Um teste de anti-retrovirais precoces e terapia preventiva

com isoniazida na África.

DOI: 10.3410 / f.725658399.793510158
Na última década, o limiar para iniciar a terapia antiretroviral (TAR) em pessoas vivendo com HIV
aumentou gradualmente de 200 células CD4 + por milímetro cúbico para 350 células por milímetro cúbico
para 500 células por milímetro cúbico. Argumentos surgiram para apoiar um início ainda mais precoce da
TAR que inclui: a) evidência de inflamação em pessoas no início da infecção pelo HIV e replicação viral
que leva a doenças crônicas não transmissíveis, incluindo câncer que pode ser prevenido pela TARV; b)
altas taxas de tuberculose e infecções bacterianas em pessoas com altas contagens de CD4 que vivem
em países pobres em recursos que podem ser prevenidos pela TARV; ec) evidências de que a TAR dada
precocemente reduz o risco de transmissão do HIV.

Até o momento, a maioria das evidências que apóiam os benefícios individuais do início precoce da TAR
na contagem de células CD4 ≥ 500 por milímetro cúbico provêm de estudos observacionais. No New
England Journal of Medicine, evidências estão disponíveis em dois ensaios clínicos randomizados para
avaliar se o início da terapia antiretroviral nas contagens de células CD4 ≥ 500 por milímetro cúbico tem
benefício individual. Esta revisão foca no estudo TEMPRANO ANRS e a próxima revisão vinculada se
concentra no INSIGHT START Study {1,2}.

O estudo TEMPRANO foi um estudo de superioridade fatorial 2-por-2, não-cego, multicêntrico, aleatório e
controlado, realizado em nove centros em Abidjan, Costa do Marfim. Os pacientes elegíveis tinham 18
anos ou mais, com HIV-1 ou dupla infecção com HIV-1 e HIV-2, com uma contagem de células CD4
inferior a 800 células por milímetro cúbico e não atendendo a nenhum critério para iniciar o TARV de
acordo com as mais recentes Diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) no momento da
inscrição.

Os pacientes foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: grupo 1 (ART diferido em que o
tratamento foi adiado até que os critérios da OMS para iniciar a TAR foram atendidos); grupo 2 (ART
adiada mais terapia preventiva com isoniazida [IPT] em que um curso de 6 meses de IPT foi iniciado um
mês após a inscrição); grupo 3 (início da TAR em que a ART foi iniciada imediatamente); e o grupo 4
(início da TAR mais IPT em que um curso de IPT de 6 meses foi iniciado um mês após a inclusão). O
regime de TAR de primeira linha foi o tenofovir-emtricitabina-efavirenz. O IPT consistiu em 300 mg de
isoniazida. O trimetoprim-sulfametoxazol também foi administrado a todos os pacientes com contagem de
células CD4 inferior a 500 células por milímetro cúbico.

Os pacientes foram acompanhados por 30 meses. O desfecho primário foi um composto de morte por
qualquer causa, doença definidora de AIDS, câncer não definidor de aids ou doença bacteriana invasiva
não definidora de aids.

Houve um total de 2056 doentes (41% dos quais tinham uma contagem de células CD4 de base ≥ 500 por
milímetro cúbico). Havia 204 end points primários (42% devido à tuberculose, 27% devido a doença
bacteriana invasiva e 23% devido a morte por qualquer causa). A probabilidade de 30 meses de um
desfecho primário foi de 11,4% entre os pacientes designados para a estratégia de TAR diferida em
comparação com 6,6% entre os pacientes designados para a estratégia de TAR precoce (razão de risco
0,56, IC 95% 0,41 - 0,76) e 10,7% entre pacientes atribuído à estratégia sem IPT em comparação com
7,2% entre os pacientes atribuídos à estratégia IPT (hazard ratio 0,65, IC 95% 0,48 - 0,88). A
probabilidade de 30 meses de eventos adversos de grau 3 ou 4 não diferiu significativamente entre as
estratégias.

Em conclusão, o estudo mostrou que o início precoce da TAR estava associado a um risco 44% menor de
morte ou doença grave relacionada ao HIV do que a TAR iniciada de acordo com os critérios da OMS
vigentes na época, sem aumento geral dos eventos adversos. O ensaio foi bem conduzido com algumas
limitações reconhecidas - este foi um estudo aberto; o grupo de comparação mudou conforme as
diretrizes da OMS evoluíram e mudaram; a frequência de doenças não transmissíveis pode ter sido
subestimada devido à limitada capacidade de diagnóstico na Costa do Marfim.

As implicações, quando tomadas em conjunto com o estudo INSIGHT START {1,2} e bem resumidas em
um editorial acompanhante {3}, são de grande alcance. Os benefícios clínicos individuais da iniciação
precoce da TAR superam os riscos e essa estratégia deve ser recomendada. A TAR precoce tem vários
outros benefícios de saúde pública que incluem redução da transmissão sexual do HIV, redução do risco
de adquirir o vírus herpes simplex tipo 2 e tratamento útil para a coexistência de hepatite B. A principal
questão agora é se esse achado, juntamente com o da INSIGHT O estudo START, pode ser traduzido
para política e prática. Em 2014, o UNAIDS estimou que quase 37 milhões de pessoas estavam vivendo
com o HIV, das quais 15 milhões estavam recebendo ART. As descobertas do estudo sugerem que os 22
milhões restantes, a maioria dos quais vive em países pobres da África Subsaariana, devem começar a
TAR.
Referências
1.
Início da terapia anti-retroviral na infecção precoce por HIV assintomática.
INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015 27 de agosto; 373 (9): 795-807
PMID: 26192873 DOI: 10.1056 / NEJMoa1506816
2.
Recomendação F1000Prime de [INSIGHT START Study Group, N Engl J Med 2015, 373 (9): 795-
807].
Harries A. Em F1000Prime, 06 de outubro de 2015; DOI: 10.3410 /
f.725658442.793510157http://f1000prime.com/725658442#eval793510157
3.
Superando Impedimentos à Implementação Global da Terapia Antiretroviral Antecipada.
Abdool Karim SS. N Engl J Med. 20 de julho de 2015;
PMID: 26193047 DOI: 10.1056 / NEJMe1508527

RCT: TEMPRANO ANRS: Um estudo de antirretrovirais precoces e terapia preventiva com isoniazida em
África
TOME MENSAGEM EM CASA: Iniciando a terapia anti-retroviral e a terapia preventiva com isoniazida
imediatamente após um novo diagnóstico de HIV conduziu de forma independente a taxas mais baixas de
morte e
doença em um país africano com alta prevalência de tuberculose.
RESUMO EXECUTIVO: O ensaio TEMPRANO ANRS foi um RCT 2x2 realizado em múltiplos
centros de saúde em toda a Costa do Marfim que procuraram avaliar a iniciação precoce de ambos os
antirretrovirais
terapia medicamentosa (TARV) e profilaxia com isoniazida (IPT) em pacientes recém diagnosticados com
HIV com CD4
conta menos de 800. Os doentes foram imediatamente iniciados com tenofovir / emtricitabina
efavirenz, ou clinicamente seguido até CD4 cair para os padrões de tratamento da OMS antes
iniciar o tratamento e, em seguida, foram iniciados com INH 300 mg por dia ou sem profilaxia da TB,
terminar 6 meses de terapia. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos - diferidos
ART, ART adiada mais IPT, ART precoce e ART precoce mais IPT. Resultado primário foi uma morte
composto; desfechos secundários foram doenças graves. Um total de 2056 pacientes foi seguido
para 4757 pacientes-ano (média de 30 meses cada). O risco de morte composta foi menor com
ART precoce versus ART diferido (taxa de risco ajustada de 0,56; IC95% 0,41-0,94) e menor no IPT
versus sem IPT (razão de risco ajustada 0,65; IC 95% 0,48 a 0,88).
As diretrizes internacionais para os níveis de CD4 para iniciar a TARV têm aumentado continuamente
na última década - de 200 em 2006 para 500 em 2013 - à medida que novos ECRs são publicados. o
Julgamento do TEMPRANO ANRS, juntamente com o teste START, que anteriormente era SNAPped
O estimado colega Dr. Jarred McAteer, forneceu mais evidências para o início precoce do TARV,
e em setembro de 2015, a OMS divulgou novas diretrizes afirmando que o TARV deve ser iniciado
todos os pacientes com HIV em qualquer nível de CD4. Além disso, em áreas de alta prevalência, a
tuberculose
A infecção é a principal causa de morbidade em pacientes diagnosticados com HIV. O IPT foi estudado
em
a era pré-ART, e vários estudos menores recomendaram seu uso. Isso levou 2011 OMS
diretrizes para recomendar seu uso. Apesar dessas recomendações, muitos países não
adotou o IPT, e nos países que fazem uso ainda permanece baixo - de fato, o Ministério da Saúde
a Costa do Marfim não permite o IPT e fez uma exceção específica para seu uso neste estudo.
TEMPRANO ANRS fornece a mais forte evidência ainda do benefício do IPT e mostra que pode ser
prescrito com segurança.
DIRETRIZES:
● Diretrizes da OMS: A terapia antirretroviral (TARV) deve ser iniciada em todos que vivem com
HIV em qualquer contagem de células CD4
● Diretrizes do CDC: A terapia anti-retroviral (TAR) é recomendada para todos os infectados pelo HIV.
indivíduos, independente da contagem de linfócitos T CD4, para reduzir a morbidade e
mortalidade associada à infecção pelo HIV (IA).
MUDANÇA DE PRÁTICA:
Naturalmente, este julgamento é outra pluma no início do início da ART. Em relação à isoniazida
terapia de prevenção, este ensaio não vai mudar minha prática nos Estados Unidos, que tem um baixo
prevalência de TB e é um local de estudo fundamentalmente diferente. A questão é mais relevante
depois de me mudar para o Botswana. O Botswana introduziu um programa IPT em 2008; esta
programa envolve perguntas de triagem em vez de tratamento geral, como no TEMPRANO ANRS,
e é direcionado para pegar a infecção ativa da tuberculose. Dado o fato de que toda a terapia com INH
O Botswana ocorre dentro de uma infraestrutura preexistente e de observação direta que continuarei a
seguir as orientações atuais do Botsuana, mas defenderá a expansão do IPT para todos os novos
pacientes diagnosticados com HIV, em particular aqueles com baixas contagens de CD4 (menos de 500)
DESENHAR:
● Desenho do estudo: Fatorial multicêntrico, não cego 2x2, controlado aleatoriamente, 1: 1
julgamento de superioridade
● Pacientes: n = 2076, distribuídos uniformemente entre 4 grupos de estudo
● Cenário: Nove centros de atendimento em Abidjan, a capital econômica da Costa do Marfim
● Inscrição: março de 2008 a janeiro de 2015
● Análise: Intenção de tratar
● Média de acompanhamento: 30 meses
POPULAÇÃO
● critérios de inclusão
o 18 anos de idade ou mais
o infecção pelo HIV 1, ou co-infecção pelo HIV 1 ou 2
o Contagem de CD4 + <800 células por milímetro cúbico
o consentimento informado escrito
o Não encontrou nenhum critério para iniciar a TAR de acordo com as diretrizes mais recentes da OMS
● critérios de exclusão:
o História da ART combinada
o Gravidez
o Amamentação
o infecção pelo HIV-2 sozinha
o Sinais clínicos sérios em curso que levam a suspeitar de qualquer doença que possa
indicação para iniciar o ART
o doença renal, cardíaca ou hepática grave
● Características de linha de base
o Idade: 35 anos
o feminino 78%
o CD4-contagem 460
o Nível de RNA do HIV-1 no plasma: 4,6 log10copies / mL
o Nível de educação: escola primária ou menos 54%, escola secundária ou mais 46%
INTERVENÇÕES
o Todos os pacientes tinham RNA do HIV-1 e radiografia de tórax sistêmica após
Randomization. O primeiro 967 também teve o IGRA para TB realizado.
o Os pacientes foram divididos em quatro grupos:
o início da ARTE
o ARTE diferido