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Autore: Marika Perelli

Materia: malattie infettive


Nome del professore: TEGGI
Data: 17/10/2014
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HERPES VIRUS(HHV)
HSV1-2 herpes simplex
VZV varicella zoster
CMV citomegalovirus
EBV Epstein-Barr
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Introduzione
Oggi dobbiamo parlare dei virus erpetici che sono dei virus molto importanti nella patologia
umana, forse proprio perchè sono dei virus a DNA e questo facilita in qualche modo l'infezione e
soprattutto, come vedremo, la persistenza del virus all'interno dell'organismo ospite.
Le caratteristiche di tutti i virus erpetici :

− sono virus a DNA


− sono quasi tutti caratterizzati dalla presenza di un envelope, cioè di un involucro esterno
e di un core, cioè un nucleo più interno che racchiude il DNA.
− L 'altra cosa che li contraddistingue è la capacità di latenza che questi virus hanno. Tutti
quanti i virus erpetici una volta che entrano in un organismo ospite possono o meno dare
malattia, vedremo che non è indispensabile, cioè non sempre l' ingresso del virus
corrisponde all'insorgenza della malattia, quindi non sempre l'infezione in questo caso
corrisponde alla malattia, quello che è certo è che una volta che è avvenuta l'infezione il
virus non abbandona più l'ospite, cioè rimane per tutta la vita nell'ospite allo stato di
latenza e poi in particolari momenti, quando magari ci sono altri eventi stressanti o
comunque quando vengono ad essere compromesse le capacità di difesa dell'ospite,
questi virus possono di nuovo riprendere l'attività di replicazione, quindi passare dallo
stato di latenza allo stato di attività e quindi dare nuove manifestazioni cliniche. Quindi
questa ripeto è una caratteristica di tutti i virus erpetici.
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HERPES SIMPLEX
Cominciamo dai primi, i primi due in realtà sono due tipi diversi ma dello stesso virus, l'herpes
simplex, che viene definito con «HSV» cioè Herpes simplex virus. Si conoscono due specie che
sono diverse proprio perchè hanno localizzazioni preferenziali diverse, in quanto l' herpes
simplex di tipo 1 predilige la zona orale, il cavo oro-faringeo, le labbra o anche la cute che sta
per esempio intorno al naso e costituisce quello che viene definito l'herpes labiale, mentre l' HSV
di tipo 2 invece predilige la zona genitale.
Quali possono essere le manifestazioni che fanno seguito al primo contatto di un individuo con
l’HSV? Cominciamo a parlare dell' hsv di tipo 1.
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HSV-1
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Come vi ho accennato prima, non è detto che la prima manifestazione dopo l'incontro con il
virus debba per forza avvenire in modo sintomatico, cioè moltissime infezioni da HSV decorrono
in modo del tutto asintomatico e quindi molti di voi potrebbero benissimo già aver contratto
l'HSV di tipo 1 e non aver avuto nessuna sintomatologia. Quando invece c’è la sintomatologia,
noi possiamo avere vari quadri, che sono da quelli più banali come il classico herpes labiale che
conoscete tutti, che praticamente dà delle piccole lesioni che iniziano come maculo papule, poi

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diventano vescicolose, e poi possono anche ulcerare o possono evolvere in croste e poi cadere e
che caratteristicamente si localizzano sul labbro superiore oppure vicino l'ala del naso oppure
sulla cute che circonda la bocca e il naso.
Però ci possono essere anche altre manifestazioni, per es un quadro sempre che colpisce il cavo
orale ma molto più grave perchè tutta la mucosa geniena e il faringe vengono completamente ad
essere disseminati da queste lesioni che iniziano come maculo papule ma poi diventano
vescicole, è la così detta gengivostomatite erpetica, che è un quadro invalidante perchè spesso
impedisce al soggetto di mangiare, di bere, perchè questa manifestazione erpetica è molto
dolorosa.
Oppure ancora ci possono essere delle cheratocongiuntiviti, cioè delle infezioni localizzate agli
occhi, ma il quadro più temibile e non è poi così raro, certo è meno frequente rispetto alle altre
localizzazioni che abbiamo visto prima, è la meningoencefalite. L'HSV di tipo 1 e poi vedremo
l’HSV2 (un po' meno) possono dare una localizzazione molto più temibile rispetto alle
precedenti, che è quella che provoca le meningoencefaliti e quindi rientra nel campo delle
meningoencefaliti virali che poi vedremo meglio perchè avremo proprio una lezione sulle
meningoencefaliti.
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HSV2
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l'HSV 2 dà invece l'herpes genitale infatti la localizzazione più frequente è sui genitali oppure
sull'ano. Voi capite che è una localizzazione piuttosto antipatica, cioè rispetto all'herpes labiale
è sicuramente più grave anche perchè è molto dolorosa e quindi non solo rende praticamente
impossibile i rapporti sessuali ma oltretutto può creare problemi anche con i normali atti della
minzione e della defecazione, quindi è sicuramente molto più invalidante come localizzazione.
Ora le lesioni caratteristiche sono delle vescicole anche se inizialmente, come abbiamo visto ieri
nella lezione sulle malattie esantematiche, la lesione iniziale è semplicemente una macula che
poi diventa una papula e poi evolve in vescicola e quindi negli stadi molto precoci potreste
vedere solo delle macule o delle papule ma subito dopo c’è l'evoluzione verso la forma più
caratteristica che è quella della vescicola.
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Qual è il tropismo di questi virus erpetici? Abbiamo detto che i virus erpetici hanno un
tropismo sicuramente per
- cellule della cute
- linfociti (?) e qui ci ho messo un bel punto interrogativo perchè questo non è ancora ben
chiaro
- le cellule nervose, infatti come ho detto, una delle localizzazioni più temibili sia per HSV1 ma
anche per HSV2 (anche se meno frequente) è la meningoencefalite, anzi vi dirò che tra i virus
che possono causare meningoencefaliti l' HSV è al primo posto in termini di frequenza e quindi
è particolarmente pericoloso.
Inoltre proprio nei gangli nervosi avviene la latenza, cioè il virus rimane, come tutti i virus
erpetici, per tutta la vita in una fase di latenza e questa latenza avviene nei gangli nervosi e
infatti poi abbiamo, e questa è abbastanza caratteristica di tutte e due queste forme, sia per
HSV1 che per HSV2, le «RECIDIVE» , (le recidive in realtà è un termine errato, noi le chiamiamo
recidive però non è un termine corretto perchè dovremmo chiamarle RIATTIVAZIONI, o
RECRUDESCENZE). Le recidive sono dovute ad una riattivazione endogena, cioè il virus che
rimane in latenza nei gangli nervosi per i motivi che sono i più disparati, si riattiva, riprende la
sua attività replicativa, cioè il suo ciclo litico e quindi a questo punto ricompare la
manifestazione clinica, che nel caso dell'herpes labiale sarà di nuovo un herpes labiale, nel caso
dell'herpes genitale sarà di nuovo un herpes genitale.
Ci sono vari fattori che possono far riprendere l'attività replicativa del virus:
- stress emotivo (es stress legato a un esame)

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- fattori ormonali (es nelle ragazze giovani, nel ciclo ormonale, spesso durante la mestruazione
si ha la ricomparsa dell'herpes)
- malattie infettive (vi ricordo l'associazione con la polmonite pneumococcica, ma anche con
altre malattie infettive come l'influenza o comunque nelle sindromi influenzali, tanto che nel
parlare quotidiano spesso l'herpes labiale viene chiamato «febbre»)
- esposizione a raggi UV
- caduta delle capacità difensive dell’ospite (quindi tutte malattie gravi come malattie
neoplastiche, malattie autoimmuni, terapie steroidee, terapie immunosoppressive).
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Come si fa la diagnosi?
1) La diagnosi è clinica nel senso che è molto facile riconoscerlo, normalmente basta
l'osservazione per fare diagnosi.
2) Qual ora vi voleste proprio divertire, in genere si fa più a scopo di ricerca che non a scopo di
diagnosi, si può prelevare il liquido in queste vescicole e si può coltivare, ovviamente ci
vogliono dei terreni di coltura cellulare ,e quindi è un tipo di coltura che si può fare solo in
laboratori particolarmente specializzati,
3) oppure se volete fare diagnosi di certezza senza ricorre a questi metodi sofisticati e costosi,
potete fare anche la ricerca degli anticorpi ovviamente IgM e IgG, ovviamente tenendo
presente che le IgM le vedrete una volta sola, cioè quando avete le recidive non avete la
presenza delle IgM perchè le IgM si formano solo dopo il primo incontro con il virus.

VZV
Passiamo al terzo virus erpetico: la varicella zoster. (qualcosa ho già detto ieri e quindi andrò più
velocemente).
Il virus della varicella zoster è unico, e dà la varicella alle persone che non hanno mai avuto
contatto con lui e lo zoster nelle persone che hanno già avuto contatto con il virus. In questo
caso è difficile che ci sia un'infezione che decorre in modo asintomatico però è possibile, infatti
anche se non ricordate di aver avuto la varicella voi potreste scoprire, facendo le opportune
analisi, di avere in realtà gli anticorpi relativi a questo virus, quindi in teoria è possibile ma poco
probabile. Mentre l' herpes simplex e poi vedremo il CMV e il virus EBV molto spesso decorrono in
maniera del tutto asintomatica, VZV no.
È una malattia molto contagiosa, forse la più contagiosa delle malattie esantematiche, si
trasmette per via aerea perchè il virus colpisce anche le cellule epiteliali delle mucose delle vie
aeree superiori e si manifesta con la classica insorgenza di febbre, prima la febbre e poi dopo
1-2 giorni l' esantema caratteristico. Vi dicevo anche ieri che la lesione evolve da macula a
papula a vescicola e poi queste vescicole possono diventare pustole se voi ve le toccate e le
superinfettate, poi si forma la crosta, la crosta cade e si ha comunque la guarigione.
Quando siamo guariti dalla varicella, il virus anche qui, essendo un virus erpetico, rimane per
sempre all'interno dell'organismo allo stato di latenza e anche lui rimane nei gangli sensitivi dei
nervi. E’ un pochino più difficile risvegliarlo rispetto all' herpes virus, (all’hsv basta poco per
risvegliarsi), invece il virus vzv ha bisogno per risvegliarsi di uno stimolo un pochino più
cospicuo: in genere quando si risveglia dà lo zoster che è appunto quella manifestazione clinica
che viene nel soggetto che già ha avuto contatto con il virus.
Ci sono vari fattori che possono far riprendere l'attività replicativa del virus:
- sono gravi eventi stressanti (ma molto più marcati di quelli che possono risvegliare un herpes
simplex)
- oppure gravi patologie (come malattie neoplastiche o terapie immunosoppressive, terapie
steroidee).
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L'HERPES ZOSTER, a differenza della varicella in cui l' esantema è diffuso in tutta la superficie
corporea, colpisce normalmente soltanto una zona dell'organismo, una regione
(zooster=cintura), che in realtà corrisponde al ganglio sensitivo dove il virus è rimasto allo stato

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di latenza e quindi le manifestazioni noi le avremo nel dermatomero corrispondente, innervato
da quel ganglio sensitivo dove il virus era rimasto allo stato di latenza. Anche qui avremo la
febbre anche se un pochino meno frequente, un po' meno elevata rispetto alla varicella e
avremo il solito iter dell'esantema che inizia come macula, poi diventa papula e poi diventa
vescicola. La cosa che lo distingue dalla varicella oltre che la localizzazione è il dolore, queste
lesioni sono molto dolorose, infatti il nome volgare dell'herpes zooster è «fuoco di sant'Antonio»,
perchè queste manifestazioni provocano un dolore urente, un dolore che sembra proprio una
scottatura per quanto è acuto, per questo si chiama fuoco di sant’Antonio. E perchè questo
avviene? Già vi anticipavo ieri, voi dovete immaginare, voi vedete la lesione cutanea ma sotto
c’è l' infiammazione del nervo corrispondente, per cui ecco perchè è un dolore molto
particolare.
Domanda studente: è possibile che lo zooster non dia dolore? Risp: il dolore è molto soggettivo, la
gamma del dolore è legata alla capacità percettiva dei soggetti però quasi sempre c'è dolore più o
meno forte, il dolore è caratteristico.
Molto spesso il dolore dà origine ad una complicanza molto temibile che è la neurite
posterpetica; apparentemente la lesione cutanea guarisce, noi diciamo che la malattia
apparentemente è guarita però purtroppo rimangono i dolori anche per molti mesi dopo la
guarigione delle lesioni cutanee. La nevralgia posterpetica è una delle complicanze più temibili
e anche più frequenti dell'herpes zoster e sono dei dolori particolari che non recedono con i
comuni antidolorifici quindi con i fans, con gli antiinfiammatori, ma richiedono una terapia
molto particolare, addirittura con farmaci che fanno parte del gruppo degli antiepilettici come
la carbamazepina, oppure farmaci più recenti con meno effetti collaterali come il lyrica ecc,
che sono farmaci che normalmente si usano nella terapia dell'epilessia, quindi capite che sono
proprio dei repressori dell'attività neuronale in senso lato, quindi anche della trasmissione
dell'impulso nervoso.
Il tropismo in questo caso è
- le cellule cutanee
- le cellule nervose (la latenza è come vi ho detto nei gangli sensitivi dei nervi spinali e le lesioni
sono caratterizzate da vescicole con la presenza del virus, per cui anche in questo caso se vi
voleste divertire, ma si fa solo per scopo di ricerca , anche qui se voi prelevaste il liquido delle
vescicole, volendo si potrebbe coltivare, portare in particolari laboratori che hanno la possibilità
di fare le colture cellulari e dalle vescicole potreste coltivare il virus, quindi anche in questo
caso la manifestazione esantematica è legata alla presenza del virus).
Complicanze
Tra le complicanze più banali, sono quelle dell’impetiginizzazione, significa che come abbiamo
visto nella varicella, quando avete delle lesioni vescicolose e vi toccate e vi grattate, potete
avere facilmente una super infezione batterica da parte dei batteri che stanno sulla cute, questo
porta alla formazione di pustole, e questo processo si chiama impetiginizzazione, la stessa cosa
può avvenire per quanto riguarda l'herpes zoster.
La complicanza più temibile è quella che vi ricordavo prima, la nevralgia posterpetica , ci
possono essere anche delle complicanze più gravi come paralisi motorie, per fortuna transitorie,
e poi ci può essere una forma di herpes zoster disseminato, o multimetamerico che si vede solo
nelle persone gravemente immunodepresse, (per es nei pazienti con patologie gravi, soprattutto
ematologiche, pazienti con linfomi, leucemie, spesso zoster si manifesta in forma o
multimetamerica, cioè dove vengono colpiti più metameri in contemporanea o addirittura in
forma disseminata, che sembrano in tutto e per tutto una varicella, se non per due differenze:
1) la prima differenza è che se andiamo a fare l' anamnesi questi pazienti vi dicono che hanno
già avuto la varicella,
2) la seconda differenza è il dolore di queste manifestazioni che invece la varicella non ha. Per
quanto riguarda la terapia ne parliamo dopo).
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EBV

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L'EBV è il quarto virus erpetico, sapete che il termine EBV deriva da Epstein Barr virus che è lo
scopritore del virus, questo virus è molto particolare, e ci soffermeremo un un pochino di più su
questo virus, intanto cominciamo a dire che è un virus erpetico, quindi è a DNA, è fatto come gli
altri virus erpetici, ha l'envelope e il capside e poi dentro c'è il DNA.
Ha un tropismo particolare per
− linfociti B
− le cellule epiteliali della mucosa delle vie respiratorie e fino a qui, fino alle vie
respiratorie non abbiamo detto nulla di nuovo perchè abbiamo visto che anche tutti gli
altri virus erpetici che abbiamo esaminato fino ad oggi avevano questo tropismo per le
cellule epiteliali delle mucose dell'apparato respiratorio.
− La cosa un pochino nuova è questo particolare tropismo per i linfociti B, (abbiamo visto
prima che il tropismo dell'HSV per i linfociti è ancora un punto interrogativo mentre nel
caso di EBV è una certezza) che sono il bersaglio preferito del virus e i linfociti B sono in
questo caso anche i serbatoi di latenza del virus.
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Immortalizzazione/Attivazione policlonale
Il virus in provetta, cioè in colture cellulari, immortalizza il linfocita B, infatti questo virus è
usato moltissimo in tutti i laboratori dove fanno colture cellulari, proprio perchè è capace di
immortalizzare le cellule; se noi diamo particolari fattori di crescita, cioè nutrienti ecc queste
cellule grazie alla stimolazione dell'infezione da parte dell' EBV, queste cellule si replicano
indefinitivamente e noi le chiamiamo «immortalizzate». Questo in teoria dovrebbe avvenire in
vivo, cioè anche quando il soggetto contrae l'infezione da EBV, però non è proprio così perchè
poi ovviamente nell'organismo ci sono delle reazioni da parte di tutte le altre cellule del sistema
immunitario, soprattutto da parte dei linfociti T che in qualche modo, evitano
l'immortalizzazione di questi linfociti B, quindi è vero che il virus tende ad immortalizzare però
teniamo presente che questo è molto vero quando noi facciamo un esperimento in coltura
cellulare, cioè in provetta, molto meno vero nell'organismo umano, perchè lì poi subentrano
tanti altri sistemi che tendono in qualche modo a frenare la replicazione indefinita di queste
cellule, però come vedremo queste caratteristiche hanno un importanza clinica in particolare
perchè poi si riflettono in due aspetti che dobbiamo vedere un po più da vicino, che ci sono utili
sia per la diagnosi, che per la conoscenza di questo virus.
Non diciamo che in vivo c’è l’immortalizzazione dei linfociti B però diciamo sicuramente che c'è
una attivazione policlonale dei linfociti B.
Che significa attivazione policlonale? Io ve lo traduco in termini banali: significa che questi
linfociti B vengono attivati in modo incongruo, anche senza essere stati in contatto con
l'antigene specifico che dovrebbe in realtà attivare, vengono quindi attivati
indiscriminatamente, senza bisogno che ci sia stata l'attivazione antigenica. Questo significa che
vengono prodotti un pò di anticorpi a «cavolo», cioè vengono prodotti degli anticorpi senza che
effettivamente ci sia stato prima il contatto con l'antigene corrispondente. Ora questi anticorpi
sono tantissimi, di tipo diverso, alcuni ci interessano in modo particolare e poi li vedremo, alcuni
invece ci interessano per la diagnosi. Questi anticorpi che ci interessano per la diagnosi vengono
chiamati ANTICORPI ETEROFILI, vuol dire che sono anticorpi rivolti verso antigeni appartenenti
ad altre specie animali, quindi per es senza che ci sia stato un contatto con il cavallo o con la
scimmia, con il montone, perchè non credo che noi siamo stati mai a contatto con antigeni
provenienti da questi animali (non pensate a quello che mangiate perchè nel momento in cui voi
mangiate voi sapete che le sostanze vengono talmente sminuzzate, talmente alterate a contatto con
i succhi gastrici che hanno un pH bassissimo e che quindi è difficile che del materiale antigenico sia
ancora in grado di esercitare le sue capacità antigieniche quando viene a contatto con l’organismo.
Infondo l' apparato digerente serve proprio a questo, cioè, un altro scopo della digestione è proprio
anche quella di evitare che sostanze che in teoria dovrebbero avere una capacità antigenica vengano
a contatto con il nostro sangue, con il nostro organismo perchè altrimenti non riusciremmo a
mangiare e moriremmo subito e quindi questo normalmente non succede), eppure questi soggetti

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con infezione da EBV possono produrre degli anticorpi che reagiscono contro le emazie di
montone, cavallo..ecc. Questi sono gli anticorpi eterofili perchè appunto questi linfociti B sono
stimolati in modo incongruo. Questo lo vedremo può servirci per la diagnosi.
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Attivazione dei linfociti T
Un’altra cosa che vi dicevo prima, ed è un po' la reazione che mette in opera il nostro organismo
alla presenza di questi linfociti B infettati dal virus, è l'attivazione dei linfociti T, che in qualche
modo cercano di eliminare le cellule B infettate dal virus, le quali essendo infettate dal virus,
produrranno ovviamente degli antigeni di superficie diversi, verranno riconosciute in qualche
modo come non self e quindi i linfociti T si attiveranno proprio per distruggerli.
Il virus EBV da quella manifestazione clinica che si chiama MONONUCLEOSI, ma non è il solo a
darla, lo vedremo che c’è anche CMV. Perchè la mononucleosi si chiama cosi? Perchè è
caratterizzata da un aumento delle cellule mononucleate, cioè dai monociti e dai linfociti. La
maggior parte di questi linfociti che noi vediamo comparire nel circolo periferico del soggetto
affetto da mononucleosi sono proprio linfociti T, sono linfociti T che si stanno attivando, che
sono attivati per eliminare i linfociti B infettati dal virus, quindi questi linfociti T attivati
assumono delle caratteristiche morfologiche diverse dai normali linfociti, diventano più grandi,
il nucleo diventa reniforme, assomigliano molto ai macrofagi. Questi linfociti T attivi si chiamano
in tanti modi, linfociti atipici, linfociti giovani, linfociti attivati, linfomonociti, cellule del
Downey..., però tutti questi termini indicano una cosa sola, sono dei linfociti T che si sono
attivati per cercare di neutralizzare i linfociti B infettati dal virus. Quindi le cellule
mononucleate che hanno dato il nome alla sindrome e che sono così caratteristiche, tanto che
basterebbe vederle in uno striscio periferico per fare la diagnosi di sindrome mononucleosica,
non sono le cellule B infettate dal virus, ma sono le cellule T che stanno cercando di eliminare le
cellule infettate dal virus.
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Neoplasie
Un' altra caratteristica importante di EBV che in qualche modo è collegata con questa sua
capacità di dare questa stimolazione dei linfociti B è il fatto che purtroppo il virus di EBV è
associato con alcune neoplasie, quindi non è associato solo alla mononucleosi. Queste neoplasie
sono sia di tipo epiteliale, proprio grazie al suo tropismo, alla sua capacità di infettare le
mucose soprattutto delle prime vie aeree, sia neoplasie delle cellule immunitarie, soprattutto
dei linfociti. L'EBV è stato associato ad alcune neoplasie e tra queste abbiamo:
! − linfoma di burkitt, linfoma che si vede soprattutto in alcuni paesi dell'Africa ma a volte si
vede anche da noi.
− carcinoma nasofaringeo, una neoplasia di origine epiteliale
− linfomi B, soprattutto i linfomi b primitivi che vediamo soprattutto nei pazienti con AIDS,i
linfomi primitivi del snc sono strettamente correlati con infezione da EBV .
− si sta discutendo molto su una possibile correlazione tra EBV e linfoma di Hodgkin (ancora
non è ben chiaro)
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parentesi sulla sindrome da astenia cronica
Una venticinquinina di anni fa andava molto di moda e poi è morta di morte naturale, la
sindrome da astenia cronica.
Questa sindrome veniva riscontrata soprattutto in giovani donne, sui 20-30 anni, di un certo
tenore anche socio economico, che manifestava una sindrome caratterizzata da febbricola e
soprattutto intensa astenia, infatti veniva chiamata sindrome da astenia cronica. Tutte le analisi
erano praticamente normali, veniva visto solo un lieve spostamento della formula verso le forme
monocitarie e linfocitarie, quindi una lieve inversione della formula, VES normale, tutti gli studi
possibili davano esiti negativi, rimaneva solo il segno di una pregressa infezione da EBV. Questa
era una diagnosi che si faceva per esclusione, cioè dopo aver escluso tutte le altre possibili

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cause di malattia e aver riscontrato questa sindrome di astenia cronica, febbricola, formula
invertita in giovani ragazze, queste venivano appunto etichettate come sindrome di astenia
cronica per la quale però non era prevista alcun tipo di terapia e poi si diceva che nell'arco di
qualche anno la sindrome sarebbe regredita spontaneamente, se ne è parlato molto in questi
anni, si è puntato il dito su EBV, poi in realtà non se ne è più parlato e siamo rimasti con un
grosso punto interrogativo.)
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L 'EBV e anche il CMV possono dare
- una prima infezione, che evolve in maniera asintomatica, e quindi solo a distanza di tempo,
facendo delle indagini sierologiche, noi possiamo capire che in passato abbiamo avuto una
infezione da CMV e EBV
- oppure possono dare la sindrome mononucleosica.
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sindrome mononucleosica
La chiamiamo sindrome mononucleosica proprio perchè è un insieme di segni e di sintomi che
non riconosce un'unica causa, cioè non è solo il virus di EBV che può dare questa sindrome ma
anche il CMV la può dare, più o meno con le stesse caratteristiche, poi vedremo delle piccole
sfumature, e vi anticipo che in realtà ci sono anche altri agenti infettanti che possono dare la
sindrome mononucleosica, per es il virus dell'HIV e quando avviene il primo incontro dell'hiv con
il soggetto, questo può avvenire o in modo del tutto asintomatico oppure ci può essere quella
che viene definita SINDROME RETROVIRALE ACUTA, poi la vedrete meglio quando farete la
lezione sull'HIV, però vi anticipo che questa sindrome retrovirale acuta può essere in tutto e per
tutto identica alla sindrome mononucleosica, tanto che noi incominciamo a fare un po' di routine
nei pazienti che vengono alla nostra osservazione per la sindrome mononucleosica oltre agli
anticorpi per EBV e CMV chiediamo anche di fare il test per l HIV perchè purtroppo poi è del
tutto indistinguibile.
Anche la toxoplasmosi si può manifestare con una sindrome mononucleosica, però la
toxoplasmosi ha una differenza importante, manca completamente l’angina (questo lo vedremo
meglio quando parleremo della toxoplasmosi). Ricordatevi che nella maggior parte dei casi sia
EBV che CMV danno delle forme del tutto asintomatiche, nella maggior parte dei casi non
succede assolutamente niente, quando qualcosa succede si ha la sindrome mononucleosica.
Quindi riassumendo possiamo avere sindrome mononucleosica se infettati da
1) EBV
2) CMV
3) HIV nel quadro di sindrome retrovirale acuta (quando non asintomatica)
4) toxoplasma
La sindrome mononucleosica è caratterizzata da:
! − febbre
− angina
− linfoadenopatia generalizzata
− epatosplenomegalia
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La febbre direi che c'è quasi sempre, può essere di vari tipi, può essere una febbre molto levata
(a 40 gradi) può essere anche una febbricola in qualche caso e può passare inosservata e il
paziente non si rende conto di averla.
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L'angina, per termine angina cosa indichiamo? (angina significa dolorino, angoscia, quindi angina
è un diminutivo, significa dolorino, doloretto) Allora noi in malattie infettive il termine angina lo
riferiamo al mal di gola, l'angina è usato anche per indicare il dolore di origine cardiaca però in
malattie infettive angina significa: infiammazione del faringe ed è più corretto attribuire

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l'angina all'infiammazione del faringe, tanto che il termine per indicare il dolore cardiaco è
angina pectoris, cioè dobbiamo specificare, se voi dite solo angina date per scontato che si tratti
di faringite. Angina significa per noi dolore a carico della gola, quindi faringodinia, con segni di
flogosi a carico delle vie aeree superiori, significa che se io guardo il paziente vedo che ha il
faringe iperemico, le tonsille sono iperemiche, edematose, spesso e volentieri sono ricoperte da
un essudato bianco grigiastro che si definisce pseudomembrane, perchè pseudomembrane? Quali
sono le membrane vere? Sono quelle della difterite, una volta si usava per la diagnosi
differenziale, ora per fortuna da noi no, ma in alcune zone del mondo ancora la difterite c'è, la
differenza è che le membrane vere, cioè quelle della difterite non si riuscivano a staccare con il
bastoncino, o si staccavano con molta difficoltà e nel momento in cui voi le staccavate
sanguinavano abbondantemente, mentre le pseudomembrane della mononucleosi si staccano
abbastanza facilmente con un bastoncino e non sanguinano. Ovviamente queste
pseudomembrane sono il risultato di che cosa? Si formano perchè il virus sta infettando le cellule
della mucosa respiratoria superiore e anche i linfociti che stanno nelle tonsille ed proprio è
legato alla presenza diretta del virus e questo si spiega perchè il contagio avviene per via aerea,
quindi basta stare in contatto abbastanza ravvicinato con altre persone, ma voi sapete bene che
la sindrome mononucleosica viene anche chiamata «malattia del bacio», degli innamorati,
perchè chiaramente il bacio, comportando lo scambio di saliva è un veicolo ideale, che mi
assicura che il virus venga deposto nella mucosa e che non subisca danni durante il trasporto e
non rischiate che poi possa morire nell'ambiente circostante, quindi effettivamente questo è
importante per l'epidemiologia e vi fa capire perchè questa malattia sia molto frequente
soprattutto nei preadolescenti-adolescenti, è molto più rara nell'adulto perchè in teoria l'adulto
è già stato in contatto con il virus, ma qualche volta succede che qualche adulto magari non è
entrato a contatto con il virus EBV o soprattutto con il CMV e possa avere una sindrome
mononucleosica. Per quanto riguarda l'angina, vi devo dire un’ultima cosa, l'angina è molto più
frequente nelle forme da EBV che non nelle forme da CMV, però voi capite che questo è un
criterio probabilistico, che vi può quindi essere utile nei grandi numeri, però nel singolo caso
non funziona molto, non potete fare una diagnosi di certezza basandovi solo su questo criterio,
perchè è solo un criterio probabilistico. Diciamo solo che nel CMV è meno frequente l'angina, per
il resto la presentazione clinica è la stessa.
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linfoadenopatia generalizzata, perchè generalizzata? Perchè se voi pensate ad una banale
faringite, una faringite virale o batterica, che cosa vi aspettate di vedere? Avrete una
linfoadenopatia ma sarà regionale, cioè localizzata solo ai linfonodi cervicali, mandibolari,
sottoperitonieri, non saranno interessati altre sedi. Questa è una diagnosi differenziale che vi
potreste trovare a dover fare, se invece voi trovate una linfoadenopatia generalizzata, dove
invece sono interessate anche altre sedi ad es i linfonodi ascellari,inguinali, già questo vi fa
spostare più l'ipotesi verso una sindrome mononucleosica.
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Un altro referto molto importante è l'epatosplenomegalia, perchè sia nel fegato, ma soprattutto
nella milza ci sono le cellule immunitarie, quindi ovviamente si attivano sia il fegato che la milza
per cercare in qualche modo di combattere l'infezione, quindi avremo sicuramente,
splenomegalia e spesso e volentieri epatomegalia, anche perchè,un po' in tutte le malattie
infettive, il fegato e la milza sono buoni compagni, quello che fa uno fa l’altro, è difficile
trovare una epatomegalia senza splenomegalia o una splenomegalia senza epatomegalia, magari
non proprio allo stesso livello però fegato e milza fanno un po' la stessa cosa.
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Oltre questi segni che sono praticamente quasi sempre presenti, febbre, angina, linfoadenopatia
generalizzata, epatosplenomegalia, ci sono dei segni che sono un pochino più rari, cioè possono
esserci oppure no (segni accessori):
-l’edema periorbitario, a volte c'è altre volte no.

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-l astenia intensa, molto caratteristica , ma ci aiuta poco , è un astenia molto intensa, (il malato
vi dice che non riesce ad alzarsi dal letto).
-Ci può essere anche un esantema; noi non consideriamo la sindrome mononucleosica come una
malattia esantematica, però abbastanza frequentemente ci può essere un esantema che può
essere di tipo maculo papuloso oppure raramente può essere anche vescicoloso. Se un paziente
si presenta con angina e febbre e voi siete portati a pensare che abbia una faringotonsillite,
magari di natura batterica, se gli date un antibiotico del gruppo dei beta lattamici quindi
penicillina e tutti i suoi derivati, rischiate di scatenare in tutti questi soggetti un esantema, che
non è un esantema allergico nel vero senso della parola, cioè non è che questa persona è
allergica alle beta lattamine, è che si trova in questo momento, avendo un’infezione da EBV, o
da CMV, si trova in questo stato di attivazione indiscriminata dei linfociti B, per cui praticamente
possono esserci delle reazioni allergiche anche verso delle sostanze, in questo caso degli
antibiotici beta lattamici, a cui normalmente il soggetto non è allergico, infatti se poi voi a
distanza di tempo, quando è guarita la malattia, quindi l'infezione è rimasta allo stato di
latenza, riprovate a dare degli antibiotici beta lattamici a questi soggetti, vedrete che non
succederà assolutamente nulla, questo è un fenomeno temporaneo, indotto semplicemente da
questo stato di attivazione immunitaria un pochino indiscriminata.
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Esami di laboratorio
1) emocromo
Che cosa ci dice il laboratorio. Il laboratorio ci aiuta tanto, basterebbe fare un emocromo, che
cosa ci dirà l’emocromo? Perchè si chiama mononucleosi? Perchè aumentano le cellule
mononucleate, allora il laboratorio ci dirà che in genere c'è una leucocitosi, cioè aumento del
numero dei globuli bianchi, ma qualche volta ci può essere leucopenia, cioè una diminuzione del
numero dei globuli bianchi, quello che c'è sempre è l'inversione della formula, cioè l'aumento dei
linfociti e dei monociti che sono considerate le cellule mononucleate.
Per di più ci possono essere queste cellule atipiche che a volte vengono lette dall'emocromo, e
l'emocromo si fa il più delle volte ahimè con la macchinetta, possono essere lette come blasti,
come luc, come cellule atipiche, che sono questi famosi linfociti, di cui parlavamo prima, che
chiamavamo linfomonociti, cellule del Downey, sono i famosi linfociti T che arrivano in circolo,
che sono molto presenti in circolo proprio perchè vanno a combattere i linfociti B infettati dal
virus.
2) monotest
La presenza di questi anticorpi eterofili, vi ricordate ne avevamo parlato prima, vi avevo
accennato che noi la sfruttiamo a scopo diagnostico, basterebbe fare un emocromo e potremmo
già essere sicuri della diagnosi, però si possono fare dei test un pochino più approfonditi, allora
il primo test, primo anche in termini di età, era basato sulla ricerca di questi anticorpi eterofili,
è il famoso monotest, un test semplice, rapido, e anche poco costoso che si basa proprio su
questa capacità che hanno i soggetti che hanno un'infezione soprattutto da EBV ma anche da
CMV, un pochino meno in termini di frequenza per CMV, un pochino di più invece l'EBV, di
formare gli anticorpi; in questo caso si sfrutta la capacità di formare anticorpi rivolti contro le
emazie di montone. Per cui il monotest è molto semplice: si prende un vetrino si piazzano sopra
un pochino di emazie di montone e poi ci si mette il siero che noi vogliamo saggiare, se il siero
di questa persona che noi vogliamo saggiare possiede anticorpi anti-emazia di montone, si forma
subito un’agglutinazione che si può vedere ad occhio nudo, per cui la lettura è immediata e
molto semplice. Qual è il problema? Il problema è che questa presenza di anticorpi eterofili non
è molto frequente, cioè non c'è in tutte le persone che hanno infezione da EBV e c'è ancora
meno in tutte quelle persone che hanno una infezione da CMV, e poi non è detto che pur
essendoci anticorpi eterofili magari questa persona abbia degli anticorpi antimontone, quindi
insomma la sensibilità di questo test è molto bassa, ma tutto sommato anche la specificità è
bassa perchè noi non possiamo escludere che una persona possa essere in qualche modo venuta a
contatto per es con delle emazie di montone, per cui ci siano degli anticorpi prodotti

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effettivamente in seguito ad una stimolazione antigenica corretta, è un'ipotesi poco probabile
ma in teoria potrebbe essere vera. Questo ve lo ricordo perchè ancora in molti laboratori si fa
ancora questo tipo di test, è test rapido, semplice e poco costoso, quindi dovete sapere che
esiste il monotest, però dovete anche sapere che la negatività del monotest non vi esclude nel
modo più assoluto una mononucleosi sia perchè potrebbe essere una mononucleosi da CMV, in
questo caso le percentuali di probabilità scendono ancora di più, sia perchè potrebbe essere una
mononucleosi da EBV in cui però non ci sono anticorpi eterofili contro le emazie di montone,
oltre tutto quando ci sono gli anticorpi sono anche di breve durata, quindi non è detto che voi
andiate a fare il test proprio nel momento in cui c'è la presenza anticorpale.
3) indagini sierologiche
Che cosa facciamo invece quando abbiamo un sospetto da infezione acuta da EBV?
Oggi noi possiamo andare a cercare degli anticorpi rivolti contro alcuni antigeni dell EBV, gli
antigeni che a noi interessano di più sono tre :
EA (early antigen) cioè antigeni precoci,
VCA (antigene viro capsidico),
EDNA (epstein barr nucler antigen),
Gli antigeni sono questi e gli anticorpi noi li cercheremo delle solite 2 classi: IgM e IgG. Quelli
che ci interessano di più per fare diagnosi di infezione acuta da EBV sono ovviamente le IgM,
quindi per dire che una persona ha una mononucleosi da EBV ci interessa la positività delle IgM o
per EA o per VCA. Li facciamo tutti e due perchè l'EA è più precoce però è anche di breve durata
per cui magari potremmo rischiare di non cogliere il momento in cui le IgM sono positive, perchè
è un momento abbastanza limitato nel tempo, invece la presenza di IgM anti VCA ci aiuta perchè
comunque la presenza di IgM anti VCA ci fa dire che è una forma acuta di sindrome
mononucleosica da EBV.
Gli EDNA invece sono soprattutto positive le IgG, è difficile avere le IgM positive per EDNA
perchè si positivizzano molto tardivamente però in compenso durano per tutta la vita, quindi in
genere gli anticorpi per EDNA, quando sono positivi stanno ad indicare sicuramente un'infezione
pregressa, quindi se ho un EDNA IgG positivo io posso dire assolutamente che questa qui non è
una mononucleosi acuta da EBV perchè si positivizzano tardivamente e poi durano per tutta la
vita, quindi sicuramente è una cosa più vecchia.
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Parentesi sui virus erpetici e l'epatite
Un’altra cosa che c'è molto spesso, non sempre, è l’epatite. In qualche modo questi virus, tutti i
virus erpetici in realtà, vengono considerati virus epatitici minori perchè quasi tutti hanno il
tropismo anche per il fegato, sia pure in modo minore rispetto ai virus epatitici maggiori (virus
epatite A,B,C,DELTA,E,G..). Ha uno spiccato tropismo sia EBV che il CMV, infatti una forma di
epatite, quasi sempre «anitterica» cioè non accompagnata da ittero, ma ovviamente rilevabile
con l 'epatomegalia e da un aumento delle transaminasi, c'è molto spesso nella sindrome
mononucleosica sia nella forma da EBV che da CMV, quindi molto spesso, e questo mi può aiutare
per fare una diagnosi presuntiva, se io vedo un emocromo, e vedo una leucocitosi e una
leucopenia, con una formula spostata verso la linfomonocitosi e vedo anche un aumento delle
transaminasi, ho un quadro clinico compatibile, sempre con angina, linfoadenopatia, una
spenoepatomegalia, io penso subito a una sindrome mononucleosica, quindi l'epatite è meno
marcata rispetto alle epatiti virali con la «e» maiucola, diciamo che le transaminasi aumentano
in modo più contenuto, aumentano max di 4-5 volte i valori normali ma non producono cifre
come 2000-3000 che siete abituati a vedere nelle epatiti acute dei virus epatitici maggiori, in
quelli minori ci fermiamo a 400 grosso modo, sono valori più contenuti, l'ittero è molto raro,
però il convolgimento epatico è molto frequente.
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Complicanze
La sindrome mononucleosica da EBV, ma anche da CMV, può dare delle complicanze, ed è
temibile soprattutto per questo, non tanto per la sindrome di per sé che tutto sommato può
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essere invalidante perchè può durate 2-3-4 settimane, quindi può essere invalidante, però in
genere si guarisce, quando invece subentrano le complicanze la cosa è diversa.
Le complicanze sono di vario tipo:
abbiamo le più temibili che riguardano il snc, sia EBV che CMV possono dare sia meningiti ed
encefaliti, ma soprattutto possono scatenare la sindrome di Guillain-barrè, che è una sindrome
in cui si viene a creare in qualche modo una specie di danno mielinico per cui subentrano prima
dei dolori importanti con delle paralisi che in genere iniziano dal basso e poi ascendono fino a
riguardare la muscolatura respiratoria e quindi potenzialmente possono essere causa di morte,
quindi è una sindrome veramente grave a meno che voi non riuscite ad interrompere la catena di
eventi prima che vengano interessati i muscoli respiratori, quindi Guillan-barrè è una
complicanza grave e molto spesso viene causata non solo da infezioni da EBV e CMV, in realtà le
cause scatenanti sono tantissime e non tutte sono ancora conosciute, si pensa però che per la
maggior parte siano di origine infettiva, in particolar modo si tratta di infezioni virali,
sicuramente tra le infezioni virali quelle da CMV e da EBV sono al primo posto come causa
scatenante della Guillain-Barrè.
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Un’altra complicanza temibile, che troverete su tutti i libri ma, per fortuna oggi è diventata un
pò più rara è la rottura della milza; la rottura della milza è in realtà il risultato del fatto che
durante appunto la fase acuta dell'infezione la milza si è naturalmente ipertrofizzata, è
cresciuta rapidamente e molto e questo è anche causa del dolore all'ipocondrio sinistro, come
anche all'ipocondrio destro, in questo caso i due dolori a livello dei due ipocondri sono legati al
brusco aumento di volume sia del fegato che della milza, quindi all'estensione della capsula che
li riveste e quindi alla stimolazione delle terminazioni nervose che stanno sulla capsula che
riveste fegato e milza, quindi essendosi rapidamente accresciuta, la milza si ritrova in una
condizione di maggior fragilità, per cui siccome abbiamo detto che queste forme interessano
soprattutto i giovani che sono persone che fanno attività fisica più o meno intensa, ecco
ricordatevi che un paziente che ha avuto sindrome mononucleosica sia da EBV che da CMV, una
volta guarito deve astenersi dall'attività fisica per almeno 2-3 mesi, pena la rottura della milza,e
anche una normale attività di palestra che si fa nelle scuole potrebbe essere lesiva. La rottura
della milza da quando sono state attuate queste banali norme di precauzione è diventata molto
più rara, perchè basta avere l'accorgimento di far sospendere l'attività fisica al paziente per
almeno 2-3 mesi dopo la guarigione dalla sindrome mononucleosica, però ricordatevelo perchè
altrimenti è un rischio che potreste correre. Domanda studente: può rimanere la milza ipertrofica
per lungo tempo? Si ma tenderà nel tempo un pochino a diminuire. I linfonodi? Ci vuole tempo ma un
pochino regrediscono.
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L'ittero non c'è quasi mai nell’epatite da EBV/CMV, tuttavia a volte ci può essere una forma più
marcata di epatite che si può anche accompagnare a ittero, ma questo non è molto frequente.
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Ci può essere anche una superinfezione batterica delle tonsille, del faringe perchè molto spesso,
(lo dicevamo l'altra volta a lezione) soprattutto per quanto riguarda le mucose delle vie
respiratorie superiori, inizia con una forma virale e poi la lesione stessa della mucosa apre la
porta ad un'infezione batterica, però ricordatevi che se avete il motivo di sospettare che ci sia o
che ci possa essere una superinfezione batterica cercate di non dare antibiotici della classe delle
beta lattamasi, altrimenti rischierete di scatenare poi un esantema.
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Ci può essere anche una insufficienza respiratoria di tipo meccanico perchè molto spesso, e a me
è capitato un caso, queste tonsille sono così edematose, la flogosi è talmente importante che
viene ostruito proprio il passaggio, quindi all'inizio il paziente non riesce a mangiare, poi nei casi
più rari non riesce a bere e in casi ancora più gravi non riesce a respirare. Allora in questi casi si
può dare cortisone, che voi sapete che è uno degli antinfiammatori più potenti, quindi è vero
che il cortisone nelle infezioni virali è controindicato perchè frena le difese immunitarie

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dell'organismo e quindi favorisce la persistenza dell'infezione virale, però se vi trovate di fronte
a una persona che vi dice che non riesce a mangiare, che soprattutto non riesce a bere, per
favore dategli il cortisone e non aspettate che poi muoia soffocato, perchè io ho visto morire
una bambina a cui è stato detto per carità il cortisone no però poi è morta, ci vuole un po' di
buon senso.
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Altre complicanze importanti sono, abbiamo detto che ci sono questi anticorpi eterofili, questi
anticorpi prodotti un po' così a cavolo, alcuni di questi anticorpi possono essere rivolti contro le
cellule del sangue, quindi contro i leucociti, contro le piastrine, contro le emazie, anzi direi che
questo succede piuttosto frequentemente, per cui ci possono essere casi di anemia emolitica
autoimmune, casi di leucopenia, e casi di piastrinopenia autoimmune; in questi casi è
assolutamente indicata la terapia steroidea perchè voi dovete impedire queste reazioni di tipo
autoimmunitario, addirittura nei casi più gravi, pensando alle complicanze del SNC, non solo
sono indicati i corticosteroidi, ma si può fare anche la plasmaferesi..

CMV
Quinto virus erpetico.(non vi dico le altre cose che hanno in comune con i virus erpetici perchè
le abbiamo viste).
Anche il CMV ha una fase di latenza e può avere la fase di riattivazione , è molto importante la
capacità difensiva dell'ospite nella genesi del quadro clinico, il resevoir sono i linfociti B, forse
anche i monociti, forse anche i polimorfonucleati, non lo sappiamo ancora bene, ma
sicuramente i linfociti B, come per l'EBV. Anche abbiamo un tropismo per le cellule epiteliali
delle vie aeree superiori, quindi il contagio avviene per via respiratoria, però può avvenire anche
attraverso il sangue ( forse non vi ricordate perchè siete troppo giovani ma vi ricordo il caso del
papa Wojtyla , che subì un intervento chirurgico con trasfusione di sangue ed ebbe come complicanza
una grave forma di infezione da CMV con epatite..).
Quindi tropismo per
- linfociti B
- polimorfonucleati (?)
- cellule epiteliali vie aeree superiori
Il più delle volte l'infezione avviene in modo asintomatico, però a volte si manifesta
clinicamente, e quando si manifesta clinicamente noi abbiamo la sindrome mononucleosica che
è del tutto indistinguibile dalla mononucleosi che abbiamo visto prima per quanto riguarda l'EBV,
l'unica differenza, ma in termini di probabilità, è che l'angina è meno frequente quando la
sindrome è da CMV; oppure può esordire e manifestarsi come una sindrome influenzale, quindi
con tutta quella sintomatologia completamente aspecifica che non ci aiuta nemmeno un pò a
fare la diagnosi, con febbre, miastenia, anoressia, malessere generale..ecc
inoltre ci possono essere delle forme, sempre legate all'infezione primaria, nel giovane adulto e
non nella persona immunocompromessa, ma nel giovane adulto che si manifestano in modo
particolarmente grave, particolarmente marcato e protratto nel tempo, possono arrivare anche
fino a 1-2 mesi di sintomatologia con febbre molto elevata e persistente, un'astenia intensa, dei
segni di epatite, una forma particolarmente grave che però in realtà riguarda non adulti
immunocompromessi, come ci potremmo aspettare, bensì giovani adulti, quindi il meglio
insomma da un punto di vista di difese immunitarie.
complicanze
Anche nell'infezione da CMV ci possono essere delle complicanze: sindrome di Guillane-Barrè,
meningiti, le encefaliti, le polmoniti (che ovviamente saranno interstiziali, lo abbiamo visto
nella lezione sulle polmoniti), anche la miocardite ci può essere e anche qui possiamo avere
delle complicanze autoimmuni nei confronti delle cellule dando anemia emolitica, leucopenia,
piastrinopenia autoimmune. Non vi ho detto prima che se c'è per es una piastrinopenia
autoimmune, l'esantema se c'è, in questo caso assume una impronta di tipo emorragico.
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Diagnosi
1)emocromo
anche qui basterebbe l'emocromo, leucocitosi, linfopenia, aumento delle cellule
linfomononucleate e quindi la presenza di queste cellule atipiche. Anche qui le transaminasi
sono lievemente aumentate, l'epatite anche in questo caso è abbastanza frequente, se vogliamo
fare però la ricerca sierologica specifica , questa volta cercheremo le IgM e le IgG rivolte contro
gli antigeni di CMV, ovviamente ci interesseranno soprattutto le IgM per fare diagnosi di
infezione acuta.
2)PCR
per quanto riguarda il CMV dobbiamo tener presente anche queste altre possibilità di diagnosi,
cioè possiamo fare la PCR per trovare l'acido nucleico del virus, lo possiamo fare nel sangue o
anche su altri liquidi biologici(es liquor) e possiamo anche cercare l'antigene PP65. Perchè sono
state messe a punto queste tecniche così particolari e sofisticate? Certo non facciamo la pcr per
identificare una sindrome mononucleosica da CMV, né tanto meno usiamo pp65, lo facciamo
questo però soprattutto per diagnosticare non le prime infezioni ma per le riattivazioni di CMV,
così come avevamo visto per herpes simplex e per il VZV, anche per il CMV sono possibili delle
riattivazioni e sono possibili solo in caso di grave compromissione delle capacità difensive
dell'ospite e diciamo che in questo caso ci vuole una condizione ancora più grave di quella che
avevamo visto per il virus della varicella zoster, per l'herpes simplex basta lo stress dell'esame,
per VZV ci vuole già un problema più serio, per riattivare CMV ci vuole un problema decisamente
grave. In genere infatti le riattivazioni per CMV le abbiamo solo per
- pazienti gravemente immunodepressi come pazienti leucemici,
- pazienti con linfoma o altre malattie , sottoposti a terapie immunosoppressive molto potenti,
- pazienti con infezioni HIV
- pazienti sottoposti a trapianti d'organo e quindi sottoposti ad una terapia antirigetto che è
una terapia immunosopressiva piuttosto marcata.
In questi pazienti, la riattivazione di malattia da CMV può dare delle forme cliniche molto gravi,
perchè può dare una malattia settica (sistemica), ad andamento protratto e con delle cliniche
gravi in cui possiamo avere delle localizzazioni generalizzate che riguardano tutti gli organi e
tutti gli apparati, possiamo avere la polmonite che sarà interstiziale, possiamo avere una
esofagite e queste sono tipiche nei pazienti con AIDS. Ma, ancora di più nei pazienti con AIDS, il
CMV dà la corioretinite, infezione della retina che conduce a cecità se non oppurtunamente
trattata e sino a qualche tempo fa, prima che si sviluppasse una terapia più efficace, cosa che si
è iniziata ad avere verso la fine degli anni novanta, pazienti che avevano una corioretinite
erpetica erano destinati a diventare cechi, oggi per fortuna non è più così.
Inoltre c'è un altro motivo per cui una riattivazione da CMV può essere particolarmente temibile
e questo accade soprattutto ai pazienti sottoposti a trapianto, perchè abbiamo detto che questi
soggetti essendo trattati con immunosoppressori: l'infezione da CMV può dare dei quadri clinici
molto gravi e riattiva le risposte immunitarie, anche se queste sono deficitarie o tenute a freno
dalla terapia e quindi questa riattivazione delle difese immunitarie è temibile nei pazienti che
hanno subito il trapianto d'organo perchè può scatenare una reazione di rigetto, quindi in questi
tipo di pazienti si fa un monitoraggio dei livelli di DNA del CMV con la PCR oppure si fa un
monitoraggio degli antigeni precoci come PP65, quindi in questo tipo di pazienti è corretto e
direi doveroso fare questo monitoraggio di DNA virale o comunque di antigeni precoci virali
proprio perchè un aumento di DNA virale o di questi antigeni in circolo vi autorizza a iniziare la
terapia per evitare che insorgano non solo quadri clinici gravi ma anche le reazioni di rigetto nei
confronti dell'organo trapiantato. Il CMV può essere pericoloso se contratto in gravidanza,
mentre nella donna normale non è un'infezione temibile, però se contratto durante la
gravidanza, l'infezione può essere molto pericolosa per il prodotto del concepimento. Infatti il
CMV, ieri parlavamo di rosolia, sia la rosolia che il CMV in realtà fanno parte di quelle malattie
infettive che andrebbero monitorate sia prima che durante la gravidanza e infatti qui il danno
fetale sarà tanto più grave quanto più precocemente la madre è stata infettata dal virus durante

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la gravidanza e il danno può essere molto serio, possono esserci problemi a carico del SNC,
(cecità, sordità, ritardo psicomotorio), ci può essere una polmonite interstiziale, ci può essere
ittero, malformazioni cardiache, per cui, mi raccomando screening pregravidanza e poi
dobbiamo consigliare alla donna che è negativa e che vuole intraprendere una gravidanza di
evitare luoghi affollati e di eseguire degli screening per rilevare la presenza di anticorpi.
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Terapia delle infezioni erpetiche
L'herpes simplex e la VZ sono state le prime malattie virali a trovare una terapia mirata, voi
sapete che oggi noi abbiamo poche terapie antivirali e sono soprattutto terapie che riguardano il
virus dell'hiv, il virus dell'epatite c, per il resto sono tutte diciamo terapie di supporto che
potenziano l'azione immunitaria dell'ospite, che non sono terapie antivirali in senso stretto, fatta
eccezione per la terapia dell'influenza che è stata messa in commercio solo negli ultimi anni.
Il primo vero obiettivo della terapia antivirale mirata, sono stati proprio i virus erpetici, hsv e
vz; (quando si è introdotto l’aciclovir facevo l'internato a malattie infettive e si facevano i protocolli sperimentali
sull'aciclovir e all'epoca, noi avevamo il reparto di malattie infettive del policlinico che era invaso da bambini con
linfomi che avevano la varicella ed erano gravissimi e morivano di varicella, mi ricordo che venne introdotto questo
studio sperimentale, alla cieca, e nemmeno noi medici sapevamo se somministravamo aciclovir o se somministravamo
il placebo, però mi ricordo anche che questo studio fu interrotto rapidissimamente perchè si vide subito che c' era una
differenza netta tra chi faceva evidentemente il vero aciclovir e chi faceva il placebo e per cui molto rapidamente,
molto prima del tempo previsto per terminare lo studio, lo studio fu interrotto e potemmo avere a disposizione per
tutti i pazienti l'aciclovir e fu una vera rivoluzione perchè queste infezioni da cmv e vz oggi sono curabili).
ACICLOVIR è un derivato molto importante, è un analogo di un acido nucleico, un analogo della
guanosina, però è un analogo, ciò vuol dire che ha delle caratteristiche fisico chimiche molto
simili e viene incorporato nella sintesi degli acidi nucleici scambiandolo per una guanosina ma
non è una guanosina, per cui alla fine non viene fuori un acido nucleico e questo porta a morte,
anche se parliamo di virus e dire morte è un azzardo, ma per capirci comporta la fine della
sintesi dell'acido nucleico per cui alla fine il virus viene messo nell'incapacità di replicare.
La cosa importante è che questo farmaco non è attivo di per sé ma deve essere fosforilato per
essere attivo, ma la cosa ancora più importante è che l'enzima che lo fosforila è la timidina
chinasi che ha una particolare affinità per il farmaco, soprattutto la timidina chinasi che si trova
nelle cellule infettate dal virus. Quindi le cellule infettate dal virus hanno un enzima che è
molto più affine al farmaco rispetto alle cellule che non sono infettate dal virus quindi di fatto
solo le cellule infettate dal virus attivano il profarmaco che noi somministriamo e lo rendono
farmaco vero, quindi il farmaco agisce prevalentemente nelle cellule infettate dal virus, quindi
va da sé che un farmaco che ha queste caratteristiche ha delle ottime caratteristiche
farmacocinetiche nel senso che agisce laddove c'è bisogno, dove c'è la cellula infetta e non va ad
agire sulle cellule sane, quindi non comporta gravi effetti tossici, infatti è un farmaco ben
tollerato. Anche se il farmaco è usato ormai da diversi anni ci sono stati pochi casi di resistenza
e anche gli effetti tossici sono pochi, quindi è un farmaco che ha salvato molte vite e che le
salva anche oggi, si può usare sia per via orale che per via endovenosa, quindi per es lo possiamo
usare tranquillamente in tutti i casi di complicanze da herpes, soprattutto per le infezioni
erpetiche del SNC come la meningite e l’encefalite, lo possiamo usare anche nell'herpes simplex
quando recidiva. Esistono dei preparati per via locale, delle creme che si possono usare per via
topica, si può dare anche per bocca. Il dosaggio sarà diverso a seconda che parliamo di herpes
simplex, il dosaggio sarà minore, sarà maggiore se parliamo di herpes zoster dove dobbiamo
darlo obbligatoriamente. Nella varicella invece ci sono due correnti di pensiero, c'è chi dice di
usarlo in tutti i casi di varicella e c'è chi dice di usarlo soltanto nei casi di varicella complicata,
cioè nel paziente immunodepresso ma nel bambino sano che ha la varicella, c'è chi sostiene che
non sia necessario usare l’aciclovir, (io personalmente penso che se lo usiamo non facciamo poi
tanto male, tanto lo abbiamo usato veramente per 40 anni e non ci sono stati né grossi effetti
collaterali, né grossi fenomeni di resistenza).
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zoster: trattare sempre con aciclovir

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varicella: usare sempre o solo nei casi di varicella complicata in pz immunodepresso
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Per l'EBV ad oggi non abbiamo nessun derivato, nessuna terapia.
per il CMV abbiamo invece un derivato dell'aciclovir che si chiama GANCICLOVIR che si trova sia
in formulazione orale, anche se l'efficacia è discutibile, e si trova invece sicuramente in
formulazione endovenosa. E’ un derivato dell'aciclovir, è sempre un analogo delle basi azotate,
ma purtroppo non ha la stessa selettività d'azione dell’aciclovir: in questo caso il farmaco è
attivato sia dalle cellule infettate dal virus che dalle cellule non infettate dal virus, questo mi fa
capire che è molto più tossico dell'aciclovir, infatti mentre l'aciclovir lo usiamo con una certa
tranquillità, per quanto riguarda il ganciclovir non è così, è un farmaco solo di uso ospedaliero e
va usato solo quando l'infezione da CMV è provata e solo nei soggetti immunocompromessi
(pazienti con hiv, leucemici, neoplasie, trapianto d'organo), perchè ha degli effetti tossici. Può
dare anemia, leucopenia, piastrinopenia, insufficienza renale, può essere tossico anche
direttamente sulla vena dove viene iniettato.

Domanda: se abbiamo l'aciclovir perchè dobbiamo usare l'altro farmaco? Perchè L'aciclovir è attivo
solo sull'herpes simplex e sulla varicella zoster, sull'EBV non abbiamo farmaci attivi, sul CMV abbiamo
questo, il ganciclovir.

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