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Nel cuore possiamo distinguere alcune aree che sono coinvolte nella

conduzione dello stimolo e anche la genesi dello stimolo queste due aree
sono il nodo seno atriale e il nodo atrioventricolare queste due aree
vanno a generare lo stimolo iniziale per la contrazione sincrona di tutto il
cuore in realtà tra i due nodi quello sicuramente più importante da un
punto di vista di genesi della contrazione è il nodo seno atriale dove è
presente il tessuto del pacemaker questo tessuto va a generare uno
stimolo del potenziale d’azione e in realtà contrazione in maniera
indipendente dalla volontà.A livello del pacemaker noi abbiamo una
situazione in cui la genesi del potenziale d’azione è leggermente diverso
rispetto a tutte le altre cellule rispetto ad altri tipi di potenziali d’azione è
più slargata e questo è dovuto essenzialemnte alla velocità dei flussi ionici
che si verificano all’interno di questo tessuto il potenziale può essere
diviso in 4 diversi diversi step sono controllati da flussi ionici diversi
La prima parte quello che genera il raggiungimento del potenziale di
soglia avviene con l’apertura dei canali rapidi di sodio il flusso del sodio è
rapidissimo è circa 1 miliardo ogni secondo di ioni sodio all’interno della
cellula tale concentrazione consente il passaggio da -60mv a -40mv dove
poi avviene l’apertura dei canali del calcio di tipo T.
Tali canali di tipo T sono totalmente diversi per due motivi 1 perché
rispondono ad una variazione di potenziale di membrana molto negativo
seconda caratteristica fondamentali è che non sono voltaggio dipendenti
bensì ligando dipendenti e l’apertura dipende dall’amp ciclico che è
presente all’interno della cellula interagisce con loop intracellulare di
questi canali T determinandone la fosforilazione; nel momento in cui
avviene questo processo avviene quella variazione conformazionale atta
da determinare l’apertura di questo canale.L’amp ciclico a livello caridaco
dipende dalla stimolazione simpatica e parasimpatica perché attraverso la
stimolazione Beta 1 cardiaci a cui è sottesa una proteina Gs si ha un
aumento della concentrazione di amp ciclico questa concentrazione a
livello del pacemaker genera una fosforilazione dei canali del calcio essa
porta all’apertura aumento del calcio intracellulare. La stimolazione
vagale quindi del sistema parasimpatico genera attraverso il recettore M2
è sempre un recettore metabotropico associato a una proteina Gi
(inibitoria) quindi la subunità alpha è in grado di riconoscere l’amp cilico
circolante nella cellula e lo degrada producendo una riduzione della
quantità amp ciclico quindi – fosforilazione sui recettori di tipo T del
calcio quindi minore apertura di questi canali.
Questo flusso di calcio all’interno genera l’apertura questa volta dei canali
di tipo L voltaggio dipendenti; quindi si aprono questi secondi tipi di
canale e generano quindi il potenziale particolarmente elevato a questo
punto quando si è raggiunto il picco massimo avviene la chiusura di questi
canali di tipo L e l’apertura dei canalidel potassio e quindi di conseguenza
la ripolarizzazione della membrana questo meccanismo avviene in
maniera ciclica ogni 800 milli secondi

A livello del miocardio che cosa avviene?


A livello del miocardio è la classica genesi del potenziale d’azione
abbiamo :
Una fase 0 dove avviene l’apertura dei canali del sodio,arriva lo stimolo
dal pacemaker raggiunge il miocardio , variazione del potenziale di
membrana si aprono i canali e attraverso un gradiente elettrochimico
entra il sodio all’interno.
Fase 1 abbiamo una parziale riporalizzazione che prevede l’apertura dei
canali del cloro abbassamento del potenziale di membrana e una chusura
dei canali del sodio voltaggio dipendenti rapidi
Fase 2 fase del plateau dove avviene un lento flusso di sodio e calcio il
sodio tende a chiudersi come canali il calcio ancora è aperto e si ha
l’apertura di questi canali del calcio e contemporaneamente si ha
l’apertura dei canali del potassio; in realtà si è visto da studi recenti che
tali canali del potassio coinvolti in questa fase sono dei canali che sono
normalmente aperti e servono a riequilibrare lo stato ionico all’interno
della cellula.
Fase 3 Vengono aperti i canali del potassio veloci si ha un forte efflusso
dall’interno della cellula dove vi è una grande quantità di potassio verso
l’esterno attraverso un flusso elettrochimico alla fine di questo stadio
abbiamo un’alterazione di distribuzione degli ioni tra interno e l’esterno
della cellula quindi abbiamo bisogno di ripristinare le condizioni iniziali in
cui la cellula può essere nuovamente sottoposta allo stimolo e questo può
avvenire grazie all’attività di una pompa sodio potassio atpasica; porta
all’interno della cellula il potassio e fuoriesce il sodio ora siamo in una
situazione di equilibrio tuttavia vi è un'altra pompa che serve per
eliminare l’eccesso di calcio, cioè una pompa atpasica sodio calcio.

Un concetto importante è la conduzione dello stimolo noi abbiamo a


livello ventricolare l’innervazione della parte di fibre nervose che
conducono lo stimolo di genesi del potenziale e distribuito su tutto il
tessuto L’unica area dove la conduzione dello stimolo non avviene
tramite fibre nervose ma avviene attraverso una conduzione ionica
diretta è a livello degli atrii sono deputati i desmosomi sono delle
giunzioni tra miofibrille; quest’area non è capace di creare una
contrazione sincrona ma non è neppure un area dove è necessaria una
contrazione sincrona
La conduzione viene esaminata tramite elettrocardiogramma che ci
consente di verificare la corretta conduzione cardiaca tramite il
posizionamento di elettrodi.
Quando vi è un alterazione dell’onda di depolarizzazione possiamo
distinguere 3 tipi di patologie e sono Aritmie e l’angina pectoris che sono
correlate ad un’alterazione della conduzione che impediscono la corretta
irrorazione.L’insufficienza cardiaca congestizia non è altro che la
diminuzione della forza contrattile del cuore e quindi avremo problemi
nella perfusione dei vari organi.
In un individuo sano la frequenza di ossigeno è in funzione della presenza
di ossigeno nel sangue più si ha ossigeno nel sangue più si ha una
stimolazione adrenergica più aumenta il ritmo cardiaco invece più è basso
l’ossigeno nel sangue più è forte la stimolazione vagale e più è basso il
ritmo.
Le aritmie possono essere a seconda dell’area del cuore dove si
sviluppano questi processi o sovraventricolari o ventricolari quelle più
complesse da trattare sono quelle ventricolari.
Possiamo distinguere due tipi di aritmie :
una che è legata all’automaticità quindi alla genesi dell’impulso sono :
le aritmie del nodo seno atriale e le aritmie ectopiche cioè abbiamo la
genesi del potenziale d’azione quindi di un extra battito e la genesi non
avviene nel tessuto del pacemaker
L’altra alla conducibilità dello stimolo
Aritmie da rientro: sono dovute a necrosi in un area del tessuto specifico
e questa necrosi genera un fenomeno di rientro importante. se vi è una
necrosi arriva l’impulso a questi tessuti non può andare avanti e quindi
deve cambiare il suo percorso tal cambio genera un extrabattito con un
percorso non corretto.

Da un punto di vista farmaceutico non possiamo rimuovere le aritmie


bensì le possiamo controllare. Controllare significa che l’extrastimolo non
genera contrazione attraverso l’applicazione di farmaci che sono in grado
di alterare quello che è il normale profilo della propagazione del
potenziale d’azione o ad esempio utilizzando dei farmaci capaci di far
cadere l’extrastimolo nel periodo refrattario oppure innalzando quello
che il potenziale di soglia in modo tale che alcuni stimoli sono sottosoglia
e quindi non generano contrazioni.L’aumento della soglia genera un
ritardo della propagazione della genesi dello stimolo

Ci sono 4 diversi classi che sono


I bloccanti dei canali del sodio
Blocco moderato-marcato
Blocco moderato-leggero
Blocco marcato

Gli antagonisti beta-adrenergici


I bloccanti dei canali del potassio
I bloccanti dei anali del calcio

E’ una classificazione fatta nel 1970 ancora oggi è la classificazione


classica dei farmaci antiaritmici.
I bloccanti dei canali del sodio :
Visto che questi farmaci intervengono appunto sui canali del sodio tale
capacità di bloccare dipende dall’emivita del farmaco più sarà alta
l’emivita più vi sarà il blocco marcato perché la caratteristica
farmacologica o meglio il farmacoforo di questi farmaci sono
praticamente gli stessi.

Gli antiaritmici di classe I


Sar:
visto che devono bloccare i canali del sodio devono avere un azoto
protonabile che mima la carica positiva del sodio poi un linker che è una
catena intermedia che può essere di diversa dimensione e può essere
soprattutto di diversa stabilità importante la presenza di un gruppo
ingombrante che normalmente è un anello aromatico
La maggior parte dei farmaci che bloccano i canali del sodio vanno ad
interagire sui canali fondamentalmente attivabili ma possono bloccare
anche lo stato chiuso del canale impendendone la riapertura.

Con la lasse IA si sposta la curva del potenziale d’azione verso destra ciò
implica che ci vuole più tempo per ripolarizzare significa rallentare la
genesi del secondo potenziale d’azione
Classe IB abbiamo una ripolarizzazione abbreviata lo stimolo sarà meno
intenso da un punto di vista di attività funzionale;quando noi andiamo a
ridurre questa porzione avremo un minore ingresso di calcio minore
contrazione
Classe IC abbiamo un rallentamento nel raggiungere il potenziale d’azione
il risultato è sempre quello di aumentare il tempo che intercorre tra un
potenziale e l’altro.

Farmaci classe IA
La chinidina è di interesse storico ma oggi non viene più utilizzata ed è un
alcaloide estratto dalla cinchona ed è anche il diastereoisomero della
chinina che ha funzione antimalarica

La procainammide genera una serie di effetti collaterali non viene


utilizzata come antiaritmico

Diisopiramide ha anche un effetto anticolinergico ha un effetto


interessante in quanto se la stimolazione del recettore M2 genera una
diminuzione di Ampciclico in questo caso noi poteremmo avere un effetto
sinergico.
La classe IB vengono utilizzati in aritmie ventricolari da rientro una
caratteristica importante è che riducono il tempo del plateau
I farmaci sono :
Lidocaina che ha una stabilità maggiore rispetto alla procainamide
Mexiletina rispetto alla lidocaina può essere somministrata per via orale
vista l’assenza di un legame ammidico ma una funzione eterea
Tocainide

Fenitoina se si creano dei Sali e ciò determina una selettività di tipo


farmacocinetico in quanto essa non può passare la barriera
ematoencefalica e quindi il target biologico sarà il cuore

Farmaci IC che determinano un rallentamento della genesi del potenziale


d’azione
I farmaci sono:
Ecainide e flecainide si ha un attività classica che è determinata dalla
presenza di un azoto protonabile a ph fisiologico, un linker e un gruppo
ingombrato stericamente
Propafenone Oltre alla stessa caratteristica cioè di un azoto protonabile a
ph fisiologico e di un anello aromatico e quindi attività bloccante dei
canali del sodio; ha anche una debole attività di Beta bloccante.

I beta bloccanti:
Il cuore è soggetto alla regolazione del sistema simpatico e parasimpatico,
il sistema simpatico con la noradrenalina attraverso la stimolazione beta1
cardiaci beta2(principalmente a livello polmonare ) e recettori alpha sono
capaci di determinare un aumento di tutti i parametri cardiaci cioè la
frequenza, conduzione e contrazione.
I farmaci sono propanololo, acebutololo,esmololo,metoprololo,sotalolo.
Dobbiamo considerare l’analogia strutturare con quello che è il
neurotrasmettitore endogeno che è la noradrenalina per determinare un
blocco abbiamo bisogno di elementi che riconoscono questa molecola
come se fosse il neurotrasmettitore quindi l’azoto che a ph fisiologico è
protonato interagisce con un ac aspartico della controparte
recettoriale;quello è il legame primario, questo legame genera un
trasferimento di energia al recettore con variazioni conformazionali di
esso che espone tutto il sito di interazione della molecola che prevede per
quanto riguarda la noradrenalina e l’adrenalina l’interazione con gli OH
catecolici e la serina 204 e 207 della controparte recettoriale questi tre
tipi di interazioni sono fondamentali perché avvenga l’attivazione del
recettore. In tutte queste molecole è presente l’azoto,ma non sono
presenti i due OH catecolici quindi queste molecole vengono riconosciuti
dal sito di binding dell’adrenalina e noradrenalina ma non sono capaci di
attivarli perché mancano i legami produttivi che generano l’attivazione
del recettore e quindi avremo un blocco dell’attività. In realtà però non
tutti questi farmaci sono antagonisti alcuni sono anche agonisti parziali e
sono preferiti rispetto agli antagonisti perché non vi è selettività cioè un
Beta 1 bloccante è capace di bloccare anche un recettore Beta2, bloccare
quest’ultimo significa bloccare la broncodilatazione e quindi un soggetto
iperteso e anche asmatico avrà gravi problemi per tal motivo si preferisce
usare un agonista parziale come ad esempio Sotalolo e mataprololo
perché l’NH ha a disposizione un doppietto elettronico analogo al
doppietto che è situato sull’ossigeno della Noradrenalina e ciò determina
un interazione addizionale con il recettore e quindi un trasferimento
energetico tale da creare una parziale stimolazione del recettore.

Classe III
Questi farmaci intervengono attraverso il blocco dei canali del potassio
intervengono nel processo di ripolarizzazione di conseguenza di ripristino
delle condizioni di potenziale di membrana normali, quindi determinano
una riduzione dell’efflusso del potassio dall’interno all’esterno della
cellula
I farmaci classici sono
Amiodarone è stato il primo farmaco di questa classe ma per avere
un’azione su questi canali ha una serie di effetti collaterali
particolarmente gravi e sono dovuti alla presenza di due atomi di iodio
che genera problemi tiroidei il meccaniscmo d’azione tuttavia è simile a
quello dei farmaci che bloccano i canali del sodio perché abbiamo l’azoto
protonabile una lunga catena un anello aromatico che è in grado di
bloccare questi canali
dronedarone si cercano di ridurre gli effetti collaterali del amiodarone in
cui sono stati eliminati i due atomi di iodio e sono stati allungati i
sostituenti sull’atomo di azoto e questo per generare la selettività di
interazione specifica su un tipo specifico di canale che è il Kv1
altri farmaci che appartengono a questa classe sono sicuramente più
selettivi sono:
ivabradina zatebradina cilobradina sono molecole altamente lipofile,
molecole con anelli aromatici rilevanti i linker flessibili e un azoto
protonabile perché devono mimare la carica positiva del potassio

Classe IV
Verapamil e diltiazem alta selettività dei canali del calcio a livello cardiaco
e una blanda selettività per i canali a livello vasale quindi abbiamo blocco
o riduzione dello stato aritmico e leggera vasodilatazione.
Il verapamil è un farmaco di elezione per aritmie del nodo atrio
ventricolari abbiamo sempre un azoto protonabile a ph fisiologico una
lunga catena flessibile e due ingobri sterici.
Diltiazem è un 1-4 benzotiazepina che ha un azoto protonabile e l’anello
armatico che è in grado di bloccare il canale
Bepridil ha gravi effetti gastrointestinali quindi non utilizzato