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1. INHIBIDORES ENZIMÁTICOS EN ALIMENTOS 2

1.1. Inhibidor de la anhidrasa carbónica 2

1.2. Antitripsinas o inhibidores de proteasas 3
1.3. Anticarbonidratasas 6
1.4. Antivitaminas 9
1.5. Estatinas 10
1.6. Hipérico o Hierba de San Juan 12

2. INHIBIDORES E INDUCTORES ENZIMÁTICOS DE MEDICAMENTOS 13

2.1. Clorafenicol 13
2.2. Aminodrona 16
2.3. IECAS 19
2.4. Barbitúricos 21
2.5. Carbamezepina 23
2.6. Rifampicina 24

3. INDUCCIÓN E INDUCTORES ENZIMÁTICOS Y TÓXICOS 26

3.1. Toxina del cólera 26

3.2. Plomo 29
3.3. Toxina Tetánica 30

4. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 34
1. INHIBIDORES ENZIMÁTICOS EN ALIMENTOS

La digestión ocurre gracias a la acción de enzimas, que descomponen los nutrientes en la

digestión para que los podamos absorber. Pero hay ciertas sustancias en algunos alimentos que
impiden la correcta acción de esas enzimas, los inhibidores e inductores enzimáticos. La acción
tóxica de los inhibidores enzimáticos se basa en la disminución de la biodisponibilidad de
proteínas y glúcidos, ya que interfieren la acción de las amilasas y proteasas, es decir, impiden
que se descompongan en sus respectivos monómeros. Tenemos los siguientes inhibidores:

1.1 INHIBIDOR DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA

Como bien sabemos es una enzima que pertenece a una familia de metaloenzimas (enzimas
que contienen uno o más átomos metálicos como componente funcional de la enzima) y que
catalizan la conversión rápida de dióxido de carbono y agua a bicarbonato y protones, una
reacción que ocurre más lenta en ausencia del catalizador.

Esta enzima para su funcionamiento requiere Zn como cofactor y se han visto factores que
afectan o inhiben la absorción de zinc, como por ejemplo los Fitatos: presentes en granos
integrales, maíz y arroz. Los fitatos se unen al mineral bloqueando su absorción. Por este
motivo al aumentar el número de filatos inhibe la absorción de Zinc y con esto inhibe
indirectamente a la enzima Anhidrasa carbónica.

Los fitatos se encuentran presentes en la parte fibrosa de muchas plantas, incluidos los
cereales localizándose en este caso en las cubiertas externas: el conocido salvado. Al igual que
los oxalatos, también reducen la biodisponibilidad de minerales, especialmente calcio, hierro
y zinc.

Algunos tipos de fibra no tienen ninguna influencia sobre el Zinc, pero hay algunas, como las
insolubles (lignina, celulosa y hemicelulosa), presentes por ejemplo en el salvado de trigo, que
disminuyen su absorción a nivel intestinal, por los mecanismos anteriormente explicados. La
lignina contenida en el salvado de trigo, también tiene un efecto irritante de la mucosa
intestinal al “arañar” el intestino en su arrastre. Por lo tanto no es aconsejable abusar de su
consumo para tratar el estreñimiento.

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 El consumo excesivo de alimentos ricos en fibras, probablemente pueda llegar a disminuir
la biodisponibilidad del zinc, ya sea porque se unen con este mineral e impiden su absorción
y se elimina, o porque al acelerar el tránsito intestinal, reducen el tiempo disponible para ser
captado por el organismo.

No obstante, son tantos los beneficios que aportan las fibras al organismo, que se aconseja
su ingesta pero no en forma abusiva.

1.2 ANTITRIPSINAS O INHIBIDORES DE PROTEASAS

Son sustancias que impiden el uso o metabolismo enzimático de las proteínas. Se encuentran
en productos tanto de origen vegetal: leguminosas, patata, batata, cacahuete, como animal,
leche, calostro, huevo. El más conocido y destacado es el inhibidor de tripsina, que se
encuentra en la soja, judías.

Características:

Los inhibidores de la tripsina son globulinas capaces de inhibir la tripsina y la quimiotripsina

pancreática, impidiendo la proteólisis digestiva y aumentando las pérdidas de nitrógeno por
heces.
Como sabemos las proteasas son importantes para digerir las proteínas, degradándolas a
aminoácidos para su posterior absorción en intestino, lo inhibidores de proteasas, no
permiten una digestión adecuada de las proteasas, dificultan la degradación a aminoácidos
lo que puede provocar deficiencia de aminoácidos. Los problemas que puede plantear esta
deficiencia son varios, entre ellos destaca que aumenta la alergenicidad y disminuye la
biodisponibilidad de aminoácidos como el triptófano, el cual es precursor de la serotonina
que produce la sensación de bienestar y colabora para combatir la ansiedad.

Dónde lo Encontramos:

En mayores cantidades lo encontramos en la soja (Soya) que contiene 35-123 mg de

inhibidor de tripsina/g de proteína. Cuando la soja se procesa en la harina cruda desgrasada,
un proceso en el que se eliminan las cáscaras y el aceite, ninguno de los inhibidores de la
tripsina se elimina pero se enriquecen en la harina a los niveles de 28-32 mg/g de harina, lo
que equivale a aproximadamente 58 mg de inhibidor de tripsina/g de proteína.

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En la tabla X observamos que la harina cruda contiene 28-32 mg de inhibidor de tripsina
(IT)/g de harina y cuando tostamos la harina contiene 7,9-9,4 mg IT/g de harina, una
reducción muy notable, esto demuestra que al exponerlos al calor baja la cantidad de este
inhibidor en la soya.

Además podemos encontrar este inhibidor en una serie de sustancias que impiden esta
acción, interfiriendo en nuestro aprovechamiento de las proteínas que comemos a través de
los alimentos:

 Ovomucoide: es la antitripsina de la clara del huevo, e impide el aprovechamiento de su

proteína si se consume cruda, ya que el ovomucoide se inactiva con el calor. Es
importante que la clara de huevo se consuma bien hecha para impedir, por un lado, la
acción del Ovomucoide que impide que absorbamos las proteínas y, por otro, la acción
de la avidina que impide el aprovechamiento de la biotina o vitamina B7. Lo curioso es
que la consumen cruda algunos deportistas y eso les merma la disponiblidad de la
proteína que buscan a través de la misma.

 Antitripsina de la leche: es activa cuando la leche está a una temperatura de 37ªC, pero
los tratamientos de pasteurización y esterilización a los que se somete la leche, produce
la desnaturalización de esta sustancia. En el caso del calostro y de la leche de la madre
que amamanta, este efecto inhibidor es protector porque permite que las
inmunoglobulinas pasen, íntegras, al bebé aumentando sus defensas.

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  Anti proteasas de legumbres y cereales: Se inactivan con el calor al que sometemos estos
alimentos para poder consumirlos. Ante un elevado consumo de alimentos de este tipo,
ingeriremos mucha cantidad de inhibidores de la hidrólisis proteica, sin embargo,
nuestro organismo se defiende y cuando detecta que comemos inhibidores de proteasas
en gran cantidad, aumenta su fabricación proteasas pancreáticas, pero siempre se
producirá una disminución de la biodisponibilidad de aminoácidos. De ahí que las
legumbres tengan tanta cantidad de algunos aminoácidos, para poder compensar las
pérdidas ocasionadas por sus propias sustancias anti nutritivas. La sabia naturaleza
ejerce su mecanismo compensador.

Mecanismo de acción:

Los inhibidores de proteasas son hidrolasas, catalizan reacciones en las que participa una
molécula de agua (H2O), clase especial de transferasas en las que el grupo dador se transfiere
al agua. Implica la rotura hidrolítica de enlaces C-O, C-N, O-P, C-S, C-C, etc.

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Constituyentes de la soja con actividad anticancerígena.
Hay mucha evidencia epidemiológica que indica que las dietas que contienen grandes
cantidades de productos de soja se asocian con la baja incidencia de cáncer y las tasas de
mortalidad, particularmente para los cánceres de mama, colon y próstata.
Se ha planteado la hipótesis de que es la alta cantidad de inhibidor de la proteasa derivado
de la soja, el inhibidor Bowman-Birk (BBI), conduce bajas tasas de mortalidad del cáncer,
Se ha observado también que BBI puede prevenir completamente la carcinogénesis de
colon (100% de supresión) y suprimir la 14 carcinogénesis en el hígado en un 71%, en el
epitelio oral en un 86%, y en el pulmón en un 48%.

El más potente de los inhibidores de la proteasa anticancerígenos en una base molar son
los que tienen la capacidad de inhibir la quimiotripsina o proteasas de tipo quimiotripsina
y ese inhibidor es de Bowman-Birk (BBI) es un potente inhibidor de quimiotripsina.

Mecanismo de Acción anticancerígena

Existe una fuerte correlación entre la capacidad de un inhibidor de la proteasa para
reducir el efecto de radicales libres de oxígeno de las células y su capacidad para inhibir
la carcinogénesis, con inhibidores con actividad de inhibidor de quimiotripsina (como
BBI) que tiene la mayor potencia.

1.3 ANTICARBOHIDRATASAS

Estas sustancias anti nutritivas inhiben a las enzimas que hidrolizan a los glúcidos, es decir,
que posibilitan su absorción en nuestro organismo. Ejemplos de anticarbohidratasas:

Antiamilasa
Se sabe que la enzima α-amilasa cataliza la hidrolisis de almidón en subunidades más
pequeñas. Por tanto la inhibición de dicha enzima dará lugar a que el almidón no se hidrolice,
pasando la molécula completa a las diferentes partes del tracto digestivo. El hecho de que el
almidón pase de forma completa a las partes más bajas del tracto digestivo (colon) promueve
la producción de ácidos grasos de cadena corta, como butirato, propionato y acetato, los
cuales son beneficiosos para la salud digestiva; la fermentación de estos ácidos grasos es
beneficiosa para impedir la aparición y progresión de cáncer colorrectal.

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La inhibición de α-amilasa hace posible que la captación de glucosa post-prandial sea menor
por lo que la concentración de esta en plasma es menor, así Inhibidores de glucosidasas en
alimentos como el pico máximo post-prandial. Aunque no hay demostraciones de que se dé
hipoglucemia, lo que hacen estos inhibidores es que los niveles de glucosa vuelvan a la
normalidad en pacientes con alteraciones de estos niveles y además de una disminución de
peso.

Encontramos gran cantidad de inhibidores de α-amilasa, entre los inhibidores de origen

natural encontramos alguno como son:

1. Extracto de judía (Phaseolus vulgaris)

2. Extracto de Malpighia emarginata (Aceronidina)

3. Extracto de Azadirachta indica (Meliacinolina)

Extracto de judía (phaseolus vulgaris): “faseolamina”

Características:

- Planta herbácea, anual, originaria de América central y de Suramérica.

- El frejol pertenece a la familia de las fabáceas, sus granos son reniformes oblongas a ovales
o redondeadas, poco comprimidos y varían en coloración
- Existen diversos variaciones con respectos su forma, tamaño, color,etc.
- Para fines terapéuticos se emplean los frutos o vainas.
- Composición química:
-
Las vainas de judía contienen:
- Carbohidratos: fibra insoluble y por almidones que, en su mayor parte, no son atacables
en crudo por las enzimas digestivas.
- Inositol, sobre todo en los hilos.
- Aminoácidos, predomina la arginina.

Los frutos de Phaseolus vulgaris poseen:

- Derivados polifenólicos, predominan los taninos.

- defensa de la planta: familia de proteínas que incluye fitohemoaglutinina (PHA),
arcelina y un inhibidor de la α-amilasa, la faseolamina.
- La faseolamina, es una glucoproteína en la cual el 10% de su peso molecular corresponde
a su fracción glucídica, de vital importancia en la actuación de la faseolamina
como inhibidor de la α-amilasa.
- La administración de dosis altas de la faseolomanina puede ocasionar la acumulación de
almidones no digeridos en el ciego, con la consiguiente distensión del mismo, así como
una disminución en el aprovechamiento de los lípidos y las proteínas presentes en la
ingesta.

Mecanismo de acción:

La alfa-amilasa actúa después de la alimentación, durante el proceso de digestión quebrando

los almidones ingeridos y convirtiéndolos en azúcares de circulación sanguínea, lo que
causará el aumento de la glicemia (tasa de azúcar en la sangre). Al inhibirse la enzima alfa-
amilasa, los almidones no logran ser digeridos y son librados derechamente al intestino para
su expulsión a través de las heces.

El mecanismo de acción de la faseolamina se basa en la prevención de la digestión del

almidón, mediante un bloqueo completo del sitio activo de la enzima. Algunos estudios
mostraron que algunos residuos de His, Trp, Tyr y Arg son importantes en el mecanismo del
inhibidor (no se menciona en específico en que aminoácido se lleva a cabo), también se
sugirió que el sitio activo del inhibidor sufre un rearreglo en la arg, en la subunidad alfa y en
el Trp y TYr en la subunidad beta,aunque no se conoce con precisión el papel que desempeña
cada uno de estos fragmentos, así como el de los residuos. En el curso de acción de la unión
del complejo Inhibidor-enzima, el inhibidor se une al sitio activo de la enzima, los cual
conduce a una formación extensiva de puentes de hidrógeno entre los residuos de
aminoácidos y partes del sitio activo de la encima. Esto ocasiona cambios conformacionales
en el sitio activo que ahora es sustituido por el inhibidor de alfa amilasa, el dominio
de la alfa-amilasa (Ay B) y en las áreas cercanas dejando completamente bloqueado el sitio
activo en la enzima e imposibilitando su acción.

Se trata por tanto de un inhibidor competitivo, en este caso la velocidad máxima de la

reacción no varía, disminuye la afinidad entre el sustrato y al enzima y aumenta el Km. Sus
condiciones óptimas de acción son pH 5,5 y temperatura de 37 ºC.

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1.4 ANTIVITAMINAS
Las antivitaminas son antinutrientes y su efecto consiste en disminuir el valor nutricional
del alimento que las contiene. Las antivitaminas son sustancias orgánicas que se encuentran
tanto en alimentos animales como vegetales y antagonizan a determinadas vitaminas.

AVIDINA:

- Es la anti vitamina de la biotina o vitamina B7.

- Es una glucoproteína que se une a la biotina impidiendo su absorción y, como
consecuencia, su participación en el metabolismo.
- Se encuentra en la clara de huevo cruda, pero afortunadamente se inactiva con la cocción
durante 3 o 5 minutos. Por eso es importante que la clara del huevo esté bien hecha.
- Es una proteína de unión a biotina tetrameric o dimérica producido en el oviducto de aves,
reptiles y anfibios depositado en la parte blanca de sus huevos. En clara de huevo, avidina
constituye aproximadamente el 0,05% de la proteína total.
- Contiene cuatro subunidades idénticas, cada una de las cuales se pueden unir a la biotina
con un alto grado de afinidad y especificidad. La constante de disociación de avidina se
midió KD 10-15 M, por lo que es uno de los enlaces no covalentes más fuertes conocidas.

Mecanismo de acción:

Los autores americanos han propuesto el nombre de avidalbúmina o avidina para la fracción
de la albúmina de huevo responsable de la inactivación de la biotina. Dichos autores, han
conseguido separar una fracción de la albúmina de huevo sumamente activa y capaz de
destruir la actividad de la biotina en la proporción de 350 a 1.

Esta substancia, de naturaleza proteica, resiste la digestión por pepsina y tripsina y hasta
ahora no ha sido demostrada en ninguna otra proteína natural. Lo que sabemos del
mecanismo de acción de la avidina, parece indicar que se trata de una combinación
estequiométrica con la biotina. La proporción en que la avidina inactiva a la biotina, hace
pensar que el peso molecular máximo de aquélla debe ser de 44.000. La presencia de la
avidina en la dieta, es, pues, la de la destrucción de la biotina, y por consiguiente la
avitaminosis correspondiente. La avidina sólo parece ejercer su acción en la dieta y en el
aparato digestivo, pues admmistrada parenteralmente te no parece producir efecto alguno.
De hecho los tejidos son capaces de descomponer la combinación avidina-biotina, liberando
a esta última y devolviendo a la misma su actividad vitamínica. Otros agentes son capaces
de efectuar esta misma descomposición, y así, por ejemplo, el simple tratamiento con vapor
de agua de la dieta basta para liberar la biotina de la misma, desdoblando la combinación
avidina-biotina.

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 Aplicaciones de la avidina

- El Complejo Avida-biotina se usa ampliamente para una variedad de tareas, incluyendo:

1) la detección, localización y purificación de proteínas, carbohidratos y nucleico ácido;
2) el desarrollo de métodos de ensayos inmunométricos de dos centros;
3) epígonos de asignación en la tecnología de hibridomas.

1.5 ESTATINAS

Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-

CoA reductasa); esta enzima está implicada en la síntesis de colesterol y cataliza el paso de
HMG-CoA a mevalonato. Compiten con el sustrato por el sitio activo de la enzima, alterando
su conformación, lo que las hace muy efectivas y específicas.

Efecto hipolipemiante

Debido a que más del 60% del colesterol corporal total se sintetiza en el hígado, la inhibición
de sus síntesis es el procedimiento de elección para disminuir los niveles sanguíneos de
colesterol. La enzima limitante de la velocidad de síntesis del colesterol es la 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa, que sintetiza al mevalonato a partir de la
reducción de la (HMG-CoA) . Las estatinas inhiben a la HMG-CoA, actuando como
inhibidores competitivos que desplazan efectivamente al sustrato natural de la HMG-CoA
reductasa uniéndose a ésta en concentraciones de µM. Las estatinas inhiben la síntesis de
colesterol en sus etapas iniciales lo que les confiere algunos de sus efectos pleiotrópicos,
dado que no sólo inhiben la síntesis de colesterol sino también de ubiquinona, mevalonato
e isoprenoides. La disminución del colesterol intracelular provocada por las estatinas activa
una proteasa que libera la proteína fijadora del elemento regulador de esteroles (SREBPs),
permitiéndole su translocación hasta el núcleo donde estimula la expresión del gen para el
receptor de LDL. Es decir, que la disminución de colesterol en el hepatocito produce un
incremento en el número de receptores del LDL, lo cual determina una reducción del LDL
circulante y sus precursores IDL y VLDL. Por lo tanto, el efecto hipolipemiante de las
estatinas es debido a un doble mecanismo: inhibición de la síntesis de colesterol y aumento
del número de receptores para LDL.

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Fuentes de Estatinas

1.5.1 Los alimentos con los más altos niveles de estatinas incluyen setas y arroz de
levadura roja.
1.5.2 Productos de Soya.
1.5.3 Germen de trigo
1.5.4 Pan integral
1.5.5 Verduras como: coliflor, cebollas, legumbres, col.

GRÁFICA DE MICHAELI-
MENTEN

Gráfica de Lineweaver y Burk

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1.6 HIPÉRICO O HIERBA DE SAN JUAN

Los extractos de la planta hypericum perforatum L. (popularmente llamada hipérico o

hierba de San Juan), son ampliamente utilizados en medicina popular para un rango de
indicaciones, incluyendo trastornos depresivos, distimia y trastornos del sueño.

Diversos estudios clínicos han demostrado su utilidad en el tratamiento de la depresión leve

a moderada; sin embargo no se ha dilucidado cual es la sustancia responsable de la acción
antidepresiva, ni su mecanismo de acción.

Contiene numerosos componentes que están siendo ampliamente estudiados, ya que

posiblemente los efectos de esta planta no son debidos a un tipo de compuesto concreto,
sino al efecto sinérgico de varios grupos. Algunos de los componentes del hipérico son:
naftodiantronas, Flavonas y flavonoles, biflavonoides, ácidos fenólicos, etc.

El hipérico no debe ser utilizado simultáneamente con otros medicamentos excepto en

aquellos casos en que se administren por vía tópica y con una absorción sistémica reducida,
o que sean medicamentos no psicotrópicos que se excreten por el riñón. Esto es debido a
que algunos componentes del hipérico pueden provocar la inducción de varias enzimas
hepáticas que metabolizan medicamentos o que afectan a su biodisponibilidad, por lo que
los preparados a base de hipérico pueden producir una disminución de las concentraciones
plasmáticas de ciertos medicamentos y, consecuentemente, una reducción de sus efectos
terapéuticos. Por otro lado, los pacientes que estén tomando concomitantemente hipérico
con otros medicamentos, no deben dejar de tomar el hipérico sin antes consultar a su
médico, ya que la retirada del hipérico podría provocar un incremento de los niveles
plasmáticos de estos medicamentos, con el consecuente riesgo de toxicidad.

Mecanismo de acción

Algunos componentes del hipérico producen una inducción de varios enzimas que
metabolizan los medicamentos (isoenzimas del citocromo P450, CYP 3A4, 1A2 y 2C9). Por
lo tanto, pueden producirse disminuciones en los niveles plasmáticos de otros
medicamentos que son substratos de estos enzimas y, consecuentemente, una reducción de
sus efectos terapéuticos cuando se toman simultáneamente con hipérico.

Ejemplo de esto es la segunda investigación, elaborada por Frank Ruschitza y su equipo de

cardiólogos del Hospital Universitario de Zurich (Suiza) relata el caso de dos enfermos que
habían sido sometidos a un trasplante cardiaco y que empezaron a tomar hipérico por su

12
 cuenta para tratar problemas de ansiedad y depresión moderada.

En ambos pacientes, de 61 y 63 años respectivamente, se produjo un rechazo agudo debido

a que el hipérico bloqueó la acción de la ciclosporina (un agente inmunosupresor
fundamental para que el paciente no rechace el tejido que le ha sido implantado). Una vez
interrumpido el tratamiento con hipérico, los niveles de ciclosporina volvieron a ser
normales progresivamente.

2. INHIBIDORES E INDUCTORES ENZIMÁTICOS EN MEDICAMENTOS

2.1 CLORANFENICOL

Antibiótico bacteriostático del grupo de los anfenicoles que interfiere en la síntesis proteica
bacteriana. Amplio espectro frente a bacterias gram positivas y negativas, incluyendo
anaerobios y espiroquetas, Chlamydophila, Mycoplasma y Rickettsia.
Debido al riesgo de efectos adversos hematológicos graves debe reservarse como 2ª elección
en algunas situaciones. Dada su alta toxicidad, se emplea como fármaco de reserva para
la meningitis bacteriana, fiebre tifoidea o enfermedades por Rickettsia potencialmente
mortales. Presenta numerosas interacciones por lo que antes de administrarlo junto a otro
fármaco hay que asegurarse que no es incompatible. Su estructura química incluye un grupo
dinitrobenceno y 2 carbonos asimétricos, que determinan cuatro isómeros ópticos, de los
cuales sólo el D-(-)-treo es activo.

El cloranfenicol es un inhibidor efectivo de la actividad de muchos citocromos P-450 cuya

función es el metabolismo de numerosas drogas. El cloranfenicol, antibiótico útil en
salmonelosis y en infecciones severas a haemophilus, también es un potente inhibidor

13
 enzimático, lo mismo que el tiamfenicol y la fosfomicina. Estos antibióticos son capaces de
inhibir el metabolismo de antiepilépticos como el fenobarbital, primidona, carbamacepina
fenitoína, pudiendo producir reacciones adversas como confusión mental, sedación excesiva,
trastornos de conducta y del estado de ánimo, debido al aumento de la concentración
plasmática de los anticonvulsivantes y debido a la inhibición del metabolismo.
Es un antibiótico de amplio espectro inhibidor de la síntesis de proteínas mediante la unión a
la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Es bacteriostático para la mayoría de los
microorganismos y bactericida para H. influenzae.
La resistencia se produce por la producción de cloranfenicol acetiltransferasa y es mediada por
plásmidos. Es activo por vía oral con amplia penetración en los tejidos incluso en líquido
cefalorraquídeo.
Es metabolizado por la glucuronosiltransferasa, que puede ser deficiente en neonatos.
Aproximadamente el 10% se excreta por orina sin metabolizar. En insuficiencia hepática puede
acumularse alcanzando concentraciones tóxicas.
La reacción adversa más importante es la mielosupresión que puede producir pancitopenia. En
recién nacidos puede provocar el "síndrome del niño gris" manifestado por vómitos, diarrea,
flacidez, hipotermia y color ceniciento que tiene una mortalidad de un 40%. También puede
originar problemas digestivos o de hipersensibilidad.
El cloranfenicol también puede inhibir el metabolismo del tiopental sódico, agente inductor de
la anestesia general, incluso si la última administración del antibiótico ocurrió 24 horas antes,
se conserva el efecto inhibidor enzimático, esto podría llevar a una prolongación del tiempo de
sueño anestésico incluso llegando a niveles tóxicos peligrosos como depresión respiratoria y
cardiovascular.

2.1.1 FARMACODINÁMICA

 Mecanismo de acción
Penetra fácilmente a las bacterias, tal vez por difusión
facilitada, y actúa uniéndose reversiblemente a la fracción
ribosomal 50s (cerca del sitio de acción de los Macrólidos
y la Clindamicina), tanto en las bacterias como en las
mitocondrias de las células eucariotas. Actúa como
análogo del sustrato (aminoácidos) de la peptidil-
transferasa (que cataliza la reacción de transpeptidación),
y de esta manera interfiere con la formación de las
uniones peptídicas, con la consecuente inhibición de la
síntesis proteica.
Los ribosomas mitocondriales de las células eucariotas intervienen en la síntesis de proteínas
involucradas en el transporte de electrones, proceso imprescindible para el metabolismo
energético y la respiración celular.
El Cloranfenicol puede afectar a los ribosomas mitocondriales inhibiendo la síntesis de
proteínas y la respiración celular, lo que puede producir severos efectos adversos.

14
2.1.2 TOXICIDAD HEMATOLÓGICA

 Síndrome gris del neonato:

Este síndrome es producido por la disminución de la respiración celular que sucede a la
inhibición de la síntesis proteica mitocondrial. Se manifiesta con vómitos, inapetencia
para mamar, respiración irregular y rápida, distensión abdominal, períodos de cianosis
y expulsión de heces laxas y verdosas. Más tarde el niño se torna fláccido, adquiere un
color gris ceniciento y sufre hipotermia.
Para que dicho síndrome se presente, se requiere la presencia de niveles séricos de
Cloranfenicol superiores a 70-75 mg/ml. Estos niveles (siempre y cuando las dosis
administradas se encuentren dentro de los rangos terapéuticos) sólo son observables en
neonatos (con mayor incidencia en los prematuros), debido a su todavía deficiente
excreción renal y a la baja actividad de glucuronización que presentan.
El cuadro clínico es grave y de muy alta letalidad (cercana al 50%); quienes se recuperan
pueden presentar, a posteriori, secuelas neurológicas.
Si se efectúa de manera adecuada el monitoreo de los niveles séricos, el Cloranfenicol
puede ser utilizado en neonatos (incluso en prematuros) sin otro riesgo que el de la
aparición de una panmielocitopenia idiosincrática. Sin embargo, en ciertos países (por
ej.: Argentina) en los que la realización de monitoreos de niveles séricos es
prácticamente utópica, debe considerarse al cloranfenicol como absolutamente
contraindicado en neonatos, fundamentalmente si estos son prematuros.

2.1.3 INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

El Cloranfenicol inhibe de forma reversible las enzimas del sistema citocromo P450
hepático, prolongando así la vida media de drogas que son metabolizadas a este nivel:
 Fenitoina.
 Clorpropamida y Tolbutamida: el Cloranfenicol prolonga la vida media de ambos
fármacos. En pacientes tratados con Tolbutamida, se han reportado hipoglucemias
post-administración de Cloranfenicol.
 Anticoagulantes orales: se ha reportado la prolongación de la vida media del
Dicumarol en pacientes tratados con Cloranfenicol.
 Rifampicina: aceleran la eliminación del Cloranfenicol por inducción enzimática.

2.1.4 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

 El cloranfenicol inhibe el metabolismo de cloropropamida, fenitoína, fenobarbital,

ciclosporina, tacrolimus, anticoagulantes orales, sulfonilureas y voriconazol y por
tanto aumenta los niveles en sangre y/ o aumentan sus efectos.
 El cloranfenicol puede disminuir el efecto terapéutico de la vitamina B12 y modificar
la respuesta sanguínea.
 El fenobarbital y la rifampicina pueden disminuir los niveles de cloranfenicol. La
fenitoína y algunos antivíricos como atazanavir, lopinavir, ritonavir y saquinavir
pueden incrementarlos.

15
  La fenitoína también puede disminuir los niveles de cloranfenicol sanguíneo.
 Los niveles de hierro sérico se incrementan al administrar cloranfenicol.
 El paracetamol puede aumentar, disminuir o dejar inalterada las concentraciones
séricas de cloranfenicol, significación clínica no establecida. Por tanto, la actitud será
vigilar la respuesta clínica.
 Puede disminuir el efecto terapéutico de la vacuna BCG. Evitar su uso concomitante.
 Inhibe acción bactericida de penicilinas y cefalosporinas.
 Interacción con alimentos. Puede disminuir la absorción intestinal de vitamina B12;
podría ser necesario aumentar la ingesta dietética de riboflavina, piridoxina y
vitamina B12.

2.2 AMIODARONA

La amiodarona es un anti-arrítmico de la clase III utilizado en el tratamiento de las arritmias

ventriculares graves, aunque en los últimos años también se viene utilizando el tratamiento de
arritmias auriculo y ventriculares tanto a nivel ambulatorio como a nivel hospitalario.
Inicialmente comercializada como antianginosa, pronto se descubrieron sus propiedades
antiarrítmicas. Actualmente la amiodarona es considerada como fármaco de primera elección
en el tratamiento de la fibrilación auricular y el mantenimiento del ritmo sinusal. Se utiliza
frecuentemente para suprimir arritmias en pacientes con un desfibrilador implantable y
también se considera como fármaco de primera elección por delante de la lidocaína para el
tratamiento de la fibrilación taquicárdica ventricular.

2.2.1 INDICACIONES:

Tratamiento de las arritmias graves citadas a continuación, cuando no respondan a otros

antiarrítmicos o cuando los fármacos alternativos no se toleren:

- Taquiarritmias asociadas con el síndrome de Wolff-Parkinson-White.

- Prevención de la recidiva de la fibrilación y "flutter" auricular.
- Todos los tipos de taquiarritmias de naturaleza paroxística incluyendo: taquicardias
supraventricular, nodal y ventricular, fibrilación ventricular.

La vía oral se utilizará para el tratamiento prolongado y la estabilización inicial.

2.2.2 MECANISMO DE ACCCIÓN:

La amiodarona actúa directamente sobre el miocardio retardando la repolarización y

aumentando la duración del potencial de acción. El retraso de la repolarización se debe a una
inhibición de los flujos de potasio que tienen lugar las fases 2 y 3 del potencial de acción, lo que
se traduce en un aumento del período refractario efectivo en todos los tejidos cardíacos
(aurícula, ventrículos, nodo A-V, sistema de His-Purkinje,etc.). La amiodarona ejerce sus efectos
antifibrilatorios sin alterar el potencial de membrana cardiaca. Sin embargo, la amiodarona
posee unos ciertos efectos similares a los anti-arrítmicos de clase I y II: la amiodarona es un débil
bloqueante de las corrientes de sodio (como los agentes de la clase I) y también deprime

16
 directamente el automatismo en los nodos SA y AV, retardando la conducción en el sistema de
His-Purkinje.

Además, la amiodarona inhibe de forma no-competitiva los receptores a y b y posee propiedades

vagolíticas y bloqueantes del calcio. El fármaco relaja tanto el músculo liso vascular como el
músculo cardíaco, reduciendo las resistencias coronarias y periféricas, la presión del ventrículo
izquierdo al final de la diástole y la presión sistólica, reduciendo por tanto la postcarga.

2.2.3 FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO:

La absorción de la amiodarona es extremadamente lenta, y la biodisponibilidad es baja y

variable. La latencia entre la administración y el efecto se reduce usando una dosis de carga oral
o intravenosa alta. La droga se une completamente a las proteinas del plasma y tiene un gran
volumen de distribución. La amiodarona se metaboliza en el hígado. El aclaramiento es bajo y se
estima una vida media de eliminación de 30-60 días.

Amiodarona se metaboliza principalmente a través del CYP 3A4 y también a través del CYP P2C8.
Amiodarona y su metabolito, destilamiodarona, muestra un potencial in Vitro para inhibir el
CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 y 2C8. Amiodarona
y desetilamiodarona también tienen potencial para inhibir algunos trasportadores como Gp-P y
el trasportador de cationes orgánicos (OCT2). (Un estudio muestra un incremento del 1,1% en la
concentración de creatinina (un sustrato del OCT2).

2.2.4 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS:

 Medicamentos que inducen torsades de pointes o prolongación del intervalo QT:

- Medicamentos que inducen torsades de pointes:

Está contraindicado el tratamiento asociado a medicamentos que pueden inducir torsades de
pointes:
o Fármacos antiarrítmicos de Clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida), sotalol,
bepridil.
o Fármacos no antiarrítmicos como vincamina, algunos fármacos neurolépticos
(clorpromazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina, haloperidol, amisulprida,
sulpirida, tiaprida, pimozida), cisaprida, eritromicina intravenosa, pentamidina (cuando se
administra por vía parenteral) ya que hay mayor riesgo de "torsades de pointes"
potencialmente mortales debido a que estos fármacos presentan un efecto arritmogénico
y/o inhibir la actividad del CYP3A4 incrementan los niveles plasmáticos de amiodarona.

- Medicamentos que prolongan el intervalo QT:

La administración de amiodarona junto con medicamentos que se sabe que prolongan el
intervalo QT debe basarse en una cuidadosa evaluación de los riesgos potenciales y los
beneficios para cada paciente, ya que el riesgo de torsades de pointes puede incrementarse y
los pacientes deben monitorizarse debido a la prolongación del intervalo QT.
Deben evitarse las fluoroquinolonas en pacientes en tratamiento con amiodarona.

17
  Medicamentos que reducen el ritmo cardiaco o producen trastornos en la
automoticidad o en la conducción
No se recomienda el tratamiento con los siguientes fármacos:
- El uso de amiodarona con otros antiarrítmicos o fármacos con potencial arritmogénico
(fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, terfenadina) puede incrementar la incidencia de
arritmias cardiacas y deben evitarse.
- Beta-bloqueantes e inhibidores de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia
cardíaca (verapamilo, diltiazem): posibilidad de alteraciones del automatismo (bradicardia
excesiva) y de la conducción.
- No se recomienda la administración conjunta de amiodarona con sofosbuvir sólo o en
combinación con otros antivirales de acción directa VHC (como daclatasvir, simeprevir, o
ledipasvir) debido a que puede conducir a bradicardia sintomática grave. Se desconoce el
mecanismo para esta bradicardia.
Si no se puede evitar la administración conjunta, se recomienda monitorización cardiaca

 Efectos de amiodarona sobre otros medicamentos

Amiodarona y/o su metabolito desetilamiodarona inhiben los CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4,
CYP2C9 y CYP2D6 y la P-glicoproteina y pueden aumentar los niveles plasmáticos de sus
sustratos.
Debido a la larga vida media de amiodarona, pueden observarse interacciones durante varios
meses después de interrumpir el tratamiento con amiodarona.
- Sustratos Gp-P
Amiodarona es un inhibidor de la Gp-P. Se espera que la administración con sustratos de
la Gp-P incremente los niveles plasmáticos de éstos.

- Sustratos del CYP2C9

Amiodarona aumenta las concentraciones de los sustratos del CYP 2C9 como la
warfarina o fenitoína por inhibición del citocromo P450 2C9.
- Warfarina: La combinación de warfarina con amiodarona puede potenciar el efecto de
los anticoagulantes orales y por tanto aumentar el riesgo de hemorragia. Es necesaria
una monitorización más frecuente de los niveles de protrombina (INR) y un ajuste de las
dosis orales de los anticoagulantes durante y después del tratamiento con amiodarona.
- Fenitoína: La combinación de fenitoína con amiodarona puede, conducir a una
sobredosis de fenitoína, dando lugar a signos neurológicos. Debe realizarse una
monitorización clínica y se debe reducir la dosis de fenitoína tan pronto como aparezcan
signos de sobredosis; se deben determinar los niveles plasmáticos de fenitoína.
- Sustratos del CYP2D6
- Flecainida: Amiodarona aumenta las concentraciones plasmáticas de flecainida por
inhibición del citocromo CYP 2D6. En consecuencia se debe ajustar la posología de
flecainida.

18
 - Sustratos del CYP P 450 3A4:
Cuando estos fármacos son administrados conjuntamente con amiodarona, un inhibidor
del citocromo CYP 3A4, se puede producir un incremento de las concentraciones
plasmáticas de dichos fármacos, lo que podría conllevar a un posible incremento de su
toxicidad:
- Ciclosporina: su combinación con amiodarona puede producir un incremento de los
niveles plasmáticos de ciclosporina, debiéndose ajustar la dosificación.
- Fentanilo: su combinación con amiodarona puede aumentar los efectos farmacológicos del
fentanilo e incrementar el riesgo de su toxicidad.
- Estatinas: el riesgo de toxicidad muscular (por ej. rabdomiólisis) aumenta con la
administración conjunta de amiodarona con estatinas metabolizadas por el citocromo CYP
3A 4 como la simvastatina, atorvastatina y lovastatina. Se recomienda el uso de una estatina
no metabolizada por el citocromo CYP 3A4 cuando se administre conjuntamente con
amiodarona.
- Otros medicamentos metabolizados por CYP 3A4: lidocaína, tacrolimus, sildenafilo,
midazolam, triazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina.

2.3. IECAS

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son una clase

de medicamentos que se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensión arterial,
de las insuficiencia cardíaca crónica y también de la Enfermedad renal crónica y forman parte
de la inhibición de una serie de reacciones que regulan la presión sanguínea: el sistema renina
angiotensina aldosterona.
También llamada convertasa o quinasa II, es una gran proteína (1278 a.a.), que cataliza la
conversión de angiotensina I a angiotensina II. Es una peptidil carboxipeptidasa poco específica,
que cliva dipéptidos de sus sustratos; la angiotensina I, un decapéptido, es convertido en
angiotensina II un octapéptido
2.3.1. COMPOSICIÓN QUÍMICA
Los inhibidores ECA como el captopril, el enalapril y sus sustancias derivadas tienen una
estructura similar a la del péptido BPP o péptido potenciador de la bradiquinina, (BPP, de las
siglas en inglés "bradykinin-potentiating peptide); aislado del veneno de la serpiente jararaca
o víbora lanceolada brasileña (Bothrops jararaca). Se ha descubierto que la secuencia
tripéptida de triptófano-alanin-prolina formada por tres aminoácidos y que aparece en el
BPP5a es uno de los componentes activos en las propiedades de estas moléculas.
Puesto que el cuerpo elimina con mucha rapidez el BPP y el tripéptido, se han llevado a cabo
numerosas modificaciones en la molécula para prolongar la duración del efecto, entre ellas, se
ha cambiado la secuencia del triptófano-alanina-prolina por una secuencia similar pero más
estable de fenilalanina-alanina-prolina. La aportación de una estructura análoga al ácido
succínico o al ácido glutárico proporcionó más estabilidad y reforzó las propiedades
inhibidoras en la enzima de conversión de la angiotensina.
Además, todos los inhibidores ECA empleados salvo el captopril y el lisinopril
son profármacos que se activan una vez dentro del organismo. En el caso del enalapril esto se
produce por separación del grupo etílico mediante las esterasas, gracias a lo cual se obtiene la
forma efectiva, el enalaprilato, con un grupo carboxílico libre.

19
 2.3.2. MECANISMO DE ACCIÓN

Entre los mecanismos fisiológicos que dispone el organismo para la regulación de la presión
arterial, el sistema renina-angiotensina-aldosterona juega un importante papel. Este sistema
es una cascada enzimática que finaliza en la formación de la angiotensina II (fig. 1). Las etapas
principales son:
– Transformación del angiotensinó- geno en angiotensina I. Catalizado por la renina con
mecanismo de regulación a nivel renal.
– Transformación de la angiotensina I en angiotensina II. Catalizado por la enzima
angiotensina convertasa (ECA).
Dicho sistema tiene dos acciones vasoconstrictoras y natriurética y, con ellas, regula la
presión arterial, el balance de sodio y el equilibrio ácido-base.
La angiotensina II es un octapéptido con actividad fuertemente vasoconstrictora. Mantiene la
presión sanguínea por distintos mecanismos que responden a una serie compleja de acciones
farmacológicas: en el sistema vascular produce vasoconstricción, en el renal estimula la
secreción de la aldosterona, en el sistema nervioso simpático incrementa la liberación de
noradrenalina en las terminales nerviosas y disminuye su recaptación presináptica, y a nivel
cardíaco incrementa la contractibilidad cardíaca.
Los IECA actúan en el sistema renina-angiotensina, inhibiendo la ECA, bloqueando la
transformación de la angiotensina I en angiotensina II.
Dicha enzima está presente no solamente en el plasma, sino también en otras estructuras
tisulares como el hígado, cerebro, pulmón, corazón, riñones y vasos sanguíneos.
La ECA también interviene catalizando la degradación de la bradicinina. La inhibición de este
proceso incrementa la concentración de bradicinina (sustancia vasodilatadora) y puesto que
ésta estimula la síntesis de prostaglandinas, ambas sustancias pueden contribuir a los efectos
farmacológicos de los IECA (fig. 1).
Esta multiplicidad de efectos puede ayudar a explicar algunas de las propiedades y ventajas
de los IECA frente a otros fármacos que actúan en la hipertensión:
– La disminución de la presión sanguínea no va acompañada de taquicardia.
– Presentan mayor efectividad frente a otros fármacos que se comportan como
vasodilatadores.
– No interfieren en el metabolismo de los hidratos

2.3.3 CLASIFICACIÓN:

Actualmente existen once principios activos comercializados. Desde el punto de vista de la

estructura química, se clasifican en tres grupos:
– IECA con radical sulfhidrilo (captoprilo).
– IECA con radical carboxilo (benazeprilo, cilazaprilo, enalaprilo, espiraprilo, lisinoprilo,
perindropilo, quinalaprilo, ramiprilo, trandolaprilo).

20
 – IECA con radical fosfínico (fosinoprilo).
El captoprilo fue el primer IECA comercializado. Poco después se comercializó el enalaprilo en
un intento de mejorar el perfil de reacciones adversas que se atribuyeron inicialmente al radical
sulfihidrilo presente en la molécula de captoprilo.
Desde el punto de vista terapéutico, no es posible señalar grandes diferencias entre los IECA. Las
que existen lo son en el campo de reacciones adversas y la farmacocinética. Se dispone de mayor
experiencia clínica en el manejo de captoprilo y enalaprilo por ser los más antiguos del grupo.

2.4. BARBITÚRICOS
Los barbitúricos son un conjunto de
medicamentos que se derivan del ácido
barbitúrico. Estos fármacos actúan sobre el
sistema nervioso central como sedantes y son
capaces de generar una gran variedad de efectos
cerebrales. De hecho, la acción de los
barbitúricos sobre el sistema nervioso central
puede provocar desde una suave sedación hasta
la anestesia total. El efecto causado depende
mayormente de la dosis del fármaco consumida.
Los barbitúricos son sustancias liposolubles que
se disuelven con facilidad en la grasa del organismo. A través de su administración en el organismo,
la sustancia alcanza el torrente sanguíneo. Al ser una sustancia psicoactiva, los barbitúricos viajan
por la sangre hasta las regiones encefálicas. Traspasan con facilidad la barrera hematoencefálica y se
introduce en regiones específicas del cerebro. A nivel cerebral, los barbitúricos se caracterizan por
presentar múltiples acciones sobre su célula diana, es decir, sobre las neuronas.
Mecanismo de acción
 Sistema nervioso
En primer lugar, los barbitúricos destacan por unirse al receptor gamma-aminobutico (GABA),
el principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro. Cuando se acopla a dichos receptores, los
barbitúricos producen una entrada de calcio que híper-polariza la neurona y bloquea el impulso
nervioso. En este sentido, los barbitúricos actúan como depresores inespecíficos del sistema
nervioso central, produciendo efectos tanto a nivel pre-sináptico como a nivel post-sináptico.
En la actualidad, no se conoce el lugar específico de unión de los barbitúricos sobre el receptor
GABA. No obstante, se sabe que resulta distinto al de las benzodiacepinas.
El fluamecenilo, un fármaco antagonista competitivo de las benzodiacepinas, no presenta
actividad antagónica frente a los barbitúricos. Este hecho pone de manifiesto que ambas
sustancias presentan puntos de unión diferentes.
Por otro lado, los estudios radiológicos en los que se administran conjuntamente GABA y
benzodiacepinas marcadas con barbitúricos han mostrado que estos últimos incrementan la
unión al receptor GABA. Esta última apreciación resulta importante a la hora de justificar el
significativo incremento de la toxicidad cuando se combina el consumo de barbitúricos con otras
sustancias psicoactivas. Los barbitúricos se caracterizan por no actuar únicamente sobre los

21
 receptores GABA, sino que también afectan al funcionamiento del glutamato. Concretamente, los
barbitúricos se acoplan a los receptores glutametérgicos AMPA, NMDA y receptores de kainato.
El papel del glutamato a nivel cerebral resulta antagónico al del GABA. Es decir, en vez de inhibir,
excita el funcionamiento del sistema nervioso central. En este caso, los barbitúricos actúan como
antagonistas de los receptores AMPA y kainato de forma selectiva, por lo que actúan también
como sustancias depresoras al reducir la excitabilidad del glutamato. Los canales dependientes
de voltaje de sodio contribuyen a la despolarización de la neurona para generar los impulsos
eléctricos. De hecho, ciertos estudios muestran que la actividad de los barbitúricos se relaciona
con estos canales, produciendo contracciones muy por encima de las consideradas como
terapéuticas.
Finalmente, cabe destacar que los barbitúricos influyen en los canales dependientes de voltaje
de potasio, los cuales afectan a la re-polarización de la neurona. En este sentido, se ha observado
que algunos barbitúricos inhiben los canales a concentraciones muy altas, hecho que provoca
una excitación de la neurona.
 En la cadena de transporte de electrones
Amital, un barbiturato, y la Rotenona, un producto vegetal obtenido de las plantas que se usa
como insecticida y pesticida, bloquean la cadena de transporte electronico entre la NADH
deshidrogenasa (Complejo I) y la CoQ. Como consecuencia, ellos impiden la utilizacion del NADH
como donante de equivalentes de reduccion a la cadena respiratoria. Sin embargo, el flujo de
electrones que resulta de la reduccion-oxidacion del Complex II no es afectada, ya que los
electrones entran en un punto posterior al bloqueo, a traves de la Coenzima Q.
El efecto del Amital ha sido observado in vitro, ya que la intoxicacion con amital y otros
barbituratos afecta principalmente al Sistema Nervioso Central al actuar sobre los canales de
iones sensibles al GABA, un efecto no relacionado con la accion del amital sobre el Complejo I.

22
2.5. CARBAMEZEPINA

La carbamazepina es un FAE clásico aprobado en Estados Unidos para la epilepsia de inicio

parcial, el trastorno bipolar y la neuralgia del trigémino20. La carbamazepina es metabolizada
principalmente por el CYP3A (con una contribución menor del CYP2C8) a su metabolito
activo, 10,11-epóxido, que puede representar el 40% del metabolismo de la carbamazepina,
aunque la proporción es incluso mayor en pacientes con actividad del CYP3A4 inducida. El
epóxido es transformado seguidamente en el diol inactivo por la enzima epóxido hidrolasa.
Otras rutas incluyen la hidroxilación aromática (25%), posiblemente por el CYP1A2, y la
glucuronidación de la cadena lateral de carbamoil por las UGT, principalmente por la
UGT2B7.

La carbamazepina induce su propio metabolismo (Tabla 1), que se triplica. Al iniciar el

tratamiento con carbamazepina, los niveles pueden no situarse en estado estacionario
durante las primeras 3 a 5 semanas, debido al incremento progresivo de la autoinducción.

(Leon, 2012)

Tabla 1

2.5.1. MECANISMO DE ACCIÓN

El mecanismo de acción de la carbamazepina no es bien conocido. La carbamazepina

estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce
la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Su principal mecanismo de acción
puede ser la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de
sodio en neuronas despolarizadas vía uso y el bloqueo de los canales de sodio voltaje
dependientes. Por otra parte, la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas
neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, mientras que los
efectos antipsicóticos se deben a la reducción de la producción de dopamina y de la
noradrenalina. El alivio del dolor puede ser debido al bloqueo de la transmisión sináptica en
el núcleo trigémino. La carbamazepina posee adicionalmente propiedades anticolinérgicas,
antiarrítmicas, relajantes musculares, sedantes y bloqueantes neuromusculares.

2.5.2. INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA

La carbamazepina induce las enzimas microsomales hepáticos, afectando a su metabolismo y

al de otros muchos compuestos. Aunque las asociaciones de anticonvulsionantes se utilizan
frecuentemente cuando la enfermedad es refractaria a un solo fármaco, las interacciones de
la carbamazepina con otros anticonvulsionantes son muy complejas y difíciles de

23
 pronosticar. Algunos anticonvulsionantes que interactúan con la carbamazepina son el
clonazepam, la etosuximida, la fosfenitoína, la lamotrigina, la metsuximida, el fenobarbital, la
fensuximida, la fenitoína, la primidona, la tiagabina, el topiramato, el ácido valproico y la
zonisamida. A su vez, estos fármacos también son inductores del metabolismo hepático y
pueden afectar el metabolismo de la carbamazepina. Por el contrario, la gabapentina no
afecta el metabolismo de la carbamazepina.

Igualmente, los fármacos inductores de la isoenzima CYP3A4 pueden aumentar el

metabolismo de la carbamazepina ocasionando niveles plasmáticos subterapéuticos. Algunos
fármacos que han demostrado reducir los niveles plasmáticos de carbamazepina son la
pioglitazona, rifampina, rifabutina, rifapentina y troglitazona.

Las fenotiazinas y el tiotixeno pueden incrementar los efectos depresores del sistema
nervioso central producidos por la carbamazepina y reducir el umbral convulsivo, afectando
la eficacia terapéutica de la carbamazepina. En el caso de incluir un tratamiento fenotiazínico,
es conveniente comprobar que se mantiene el control de las convulsiones. Por su parte, la
carbamazepina induce el metabolismo hepático de las fenotiazinas, reduciendo los niveles
plasmáticos de estas en un 47%, siendo necesario por tanto, un reajuste de las dosis.

El uso concomitante de la carbamazepina con la nefazodona está contraindicado, ya que la

primera reduce hasta en el 95% las concentraciones de la segunda, haciéndola ineficaz.

Además, la nefazodona inhibe el metabolismo hepático de la carbamazepina pudiendo

alcanzar niveles tóxicos.

La carbamazepina no se debe administrar concomitantemente con los inhibidores de la

monoaminooxidasa (IMAOs). Pueden producirse crisis hipertensivas, convulsiones, coma y/o
colapso circulatorio si se administran al mismo tiempo los dos tipos de fármacos. Además, se
debe esperar al menos una semana después de la discontinuación de la carbamazepina antes
de iniciar un tratamiento con IMAOs y viceversa.

Los inhibidores de la proteasa retrovírica y otros fármacos utilizados en el tratamiento del

SIDA experimentan una serie compleja de interacciones son la carbamazepina. Así, el
ritonavir que es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4 hepática puede reducir el
metabolismo de la carbamazepina, con el correspondiente incremento de los niveles en
sangre y de los efectos adversos del anticonvulsivante. A su vez, la carbamazepina al ser un
inductor hepático aumenta el metabolismo de estos fármacos, lo que puede conducir a un
fracaso terapéutico.

El zumo de pomelo aumenta las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina y la AUC

hasta en un 40%. En efecto, el pomelo contiene la 6, 7- dihidroxibergamotina, una
furanocumarina que inhibe la CYP3A4 de los enterocitos. Se recomienda que este zumo de
fruta no sea consumido durante un tratamiento con carbamazepina, ya que puede producirse
un aumento de la sedación y otros efectos adversos.

2.6. RIFAMPICINA

Derivado semisintético de la rifamicina, antibiótico macrocíclico complejo que inhibe la

síntesis del ácido ribonucleico en una amplia gama de microbios patógenos. Tiene acción

24
 bactericida y ejerce un potente efecto de esterilización contra los bacilos tuberculosos tanto
en localizaciones celulares como extracelulares.

La rifampicina es liposoluble. Tras la administración oral, se absorbe rápidamente y se

distribuye por todos los tejidos y humores orgánicos; si las meninges están inflamadas pasa
al líquido cefalorraquídeo en cantidades importantes. Una sola dosis de 600 mg produce en
2-4 horas una concentración sérica máxima de unos 10 microgramos/ml, que disminuye
ulteriormente con una semivida de 2-3 horas. La rifampicina se recicla en gran medida en la
circulación enterohepática y los metabolitos formados por desacetilación en el hígado se
eliminan finalmente en las heces.

Como la resistencia aparece rápidamente, la rifampicina debe administrarse siempre en

combinación con otros agentes micobacterianos eficaces.

2.6.1. Mecanismo de acción

Rifampicina tiene acción bactericida o bacteriostática, lo que depende de la concentración

alcanzada por la droga, el sitio de infección y la suceptibilidad del microorganismo. Ejerce su
efecto antimicrobiano al inhibir la subunidad beta de la enzina RNA polimerasa DNA
dependiente, uniéndose a la subunidad beta, lo que impide la iniciación de la cadena
polipeptídica, pero no su elongación. A las concentraciones de uso esto no ocurre a nivel de las
células de mamíferos.
Posee un prolongado efecto postantibiótico.

2.5.2. Farmacocinética

Por vía digestiva la absorción es prácticamente completa, aunque las concentraciones

plasmáticas son menores cuando se administra con comidas grasas. Cerca de 80% se une a
proteinas plasmáticas. Su vida media es de 2 a 5 horas. Se metaboliza a nivel hepático y se
excreta principalmente por vía biliar. La eliminación renal es escasa.
A nivel hepático ocurre desacetilación, dando lugar a metabolitos muy activos. La rifampicina
es un potente inductor de enzimas microsomales hepáticas (citocromo P-450) lo que estimula
su propio metabolismo.
Su gran liposolubilidad le permite alcanzar concentraciones tisulares similares a las
plasmáticas. Se distribuye ampliamente en tejidos y fluidos corporales, encontrándose en
concentraciones adecuadas en LCR, hueso, pleura, homor acuoso, secreciones respiratorias,
próstata, hueso. También penetra en macrófagos, lo que la hace útil para el tratamiento de
infecciones causadas por parásitos intracelulares. Atraviesa la placenta y han sido descritos
efectos teratogénicos en modelos animales con el uso de altas dosis.
La farmacocinética no varía en ancianos, niños, ni pacientes con insuficiencia renal. No se
recomienda su uso cuando hay disfunción hepática.

2.6.3. Interacción farmacodinamica

La rifampicina induce la actividad enzimática del hígado y puede aumentar las necesidades de
otros fármacos que se metabolizan en el hígado, entre los que figuran diversos
corticosteroides, anticonceptivos esteroideos, agentes hipoglucemiantes orales,
anticoagulantes orales, la fenitoína, la cimetidina, la quinidina, la ciclosporina y glucósidos de
la digital. Así pues, debe aconsejarse a las pacientes que utilicen un método anticonceptivo no
hormonal durante todo el tratamiento y por lo menos durante el mes siguiente.

25
 La excreción biliar de medios de contraste radiológico y de bromosulftaleína sódica puede
verse reducida y también pueden perturbarse las determinaciones microbiológicas de ácido
fólico y de vitamina B12.

3. INDUCCIÓN E INDUCTORES ENZIMÁTICOS EN TÓXICOS

3.1. TOXINAS DE VIBRIO CHOLERAE

El cólera es una de las enfermedades que se conocen desde hace varios siglos. Generalmente
afecta a personas de países subdesarrollados. Desde el siglo XIX a la fecha se han presentado
siete pandemias de cólera extendidas en forma de ondas, favorecidas por el incremento de la
población humana. El Vibrio cholerae, serotipo 01, es producto de la separación de dos
biotipos, E y TOR, que se pueden diferenciar con base en el número de fenotipos y de sus
características bioquímicas. Sin embargo, posteriormente se descubrió la cepa 0139, que
también posee varias propiedades asociadas con 70 pandemias de la cepa variedad TOR.
Ciclo de vida del Ciclo de vida del Vibrio Cholerae
Es un germen patógeno que se encuentra generalmente en el agua. La propagación es por vía
fecaloral, para poder cumplir con las necesidades de supervivencia del microorganismo. Su
ciclo vital se caracteriza por:
1. El ingreso de la bacteria al huésped por ingestión de agua y alimentos contaminados.
2. Incluirse varios factores de colonización, como las adhesinas y la producción de
enzimas hidrolíticas.
3. La modificación de la expresión del gen para colonizar el epitelio intestinal y la
relación de toxinas.
4. Los cambios de su desarrollo, mediados por efectos de las toxinas y su multiplicación.
5. Dirigirse en el tiempo necesario para lesionar y permitir al huésped seleccionar las
variantes de la respuesta inmunológica.
Colonización
Las enzimas hidrolíticas secretadas por Vibrio cholerae, como DNAsas, proteasas,
quinasas y neuroaminidasas, favorecen su colonización.
Las DNAsas actúan fundamentalmente sobre el epitelio intestinal, donde se lleva a cabo
un alto recambio epitelial y por lo tanto un aumento en la cantidad de DNA que sirve de
sustrato para las enzimas bacterianas.
Las proteasas son múltiples, destacándose la proteasa soluble llamada hemaglutinina,
que presenta una actividad de mucinasa que posee la habilidad de fragmentar la
fibronectina, contribuyendo a la activación proteolítica de la toxina colérica. Esta
proteasa facilita la debilitación del moco, el cual se produce en la superficie intestinal y
contribuye a despegar los protectores del receptor para las adhesinas.
La potente neuroaminidasa es de las más importantes en la patogenia de la infección.
La toxina colérica tiene como receptor el gangliócido GM1, el cual no es abundante en la
membrana epitelial, ya que la acción de esta enzima rompe los polisialogangliósidos en
residuos de ácido siálico, que producen un incremento de los receptores de la toxina
colérica.

26
Toxinas
La toxina del cólera es la mejor estudiada por su estructura genética y su función. Está
compuesta por medio del modelo AB, la cual se halla codificada por genes en el operón
ctx AB, donde la unidad es pentamérica. La toxina madura se halla unida con enlaces de
disulfuro. La subunidad B tiene el receptor reconocido por la subunidad A, la cual tiene
actividad tóxica y pasa a través de la membrana basal hacia el citoplasma, siendo su
blanco la adenilatociclasa. El fragmento A es un ADP ribosilante, mientras el componente
Ns, Gs de la adenilatociclasa es la que induce el incremento de AMP cíclico. Lo anterior se
asocia con la secreción de cloro y bicarbonato, además de la inhibición de la absorción
intestinal de cloruro de sodio, que conducen a cambios en el movimiento de los líquidos,
y dan como resultado una diarrea acuosa.
Los genes de la toxina colérica ctx B se caracterizan por repeticiones de secuencias de
DNA designados RS; éstos son cuatro y se encuentran codificados en los grupos conocidos
como: zot, ace y U, donde se observa la secuencia de amplificación que determina la
virulencia y toxicidad de algunas cepas. El gen zot (zónula de unión celular) fue
identificado como responsable de la producción de diarrea, debido a que aumenta la
permeabilidad epitelial, que pasa sobre la unión firme de las células epiteliales
intestinales.
En cepas de Vibrio cholerae variedad 0139 o Bengala son muy similares: los genes que
codifican la virulencia y la producción de toxinas de V. cholerae 01, E1, Torr y 0139, junto
con otros Vibrios, corresponden a los mismos (zot, ace y cep) con duplicaciones similares.
En el caso del serotipo 0139 se codifican dos o más cadenas para formar Rs. En estudios
realizados en pacientes de Indonesia, Perú y Tailandia con un cuadro de diarrea acuosa,
las variedades encontradas con mayor frecuencia son Vibrio cholerae 01 y 0139, dichos
serotipos se observan regulados por una proteína llamada pilina A, lo anterior fue logrado
con métodos de biología molecular (hibridación del DNA) de la citotoxina zot, ctx y la
secuencia repetitiva Rs.
Las toxinas coléricas codificadas en un operón (ctxA y ctxB) son directamente activadas
por TOX R, unidas a la membrana con una proteína del DNA. La TOX R es un regulador de
17 genes importantes para la virulencia, y está incluida en la membrana externa. La toxina
reguladora del pili es de menor potencia y actúa como proteína accesoria para los factores
de colonización. La expresión de algunos de estos factores requieren del regulador de las
toxinas de Escherichia coli.

27
Proteínas de secreción
Son las responsables de los mecanismos de infección más comunes. Durante varios años
se aislaron algunas toxinas de Vibrio cholerae (cepa M14), pero eran producidas en forma
defectuosa debido a una deleción de su genoma. Fueron identificadas con la finalidad de
observar su relación con la producción de proteínas formadoras de toxinas. Los genes
identificados son homólogos (gen eps) en diversas bacterias gramnegativas que se
incluyen Klebsiella oxytoca y Pseudomona aeruginosa. En la homología de los genes entre
las proteí- nas de secreción y los tipos de fimbrias montadas en cierto número de
organismos se observa Vibrio cholerae como el más enterotóxico, así como la homología
entre las proteínas de los pilis y la biosíntesis de toxinas reguladas, y se supone que la
unión del ATP es un sistema componente del grupo de genes tep y eps.
Mecanismos que evitan al huésped
El lipopolisacárido (LPS) es la molécula más abundante, sobre la superficie celular, de los
organismos gram negativos y su función es de protección contra las moléculas
hidrofóbicas y detergentes como las sales biliares. El mejor representante de lo anterior
es el antígeno O de los LPS, que promueve el serotipo de la bacteria. El LPS de Vibrio
cholerae 01 es altamente inmunogénico y es un antígeno de protección. Los serotipos
dependientes del antígeno son tres: Inaba, Ogawa e Hikojima, y poseen antígenos
comunes, A y C, que expresan el grado de virulencia variable sobre diferentes serotipos y
son mucho más reducidos comparados con otros serotipos como el Inaba.
Estudios emitidos por parte de laboratorios especializados demuestran la presencia en
Vibrio cholerae de la regulación de su virulencia bajo los controles del sistema Tox R, S y
T. Tales controles reguladores producen citotoxinas TCP (toxina del pili), ACT, OmpT,
OmpV y otras moléculas. Es claro y muy significativo el sistema de regulación genético en
Vibrio cholerae, que puede expresar efectos negativos y positivos. Los sistemas referidos
como cascada, son por los complejos de regulación, que se encuentran expresados por la
activación de ToxR, y subsecuentemente activados por ToxT.
La ToxR es una proteína reguladora de membrana la cual es activada como resultado de
la estimulación del medio ambiente a través de Tox y aparece para activar a la ToxT, que
es miembro de la familia de reguladores transcripsionales. Únicamente ctxA y B aparecen
para ser directamente activados por ToxR; sin embargo, otros genes de los ToxR, S y T

28
 son regulados por la ToxT. La unión del sitio para ToxR tiene que ser identificada con base
en estudios con ctx A y B.
El hierro, conjuntamente relacionado con proteínas, controla la expresión de los genes
incluyendo los determinantes de expresión de la virulencia. El crecimiento bajo la
influencia del hierro o bien las condiciones que influyen en el incremento de la expresión
de algunas proteínas de la membrana externa, las hemolisinas y el sideróforo. La
producción de hemolisinas es activada por peque-ñas proteínas reguladoras HiyV
relacionadas con la familia de la doble hélice de DNA unida a proteínas disponibles
asociadas a metales pesados.

3.2. PLOMO

El plomo es un metal sólido a temperatura ambiente, plateado, flexible e inelástico. Tiene un

bajo punto de fusión (327°C) y es usado ampliamente en la industria con diversos objetivos.
Es poco frecuente encontrar plomo en estado elemental, sin embargo, es un elemento común
en muchas aleaciones metálicas y se encuentra en asociación con varias sustancias en
productos de uso común como la pintura, las pilas, el recubrimiento de cables y el
recubrimiento de cerámica; también está presente en insecticidas, explosivos y municiones.
Industrialmente, los carbonatos, fosfatos, cromatos, vanadatos y arseniatos de plomo son de
uso frecuente.
Fuentes de Intoxicación por plomo
Como factores de riesgo laborales para la intoxicación por plomo se encuentran:
1. Minería.
2. Fabricación y/o demolición de baterías.
3. Fabricación de plásticos.
4. Pulido y soldadura de metales.
5. Fabricación de pinturas.
6. Fabricación de cerámicas (uso de esmaltes para las mismas).
La intoxicación por plomo también se puede producir por la ingesta de agua guiada a través
de tuberías de plomo, el contacto con pintura con altos contenidos en plomo (30%) y la
ingesta de vinos tratados con compuestos de plomo (p. ej. arseniato de plomo, enlentece la
fermentación).
Tomando en cuenta todos estos factores, las pinturas representan la principal fuente de
exposición; en EEUU, el contenido máximo de plomo que una pintura puede tener es del
0.06%; sin embargo, en países del tercer mundo existen pinturas con contenidos mayores al
30%. En este contexto, los niños son lo más afectados debido a que la pintura suele
desprenderse de las paredes y los niños tienden a ingerirla. Adicionalmente, los escapes de
los vehiculos liberan compuestos de plomo (tetraetilo de plomo) y tanto los periódicos como
las fotocopias contienen pequeñas cantidades del mismo que se absorven a través de las
yemas de los dedos. Finalmente, una cajetilla de cigarros contiene 15 microgramos de plomo
y puede representar una importante fuente de intoxicación en fumadores crónicos.
Mecanismo de la intoxicación por plomo
El plomo no es biodegradable y su envenenamiento es progresivo; con el tiempo éste se
acumula un 90% en el hueso, 9% en la sangre y 1% en riñones y cerebro. Se considera que un
valor sérico de plomo mayor a 10 mg/dl en niños y 25 mg/dl en adultos provoca
manifestaciones tóxicas.

29
 El plomo tiene una alta afinidad por los grupos imidazol, sulfihdrico, carboxilo, amino y
fosfato; debido a esto el plomo es capaz de interferir con varias vías metabólicas; sin embargo,
su capacidad de inhibir la síntesis del grupo hemo representa el mecanismo más importante.
En cuanto a la inhibición de la síntesis del grupo hemo, el plomo altera la acción de 3 enzimas
importantes; la ácido delta amino levulínico (ALA) sintasa, ALA deshidratasa y
ferroquelatasa, a continuación se expone el mecanismo de síntesis del grupo hemo e
inmediatamente después se muestran las enzimas alteradas por el plomo.
La enzima que se afecta de manera más importante en el metabolismo del hemo debido al
plomo es la ALA deshidratasa. Esta proteína funciona a través de una molécula de Zn, al entrar
en contacto con el plomo, el Zn es desplazado y por tanto la actividad enzimática se pierde;
consecuentemente se acumula ALA en sangre y en orina y por tanto sirve como método de
detección para intoxicación por plomo.
Otros mecanismos de acción alternos del plomo son:
 Interfiere con las enzimas dependientes de Zn y altera el metabolismo del calcio (una
molécula de Pb inhibe la absorción de 1000 moléculas de Ca), al hacerlo afecta la
contracción muscular y altera la liberación de neurotransmisores (neurotoxicidad).
 Interfiere con la bomba de Na y K lo que genera una alteración osmótica en la célula
y la concomitante lisis de la misma.
 A nivel renal interfiere con la excreción de vitamina D.
La intoxicación por plomo se caracteriza por encefalopatía, convulsiones, manía, neuropatía,
cólico abdominal, anemia severa y daño renal. Una peculiaridad del envenenamiento por
plomo es la pérdida de color y el aparecimiento de una línea azul a lo largo de las encías.
Adicionalmente el plomo es capaz de atravesar la placenta y de encontrarse en la leche
materna; en madres con antecedentes de intoxicación por plomo se han observado partos
prematuros, abortos y muerte fetal. Por último, el plomo es altamente tóxico a nivel nervioso,
especialmente en niños. De hecho, se ha encontrado retraso mental, parálisis cerebral, atrofia
óptica, problemas de aprendizaje, convulsiones, hiperexitabilidad y problemas de
comportamiento en niños expuestos de manera crónica y aguda al plomo.
Tratamiento
Se usan agentes quelantes como antídotos, entre estos se encuentran el edetato de calcio
disódico (EDTA), la penicilamina, el dimercaprol y el ácido dimercaptosuccínico. Un agente
quelante es un compuesto que forma enlaces con iones de metales pesados y por tanto
impiden la disponibilidad del metal para generar toxicidad, además son hidrosolubles por lo
que permiten la excreción renal del metal tóxico. Finalmente, los quelantes tienen la
capacidad de extraer iones metálicos depositados en tejido orgánico y excretarlos. A
continuación se presenta una imagen de un metal unido al EDTA.

3.3. TOXINA TETÁNICA

El Clostridium tetani es una bacteria Gram positiva, estrictamente anaerobia y no invasiva.

Este microorganismo produce la enfermedad llamada tétanos, la cual se presenta cuando la
toxina tetánica, producida por la bacteria en laceraciones provocadas en piel o mucosas, viaja
por vía hematógena o linfática hasta el Sistema Nervioso. La neurotoxina actpua en las
interneuronas GABAérgicas y glicinérgicas ubicadas a nivel medular en donde se une a una
proteína de las vesículas sinápticas, la sinaptobrevina II(VAMP II), inhibiendo su funsión con
la membrana de la neurona presináptica y evitando de esta manera la liberación del
neurotransmisor.

30
La causa del tetanos es la neurotoxina tetanica producida por el Clostridium tetani. Esta
bacteria es un bacilo Gram-positivo, estricfamente anaerobic y no invasivo. Tiene 5
componentes inmunogenos (Tabla 1), y un periodo de incubación promedio de 14 días. Es
m6vil (flagelado) y formas endosporas fácilmente, la cual es la forma infectante. Mide 0.3 -
0.6 x 3 - 6 mm, Tiene habitualmente forma de palillo de tambor o raqueta de tenis. Sus formas
vegetativas son lábiles a las condiciones físicas y químicas del medio y a procedimientos de
asepsia y antisepsia a diferencia de las esporas. Su hábitat son las capas superficiales del
suelo, especialmente Berra de cultivo, así como el aparato gastrointestinal, siendo más común
en regiones densamente pobladas con climas calientes y húmedos.

Fisiopatología de la toxina tetánica

Por un mecanismo similar a la de la toxina botulínica, la toxina del tétanos se recoge en los
terminales nerviosos de las neuronas motoras inferiores, las células nerviosas que activan los
músculos voluntarios. La toxina del tétanos es una metaloproteinasa dependiente de cinc que
se dirige a una proteína (sinaptobrevina / asociada a vesículas de membrana de proteína-
VAMP) que es necesaria para la liberación de neurotransmisor a partir de las terminaciones
nerviosas a través de la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana plasmática
neuronal. El síntoma inicial de la infección por tétanos local puede por lo tanto ser parálisis
flácida, causado por la interferencia con la liberación vesicular de acetilcolina en la unión
neuromuscular, como ocurre con la toxina botulínica. Sin embargo, a diferencia de la toxina
botulínica, toxina del tétanos sufre un extenso transporte retrógrado en los axones de las
neuronas motoras inferiores y por lo tanto llega a la médula espinal o del tronco
cerebral. Aquí, la toxina se transporta a través de las sinapsis y se recogió por las
terminaciones nerviosas de GABAérgica inhibitoria y / o neuronas glicinérgicas que
controlan la actividad de las neuronas motoras inferiores. Una vez dentro de las terminales
nerviosas inhibitorias, se escinde la toxina del tétanos VAMP, lo cual inhibe la liberación de
GABA y glicina. El resultado es una denervación parcial, funcional de las neuronas motoras
inferiores, lo que conduce a su hiperactividad y a un aumento de la actividad muscular en
forma de rigidez y espasmos. No está claro hasta qué toxina medida tétanos en la médula
espinal y el tronco cerebral también se recoge en las terminaciones nerviosas excitatorios,
tales como los procedentes de las neuronas motoras superiores, o de los que transmiten
impulsos de los husos musculares y constituyen la parte sensorial del arco simple,
monosináptico reflejo de los reflejos tendinosos. Los experimentos en gatos han demostrado
la toxina del tétanos para aumentar polysynaptic central, pero no monosináptico, los reflejos,
lo que sugiere un efecto primario sobre las neuronas inhibidoras. Los estudios in vitro y en
vivo punto a una inhibición temprana de terminaciones nerviosas inhibitorias y una
posterior, o dependiente de la dosis, la participación de las terminaciones nerviosas
excitatorios. Una reducción temporal en el número de terminales nerviosas GABAérgicas se
ha visto después de la inyección de la toxina tetánica en los músculos de los ojos de gatos. Así,
el efecto de la toxina tetánica puede ser tanto bioquímica y estructural.

La sintomatología del tétanos

La toxina del tétanos causa hiperactividad de los músculos voluntarios en forma de rigidez y
espasmos. La rigidez es la tónica, la contracción involuntaria de los músculos, mientras que
los espasmos son más cortos contracciones musculares duraderas que pueden ser
provocadas por el estiramiento de los músculos o por la estimulación sensorial; que se
denominan espasmos reflejos. Por ejemplo, la rigidez de los músculos temporales y
maseteros conduce a trismo (trismo), una capacidad muy reducida para abrir la boca. Los
intentos de abrir la boca, por ejemplo, durante el examen físico, pueden inducir espasmos que
causan el apretamiento completo de las mordazas.

31
El tétanos se clasifica en generalizada, neonatal (que es una forma generalizada en los niños
de menos de un mes), local, y cefálica (que es el tétanos se localiza en la región de la
cabeza). Generalizada y el tétanos neonatal afecta a los músculos de todo el cuerpo y dar lugar
a Opistótonos (el arqueo hacia atrás de la columna debido a la rigidez de los músculos
extensores del cuello y la espalda) y puede causar insuficiencia respiratoria y la muerte
debido a la rigidez y espasmos de la laringe y músculos respiratorios. Cuenta el tétanos local
y cefálico por sólo una minoría de los casos; sin embargo, pueden convertirse en la forma
generalizada.
Dependiendo de si se trata de locales / cefálica o generalizada / neonatal, tétanos
normalmente se manifiesta como trismo / trismo, risa sardónica, disfagia, rigidez en el cuello,
rigidez abdominal, y Opistótonos, es decir, la hiperactividad de los músculos de la cabeza, el
cuello y el tronco. Las extremidades tienden a ser menos gravemente afectados, pero con
plena Opistótonos también hay flexión de los brazos y la extensión de las piernas, como en
una postura de decorticación. Trismus es con frecuencia el síntoma inicial en ambos tétanos
locales / cefálica y generalizadas, pero la enfermedad puede presentar en cualquiera de las
formas antes mencionadas. Además, dolor muscular general, parálisis flácida focal, y una
serie de síntomas inusuales que refleja los patrones inusuales de inactivación neuronal,
incluyendo diplopia, nistagmo, y el vértigo, puede ocurrir.
La acción de la toxina del tétanos no se limita al sistema motor. La disfunción autonómica con
episodios de taquicardia, hipertensión, y sudoración, a veces alternando rápidamente con
bradicardia e hipotensión son comunes, especialmente en el tétanos generalizadas. Tales
síntomas son paralelos a aumentos espectaculares en la adrenalina y la noradrenalina que
puede causar la necrosis miocárdica. Los síntomas autonómicos tienden a ocurrir una semana
después de la aparición de los síntomas motores. Ellos han sido interpretados para reflejar
un efecto de la toxina del tétanos en el tronco cerebral, aunque la entrada de la toxina tetánica
en los terminales nerviosos preganglionares del sistema nervioso simpático se ha
demostrado en animales de experimentación; Sería de esperar un efecto de la toxina tetánica
en estas neuronas para provocar la desregulación autonómica. Con el advenimiento de la
terapia intensiva moderna, que ha hecho el tétanos mediada por insuficiencia respiratoria
una condición tratable, disfunción autonómica se ha convertido en una de las principales
causas de muerte en las víctimas del tétanos.
Los nervios sensoriales también pueden llegar a ser invadido por toxina del tétanos,
provocando alteración de la sensibilidad, como el dolor y la alodinia. No está claro dónde este
efecto tiene lugar, ya que la evidencia experimental sugiere que la toxina es incapaz de pasar
los ganglios sensoriales de la médula. Por lo tanto, un efecto sensorial de la toxina debe ser
periférica. Sin embargo, la liberación vesicular de neurotransmisores desde las neuronas
sensoriales se produce centralmente, en la médula espinal o del tronco cerebral. Esta
aparente paradoja puede reflejar el hecho de que alteración de la sensibilidad en el tétanos
se observa predominantemente en la región de la cabeza, es decir, en la zona de la (craneal)
del nervio trigémino, el ganglio de la cual puede diferir de las de la médula nervios sensoriales
con respecto al transporte axonal de la toxina tetánica.
No se sabe si la toxina tetánica que llega en el tronco cerebral se extiende a estructuras que
participan en las funciones superiores, como la cognición y la regulación del humor. Tales
síntomas rara vez se informaron. En una encuesta reciente de 68 pacientes procedentes de
Etiopía, actividad mental alterada se observó en una etapa temprana en tres pacientes, pero
no se especificó si tales síntomas podrían atribuirse al propio tétanos. Secuelas de tétanos en
el recién nacido incluyen discapacidad intelectual, lo que puede sugerir un efecto de la toxina
del tétanos en las funciones cerebrales superiores. Los estudios en animales muestran efectos

32
claros de la toxina del tétanos en la actividad neuronal después de la aplicación focal de la
corteza cerebral, lo que implica que si la toxina llega al cerebro en víctimas del tétanos, las
funciones cerebrales superiores pueden llegar a ser afectada.

Tratamiento del tétanos

El tratamiento agudo de tétanos se basa en la limpieza de heridas y la erradicación de
antibiótico de Clostridium tetani, por ejemplo, con metronidazol intravenosa, 500 mg tres
veces al día, o la penicilina, 100.000-200.000 UI / kg / día. El tratamiento se mantiene durante
siete a diez días. La noción de que se debe evitar la penicilina debido a una posible inhibición
del receptor GABAA, lo que podría aumentar la rigidez muscular, no parece ser apoyado por
estudios. Antitoxina del tétanos se administra una vez por vía intramuscular; dosis de 500 IU,
3000 IU, o más alto se han usado, pero es discutible si las dosis más altas son más eficaces. La
antitoxina se da para inactivar cualquier toxina del tétanos libre. La toxina que ha sido
tomado en los terminales nerviosos probablemente no es disponible para la antitoxina. Por
lo tanto, los síntomas musculares pueden desarrollar aún más, aunque la clostridia han sido
erradicada y antitoxina se le ha dado, porque la toxina del tétanos continúa para ser
transportado axón y trans-sinápticamente y para escindir VAMP. La administración
intratecal de antitoxina, por ejemplo, mediante punción lumbar, podría inactivar la toxina del
tétanos durante su transporte trans-sináptica; una meta-análisis indicó que la administración
intratecal fue superior a la ruta intramuscular con respecto a la supervivencia. Debido a que
la inmunidad no puede desarrollarse después de un episodio de tétanos, la vacuna se incluye
en el tratamiento.
El tratamiento de la rigidez muscular y espasmos en el tétanos es de vital importancia, ya que
esta característica de la enfermedad a menudo interfiere con la respiración y es una causa
probable de la muerte. La rigidez y espasmos también causan dolor severo, que estimula la
actividad muscular. La relajación muscular se consigue habitualmente con las
benzodiazepinas, que aumentan el efecto de GABA en los receptores GABA de neuronas
motoras inferiores. Baclofen, que actúa sobre los receptores GABAB, también puede ser
eficaz; cuando se administra por vía intratecal su efecto sedante se evita. En el ajuste de una
unidad de cuidados intensivos, propofol, otro modulador del receptor de GABAA, se pueden
utilizar, al igual que no despolarizante relajantes musculares (pancuronio, pipecuronio, que
actúan directamente sobre las placas extremas motor músculo al competir para el sitio de
unión de la acetilcolina. El magnesio, un antagonista de calcio que actúa tanto mediante la
reducción de la liberación de acetilcolina y por la reducción de la respuesta muscular a la
acetilcolina, puede ser eficaz para aliviar la rigidez y espasmos. El magnesio también parece
reducir la disfunción autonómica, que es de importancia, ya que los fármacos anti-
adrenérgicos, especialmente beta-bloqueantes, pueden producir efectos adversos,
incluyendo la parada cardíaca. Dantroleno, que se une al receptor de rianodina en el músculo
y reduce la movilización de calcio y por lo tanto la contracción muscular, también está en uso.
Pacientes con tétanos deben estar en un ambiente de calma para evitar el desencadenamiento
de espasmos por el ruido u otra estimulación sensorial. Este objetivo debe equilibrarse con
la necesidad de evitar la privación sensorial, lo que predispone al delirio, una condición que
el tétanos pacientes son propensos a, dadas sus frecuentes y largas estancias en unidades de
cuidados intensivos con ventilación mecánica y el tratamiento con fármacos neuroactivos
como las benzodiazepinas y propofol.

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4. REFERENCIAS BILIOGRÁFICAS

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