procesador que ayuda al
individuo a realizar estimaciones temporales de la duración de los
eventos.
Con el uso de la resonancia magnética funcional (RMf), demostraron
que aunque la activación del cerebelo es más intensa en la fase de
adquisición de aprendizaje motor y no motor, ésta activación sigue
presente aunque con menor intensidad una vez entrenada la
secuencia. Interpretaron los resultados como expresión de la memoria
en la que el cerebelo participaría, creando modelos internos de
respuesta para la función cognitiva [16].
Existen una serie de estudios acerca de la memoria operativa verbal
que sugieren que el cerebelo, el área motora suplementaria y el
opérculo frontal izquierdo son el sustrato neural de la llamada
articulación encubierta, Estas zonas incrementan su actividad cuando

180
la tarea implica memoria operativa verbal, pero no cuando exige
memoria de trabajo espacial o visual.
Tareas de generación de palabras (fluidez verbal o completamiento)
en sujetos diestros producen una activación de áreas frontoparietales
izquierdas más una activación cerebelosa derecha, mientras que en
zurdos activan áreas frontotemporoparietales derechas y cerebelosas
izquierdas. También hay actividad cerebelosa derecha en tareas de
comprensión oral y relaciones semánticas [16].
Una amplia evidencia científica apunta a que un circuito
corticosubcortical que contiene el estriado, los ganglios basales y el
cerebelo es el responsable de la memoria no declarativa, la cual se
encarga de informaciones más subjetivas y del aprendizaje de
habilidades motoras, hábitos y comportamientos.
Machado et al, revisan los mecanismos celulares y moleculares
básicos implicados en la memoria de procedimientos y discuten el
papel del cerebelo como modulador de este tipo de memoria. Durante
estudios neuroquímicos de aprendizaje y memoria, se plantea un tipo
de plasticidad sináptica conocido como depresión a largo plazo la cual
provoca depresión en la célula postsináptica durante un largo periodo,
disminuye la respuesta a un suceso. Se ha detectado en varias
regiones del encéfalo, cerebelo e hipocampo. Varios autores
comentan que el aumento de las concentracioes de Ca++ y de Na+ y
la activación de la proteína cinasa S son los responsables de la
depresión a largo plazo cerebelar, siempre y cuando se produzcan
simultáneamente. Se cree que el aprendizaje asociativo se relaciona
con la etapa de simultaneidad de los sucesos y la memoria en el
periodo de disminución de la respuesta a un estímulo [16].

181
La memoria operativa verbal está implicada en muchas funciones
cognitivas y se apoya en un mecanismo de repaso subvocal que
requiere habilidades articulatorias normales, por lo que el daño en la
función motora que afecte la articulación también podría afectar a
otras funciones cognitivas, al dañar el repaso subvocal y reducir esta
memoria [16].

Referencias

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182
[6] A. Kasumu, I. Bezprozvanny. Deranged Calcium Signaling in
Purkinje Cells and Pathogenesis in Spinocerebellar Ataxia 2
(SCA2) and Other Ataxias. Cerebellum (2010) 630-639.
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premutación X frágil y xantomatosis cerebrotendinosa. Revista
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183
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Hernáez-Goñi, Contribución del cerebelo a procesos cognitivos:
avances actuales. Revista Neurológica (2011) 301-315.

184
 CAPÍTULO 7

CARACTERÍSTICAS DEL SUEÑO EN PACIENTES CON

TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN CON
HIPERACTIVIDAD.

Fructuoso Ayala-Guerrero* y Graciela Mexicano.

ADSCRIPCIÓN:
Laboratorio de Neurociencias. Facultad de Psicología, UNAM.

CORRESPONDENCIA:
* Dr. Fructuoso Ayala-Guerrero,
Avenida Universidad 3004, Col. Copilco-Universidad, C.P. 04510, Del.
Coyoacán, México, D.F.
e-mail: fayala@unam.mx
Tel. 5622-2222 ext. 41243

185
1. Introducción

A lo largo del siglo pasado el trastorno hiperactivo con déficit de

atención (TDAH) ha recibido diferentes nombres: Disfunción cerebral
mínima; síndrome hipercinético, reacción hipercinética infantil;
trastorno de déficit de atención con y sin hiperactividad [1]. De
acuerdo a los síntomas predominantes el TDAH puede ser dividido en
los siguientes subtipos: con predominio de los problemas de atención;
con predominio de la hiperactividad y de tipo combinado [2].
Las evaluaciones de los niños en riesgo de TDAH se han enfocado
principalmente sobre los fenómenos observables durante la vigilia con
muy poca atención prestada al sueño. Esto explica la naturaleza de las
definiciones utilizadas en la práctica clínica. El niño con TDAH
manifiesta característicamente síntomas de hiperactividad,
impulsividad y de falta de atención, siendo diagnosticado por el inicio
de los síntomas antes de los 7 años de edad y que permanecen por lo
menos durante 6 meses. El TDAH, es por mucho el desorden
conductual del desarrollo más frecuentemente reportado en los niños
[3]. Su prevalencia varía entre el 5 y 12% en niños en edad escolar [4-
8], con una proporción hombre-mujer que varía de 4:1 a 9:1. Las
mujeres presentan mayor déficit cognitivo y alteraciones en las
relaciones interpersonales, mientras que los hombres cursan con
mayor agresividad e impulsividad [9]. Aunque los síntomas pueden
estar presentes desde el nacimiento, éstos se detectan alrededor de
los 3 años de edad; sin embargo, el diagnóstico se realiza hasta el
inicio de la escolaridad formal, donde se exigen patrones
estructurados de comportamiento, incluyendo un desarrollo apropiado
del nivel de atención y concentración. Algunos niños no presentan
186
síntomas hasta la segunda infancia o aún hasta el principio de la
adolescencia. En ciertos casos, el TDAH continúa a lo largo de la
adolescencia, estando presente inclusive en la edad adulta [10].
Además de la hiperactividad y de los problemas de atención, el TDAH
puede interferir con la conducta emocional.

2. Características del TDAH

El trastorno hiperactivo con déficit de atención, puede ser identificado
por ciertas conductas características, que pueden variar según la
persona. Debido a que actualmente no se conoce la etiología
específica del TDAH, es posible que este término sea empleado para
referirse a varios trastornos con características semejantes. Los
cambios de nombre que ha tenido el trastorno, reflejan el
desconocimiento de las causas precisas del mismo. Las conductas
presentes más características, se organizan principalmente en tres
categorías: falta de atención, hiperactividad, e impulsividad. El
diagnóstico de TDAH se aplica a niños y a adultos que presentan
constantemente las conductas características, con persistencia de
éstas durante un período de tiempo mínimo de 6 meses [11].
Normalmente la mayoría de los niños son más activos, distraídos e
impulsivos que los adultos. Por lo cual son más afectados por los
eventos momentáneos y por los objetos del medio ambiente. Su
conducta llega a ser calificada como patológica, sólo cuando la
presentan con mayor frecuencia que en los niños de su misma edad.

2.1. Falta de atención

El déficit de atención es manifestado por la dificultad para
concentrarse en una sola tarea. Ya que algunos niños con TDAH se
187
distraen aún viendo sus programas favoritos en la televisión. Además,
cambian constantemente de una actividad a otra, puesto que se
aburren con una sola tarea después de algunos minutos y a menudo
olvidan sus actividades diarias.
El déficit de atención puede no hacerse aparente, hasta que el niño
inicia su vida escolar, aunque en muchos casos los padres detectan
señales de falta de atención mucho antes de que los pequeños
empiecen a asistir a la escuela (3 años). Los niños con TDAH, tienen
dificultad para poner atención y son fácilmente distraídos por
estímulos externos, que ocurren al mismo tiempo. Asimismo, son
desorganizados, pierden sus útiles escolares y parecen no escuchar
cuando se les habla [3].
La falta de atención tiende a persistir a través de la infancia y la
adolescencia hasta la edad adulta. En los niños la falta de atención
sólo debe ser diagnosticada si es excesiva para su edad, ya que los
niños maduran a distintas velocidades, además son diferentes en
cuanto a personalidad, temperamento y nivel de energía.
Debido a que se ha considerado al trastorno de TDAH como un
problema en la esfera de la atención, algunos especialistas han
sugerido que este trastorno, es consecuencia de una incapacidad del
cerebro para filtrar parte de la entrada sensorial, como las imágenes y
los sonidos. Sin embargo, Sergeant (2000) [12] ha descrito que los
niños con TDAH no tienen dificultad en esa área, mas bien ellos son
incapaces de inhibir sus respuestas motoras impulsivas a tales
entradas sensoriales. Otros investigadores, han detectado que los
niños con TDAH son menos capaces de preparar anticipadamente
respuestas motoras a eventos y no presentan retroalimentación de los
errores cometidos en esas respuestas. Por ejemplo, en una prueba de
188
tiempo de reacción los niños con TDAH son menos capaces que otros
niños para responder a estímulos luminosos. Debido a su
impulsividad, no tratan de realizar la prueba más lentamente, con el fin
de mejorar sus respuestas después de cometer errores.

2.2. Hiperactividad
Las personas hiperactivas dan la impresión de no poder estar quietas,
se les observa como si siempre estuvieran en movimiento. Las
manifestaciones de hiperactividad pueden aparecer tempranamente
desde la edad preescolar y están siempre presentes antes de los 7
años [13-15]. Los síntomas de hiperactividad e impulsividad tienden a
disminuir con la edad.
Los niños hiperactivos se “retuercen” en sus asientos o
frecuentemente se levantan y van a otro lugar en el salón de clase o
vagan por su cuarto. Cuando permanecen sentados, están
balanceando los pies, o dando golpecitos con el lápiz sobre el pupitre.
A menudo se comportan en una forma inapropiada, contestando
preguntas en clase antes de que el maestro haya terminado la
pregunta, no esperan su turno, interrumpen frecuentemente y se
entrometen en los juegos y en las conversaciones ajenas [3,16].
Muchas de estas conductas, ocurren de vez en cuando en niños
normales. Sin embargo, en los niños con TDAH ocurren muy
frecuentemente y en varios de los ambientes en los que se desarrolla
el niño, tales como: el hogar, la escuela, el trabajo o en las actividades
sociales.
Los adolescentes y adultos hiperactivos suelen sentirse muy inquietos,
pueden tronarse o jalarse los dedos de las manos constantemente,
pueden tratar de hacer varias cosas a la vez y hablar en forma
189
excesiva.
Algunas características asociadas al trastorno de TDAH, son la
desinhibición en las relaciones sociales, la imprudencia en situaciones
que involucran peligro y el no acatar las reglas sociales. Estas
características no son obligatoriamente necesarias para el
diagnóstico, pero contribuyen de manera importante.

2.3 Impulsividad
Las personas que son demasiado impulsivas, parecen ser incapaces
de controlar sus reacciones inmediatas o de pensar antes de actuar,
por lo que muchas veces se entrometen en juegos o conversaciones
ajenas. Por lo tanto pueden hacer comentarios no apropiados. Su
impulsividad les hace difícil esperar su turno, en las diferentes
actividades.
Debido a que los maestros tienen la experiencia de trabajar con
muchos niños, conocen su comportamiento típico en situaciones de
aprendizaje. Por eso, son los maestros, los que generalmente
detectan que el niño es hiperactivo o excesivamente distraído y que
requiere de atención.
No todas las personas con falta de atención, hiperactividad, o
impulsividad tienen un trastorno de atención. De acuerdo a los
especialistas, existen varios síntomas que son críticos para la
evaluación. La conducta de la persona es comparada con un conjunto
de criterios y características del trastorno, los cuales se encuentran en
el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales [2]. De
acuerdo al manual, existen tres esquemas de comportamiento que
indican la presencia de TDAH.

190
2.4 Los síntomas de falta de atención incluyen:
Distraerse fácilmente con estímulos irrelevantes (sonidos o imágenes).
Falta de atención a detalles.
No poder seguir comúnmente instrucciones cuidadosa e íntegramente.
Perder u olvidar utensilios que se necesitan, cuando se está
realizando una actividad (libros, juguetes, herramientas).
Tener dificultad para organizar sus tareas o actividades.
Olvidar frecuentemente sus actividades diarias.
Dar la impresión de no estar escuchando cuando se les habla
directamente.

2.5. Los síntomas de hiperactividad son:

Movimiento constante.
Estar inquieto y agitarse nerviosamente en forma continua (mover
constantemente manos, pies y cabeza).
No poder estar sentado en situaciones necesarias.
Hablar excesivamente.

2.6. Algunas de los síntomas de impulsividad son:

• Presentar dificultad para aguardar su turno.

• No escuchar completamente las preguntas y apresurarse a dar
respuestas sin pensar.
• Presentar poca tolerancia a la frustración
• Interrumpir a otros en las diferentes actividades.

Debido a que todas las personas suelen mostrar a veces algunas de

estas conductas, los criterios para el diagnóstico del TDAH de acuerdo
191
al DSM son muy específicos y son los siguientes: las conductas
anormales deben aparecer en la infancia, antes de los 7 años, y
deben de continuar por lo menos durante 6 meses. Los individuos
deben presentar por lo menos seis de los síntomas de falta de
atención, así como de hiperactividad e impulsividad. En el caso de
niños, las conductas deben ser mas frecuentes y severas, que en
otros de la misma edad. Estas conductas deben de crear una
verdadera incapacidad, en al menos dos de los siguiente ambientes:
el hogar, la escuela, el trabajo o en las actividades sociales.
De acuerdo a las características del trastorno, éste puede ser
subdividido en tres subgrupos, el desatento, el hiperactivo y el
combinado [17]. En el desatento, las personas no pueden
mantenerse concentradas en una actividad. En el hiperactivo
compulsivo, las personas son muy activas y con frecuencia actúan
antes de pensar. En el combinado las personas son desatentas,
impulsivas y muy activas. Sólo el subgrupo combinado llena o
satisface los criterios de la Clasificación Internacional de
Enfermedades [18].

3. Trastornos asociados al TDAH

Algunos de los trastornos asociados al TDAH son: desordenes de la

conducta, abuso de sustancias, discapacidad en el aprendizaje,
trastorno oposicionista desafiante, trastorno obsesivo compulsivo,
síndrome de Tourette, trastorno autista, trastorno de Asperger,
trastornos generalizados del desarrollo, trastornos de la comunicación,
dislexia, discalculia, disgrafía, trastornos del desarrollo de la
192
coordinación, trastornos de la ansiedad, depresión y otros trastornos
afectivos, además de retraso mental [7,19].
No todos los niños o las personas con TDAH tienen un trastorno
asociado. Sin embargo, debido a que el TDAH puede interferir con la
concentración y la atención, algunos de los niños con TDAH presentan
dificultades para el aprendizaje. Además, muchos de estos niños
pueden presentar trastornos emocionales y ansiedad. Otros sienten
temor, afectando el pensamiento y el comportamiento. Asimismo, los
hay quienes sufren depresión, la cual interfiere con el sueño, el
apetito y el pensamiento.
Numerosas situaciones pueden desencadenar las conductas
características del TDAH. Entre estas situaciones, se puede
mencionar desde miedo crónico, hasta ataques leves de ansiedad,
dando la impresión de que el niño sea demasiado activo, peleador,
impulsivo o distraído. El enfrentamiento a algún problema emocional,
como por ejemplo la muerte de alguno de sus padres, puede
ocasionar que un niño se vuelva demasiado activo y fácilmente
distraído y que sin embargo no se trate de la presencia de TDAH.
Existen otros tipos de factores, que pueden influir para que un niño no
sienta seguridad ni bienestar y se muestre distraído; por ejemplo, el
hecho de vivir en una familia, donde alguno de los integrantes sea
adicto a las drogas o al alcohol. Por lo tanto la conducta de estos
niños, es debida a otras causas y no a la presencia de TDAH.
En consideración a los problemas escolares, en algunos niños en los
que se presentan conductas semejantes al TDAH, pueden estar
ligadas al grado de madurez del niño. Por lo que puede presentarse
algún problema de aprendizaje por falta de madurez al momento de
recibir la información. En otros casos puede ser que el trabajo sea

193
demasiado fácil, lo cual ocasiona que el niño se sienta aburrido.
Por otra parte, no se deben confundir algunas conductas, que
normalmente presentan la mayoría de los niños durante el desarrollo,
sin tener TDAH, ya que usualmente suelen ser distraídos, hiperactivos
o impulsivos. En tanto que la mayoría de los adolescentes, son
desordenados, desorganizados y rechazan la autoridad. Esto no
significa que tengan un problema de por vida relacionado con el
control de sus impulsos, sino que están cursando por una etapa de su
vida transitoria Es importante que el especialista analice
rigurosamente la diversidad de factores, que pueden originar estas
conductas antes de establecer el diagnóstico.

4. Las causas del TDAH

EL TDAH es percibido generalmente, como una condición del

desarrollo que resulta potencialmente de una interacción de múltiples
factores genéticos y socio-ambientales [20-22]. Se desconoce la
etiología precisa del TDAH; sin embargo, en la actualidad las técnicas
que se han venido desarrollando para el estudio del cerebro, han
permitido evaluar algunas de las teorías acerca de las causas del
TDAH.
Por medio de la técnica de tomografía por emisión de positrones
(PET), se ha analizado el consumo de glucosa durante el proceso de
atención en adultos normales, así como en pacientes con TDAH, en
las áreas cerebrales que regulan la atención y controlan los impulsos.
El consumo de glucosa en las áreas que controlan la atención, es
menor en las personas con TDAH, lo cual indica que estas áreas
están menos activas. Esto sugiere que un nivel de actividad menor en

194
esas áreas del cerebro, puede causar falta de atención.
Aunque todavía no se conocen con precisión los factores etiológicos
del TDAH, se han descrito algunos factores de riesgo asociados a
este trastorno. Entre los más frecuentes se encuentran los siguientes:
situaciones de estrés de la madre, así como consumo de alcohol, de
tabaco, de heroína y otras drogas durante el embarazo. Además,
influye el bajo peso corporal del neonato, traumatismo
craneoencefálico, presencia de crisis epilépticas y exposición a
sustancias tóxicas [23].

5. Regiones cerebrales estudiadas en pacientes con TDAH

Se ha reportado [24] que tanto la corteza prefrontal derecha, como el

núcleo caudado y el globo pálido, así como el vermis del cerebelo son
significativamente más pequeños en los niños con TDAH, comparados
con los de niños sanos. Estos descubrimientos obtenidos con las
técnicas de neuroimagen, son significativos ya que las áreas
cerebrales que tienen volumen reducido en los niños con TDAH, son
aquellas que regulan la atención. La corteza prefrontal derecha, está
relacionada con la integración de algunas conductas que evitan
distracciones, desarrollando una conciencia de uno mismo y del
tiempo; mientras que el núcleo caudado y el globo pálido, participan
en la regulación de las respuestas automáticas, facilitando una
comunicación más precisa de la corteza cerebral. El papel exacto del
vermis del cerebelo no está claro [24-26]. Sin embargo, hay trabajos
que relacionan al cerebelo con funciones complejas no motoras, tales
como la cognición y la modulación de las emociones [27, 28].
195
Se han formulado varias teorías que sugieren, como parte de las
alteraciones del TDAH, un estado de hipoalertamiento del cerebro que
entorpece la actividad motora y los patrones de repuestas, ante tareas
de atención sostenida, presentándose dificultades para permanecer
alerta. Esto origina en los pacientes el “trastorno primario de la
vigilancia”, que se refiere a la ausencia de atención, aburrimiento,
inquietud motora y somnolencia. En contraste, en un estudio
relativamente reciente [29], realizado con pacientes adultos con
TDAH, se reporta incremento en los niveles de alertamiento y
activación cortical durante tareas de atención sostenida, en
comparación con sujetos sanos. Estos hallazgos sugieren, que podría
existir una reorganización neuronal diferencial, particularmente en
regiones del lóbulo frontal en los pacientes con TDAH, para
compensar las deficiencias de alertamiento, de actividad y de
atención.
Estudios realizados con técnicas de neuroimagen, han mostrado que
el área total del cuerpo calloso, no presenta diferencias significativas
entre los sujetos controles y los pacientes con TDAH. Sin embargo,
las regiones anteriores son más pequeñas en los pacientes [30-32].
No se conoce la causa de estas diferencias, pero hay estudios que
indican que las mutaciones en algunos genes, que son muy activos en
la corteza prefrontal y en los núcleos basales puedan desempeñar
algún papel. Esto sugiere que el TDAH, es un desorden de tipo
poligénico. Recientemente, se han reportado cambios en las redes
fronto-estriatales, como mecanismo neurobiológico que subyacen a
los síntomas del TDAH [23]. Lo anterior concuerda con el patrón
neuropsicológico de los niños con TDAH, que muestra deterioro de las
funciones ejecutivas, que pueden resultar de alteraciones del lóbulo
196
frontal, del estriado y del cerebelo [28].
Los primeros indicios que relacionan defectos genéticos con la
presencia de TDAH, provienen de estudios realizados en familiares de
los pacientes. La probabilidad de que los hermanos de niños con
TDAH desarrollen el trastorno, es 5 a 7 veces mayor que la de los
niños de familias no afectadas. Los niños de familias en las que uno
de los padres tiene TDAH, tienen más del 50% de probabilidad de
presentar el trastorno [33]. La evidencia principal acerca de la
influencia genética sobre el desarrollo del TDAH, fue obtenida de
estudios realizados con gemelos [34,35], mostrando que en gemelos
idénticos, el riesgo de presentar TDAH cuando su gemelo lo presenta
es 11 a 18 veces mayor que el de hermanos no gemelos. Se ha
calculado que entre el 55 y el 92% de los gemelos idénticos de niños
con TDAH, desarrollan el trastorno.
Hay evidencias clínicas, que sugieren que las alteraciones de los
genes que regulan la transmisión dopaminérgica, participan en este
trastorno. De hecho las sustancias estimulantes como el metilfenidato,
han resultado efectivas para el tratamiento de este desorden. Esta
sustancia, bloquea la recaptura de la dopamina y de la noradrenalina
a nivel presináptico, incrementando la disponibilidad de estas
monoaminas en la hendidura sináptica [23]. La dopamina, es
secretada por neuronas en regiones específicas del cerebro, para
inhibir o modular la actividad de otras neuronas, particularmente las
involucradas en el movimiento y la emoción.
Algunos estudios, involucran específicamente a genes que codifican
para receptores dopaminérgicos [35] en el cromosoma 11 y genes que
codifican para transportadores de Dopamina, situados en el
cromosoma 5 [36-38]. Estos genes, son muy activos en la corteza
197
prefrontal y en los núcleos basales. Los receptores de dopamina, se
sitúan sobre la superficie de ciertas neuronas, donde reciben la acción
de las neuronas dopaminérgicas. Hay evidencias que muestran que
los pacientes con TDAH, presentan alteraciones en un gene que
codifica para el receptor de dopamina D4 [23,39,40]. Sin embargo, se
sugiere que tales alteraciones, solo incrementan ligeramente el riesgo
de desarrollar TDAH [37].
Normalmente, los transportadores de la dopamina salen de las
neuronas que secretan el neurotransmisor y capturan la no utilizada,
de tal manera que puede ser usada otra vez. Las mutaciones en los
genes de los receptores dopaminérgicos, pueden originar receptores
menos sensitivos a la dopamina. Mientras que las mutaciones en los
genes del transportador, pueden incrementar significativamente su
efectividad, de tal manera que capturen toda la dopamina secretada,
antes de que ésta tenga oportunidad de unirse a sus receptores de la
célula vecina.
Hay estudios que muestran la presencia de anormalidades del gene
transportador de dopamina T1, en niños con formas severas de
TDAH, asociadas con el gene DAT1, ubicado en el cromosoma 5
p15.3 [7,36,41]. Este gene, se expresa principalmente en el cuerpo
estriado, en el núcleo accumbens y en la sustancia negra; así como
en la corteza frontal, en el hipocampo, en la amígala y en el vermis
cerebelar [23]. Aunque las investigaciones se han centrado
principalmente en la dopamina, existen otros neurotransmisores
involucrados con este desorden, como la noradrenalina [23]. Es
importante resaltar que la dopamina y la noradrenalina, son
neurotransmisores que influyen en el mantenimiento de la vigilia.
El estudio del desarrollo del cerebro en animales y humanos, ha
198
permitido comprender la importancia que tienen sobre el
funcionamiento cerebral, determinadas conexiones que se establecen
entre las neuronas. Se han descrito varios factores que afectan estas
conexiones; entre estos factores se han identificado: el nacimiento
prematuro, la falta de oxígeno en el periodo prenatal, uso de drogas
durante el embarazo, efecto de toxinas y la influencia genética.
EL consumo de alcohol durante el embarazo, ha sido relacionado con
el síndrome de alcoholismo fetal. Una condición que puede originar
bajo peso al nacer, daño intelectual y ciertos defectos físicos. Muchos
niños que nacen con este síndrome, exhiben las características
conductuales que presentan los niños con TDAH (falta de atención,
hiperactividad e impulsividad).
Algunas drogas como la cocaína, parecen afectar el desarrollo normal
de los receptores químicos. La investigación actual, muestra que el
abuso de las drogas puede causar daño a los receptores de los
neurotransmisores, llegándose a considerar que tal daño puede
conducir al TDAH.
Los contaminantes tóxicos del medio ambiente, como el plomo,
también pueden alterar el desarrollo y el funcionamiento cerebral, lo
cual puede conducir al TDAH [42]. Todos los factores mencionados
anteriormente, solo explican entre el 20 y el 30 % de los casos de
TDAH. Asimismo, no se ha comprobado que ciertos factores dietéticos
contribuyan al origen de este trastorno.

6. El déficit central en el TDAH

Debido a que la desorganización conductual característica que

presentan los pacientes, se relaciona con defectos genéticos y del

199
desarrollo cerebral, estos defectos han sido relacionados con la
alteración de la inhibición conductual y la falta de autocontrol
considerados como el déficit central en el TDAH [43].
El autocontrol o la capacidad de inhibir o retardar las respuestas
motoras iniciales (y quizá también emocionales) a un evento
determinado, es fundamental para la realización de cualquier
actividad. Durante el desarrollo, la mayoría de los niños adquiere la
habilidad para ocuparse de actividades mentales, conocidas como
funciones ejecutivas, que les ayudan a controlar las distracciones,
recordando sus objetivos y llevando a cabo los pasos para
alcanzarlos. Para alcanzar un objetivo en el trabajo o en el juego, por
ejemplo, la gente necesita ser capaz de recordar su plan, realizando lo
necesario para alcanzar sus objetivos. Además, debe regular sus
emociones impulsándose y motivándose internamente. A menos que
una persona pueda inhibir los pensamientos y los impulsos que
interfieren, ninguna de sus planes pueden ser llevados acabo con
éxito.
Las funciones ejecutivas pueden ser agrupadas en cuatro actividades
mentales. Una es la memoria de trabajo, es decir, mantener la
información en la mente mientras se está desarrollando una tarea, aún
si el estímulo original que provee la información ya no está presente.
Tal recordatorio es decisivo y oportuno para dirigir la conducta a un
objetivo determinado previamente planeado. Esta capacidad se
encuentra dañada en los pacientes con TDAH.
La interiorización del lenguaje para hablarse a uno mismo, es otra
función ejecutiva. Durante los primeros años de la vida, las funciones
ejecutivas son realizadas desde afuera: los niños deben de hablar en
voz alta a ellos mismos, mientras recuerdan una tarea o resuelven un

200
problema. Antes de los 6 años, la mayoría de los niños lo hacen
frecuentemente. En la escuela primaria, tal tipo de lenguaje
evoluciona hacia murmurar, desapareciendo alrededor de los 10 años
de edad [44].
Cuando el niño madura, interioriza o hace privadas tales funciones
ejecutivas, lo cual impide que otros conozcan sus pensamientos [43].
En contraste, a los niños con TDAH parece faltarles la restricción
necesaria, para inhibir la realización pública de esas funciones
ejecutivas [45-48].
El hecho de Interiorizar, permite hablar dirigiéndose a uno mismo para
reflexionar y seguir reglas e instrucciones, usar auto-cuestionamientos
como una forma de resolver el problema y para construir las bases
para el entendimiento y aplicación oportuna de las reglas.
Una tercera función mental ejecutiva, se refiere al autocontrol de las
emociones, la motivación y al estado de alerta. Tal control, ayuda a los
individuos a alcanzar sus metas, permitiéndoles retardar o modificar
sus reacciones emocionales a un evento en particular, y generar
emociones personales y motivación. Esto le permite al individuo
comportarse socialmente de la manera mas apropiada.
La cuarta función ejecutiva es la reorganización, analizando las
conductas observadas e integrando las partes hacia nuevas acciones
no aprendidas previamente. La capacidad para la reorganización,
aporta a los seres humanos un grado elevado de fluidez, flexibilidad y
creatividad; lo que les permite impulsarse ellos mismos hacia un
objetivo determinado, sin tener que memorizar todos los pasos
necesarios. Esto facilita a los niños cuando maduran, dirigir su
conducta a través de intervalos más largos para alcanzar su objetivo.
De igual manera que el lenguaje autodirigido, las otras tres funciones
201
ejecutivas se van interiorizando al principio de la niñez, a medida que
madura el cerebro. Tal interiorización, es esencial para crear
imaginería visual y opiniones verbales. Cuando los niños crecen,
desarrollan la capacidad para comportarse en secreto, para ocultar
ante los demás algunas de sus conductas o sentimientos.
Probablemente por los defectos genéticos, o por problemas durante el
desarrollo embrionario, los niños con TDAH no logran esta habilidad y
por lo tanto muestran conducta extrovertida y lenguaje público
excesivo. La falta de atención, así como la hiperactividad y la
impulsividad de los niños con TDAH son causadas por su incapacidad
para guiarse por medio de instrucciones internas y para inhibir sus
propias conductas inadecuadas [47], se considera que el TDAH es
producto de la falla en la inhibición conductual, que retarda la
habilidad para interiorizar y ejecutar las cuatro funciones mentales
ejecutivas descritas.

7. Diagnóstico

Los niños que asisten a la escuela (preescolar y primaria)

comúnmente son evaluados por la psicóloga de la escuela. Si la
escuela no cuenta con psicóloga, es necesario llevar al niño con un
especialista a consulta privada. Un psiquiatra infantil puede
proporcionar terapia y recetar la medicación apropiada. Los psicólogos
de niños también son profesionales calificados para diagnosticar el
TDAH y proporcionar terapia. En casos necesarios de administración
de fármacos, el psicólogo interactúa con el pediatra para recetar la
medicación. Los neurólogos también pueden diagnosticar TDAH y

202
recetar medicación. A diferencia de los psiquiatras y de los psicólogos,
los neurólogos generalmente no aplican terapias para los aspectos
emocionales del trastorno.
Cuando se trata de diagnosticar el TDAH en adultos, es importante
tanto la capacitación como la experiencia específica del médico ó del
profesional de la salud mental para diagnosticar y tratar el trastorno.
El primer paso del especialista consiste en identificar las posibles
razones relacionadas con el comportamiento del niño. Para lo cual
revisa la historia clínica y los reportes escolares tanto de la psicóloga
como de la maestra. Es importante contar con la historia clínica que
indique si existen otros problemas, tales como trastornos emocionales,
epilepsias o disminución en la audición o en la visión. También es
importante descartar la presencia de alergias o problemas de
nutrición, ya que el consumo crónico de cafeína puede causar que el
niño parezca demasiado activo.
En algunos casos se hacen evaluaciones de inteligencia y logros de
aprendizaje para descartar alguna dificultad al respecto realizando un
perfil del comportamiento del niño [49]. Las respuestas ayudan a
identificar las tres categorías más importantes del TDAH: Falta de
atención, hiperactividad e impulsividad. Si las respuestas son
significativas y duraderas el niño puede ser diagnosticado con TDAH
[50], de acuerdo a uno de los tres subtipos de este trastorno; el tipo
preferentemente inatento, el tipo preferentemente hiperactivo-
impulsivo y el mixto.
Los adultos son diagnosticados con TDAH con base a su desempeño
en la casa y en el trabajo. Uno de los síntomas es la sensación de
frustración. Las personas con TDAH a menudo son inteligentes y
creativas por lo que se sienten frustradas al no estar aprovechando su
203
potencial. También se sienten inquietas y se aburren fácilmente.
Aunque es difícil documentar el inicio de esta conducta, la mayoría de
los adultos con TDAH indica que ha estado presente la mayor parte de
su vida.
La información reciente acerca del TDAH en adultos, indica que
muchas personas pueden ser correctamente diagnosticadas y
tratadas. Se consideraba recientemente, que el TDAH desaparecía en
los adultos, por lo tanto muchos adultos con síntomas nunca han sido
diagnosticados. Actualmente, el plan de tratamiento puede incluir
medicación junto con psicoterapia. Para niños y adolescentes, el
tratamiento puede incluir medicación y asesoramiento a los padres
para manejar el comportamiento de los pacientes.
Aún cuando clínicamente las definiciones siguen utilizando los criterios
establecidos por el DSM-IV-R [2], no se satisfacen todas las
manifestaciones clínicas de las alteraciones del sueño, ni las de los
problemas neuropsicológicos manifestados principalmente en el
funcionamiento ejecutivo.

8. Opciones educacionales

Los niños con TDAH tienen diferentes necesidades. Algunos son

demasiado hiperactivos o distraídos como para funcionar en una aula
común, aún con medicación y un plan de manejo del comportamiento.
Tales niños pueden asistir a una escuela de educación especial.
La escuela puede ser difícil para los niños con TDAH, debido a que el
éxito en las escuelas tradicionales, significa que el alumno debe poner
atención y controlar su conducta e impulsividad, áreas en las cuales

204
los niños con TDAH tienen dificultades. Estos niños tienen capacidad
de aprender, pero su hiperactividad y la falta de atención hacen que el
aprendizaje sea complicado. Sin embargo, pueden ser apoyados con
la combinación apropiada de prácticas educativas, medicación y
psicoterapia [51].

9. Tratamientos

Existen dos tipos principales de tratamiento: el tratamiento

farmacológico y el psicosocial, especialmente la modificación
conductual. La combinación del tratamiento farmacológico con el
psicosocial se conoce como tratamiento multimodal [52-55]. Se han
utilizado por décadas medicamentos para tratar el TDAH. El
tratamiento con fàrmacos estimulantes, es el más ampliamente
utilizado desde la década de los treinta del siglo pasado [56]. Entre los
fármacos más efectivos para niños y adultos, se encuentran tres
medicamentos que forman parte de los fármacos conocidos como
estimulantes [57,58]. Entre estos se encuentran el metilfenidato
(Ritalín), la dextroanfetamina (Dexedrina o Destrostat) y la pemolina
(Cylert). Estos medicamentos, pueden reducir la hiperactividad y
mejorar la habilidad para concentrarse, trabajar y aprender. También
mejoran la coordinación física, como en el caso de la caligrafía y la
habilidad deportiva. Estos medicamentos sólamente controlan los
síntomas pero no curan el trastorno. A pesar de que los fármacos
ayudan a la gente a prestar mejor atención y a completar su trabajo,
no pueden aumentar el conocimiento o mejorar habilidades
académicas.
205
Para obtener una mejoría duradera, los especialistas recomiendan
que los medicamentos se usen junto con tratamientos
complementarios [52]. No hay curas rápidas, la mayoría de los
expertos considera, que los beneficios más significativos de larga
duración, se logran cuando se combina la medicación con
psicoterapia.
Se ha sugerido [47] que además de administrar fármacos
estimulantes y quizá antidepresivos, el tratamiento debería incluir
entrenamiento a los padres y maestros en métodos específicos y más
efectivos para dirigir los problemas conductuales de los niños con el
desorden.
En algunos casos, los problemas de los niños con TDAH, pueden ser
demasiado severos y es necesario apoyarlos con programas de
educación especial. Aunque esos programas no curan los problemas,
proveen un medio ambiente más adecuado, menos competitivo y con
mayor apoyo, favoreciendo que los pacientes puedan recibir
instrucciones individuales. El objetivo de estos tipos de apoyo es que
los niños aprendan las técnicas y superen su déficit en autocontrol,
adquiriendo la capacidad de funcionar de manera autosuficiente.
Aunque todavía no existe cura para el TDAH, actualmente se conoce
mucho más acerca del manejo y de la persistencia del desorden. En
un futuro próximo, de acuerdo al avance de la Ciencia, se podrán
diseñar medicamentos mas especializados para contrarrestar los
déficits genéticos específicos de los niños que lo padecen.

9.1. Uso de fármacos estimulantes

Los fármacos estimulantes como el Ritalín, Cylert y Dexedrina, son
considerados seguros cuando se usan con supervisión médica [59]. A
206
pesar de que pueden causar adicción en adolescentes y adultos si se
abusa de éstos; aparentemente estos medicamentos no son adictivos
en niños y les ayudan a controlar su hiperactividad y falta de
atención. Sin embargo, siempre hay que administrarlos bajo vigilancia
médica.
Nueve de cada diez niños, mejoran con uno de los fármacos
estimulantes. Por lo general, se debe probar un medicamento por una
semana para medir su efectividad, si este no funciona, se deben
probar los demás. Sin embargo, antes de cambiar un fármaco el
especialista deberá de ajustar la dosis [53,60].
Se pueden usar otro tipo de medicamentos, si los estimulantes no
funcionan o si el TDAH ocurre con otro trastorno. Los fármacos
antidepresivos y ansiolìticos se pueden usar para ayudar a controlar la
depresión o la ansiedad que acompañan al trastorno. En algunos
casos se pueden probar los antihistamínicos. La clonidina, una droga
que se usa para tratar la hipertensión, ha dado resultados positivos en
personas con TDAH [61]. La clonidina puede ser administrada ya sea
por píldora o a través de un parche sobre la piel y tiene efectos
secundarios diferentes a los de los estimulantes. Se debe tener
precaución con la medicación simultànea con metilfenidato y clonidina,
ya que han sido reportados casos de muerte súbita en niños bajo este
tipo de tratamiento.
Algunos médicos recomiendan que el niño suspenda el medicamento
durante determinado tiempo, con el propòsito de determinar si aún lo
necesita. También recomiendan retirar el medicamento
transitoriamente durante las vacaciones, cuando no es necesaria la
atención concentrada y el comportamiento tranquilo.
Los niños que están tomando medicamentos deben ser revisados
207
regularmente. Esto es especialmente importante cuando se inicia el
tratamiento farmacológico, cuando se vuelve a empezar o cuando se
modifica la dosis [53,62].

9.2. Efectos secundarios al tratamiento farmacológico

A pesar de la utilidad que representan los fármacos estimulantes, su
uso ha originado intensa controversia. Los especialistas consideran
que al recetar los fármacos, los posibles efectos secundarios deben
ser cuidadosamente valorados contra los beneficios obtenidos.
Mientras están tomando estos fármacos, algunos niños pueden bajar
de peso, disminuir su apetito, presentar dolor estomacal, dolor de
cabeza, nerviosismo y temporalmente disminuir su tasa de crecimiento
y presentar problemas de sueño [53]. Si se analiza cuidadosamente la
estatura, el peso y el desarrollo general del niño, los beneficios de la
medicación proporcionan mejores ventajas que los posibles efectos
nocivos secundarios. Cuando estos ocurren, usualmente pueden ser
controlados al reducir la dosis.

10. Medicación y autoestima

Cuando el desempeño escolar y el comportamiento del niño mejoran

poco tiempo después de iniciar el tratamiento farmacológico, el niño,
los padres y los maestros tienden a atribuir al medicamento el cambio
súbito. Pero este cambio, en realidad podría deberse en parte a la
fortaleza y habilidades naturales del niño que están en vías de
desarrollo. El medicamento coadyuva a que estos cambios sean
posibles.
208
10.1. Tratamiento psicosocial
El tratamiento inicial para este padecimiento, puede consistir en la
intervención psicosocial, modificación de la conducta, terapia familiar y
la participación de los profesores [63].
Se debe facilitar la vida de los niños con TDAH, ya que a menudo
tienen problemas en la escuela dentro de su salón de clases o durante
el juego llegando a perder a sus amistades. Pueden pasar horas
angustiantes en la noche tratando de concentrarse para hacer la
tarea, frecuentemente sin lograrlo.
Algunos niños liberan sus frustraciones actuando de manera no
apropiada, buscando con quien pelear o destruyendo propiedades
ajenas. Algunos muestran su malestar por medio de enfermedades
psicosomáticas que se pueden manifestar como diferentes tipos de
dolencias antes de ir a la escuela o a alguna otra actividad.
EL tratamiento farmacológico, coadyuva a controlar los síntomas
conductuales que suelen originar inquietud familiar. Aunque a
menudo, hay otros aspectos del problema que la medicación no
puede solucionar [63].
Tanto los padres como los niños, pueden necesitar ayuda especial
para desarrollar técnicas para manejar los esquemas de
comportamiento, aunque usualmente, el individuo con TDAH necesita
solamente el apoyo psicológico. En muchos casos, debido a que el
problema afecta a la familia, se requiere de terapia familiar. El
terapeuta ayuda a la familia a seleccionar los métodos apropiados
para manejar la conducta inquietante y para promover un cambio. Si el
niño es pequeño, la mayor parte del trabajo del terapeuta es con los
padres, enseñándoles técnicas para hacer frente a mejorar el
209
comportamiento del niño.

10.2. La psicoterapia ayuda a las personas con TDAH a

incrementar su autoestima
La terapia cognitivo-conductual apoya a los pacientes para enfrentar
problemas más inmediatos [63]. En vez de ayudarlos a entender sus
sentimientos y acciones, la terapia los apoya directamente en cuanto
a cambiar positivamente su comportamiento.
El adiestramiento en destrezas sociales también puede ayudar a los
niños a aprender nuevas conductas que les son favorables.
Además los padres pueden aprender a estructurar situaciones de
manera que permitan que sus hijos progresen.

10.3. El TDAH a través de la vida

A pesar de que en la mayoría de personas no desaparece con la edad
el TDAH [10] aprenden a adaptarse y a vivir adecuadamente. Con
combinaciones efectivas de medicación, nuevas destrezas y apoyo
emocional, las personas con TDAH pueden desarrollar métodos para
controlar su atención y minimizar su conducta destructiva. Muchos
pueden aprender a encausar su exceso de energía en deportes y
otras actividades que requieran de alta energía. También es
importante que identifiquen opciones para desarrollarse en donde
aumenten sus fortalezas y habilidades.
11. Investigaciones actuales

Se han estado llevando a cabo investigaciones con el propósito de

dilucidar si existen diferencias críticas entre niños con TDAH que
además presentan ansiedad, depresión, o trastornos de
210
comportamiento y aquellos que no. Además, se están estudiando
diferencias físicas mínimas que podrían distinguir un subtipo de TDAH
de otro. Así, si existen diferencias se podrían implementar
tratamientos diferenciados de acuerdo a las características propias de
cada paciente.
Los estudios realizados con modelos animales han aportado
información relevante para el avance del conocimiento sobre el TDAH
en seres humanos. Con estos modelos, es posible estudiar las
posibles causas del TDAH que no se pueden abordar directamente en
las personas. Además, se facilita probar la seguridad y efectividad de
nuevas drogas antes de que sean empleadas en el tratamiento de los
seres humanos.
Por medio de los estudios realizados en seres humanos y en animales
[64,65] se ha avanzado significativamente en la comprensión de la
naturaleza biológica de los trastornos de la atención.

11.1. Estudios de sueño en los niños con TDAH

Las primeras relaciones potenciales entre sueño y TDAH fueron
publicadas en 1957 [66] y en 1971 [67].
Está bien establecido que cuando la cantidad o calidad del sueño se
altera se presentan cambios conductuales y cerebrales [68-71].
Múltiples evidencias muestran sin lugar a dudas el papel vital que
desempeña el sueño en el desarrollo y funcionamiento cerebral. A
través del estudio del “sueño se presentan posibilidades
prometedoras para analizar el desarrollo cerebral” lo que resulta
especialmente pertinente [72] para un aborde adicional sobre TDAH
como un desorden del neurodesarrollo que da como resultado una
conducta inapropiada.
211
11.2. Interrelaciones entre el sueño y TDAH
Las interrelaciones entre los problemas de sueño y TDAH son
complejas ya que intervienen factores multifactoriales, que impactan
significativamente el funcionamiento adecuado del paciente.
La sintomatología del TDAH y las cormobidades asociadas, pueden
alterar el sueño, asimismo, las alteraciones resultantes del sueño
pueden dar origen a conductas diurnas semejantes a las que
presentan los pacientes con TDAH.
Reportes clínicos y epidemiológicos indican que algunos disturbios del
sueño están asociados con el TDAH [1,73-76]. Sin embargo,
actualmente existe relativamente poca información al respecto.
La prevalencia estimada de problemas de sueño en niños con TDAH
es de aproximadamente 5 veces a la de los controles sanos [77].
El 25 % de niños con TDAH tienen algún problema de sueño, entre los
cuales se encuentran dificultad para conciliar el sueño, sonambulismo
y problemas para despertar. Sin embargo, no se han reportado
diferencias en el tiempo total de sueño. El 25 % de los lactantes
preescolares con trastornos del sueño crónicos, desarrollan
posteriormente TDAH. Se ha reportado en esta población de niños, un
aumento de la latencia a la fase de sueño MOR, que contrasta con
una disminución de la latencia de la fase de sueño. Asimismo, los
niños con TDAH presentan un porcentaje menor de la fase N1 y N2
de sueño con un aumento de la fase N3 (sueño delta) y un incremento
en los husos de sueño. Un incremento en el porcentaje de sueño
delta, pudiera indicar un cierto retraso en los mecanismos de
regulación del sueño, ya que normalmente en los niños sanos existe
un aumento gradual y lineal de la fase N2 de sueño y una disminución
de la fase N3.
212
Entre los trastornos del sueño presentes en los pacientes con TDAH
[23,78,79] se han descrito los siguientes:

• Insomnio primario.
• Disminución de la latencia del sueño.
• Despertares múltiples.
• Enuresis.
• Parasomnias (bruxismo, sonambulismo).
• Reducción en el porcentaje de sueño MOR.
• Incremento en el porcentaje de sueño delta.
• Reducción de la eficiencia del sueño.

11.3. Problemas para conciliar el sueño

Alrededor de la tercera parte de niños con TDAH no medicados,
sufren de insomnio crónico inicial [80,81]. Se ha mostrado que la
administración de la melatonina, induce el avance del ritmo circadiano
del ciclo vigilia-sueño, donde la melatonina endógena normalmente
está asociada con el incremento de la duración total del sueño en
niños con TDAH, mejorando el insomnio crónico del inicio del sueño.
[81,82].
Debido a su mecanismo de acción el Metilfenidato, las anfetaminas, la
dextroamfetaminas y la pemolina que son administrados para
controlar los sìntomas de TDAH, también afectan el sueño. Estos
fármacos reducen el tiempo total y la eficiencia del sueño y además
incrementan su latencia [83-86]. Sin embargo, el efecto de estas
drogas puede variar y ejercer a veces efectos paradójicos. Por
ejemplo, cuando el Metilfenidato se administra en la tarde, puede

213
reducir la actividad nocturna y consolidar el sueño aumentado su
calidad [24].
Es importante resaltar que los tratamientos no farmacológicos ofrecen
grandes expectativas para el futuro [87-90].
Generalmente, cuando el niño recibe una dosis de fármacos
estimulantes en la tarde o noche, se produce insomnio secundario al
tratamiento del TDAH. Asimismo, hay movimiento excesivo durante el
sueño, de hecho hay una alta comorbilidad del TDAH con el síndrome
de piernas inquietas. También, frecuentemente se presentan
problemas respiratorios. Estas evidencias sugieren, que los trastornos
de sueño pueden contribuir a trastornos cognitivos y conductuales en
los niños con THDA, ya que un sueño insuficiente y de baja calidad
puede participar en la génesis de disfunción cortical y en la alteración
de las funciones ejecutivas, tales como el auto-control, la regulación
emocional y la memoria de trabajo, síntomas propios del TDAH [9].
El tiempo para conciliar el sueño varía significativamente de un
paciente a otro obteniendo por ejemplo un promedio de 24 minutos
pero con un rango de 10 a 39 minutos en una muestra de niños con
TDAH medicados y no medicados [91]. Otras latencias al sueño que
se han descrito en base a registros polisomnográficos refieren 24.1±
25.6 min para niños de 3 a 5 años de edad y 23± 25.3 min para
edades de 6-7 años [92].

11.4. Problemas para mantener el sueño

Se han descrito niveles elevados de actividad motora nocturna en
niños con TDAH que involucran a brazos y piernas [93]. Asimismo, se
ha reportado consistentemente un incremento de despertares
nocturnos así como incremento en los cambios de estado y reducción
214
en la eficiencia del sueño [94-96].

11.4. Problemas de despertares nocturnos

La fragmentación y la insuficiencia del sueño pueden conducir a
somnolencia diurna excesiva, la cual no solo interfiere con las
actividades diarias sino también afecta al estado de ánimo, a la
atención y consecuentemente a la actividad escolar [97].
El sueño insuficiente o de pobre calidad, ha sido asociado con
incremento en morbilidad psiquiátrica. Una de las más recientes
evidencias indican que la duración corta del sueño está también
asociada a la conducta de rompimiento de reglas y a la
externalización de los síntomas [98-101].
11.5 Presencia de parasomnias
Los pacientes con TDAH sufren de más pesadillas que los controles
sanos [102]. Además, el contenido de los sueños abunda en hechos
negativos [103]. Sin embargo, existen diferencias en la frecuencia
para recordar, ni en otras características generales como la duración
del sueño. Otras parasomnias no han sido consistentemente
estudiadas.
Alrededor del 44% de los niños con TDAH tienen el síndrome de
piernas inquietas; asimismo, más del 26 % de pacientes con este
síndrome presentan TDAH. Además, se ha reportado un incremento
en la frecuencia de movimientos corporales [104] .
La elevada frecuencia de trastornos de sueño observados en niños
con TDAH, pudiera tener su origen en la estrecha relación que existe
entre los sistemas cerebrales implicados en la regulación del ciclo
sueño-vigilia, y los implicados en la regulación de la atención y el
estado de ánimo.
215
11.6. Implicaciones clínicas
De acuerdo a Ball y Koloian 1995 [105], el efecto producido por la
medicación con fàrmacos estimulantes sobre el sueño en niños con
TDAH, no tiene un impacto perjudicial. Sin embargo, descubrimientos
posteriores han reportado que los problemas de sueño persisten en
niños con TDAH, que reciben tratamiento crónico con este tipo de
fármacos [106].
Se han reportado cambios en varios parámetros del sueño con la
introducción de medicación estimulante. Generalmente la medicación
estimulante prolonga la latencia al sueño y la entrada al primer ciclo
de sueño MOR; sin embargo, esos cambios no fueron considerados
dentro de un rango patológico indicativo de un desorden del sueño
grave [67,107].
Diversos reportes sugieren que el tratamiento adecuado de los
problemas, de sueño, mejora la atención y reduce la hiperactividad de
los pacientes, mejorando el funcionamiento familiar al reducir los
niveles de estrés. Aunque la razón y la naturaleza de los disturbios del
sueño en pacientes con TDAH, permanecen desconocidas, el
tratamiento adecuado de estos trastornos mejora la salud de los
pacientes y sus relaciones familiares.

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231
 CAPÍTULO 8


PENTILENTETRAZOL Y SU EFECTO EN LOS CAMBIOS
MOTORES DE LA RATA, A TRAVÉS DE LA PARTICIPACIÓN DE
SISTEMAS MONOAMINERGÍCOS

Alberto Avila-Luna1, Antonio Bueno-Nava2, Rigoberto González-

Piña3 Alfonso Alfaro-Rodríguez1*

ADSCRIPCIÓN:

1
Laboratorio de Neuroquímica, Departamento de Neurorrehabilitación,
Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA, México.
2
Laboratorio de Neurofisiología Química de la Discapacidad,
Departamento de Neurorrehabilitación, Instituto Nacional de
Rehabilitación, SSA, México.
3
Laboratorio de Neuroplasticidad, Departamento de
Neurorrehabilitación, Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA,
México.

CORRESPONDENCIA:
*Dr. Alfonso Alfaro-Rodríguez. 
Calz. México-Xochimilco 289, Col. Arenal de Guadalupe Deleg.
Tlalpan C.P. 14389, Ciudad de México, México. Tel.: +52- 55-5999-
1000 ext. 19303. E-mail: alfa1360@yahoo.com.mx 

232
Resumen.

Introducción. La discapacidad se traduce en déficits

neuropsicológicos y físicos, ocasionados en gran parte por el
desequilibrio entre las sustancias neurotransmisoras, en las que se
incluyen, los sistemas monoaminérgicos. La reducción de
noradrenalina (NA), dopamina (DA) y el incremento de serotonina (5-
HT) se relaciona con desórdenes convulsivos y motores, sin embargo
la interacción funcional entre estos sistemas no se ha dilucidado.
Objetivo. El objetivo de este estudio fue determinar el contenido total
de NA, DA y 5-HT en distintas áreas cerebrales después de la
administración de PTZ y estudiar el efecto en la conducta motora.
Material y métodos. Se utilizaron 20 ratas macho con un peso entre
290 a 300 g. Las ratas fueron asignadas en dos grupos: control
(solución salina, n = 10) y experimental (PTZ 90 mg/kg, n = 10).
Ambos grupos se registraron durante 3 horas, para contabilizar las
sacudidas mioclónicas, así como la conducta motora. Inmediatamente
después de los registros, las ratas fueron decapitadas para la
extracción del hipocampo, cerebelo, corteza, mesencéfalo y
neoestriado, y para la determinación de DA, NA y 5-HT. Resultados.
Los resultados mostraron la presencia de sacudidas mioclónicas y un
marcado déficit motor significativamente en las dos primeras horas
después de administrar PTZ, y un incremento en los niveles totales de
5-HT en hipocampo, cerebelo, corteza y neoestriado. Así como un
incremento de DA en hipocampo y corteza y un incremento de NA en
cerebelo medido tres horas después de la administración de PTZ.
Conclusiones. Los resultados sugieren que el aumento de los niveles
de 5-HT podría ser una respuesta compensatoria a la excitabilidad

233
neuronal después de la administración de PTZ y que el
restablecimiento de DA y NA, podría sugerir mecanismos que
conllevan al restablecimiento espontáneo de los niveles de DA y NA,
traducido en la disminución del grado de déficit motor. Palabras clave.
pentilentetrazol, monoaminas, sacudidas mioclónicas, déficit motor,
Cromatografía.

Abstract

Introduction. The disability results in physical and neuropsychological

deficits, caused largely by the imbalance between neurotransmitter
substances, which include monoaminergic systems. The reduction of
noradrenaline (NA), dopamine (DA) and increased serotonin (5-HT) is
associated with seizure disorders and motors; however the functional
interaction between these systems has not been elucidated.
Aim. The aim of this study was to determine the total content of NA,
DA and 5-HT in brain areas after administration of PTZ and the effect
on the motor behavior. Material and methods. 20 male rats were
used, weighing between 290 to 300 g. The rats were allocated into two
groups: control (saline, n = 10) and experimental (PTZ 90 mg / kg, n =
10). Both groups were recorded for 3 hours, accounting for myoclonic
jerks and motor behavior. Immediately after the registers, the rats were
decapitated for extraction of the hippocampus, cerebellum, cortex,
midbrain and neostriatum, and for the determination of DA, NA and 5-
HT. Results. The results showed the presence of marked myoclonic
jerks and a significant motor deficit in the first two hours after
administration of PTZ, and an increase in the total levels of 5-HT in
hippocampus, cerebellum, cortex and neostriatum. And an increase in

234
DA hippocampus and cortex and cerebellum NA increase measured
three hours after the administration of PTZ. Conclusions. The results
suggest that increased levels of 5-HT may be a compensatory
response to neuronal excitability after the administration of PTZ and
restoring that NA and DA, might suggest mechanisms that lead to
spontaneous restoration of the levels of DA and NA, resulted in the
decrease in the degree of motor deficit.
Keywords. pentylenetetrazol, monoamines, myoclonic jerks, motor
deficit, Chromatography.

1. Introducción

Las insuficiencias o excesos en el desempeño o comportamiento en

una actividad rutinaria, es un reflejo que se traduce en gran parte a lo
que se ha definido como discapacidad, la cual puede ser temporal o
permanente y reversible o irreversible, originada por diversas causas,
que van desde traumatismo craneoencefálico hasta la epilepsia [1],
siendo esta última, la mayor representación de los desordenes
neurológicos. A su vez, el entendimiento de estos eventos,
corresponde a los modelos experimentales en animales, tal es el caso
del modelo de crisis convulsivas inducidas por pentilentetrazol
(PTZ)[2].
El PTZ es un antagonista de los receptores GABAA en el sistema
nervioso central [3]. Al romperse el equilibrio de la sinapsis entre las
neuronas que utilizan ácido gama-amino butírico (GABA) y glutamato
se provocan descargas hipersincrónicas y en consecuencia crisis
convulsivas [4]. Se sabe que las crisis convulsivas pueden resultar del

235
daño neuronal y de los cambios en los niveles de neurotransmisores,
neuropéptidos y factores neurotróficos, tanto en regiones corticales
como en el hipocampo del cerebro de la rata [5-7].
Se ha descrito, que el PTZ modifica la actividad de los sistemas
monoaminérgicos, la reducción de noradrenalina (NA) y dopamina
(DA) [8] y el incremento de 5-HT se ha relacionado con el desarrollo
de muchos desórdenes convulsivos [9] y motores [10]. Los desordenes
motores incluyen, desde la debilidad, el aumento del tono muscular,
trastornos de la coordinación hasta la pérdida de funcionalidad motora
[11].
En este contexto, algunos estudios han demostrado la participación
del sistema noradrenérgico, en la disminución de las secuelas motoras
inducidas por la lesión cortical [12,13]. La fuente principal de NA en el
sistema nervioso central se deriva del locus coeruleus, situado en la
cara lateral del cuarto ventrículo en el tegmento pontino dorsolateral
superior [14]. Los somas noradrenérgicos envían proyecciones a
estructuras involucradas con aspectos motores como la corteza
cerebral y el cerebelo, modulando la transmisión, el potencial de
membrana y la excitabilidad de las neuronas [15]. A nivel de cerebelo,
la administración local de NA facilita la recuperación funcional después
de la lesión en la corteza sensoriomotora [16].
Por otra parte, se ha descrito la asociación entre los aspectos motores
y la DA. Estudios previos han mostrado que la reducción de
movimientos se relaciona con la disminución de DA [17], por el
contrario la recuperación de movimientos se correlaciona con el
incremento de DA estriatal [18].
Otro sistema neuronal asociado a la función motora es el sistema
serotonérgico. La 5-HT es una monoamina que desempeña un papel

236
importante en el sistema nervioso central para el control de la postura,
el movimiento y el comportamiento cognitivo [19-22]. La ubicación de
los somas de las neuronas serotonérgicas se limitan a núcleos
neuronales en el tallo cerebral y algunos de sus axones son
proyectados a gran parte del cerebro como la región hipocampal, la
corteza cerebral y el cerebelo. En modelos experimentales de
epilepsia, los resultados obtenidos indican que el incremento de 5-HT
está implicado en las crisis convulsivas [23,24] y motoras [10].
Se ha reportado que después de la administración aguda de algunos
fármacos como el PTZ y el ácido kaínico (KA), los animales muestran
un patrón complejo de comportamiento conocido como “sacudidas
mioclónicas de cabeza” que se han relacionado con el sistema
serotonérgico [19,25] y son observadas comúnmente como una fase
previa a las convulsiones de tipo límbico en el hipocampo y/o en la
amígdala [26]. Las sacudidas mioclónicas pueden ser mediadas por la
activación selectiva de los receptores 5-HT2A y 5-HT1A [27, 28].
El modelo de epilepsia inducido por PTZ permite el estudio de la
participación de las monoaminas, a través de su interacción con el
sistema GABAérgico, en la alteración de la actividad motora. El
objetivo principal del presente estudio fue determinar el contenido total
de DA, NA y 5-HT hipocampal después de la administración de PTZ y
analizar éstos datos bioquímicos con los cambios motores y las
sacudidas mioclónicas.

2. Material y métodos

2.1. Animales

237
Se utilizaron 20 ratas macho Wistar con un peso de 290 a 300 g. Las
ratas fueron alojadas en jaulas y mantenidas en ciclos de
luz/obscuridad de 12 hrs a temperatura de 22°C. El agua y el alimento
fueron suministrados ad libitum. Las ratas fueron manejadas con
estricto apego a las especificaciones técnicas para la producción,
cuidado y uso de los animales de laboratorio [29].

2.2. Habituación de las ratas

Todas las ratas fueron habituadas a las condiciones del laboratorio y
se manipularon 10 minutos al día durante 5 días con el propósito de
adaptarlas a las maniobras experimentales. Esta manipulación
comprendió la sujeción y la posición en decúbito dorsal para recibir la
inyección, así como su colocación en las jaulas donde fueron
registradas.

2.2.1. Habituación de las ratas para las pruebas de la función

motora
Las ratas fueron habituadas para evaluar la función motora a través
de dos pruebas motoras como son: la impresión de la huella, que
evalúa la marcha, método descrito por González-Piña et al [30], y el
paradigma de la barra de equilibrio, que evalúa la coordinación
motora, utilizando los criterios sugeridos por Brailowsky et al [31] y
Bueno-Nava et al [32].

2.3. Distribución de los grupos

Al día 7 de la habituación, los animales fueron distribuidos
aleatoriamente en 2 grupos: Control (n = 10, solución salina 1 ml/kg
vía subcutánea); Experimental (n = 10, PTZ 90 mg/kg vía subcutánea).

238
Todos los registros se realizaron entre las 9:00 am y las 13:00 hrs para
evitar variación de monoaminas debido al ciclo circadiano.

2.4. Registro de las sacudidas mioclónicas

Inmediatamente después de la inyección de PTZ, cada rata fue
observada durante tres horas para contabilizar el número de
sacudidas mioclónicas.

2.5. Registro de la marcha y la coordinación motora

Para el análisis de la marcha, las ratas pasaron con las patas
entintadas a través del corredor, obteniendo la impresión de la huella y
evaluando el largo (L), ancho (A) y el ángulo (An) de la zancada a la
hora 0 (basal) hora 1, 2 y 3 después de la administración del PTZ.
Para evaluar la coordinación motora, los registros se realizaron a las 0
(basal), 1, 2 y 3 hrs., después de la administración de PTZ.

2.6. Obtención de las muestras

Inmediatamente después de los registros conductuales, cada animal
fue decapitado para la extracción del hipocampo, cerebelo, corteza,
mesencéfalo y neoestriado. Cada tejido fue sumergido en tubos de
teflón con solución antioxidante compuesta por 0.4 N de ácido
perclórico con 0.1% (w/v) de metabisulfito de sodio. Posteriormente las
muestras fueron centrifugadas durante 20 minutos a 14,000 rpm y a
4°C. El sobrenadante fue filtrado y colocado en tub os eppendorf para
ser inyectado al sistema cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) acoplado al detector electroquímico.

2.7. Análisis Bioquímico

239
A todas las muestras de cada grupo se les realizó el análisis
bioquímico. Los niveles de DA, NA y 5-HT fueron determinados por
HPLC acoplado al detector electroquímico (“ESA”) coulochem III, el
cual tiene 2 celdas analíticas conectadas en serie; una columna
analítica polimérica (5021) la cual separa la 5-HT, en donde la
retención es regulada por fuerza iónica, y la segunda columna (5011)
con un reactor inmovilizador de enzima, se une al final de la primera
columna (columna analítica). Se usó una bomba de HPLC de la marca
Alltech (modelo 626), unida a un horno Alltech (modelo 631) y se
utilizó un loop 50 μl y un flujo de trabajo de 1.6 ml/min y 40 °C. Se
utilizó una columna específica para catecolaminas (“adsorbosphere
catecholamine” de 100 x 4.6 mm y de 3 μm de tamaño de partícula).
La fase móvil consistió en una solución acuosa de fosfatos (0.1 M, pH
3.1) que contenía (por litro), 835 ml de agua desionizada grado HPLC,
165 ml de metanol grado HPLC, 4 g de fosfato de sodio monobásico
(NaH2PO4), 0.6 g de octil sulfato de sodio, 160 mg de EDTA. Las
curvas de calibración para monoaminas fueron construidas con
concentraciones conocidas de los estándares preparados de acuerdo
al protocolo de de Bueno-Nava et al [32].

2.8. Análisis de los datos

Los datos obtenidos fueron expresados con las medias + error
estándar. Los resultados de la impresión de la huella y las sacudidas
mioclónicas de cabeza se analizaron con un modelo lineal general de
medidas repetidas, mientras que para los resultados de la barra de
equilibrio se analizaron con la prueba de U de Mann-Whitney. Para el
análisis estadístico de los resultados de 5-HT se realizó con una

240
prueba de t de Student. En todos los casos, los niveles de significancia
se establecieron con una p<0.05.

3. Resultados

3.1. Efecto del PTZ sobre las sacudidas mioclónicas de cabeza

La administración sistémica de PTZ por vía subcutánea a dosis de 90
mg/kg ocasionó en los animales la presencia de sacudidas
mioclónicas, mismas que se cuantificaron cada hora durante las 3
horas del registro, alcanzando su máximo número durante la primera
hora, empezando a decrecer paulatinamente hasta casi el final del
registro. La figura 1 muestra la tendencia de incremento de sacudidas
mioclónicas de cabeza durante la primera hora y la disminución de las
mismas a partir de la segunda hora en el grupo de animales a los que
se les administró PTZ, encontrándose diferencias significativas al
contrastar la hora 1 (120.22 + 15.31; P = 0.001), hora 2 (30.89 + 10.94;
P = 0.001) del grupo experimental, con el grupo control.

241
 120 *

sacudidas cada 5
100

80

60
minutos
40
*

20


1 2 3

HORA

Figura 1. El número de sacudidas mioclónicas de cabeza se incrementó en las ratas experimentales que recibieron la dosis
90mg/kg de PTZ, en comparación al grupo controle respectivo (solución salina) contabilizadas durante 3 horas. Los valores
son expresados como promedios + error estándar * P < 0.001.

3.2. Efecto del PTZ sobre la marcha

La figura 2 muestra en porcentaje de cambio en el largo de la zancada
para el grupo experimental y el grupo control. Se observó que después
de la administración de PTZ se produce reducción del largo de la
zancada durante las 3 horas de registro encontrándose diferencias
significativas al contrastar la hora 1 (-37.70 % + 3.37 %; P = 0.0005)
hora 2 (-29.52 % + 2.05 %; P = 0.0005), hora 3 (-23.52 % + 2.86 %; P
= 0.001) del grupo experimental, con el grupo control. Asimismo se
observa una tendencia a la recuperación del déficit del largo de la
zancada en la hora 3.

Por otra parte la figura 3 presenta el porcentaje de cambio del ancho

de la zancada en ambos grupos, obtenidos durante 3 horas de
evaluación y se observó un incremento significativo en la primera hora

242
de ~ 30 % (P = 0.026), para la segunda hora de ~ 41% (P = 0.001) y
en la tercera hora de ~ 34 % (P = 0.0019).
La figura 4 muestra el porcentaje de cambio del ángulo de la zancada
y se observó un incremento significativo en la primera hora de ~ 93 %
(P = 0.0005), en la segunda hora de ~ 72 % (P = 0.0005) y para la
tercera hora de ~ 57 % (P = 0.0027).

sacudidas cada 5

-10

minutos
% DE CAMBIO

-20

-30
*
**

-40
**
0 1 2 3

HORA

Figura 2. El largo de la zancada del grupo experimental (PTZ 90mg/kg) disminuyó, en

comparación al grupo control (solución salina). Las ratas fueron evaluadas durante 3
horas. Los valores son expresados como promedios + error estándar ** P < 0.0005,* P <
0.0010.

243
 50 ***
* **
sacudidas cada 5
40

minutos
30

% DE CAMBIO

20

10

-10
0 1 2 3

HORA

Figura 3. El ancho de la zancada del grupo experimental (PTZ 90mg/kg) se incrementó en

comparación al grupo control (solución salina). Las ratas fueron evaluadas durante 3
horas. Los valores son expresados como promedios + error estándar *** P < 0.0010, ** P
< 0.0019, *P < 0.026.

**
100

**
80

*
% DE CAMBIO

60

40

20

0 1 2 3

HORA

Figura 4. El ángulo de la zancada del grupo experimental (PTZ 90mg/kg) se incrementó

en comparación al grupo control (solución salina). Las ratas fueron evaluadas durante 3
horas. Los valores son expresados como promedios + error estándar, ** P < 0.0005, *P <
0.0027.

244
3.3 Efecto del PTZ sobre la coordinación motora
El grupo experimental mostró un déficit significativo en la coordinación
motora de ~ 456%, 284%, 137% a la hora 1, 2, 3 respectivamente, en
comparación con el grupo control. Presentando una tendencia a la
recuperación al final del registro sin llegar a los basales. Hora 1
(456.25 % + 19.90; P = 0.0003), hora 2 (284.38 % + 51.09; P =
0.0003), hora 3 (137.50 % + 37.20; P = 0.0024), (figura 5).

500
**

400

**
300
Deficit motor

200
*

100

0
   
0 1 2 3

Hora

Figura 5. El porcentaje de cambio del déficit motor del grupo experimental (PTZ 90mg/kg)
se incrementó en comparación al grupo control (solución salina). Las ratas fueron
evaluadas durante 3 horas. Los valores son expresados como promedios + error
estándar ** P < 0.0003, *P < 0.0024.

3.4. Efecto del PTZ sobre los niveles totales de DA, NA y 5-HT a la
tercer hora.
En la tabla 1 se presenta el contenido total de 5-HT, DA y NA en
diferentes estructuras cerebrales de la rata. En el hipocampo la
concentración de 5-HT y DA se incrementó significativamente (P =
0.014), (P < 0.05) respectivamente en el grupo experimental 3 horas
después de la administración subcutánea de 90 mg PTZ comparado
245
con el grupo control. En cerebelo se observó un incremento
significativo en los niveles totales de 5-HT y NA en el grupo
experimental con respecto al control, mientras que la DA no presentó
cambios significativos entre ambos grupos, a la tercer hora después
de administrar PTZ. Así mismo, después de administrar PTZ a 90
mg/kg, se observó un incremento significativo en el contenido total de
5-HT y DA en corteza, en el grupo experimental comparado con el
grupo control. Finalmente se observó un incremento significativo en el
contenido total de 5-HT en neoestriado, mientras que en mesencéfalo
no se encontraron cambios entre el grupo experimental y el grupo
control.

4. Discusión

Nuestros resultados mostraron la presencia de sacudidas mioclónicas

de cabeza, una disminución en la funcionalidad motora, además del
incremento de los niveles totales de 5-HT en el hipocampo, cerebelo,
corteza y neoestriado, un incremento de DA en hipocampo y corteza y
un incremento de NA en cerebelo después de la administración de
PTZ en un grupo de ratas adultas.
Se sabe que sujetos con epilepsia presentan diferentes niveles de
alteraciones neuropsicológicas que van desde la debilidad motora a
déficits en la cognición, la percepción y la memoria. Así mismo, la
prolongación de convulsiones refractarias se asocia con un aumento
en el deterioro funcional, y el control temprano de la epilepsia es de
importancia para contrarrestar el desarrollo de los déficits [33].

246
Tabla 1. Efecto del fármaco agonista para los receptores GABAA, PTZ (90 mg/kg), en los
niveles totales de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y noradrenalina (NA) en el cerebro de
la rata, tres horas después de administrar el fármaco.
ϱͲ,d  E

Hipocampo
Control 5.55 + 1.21 38.72 + 7.80 255.72 + 39.03
Experimental 23.95 + 7.75 * 94.05 + 37.11 * 277.55 + 34.07

Cerebelo
Control 9.32 + 1.42 2.38 + 0.34 94.88 + 2.67
Experimental 15.82 + 1.76 * 1.58 + 0.22 99.63 + 1.68 *

Corteza
Control 3.63 + 0.90 64.68 + 21.99 207.74 + 19.89
Experimental 7.32 + 1.08 * 245.85 + 91 * 215.57 + 23.75

Mesencefalo
Control 13.24 + 3.13 157.50 + 43.46 527.56 + 115.87
Experimental 12-63 + 2.43 145.88 + 18.88 445.04 + 48.40

Neoestriado
Control 2.63 + 0.60 64.68 + 21.99 207.74 + 19.89
Experimental 6.32 + 1.18 * 245.85 + 91.63 215.57 + 23.75


>ŽƐǀĂůŽƌĞƐĨƵĞƌŽŶĞdžƉƌĞƐĂĚŽƐĐŽŶůĂŵĞĚŝĂцĞƌƌŽƌĞƐƚĄŶĚĂƌ͘ƵƌĂŶƚĞĞůĂŶĄůŝƐŝƐĞƐƚĂĚşƐƚŝĐŽƐĞƵƚŝůŝnjſƵŶĂƚͲ
^ƚƵĚĞŶƚ͘ŝĨĞƌĞŶĐŝĂƐŝŐŶŝĨŝĐĂƚŝǀĂĞŶĐŽŵƉĂƌĂĐŝſŶŐƌƵƉŽĐŽŶƚƌŽů͗ΎWфϬ͘Ϭϱ͘

Estudios de neuroimagen funcional han demostrado que los pacientes

con epilepsia mioclónica muestran aumento de la conectividad
funcional entre el sistema motor y las redes cognitivas frontoparietales
[34].
247
En este contexto, las sacudidas mioclónicas de cabeza es un
movimiento rápido involuntario que son observadas comúnmente
como una fase previa a las convulsiones y son un indicador de la
disfunción neurológica producida por la pérdida neuronal y/o el
desequilibrio en la neurotransmisión [26]. En este estudio el PTZ
produjo sacudidas mioclonicas significativamente durante las dos
primeras horas para perderse paulatinamente, este dato concuerda
con Osorio-Rico et al [25], que describen la presencia de sacudidas
mioclónicas después de la administración de PTZ. La base
neuroquímica de las sacudidas mioclónicas implica la participación de
5-HT a través del receptor 5-HT1A, ya que mediante la administración
de un agonista 5-HT1A se produce un efecto protector, traducido en la
disminución del número de sacudidas y el incremento en las latencias
de las mismas [25].
Por otro lado se ha descrito la participación de DA en la distonía, un
trastorno neurológico que se caracteriza por movimientos involuntarios
[35]. En este estudio, los niveles de DA y NA medidos a la tercer hora
después de administrar el fármaco se encontraban en niveles similares
de acuerdo al grupo control, o bien se encontraron aumentados en
estructuras como hipocampo, cerebelo y corteza, presumiblemente por
mecanismos que conllevan a un restablecimiento espontaneo de los
niveles de DA y NA traducido, en la disminución de las sacudidas
mioclónicas tres horas después de administrar el PTZ.
Por otro lado, la administración sistémica aguda a 90 mg/kg de PTZ,
ocasionó una marcada disfunción cerebral, reflejada en un significativo
déficit motor, evaluado a través de la marcha mediante la impresión de
la huella y la coordinación motora a través de la barra de equilibrio
durante las tres horas de registro. Goldstein [36] señala que las

248
pruebas utilizadas para evaluar las funciones sensoriomotoras
después de una lesión cortical, como la barra de equilibrio y la
impresión de la huella, puede proporcionar una evaluación completa
de la lesión relacionada con el déficit motor. En concreto, en cuanto a
la evaluación de la marcha, nuestros resultados indicaron que tanto el
largo, el ancho y el ángulo de la zancada se modificaron
significativamente después de la administración de PTZ. Del mismo
modo, este estudio mostró, que el grupo de animales que recibieron
PTZ presentaron un incremento significativo en el déficit de la
coordinación motora principalmente en las dos primeras horas de
registro. Se ha reportado que el daño cortical focal en ratas induce un
déficit motor temporal [30,37].
Presumiblemente, estos resultados fueron inducidos por efecto de
PTZ traducido en un desequilibrio en la neurotransmisión a nivel
cerebral general y posiblemente en un desequilibrio en la conectividad
hipocampo-cerebelo.
A pesar de que Newnam y Reza [38] describen la relación entre el
hipocampo–cerebelo, con el uso de la electrofisiología, se propone
que esta relación controla representaciones motoras en ciertos
movimientos. El patrón de actividad eléctrica desarrollada por el
hipocampo está estrechamente relacionado con la realización de
movimientos que ocurren durante la excitación y otros cambios de
comportamiento.
En el supuesto, que el hipocampo puede modular los circuitos de
control motor, es razonable sugerir que el propio hipocampo guía las
señales del cerebelo para sus operaciones normales. A su vez el
hipocampo está involucrado en el suministro de la información
requerida para el cerebelo, de la misma manera en que la información

249
propioceptiva se utiliza para corregir los movimientos en el sistema
locomotor. Hay conexiones rápidas y lentas que operan en ambas
direcciones. La conexión postulada del hipocampo es vía la pontina,
núcleo reticular y olivar, y la conexión de retorno es a través del núcleo
de fastigio y del tálamo [38].
Algunos estudios morfológicos, han demostrado que el PTZ causa la
pérdida de neuronas, en las áreas del hipocampo CA1, CA3, y las
regiones giro dentado [39]. Por lo tanto, es posible en el contexto
motor que esta alteración sea debida a un deterioro de la adquisición
y/o retención de señales contextuales, causadas por daños en el
hipocampo.
En este estudio, la consistencia entre los datos obtenidos de la
evaluación motora tanto en la marcha como en la coordinación,
confirma que la medición de las secuelas motoras mediante las
pruebas de impresión de la huella y el paradigma de la barra de
equilibrio son lo bastante sensibles para mostrar el déficit motor
ocasionado por la administración de PTZ. Esto es importante,
considerando que nuestros resultados permiten caracterizar las
modificaciones de la conducta motora causadas por la
administración aguda de PTZ a dosis alta.
Conjuntamente, las conexiones recíprocas que vinculan al
hipocampo con el cerebelo y con las áreas del tallo cerebral
derivan de la participación de neurotransmisores que intervienen en
aspectos cognitivos y motores, como la 5-HT, la NA y la DA [40].
Los resultados del presente trabajo revelaron que la administración
de PTZ incrementó considerablemente el déficit motor durante las
tres horas de registro. Los datos en este estudio pudieran indicar
que los cambios de comportamiento motor observados puede ser

250
debido a la modificación en la síntesis y liberación de las
monoaminas, causada por alteración de los procesos reguladores
sinápticas, que puede ocurrir como resultado de la pérdida
neuronal, gliosis, o brotes neuronales como lo describe Szyndler et
al [41]. Sin embargo, los efectos motores producidos por el PTZ
presentan una tendencia a ser reversibles y la tendencia al retorno
de las condiciones motoras basales, ya que después de la
administración de PTZ estas tendencias fueron observadas a partir
de la tercera hora, esto sugiere que se pueden presentar
mecanismos que conllevan a un restablecimiento espontáneo de los
niveles de monoaminas, disminuyendo así el grado de déficit motor.
Los estudios farmacológicos han sugerido que la NA podría
desempeñar un papel importante en recuperación después de una
lesión cerebral [42] y puede proteger el cerebro contra los efectos
de la lesión en la corteza motora. El papel de la NA en cerebelo ha
sido estudiado, donde se ha observado que un decremento en los
niveles de NA después de la ablación de la corteza motora [30].
En este estudio mostramos que la administración aguda de PTZ a
dosis de 90 mg/kg, ocasionó un desequilibrio del sistema
serotonérgico, traducido en un incremento significativo de los
niveles de 5-HT en el hipocampo, cerebelo y corteza. Éste
resultado concuerda con estudios realizados por Gholipour et al [2],
quienes describieron un incremento de la neurotransmisión
serotonérgica en el hipocampo después de la inducción de las crisis
convulsivas mediante PTZ.
Durante el proceso convulsivo producido por el PTZ no sólo están
involucrados los sistemas glutamatérgico y GABAérgicos, sino
también los sistemas monoaminérgicos [43]. PTZ es un antagonista

251
de GABAA, que en segundo lugar a la desinhibición de los procesos
de excitación en el cerebro, también altera la actividad de los
sistemas monoaminérgicos [8]. Presumiblemente en este estudio
los niveles de NA y DA se encontraron disminuidos durante las
primeras dos horas, ocasionando un desequilibrio neuroquímico
traducido en un marcado déficit motor, para posteriormente éstos
incrementar, reflejándose de esta manera en la disminución del
déficit motor, apoyando con ello, la participación de mecanismos
que conllevan al restablecimiento entre la conectividad neuronal y el
restablecimiento de los niveles de monoaminas.
Se puede concluir que la administración de PTZ a dosis de 90
mg/kg es capaz de generar cambios, no sólo en el desplazamiento,
sino también en la coordinación, y que en conjunto, el control
temprano de la epilepsia es de importancia para contrarrestar el
desarrollo de los déficits.
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258
 CAPÍTULO 9

CITOCINAS PRO INFLAMATORIAS Y TRASTORNOS DEL SUEÑO

Fructuoso Ayala-Guerrero* y Graciela Mexicano.

ADSCRIPCIÓN:

Laboratorio de Neurociencias. Facultad de Psicología, UNAM.

CORRESPONDENCIA:

* Dr. Fructuoso Ayala-Guerrero,

Avenida Universidad 3004, Col. Copilco-Universidad, C.P. 04510, Del.

Coyoacán, México, D.F.

e-mail: fayala@unam.mx

Tel. 5622-2222 ext. 41243

259
1. Introducción

El proceso de dormir está relacionado con la expresión de múltiples

moléculas [1] Algunas de estas moléculas están involucradas
directamente con la regulación del sueño [2]. Las investigaciones
actuales cuyo objetivo es identificar los factores químicos o humorales
que participan en la regulación del sueño se han apoyado en hallazgos
descritos hace más de un siglo [3,4]. Durante varias décadas que
siguieron a estos hallazgos hubo esporádicos reportes de sustancias
promotoras del sueño no identificadas [5].
Sin embargo, fue a partir de las décadas de los años 1960s y 1970s
que se logró aislar y caracterizar algunas de estas sustancias. Una de
las primeras, llamada “Factor S” fue aislada y purificada por
Pappenheimer y col., [6]. Se observe que este factor se incrementaba
progresivamente en el líquido céfalo-raquídeo durante la privación de
sueño.
El “factor S” fue caracterizado químicamente como un péptido
muramil, que es un compuesto que forma parte de la pared celular de
microbios y participa en procesos del sistema inmunológico [7]. Este
trabajo, junto con los de otros investigadores han conducido al
conocimiento actual relacionado con la regulación química del sueño,
donde participan numerosa sustancias entre las que se encuentran
componentes del sistema inmunológico como las citocinas.
El sueño como proceso de dormir, es un fenómeno biológico
fundamental complejo, importante para la regulación homeostática y
la supervivencia de los organismos. El inicio y la duración de este
fenómeno son regulados tanto por procesos circadianos como

260
homeostáticos, que dependen de señales externas y de la duración de
la vigilia previa.
Es importante enfatizar que el sueño no se presenta simplemente por
un cansancio del organismo en general, o bien, del cerebro en
particular, sino, como en el caso de otras conductas, el sueño es un
proceso dinámico, ya que se origina en respuesta a la activación de
determinados circuitos neuronales.

2. Organización del sueño

El sueño no es un fenómeno unitario como se había concebido antes

de la identificación de la fase de sueño MOR (Movimientos oculares
rápidos), sino más bien está constituido por fases conductual y
electrofisiológicamente diferentes que se organizan en ciclos que se
repiten uno tras otro en el transcurso de la noche [8].
Se pueden identificar 3 fases de sueño lento o NoMOR (N1, N2 y N3)
que se continúan con la fase de sueño MOR para dar origen a un ciclo
de sueño (tabla 1).
El sueño normalmente se inicia a partir de un estado de vigilia pasiva,
continuando con somnolencia para adentrarse a niveles del sueño
progresivamente más profundos conforme transcurre el tiempo (Fig.
1).

261
Figura 1. Registro polisomnográfico de transición de vigilia a sueño de sujeto masculino
de 29 años de edad. Se observa el paso gradual de vigilia pasiva a la fase N1 de sueño.

La actividad cerebral durante la vigilia pasiva está constituida por

ondas alfa (8 a 13 HZ) entremezclado con ondas beta de baja amplitud
y de frecuencia irregular (14 a 35 HZ). El tono muscular generalmente
se encuentra alto con descargas intermitentes adicionales que
coinciden con los movimientos del individuo (figura 2). Pueden
presentarse movimientos oculares voluntarios irregulares. La actividad
cardiaca y la respiratoria son relativamente elevadas en comparación
con las observadas durante las fases de sueño NoMOR.

262
Figura 2. Registro polisomnográfico que ilustra el estado de vigilia pasiva. Se observa
abundante ritmo alfa, principalmente en la región occipital.

Con excepción del recién nacido y de los pacientes con narcolepsia el

sueño se inicia regularmente con la fase de sueño NoMOR. La
actividad cerebral de la primera fase de sueño lento se caracteriza por
presentar ondas de frecuencia mixta, sobresaliendo algunas ondas
theta (frecuencia de 4-8 HZ) de regular amplitud.
Un signo electrofisiológico que caracteriza a esta fase de sueño está
representado por ondas mono o bifásicas de gran amplitud llamadas
ondas agudas del vertex, cuya frecuencia, cuando se presentan en
ráfagas, es similar a la del ritmo theta (figura 3).

263
Figura 3. Registro polisomnográfico en fase N1 sueño NoMOR. La actividad cerebral está
constituida por ondas de frecuencia mixta y de baja amplitud, también se pueden observar
ondas agudas del vértex.

Tabla 1. Arquitectura del sueño normal en adultos jóvenes

Fase % del
tiempo Tipo de actividad Momento en la que ocurre
total de
sueño.

N1 2-5 % - Alfa: 8-13 HZ. Ocurre en la transición de la

- Actividad de baja amplitud de 4 a 7 HZ. vigilia al sueño.
- Ondas agudas del vertex: es una onda de punta
con una duración de <0.5 segundos con un
amplitud de 20 ȝv.

N2 45-55 % - Husos de sueño: conjunto de ondas de 11-16 HZ Esta fase es más abundante
de una duración de 0.5 a 1 seg. con forma de huso. en la segunda mitad de la
- Complejos K, con su componente negativo noche.
seguido de un componente positivo, con una
duración •0.5 segundos.

N3 13-23 % - Delta: 0.5 a 2 HZ, con una amplitud de >75 ȝv. Esta fase es más abundante
en la primera mitad de la
noche.

MOR 20-25 % - Beta: 14-35 HZ. La primera fase de sueño MOR

- Theta: 4-8 HZ. inicia a los 60-90 minutos de
- Ondas en forma de dientes de sierra: 2-6 HZ. iniciado el sueño.

264
3. Variaciones conductuales que coinciden con el inicio del
sueño.

Las modificaciones electroencefalográficas que se manifiestan en el

periodo de transición entre la vigilia pasiva y la primera fase del sueño
lento son acompañadas por el deterioro de ciertas funciones
perceptivas. Por ejemplo, se ha descrito que el tiempo de reacción se
prolonga o desaparece la respuesta a estímulos aplicados a través de
las vías sensoriales auditivas y visuales.
Detección de estímulos significativos.
Información relativamente reciente indica que durante el sueño pueden
desencadenarse selectivamente respuestas a diversos estímulos
cuando éstos son significativos para el sujeto dormido. Estas
respuestas pueden manifestarse como un breve despertar conductual,
o con la aparición de ciertos signos electroencefalográficos, tales
como los complejos K, sin una aparente conducta de vigilia [9].
Estos hallazgos, entre otros, sugieren que durante el sueño están
todavía presentes diferentes grados de vigilancia cerebral.
A finales de la fase N1 de sueño, empiezan a aparecer complejos K
y/o husos de sueño. Esto marca la transición de la etapa N1 a la N2 de
sueño (figura 4).

265
Figura 4. Se muestra un registro de la fase N2 de sueño donde se observan
numerosos husos de sueño y complejos K.

Conforme el sueño se hace más profundo, se instalan gradualmente

ondas lentas de gran amplitud (ondas delta), sobre ambos hemisferios
cerebrales que caracterizan a la fase N3 de sueño, cuando estas
ondas ocupan más del 20% del registro (figura 5). No obstante que es
cierto que los husos de sueño son característicos de la fase N2 de
sueño lento, también están presentes en la fase N3, en donde son
enmascarados por las ondas delta. Durante el sueño delta el umbral
para provocar una reacción de despertar es más alto en comparación
con el presentado durante las fases N1 y N2 del sueño lento.

266
Figura 5. Se muestra el registro de la fase N3 de sueño. Se observa que el registro
presenta más del 50% de ondas delta.

3.1. Fase de sueño MOR.

Después de aproximadamente 90 minutos del inicio del sueño, se
presenta la primera fase de sueño MOR (figura 6). Observándose que
La actividad eléctrica cerebral disminuye de amplitud y aumenta de
frecuencia. En esta fase, usualmente se presentan ráfagas
intermitentes de ondas theta que debido a su morfología se les ha
llamado ondas en “diente de sierra”, las cuales pueden coincidir con
las descargas de los movimientos oculares rápidos características de
esta fase de sueño, o pueden precederlas anunciando su aparición,
por lo que también se les ha llamado ondas heráldicas. Durante esta
fase la respiración se hace irregular en frecuencia y amplitud, además,
se acelera el ritmo cardiaco y tanto el flujo sanguíneo como el
metabolismo cerebral aumentan alcanzando niveles semejantes a los
observados durante la vigilia [10,11] La actividad muscular disminuye
hasta casi presentarse una atonía total; sin embargo, aparecen de
manera intermitente automatismos motores.

267
Figura 6. Registro de una fase de sueño MOR. Se pueden observar numerosos
movimientos oculares característicos de esta fase de sueño.

4. Organización de los patrones del sueño.

Como se mencionó previamente, las fases del sueño no se distribuyen

al azar, sino que se organizan en forma de ciclos que se repiten
conforme transcurre la noche (figura 7). En condiciones normales, al
inicio del sueño, un adulto joven duerme alrededor de 90 minutos en
sueño lento antes de que se presente la primera fase de sueño MOR.
Diversos autores han reportado que la duración del ciclo de sueño
oscila entre 90 y 110 minutos [12,13]. El número de ciclos que se
presentan durante una noche de sueño normal puede variar de 3 a 6,
de un sujeto a otro o en el mismo individuo en noches diferentes. La
duración promedio de la fase de sueño MOR es de aproximadamente
15 minutos; sin embargo, ésta varía en el transcurso de la noche. La
primera fase de la noche es la de menor duración, alcanza alrededor

268
de 5 minutos. Subsecuentemente, esta duración se incrementa y llega
a alcanzar hasta una hora en la segunda mitad de la noche. Por el
contrario, el sueño delta es más abundante en la primera mitad de la
noche que en la segunda, donde por lo general la fase N3 está
ausente o muy reducida, en tanto que la N2 se encuentra
incrementada.

VIGILIA

MOR

N1

N2

N3

1 2 3 4 5 6 7 8

HORAS DE SUEÑO

Figura 7. Hipnograma. Se observa la distribución normal de las fases de sueño,

donde el sueño delta (N3) es más abundante en la primera mitad de la noche,
mientras que el sueño MOR lo es en la segunda mitad.

5. Variaciones fisiológicas durante el ciclo vigilia-sueño.

De acuerdo con modificaciones que sufren ciertas variables

fisiológicas, la fase de sueño lento representa un estado de reposo y
de metabolismo basal reducido. En comparación con la vigilia se
observa que durante este tipo de sueño se reducen el flujo sanguíneo
cerebral, la frecuencia cardiaca y respiratoria, lo mismo que la presión
arterial y la temperatura cerebral. La actividad de las neuronas en la
mayor parte de las regiones cerebrales también se reduce.
269
Durante el sueño MOR, las condiciones cambian notablemente en
comparación con la fase de sueño lento. El metabolismo y el flujo
sanguíneo cerebral se incrementan; las neuronas, en general
aumentan la intensidad de sus descargas. La temperatura y el
consumo de oxígeno cerebral también muestran una elevación
importante. Todas estas variables alcanzan niveles semejantes a los
de la vigilia. Sin embargo, contrariamente a lo que ocurre en la vigilia,
el músculo esquelético, sobre todo el relacionado con el apoyo
postural, permanece hipotónico, lo cual refleja la disminución de la
excitabilidad de las neuronas motoras que regulan el movimiento [14].
Esto produce inmovilidad prolongada interrumpida intermitentemente
por sacudidas musculares generalizadas que incluyen a los músculos
extraoculares que dan origen a los movimientos oculares rápidos
característicos de esta fase de sueño.
La intensidad metabólica general del organismo determinada por el
consumo de oxígeno disminuye con rapidez al inicio del sueño; en
seguida se reduce gradualmente hasta alcanzar un mínimo alrededor
de la cuarta hora y se incrementa de nuevo en la última hora de la
noche [15,16,17,18]. La magnitud de la máxima reducción del
consumo de oxígeno durante el sueño en comparación con la vigilia
que le precede es de alrededor de 10 a 25%. Varios estudios que han
intentado establecer una correlación entre el consumo de oxígeno y
las fases de sueño han mostrado que el mínimo consumo corresponde
a la fase N3 del sueño lento.
También se han medido los niveles cerebrales de intensidad
metabólica durante el sueño mediante diferentes métodos. Uno de los
métodos más frecuentes es el de la absorción de la 2-desoxiglucosa,
que se ha implementado en monos [19] ratas [20], y gatos [21]. En el

270
caso del humano esta técnica es denominada tomografía por emisión
de positrones (PET, por sus siglas en inglés, Positron Emission
Tomography) [22-24]. Todos estos estudios concuerdan en señalar
que el metabolismo cerebral se reduce durante el sueño lento en
comparación con el de la vigilia. Se estima que la reducción total es
alrededor de 30% y muestra algunas diferencias regionales. Se han
encontrado reducciones mayores en el tálamo y en la corteza cerebral.
Durante el sueño MOR, el metabolismo cerebral alcanza niveles
semejantes o superiores a los de la vigilia.
En los últimos 50 años, la investigación científica ha contribuido con
información significativa con el propósito de comprender los
mecanismos que intervienen en su regulación y su función biológica,
dando origen a múltiples hipótesis [25].
Numerosos grupos de investigación se han desarrollado por todo el
mundo integrando técnicas y métodos de investigación cada vez más
elaborados, para abordar el estudio del sueño, inclusive a un nivel
molecular, marcando genes que participan en la regulación de esta
función. Asimismo, han sido identificados conjuntos de neuronas en
diferentes regiones cerebrales, que participan en la regulación del ciclo
vigilia-sueño.

6. Inicio del sueño.

Como ya ha sido completamente establecido, el sueño es un proceso

biológico fundamental que es regulado homeostáticamente [26] es
decir, cuando un organismo es privado de sueño, recuperará al menos
parte del sueño perdido a la primera oportunidad que se presente.
Asimismo, se ha observado que la cantidad de sueño lento que

271
presenta un individuo durante una siesta diurna, es deducida de la
cantidad de sueño lento de la próxima noche [27]. Estos datos
sugieren la existencia de mecanismos fisiológicos que regulan la
cantidad de sueño que un organismo presenta diariamente. En la
actualidad, no se conoce con precisión el funcionamiento de estos
mecanismos.
Evidencias experimentales sugieren que probablemente durante la
vigilia se sinteticen substancias que al alcanzar un nivel crítico facilitan
el desarrollo del sueño, o bien, durante el sueño se sinteticen
substancias promotoras de la vigilia. Probablemente, de esta manera
se puede originar un patrón alternante de vigilia y sueño.
Se ha venido acumulando información a favor de que el sueño es
controlado por substancias químicas, las cuales son sintetizadas
dentro del cerebro donde van a ejercer su acción. Se han identificado
varias categorías diferentes de substancias químicas que afectan tanto
al sueño como a la vigilia, sin embargo, aún no es posible concluir que
alguna de ellas sea responsable de la intensa somnolencia que
regularmente se presenta después de un período prolongado de
vigilia.
Además de la participación de las señales medio-ambientales, el ritmo
circadiano del sueño es regulado por la interacción entre los sistemas
nervioso, endocrino e inmunológico. Los mediadores inmunológicos,
en particular las citocinas, envían señales a las áreas sistema nervioso
central (SNC), encargadas de regular los patrones del sueño. Estas
señales están involucradas en la alteración de los patrones de sueño
durante las enfermedades infecciosas

272
7. Regulación del sueño

Durante las infecciones agudas, especialmente en los casos más

debilitantes, se altera la cantidad y calidad del sueño. En general, los
pacientes refieren somnolencia y aumento de la duración del sueño,
sensaciones que pueden ser verificadas por medio de
polisomnografía. No obstante, la cantidad y calidad relativa del sueño
MOR y NoMOR no se modifican. Como se mencionó previamente, el
factor inductor del sueño o factor “S” es un muramil peptídico derivado
de los peptidoglicanos que forman parte de la pared bacteriana. La
alteración de la flora bacteriana produce un incremento de la
concentración de muramil péptidos que actúan como reguladores del
sueño al estimular la síntesis de interleucina (il)-1beta, que es un
agente pirógeno inductor del sueño. Otros componentes microbianos,
inducen aumento de la il-1, la il-6, del factor de necrosis tumoral -alfa y
de otras citocinas inductoras de sueño [28].
Las enfermedades infecciosas en general, así como los trastornos
mentales y las dolencias físicas dan origen a fatiga y somnolencia. Al
ser estimuladas, las células del sistema inmunitario innato secretan
citocinas inflamatorias que favorecen un incremento del sueño.
Numerosas citocinas pro-inflamatorias que son sintetizadas en la
periferia por el sistema inmunitario son trasportadas para modular los
mecanismos del sueño [29]. La il-1 actúa de manera significativa sobre
la fisiología del sueño, incrementando la cantidad de sueño NoMOR
dependiendo de la dosis administrada. Asimismo, cuando se
administran antagonistas de la il-1 disminuye esta fase de sueño.
Por otra parte, el TNF-alfa sigue un ritmo circadiano que coincide con
la alternancia sueño-vigilia. Esta citocina también incrementa la

273
duración del sueño NoMOR. Si bien la il-6 participa en la regulación
del sueño, los estudios al respecto son relativamente escasos.
Se ha descrito una asociación entre los niveles plasmáticos de il-1 y el
inicio de la fase de sueño NoMOR. Mientras que la concentración
plasmática de il-6 y TNF-alfa, muestra un pico durante el sueño. En
contraste, los niveles diurnos de il-6 siguen una relación inversa con la
cantidad del sueño nocturno. Una reducción en la secreción de il-6 se
relaciona con una buena calidad de sueño nocturno y con una
sensación de bienestar físico y mental al día siguiente. Debido a que la
administración de il-6 ocasiona somnolencia y fatiga, se ha sugerido
que esta citocina pudiera actuar sobre los mecanismos reguladores
del sueño.

7.1. Estrés, sueño y sistema inmunitario: mecanismos

homeostáticos.
Los procesos relacionados con el sueño participan en la regulación
homeostática del sistema inmunitario. Si bien se sugiere que la
disminución del sueño reduce la inmunidad, los mecanismos
subyacentes aún no se conocen.
Uno de los mecanismos a través de los cuales el sueño altera el
funcionamiento inmunológico actúa incidiendo sobre las vías que
participan en la regulación del estrés, es decir, el eje hipotalámico-
hipofisario-adrenal (HHA) y el sistema nervioso simpático (SNS)

7.2 Cambios inmunológicos inducidos por el sueño.

La privación del sueño estimula al eje HHA y al SNS por medio de la
secreción de citocinas de las células inmunes activadas. La activación
de las vías que participan en el estrés, regula la respuesta inmune

274
con el propósito de proteger y/o restaurar la función homeostática del
organismo. El SNS regula la función inmunológica por medio de vías
que se conectan con las células y los órganos que forman parte del
sistema inmunitario, activando al eje adreno-medular para la liberación
de adrenalina. La noradrenalina liberada a la circulación por las
terminaciones simpáticas también contribuye con la modulación
funcional del sistema inmunitario. Asimismo, los mediadores del estrés
actúan sobre las células inmunológicas para modular la síntesis de
citocinas reguladoras.
Las alteraciones del sueño pueden afectar de manera importante el
funcionamiento del sistema inmunológico, por medio de la
modificación de los niveles de hormonas y neurotransmisores
relacionadas con la regulación del estrés bajo condiciones patológicas,
los cambios de los patrones de secreción de citocinas participan en la
generación de trastornos del sueño y de síntomas asociados como la
fatiga; como se observa por ejemplo, en pacientes con artritis
reumatoide, cáncer y enfermedades autoinmunes .
Las citocinas, conocidas también como interleucinas, son péptidos o
proteínas de bajo peso molecular. Estas moléculas, que desempeñan
una función esencial para la comunicación intercelular, son
sintetizadas por diferentes tipos de células, que forman parte
principalmente del Sistema Inmunológico. Estos mediadores químicos
regulan numerosas funciones fisiológicas fundamentales, entre las que
se encuentran la diferenciación y maduración celular; la reparación
tisular, la inflamación, así como la respuesta inmune local y sistémica,
además de varios otros procesos biológicos.
Tanto la somnolencia, como la fiebre, son una sensación común que
se percibe al inicio de una infección o de otra causa de inflamación

275
sistémica. Las modificaciones que se presentan en el sueño en
respuesta a una infección microbiana, parecen formar parte de una de
las facetas de la respuesta a la fase aguda. Se ha observado que
como respuesta a una infección y de una manera casi inmediata, los
animales experimentales presentan un incremento significativo en la
duración del sueño NoMOR y una disminución del sueño MOR. La
secuencia temporal precisa de las respuestas, depende del agente
infeccioso usado, así como de la ruta de la administración y la hora del
día en la que este es administrado. Asimismo, se ha descrito que
después de una prolongada privación de sueño (2 a 3 semanas) las
ratas se hacen septicémicas.
Existe la impresión común de que la perdida de sueño, debilita al
individuo haciéndolo vulnerable a la infección. Después de una ligera
privación de sueño, cambian varios parámetros del sistema inmune
(tales como la actividad de las células asesinas naturales) y disminuye
la resistencia al ataque viral en individuos que duermen menos.
Se ha observado que pérdidas leves de sueño pueden promover las
defensas del hospedero, mientras que las pérdidas prolongadas
pueden originar respuestas contrarias. Los mecanismos moleculares
responsables de los cambios del sueño asociados con la infección,
parecen ser una amplificación de una reacción bioquímica masiva
reguladora de la fisiología del sueño. Esta cadena de eventos, incluye
los modificadores de la respuesta inmune bien conocida, entre los que
se encuentran la interlucina-1, el factor alfa de necrosis tumoral, las
prostaglandinas, el óxido nítrico y la adenosina. Todas estas
substancias son constituyente normales del cerebro y están
involucradas en la regulación fisiológica del sueño.

276
La alternancia vigilia-sueño es regulada por una interacción compleja
entre conjuntos de neuronas distribuidas en el cerebro y en el tallo
cerebral [29,30]. La vigilia es promovida por sistemas neuronales
situados en áreas determinadas del tallo cerebral y del hipotálamo.
Estos sistemas son inhibidos, al menos en parte, por la secreción de
ácido gamma amino butírico por neuronas próximas a los centros de la
vigilia para dar origen al inicio del sueño [31]. El núcleo preóptico
ventrolateral hipotalámico, participa en la inducción del sueño
inhibiendo los sistemas de la vigilia [31]. Asimismo, algunas
substancias pueden participar como moduladores, entre las que se
encuentran ciertos factores del sistema inmune, como las citocinas,
que desempeñan un papel importante en la regulación de los estados
de vigilancia.

8. Citocinas y Sueño
Las citocinas participan de manera importante como mensajeros del
sistema inmune. Estas proteínas son sintetizadas por varios tipos de
células, donde se incluyen los linfocitos y los macrófagos, ya que a
diferencia de las hormonas, las citocinas no son sintetizadas en
órganos especiales. Una de las funciones principales de las células T,
una variedad de los linfocitos, es la producción de citocinas.
Se han descrito diferentes tipos de células T, tales como Células T
cooperadoras, células T supresoras y células T reguladoras. Estos
diferentes tipos de células, sintetizan diferentes citocinas. Así por
ejemplo, las células T cooperadoras, se dividen en 2 categorías:
células Th1 y Th2. Las células Th1 Sintetizan citocinas como el
interferon-gamma (IFN-gamma) y el factor de necrosis tumoral alfa

277
(TNF alfa) que estimulan la inmunidad celular. Mientras que las células
Th2 estimulan la inmunidad humoral asociada con la producción de
anticuerpos, por medio de las interleucinas (IL) 4, 6 y 10 [32,33,34].
Varios tipos de células, incluyendo neuronas centrales y periféricas,
así como el tejido linfoide, tienen receptores superficiales para las
citocinas. La actividad de una citocina puede interactuar con la de
otra, incluyendo la síntesis y secreción de otras citocinas [32].
Aunque se han descrito más de 20 citocinas diferentes, solamente
unas pocas se encuentran presentes en la circulación sanguínea de
individuos sanos [32], siendo difícil estudiar en humanos estas
proteínas. Además, las citocinas se caracterizan por su utilización y
degradación rápida, así como por su rápida unión a los receptores
celulares [33]. Numerosas citocinas han sido asociadas con el sueño
en animales y en humanos, entre las que se encuentran las ILs
1,2,4,6, 8,10,13 y 18; los IFNs alfa, beta y gama, el factor de
crecimiento transformante y el TNF [34,35]. En la tabla 2 se resume el
efecto de estas citocinas sobre el sueño.

Tabla 2. Basado en Kapsimalis et al., (2005,2008).

278
Se ha estudiado exhaustivamente el efecto sobre el sueño de las
citocinas IL-1 y TNF-alfa. Además, se han descrito receptores para
estas citocinas en diferentes regiones del encéfalo entre las que se
encuentran el hipocampo, el hipotálamo, el tallo cerebral y la corteza
cerebral [35-38]. La administración de citocinas a dosis bajas produce
un incremento del sueño NMOR en varias especies de animales,
mientras que dosis altas inducen una disminución [35]. Cuando se
administra a un animal una sustancia que suprime o antagoniza la
acción de la citocinas, tal como un anticuerpo o un receptor soluble
para la citocinas, se incrementa el nivel del sueño NMOR [34,35].
Asimismo, se ha observado en el ser humano que los niveles de IL-1
son más altos al inicio del sueño [39].

8.1. Eje Hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA), sueño y función

inmune.
El núcleo supraquiasmático, además de ser el marcapaso de los
ritmos circadianos, también regula la secreción hormonal, incluyendo
la del eje HHA, cuya función está asociada a la respuesta del
organismo al estrés. Se ha demostrado que las hormonas secretadas
por este eje (hormona liberadora de la corticotropina, la corticotropina
y el cortisol) inhiben el sueño [32] y facilitan la vigilia [32]. En contraste,
la presencia de sueño NoMOR, inhibe la actividad del eje HHA y la
secreción de cortisol [28]. Así, los niveles plasmáticos de corticotropina
y cortisol son mínimos durante el sueño y máximos durante la vigilia
[38,39]. Se ha observado que los niveles de cortisol, se encuentran
elevados cuando el sueño normal es frecuentemente interrumpido
[40]. En consecuencia, los individuos que se encuentran bajo estrés

279
constante, incluyendo los pacientes de las unidades de cuidados
intensivos, presentan niveles altos de hormonas circulantes asociadas
al eje HHA, coincidiendo con niveles más bajos de sueño.

8.2. Efectos de las citocinas inflamatorias.

Existen varios mecanismos por medio de los cuales los cambios
asociados a las citocinas pueden afectar la organización del sueño,
incluyendo la modificación de su arquitectura, así como cambios en su
distribución circadiana. También se presenta un incremento general de
las manifestaciones vegetativas.
Existen datos experimentales que indican que las citocinas
inflamatorias tales como la IL-6, están asociadas con cambios en el
sueño NoMOR e incremento en el sueño MOR, así como con latencias
de sueño más largas [41-43]. Aunque los efectos específicos sobre la
arquitectura del sueño pueden variar de un experimento a otro, así
como de especie a especie, los procesos inflamatorios parecen ser
capaces de inducir trastornos del sueño vía alteraciones de su
arquitectura; Inversamente los trastornos del sueño pueden inducir la
liberación de citocinas inflamatorias [44,33].
Por otra parte, numerosos reportes muestran que la IL-6 es un
mediador primario de la somnolencia y del impulso homeostático del
sueño [45,46]. Las elevaciones de IL-6 en el plasma sanguíneo han
sido asociadas con 2 variaciones específicas del Per3, un “gene reloj”
asociado con ritmos circadianos y sueño [47]. Las evidencias apoyan
la existencia, por una parte, de una relación directa entre la IL-6 y el
sueño, y por otra, de influencias indirectas sobre el sueño que se
ejercen a través del marcapaso de los ritmos circadianos [47].
También es probable que la regulación sueño-vigilia pueda ser

280
influenciada por interacciones entre hormonas neuroendocrinas,
citocinas y el marcapaso circadiano [48].

8.3. Efectos de las citocinas inflamatorias sobre las

manifestaciones vegetativas.
Se ha descrito que las citocinas proinflamantorias, como la IL-6,
estimulan un conjunto de “conductas enfermizas” centrales tales como
anhedonia, letargia, anorexia, hipersomnia, huida y pérdida del interés.
Ante este reto que representa la inflamación, el sueño resulta ser una
parte importante de la constelación de conductas necesarias para
coadyuvar con una defensa adecuada del organismo hospedador
[34,49]. En estas circunstancias, podría haber efectos directos de las
citocinas sobre el sueño y la fatiga.

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