UNIVERSIDAD NACIONAL DEL ALTIPLANO

FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y

ZOOTECNIA

EFECTO DE MIDAZOLAM ADMINISTRADO POR VÍA IM

EN COBAYOS ADULTOS A UNA ALTITUD DE 3 820.

CURSO : FARMACOLOGIA VETERINARIA I

DOCENTE : Dr. Rubén, ZABALETA GIBAJA

PRESENTADO POR : Jesús Chipana Larico

CÓDIGO :930284
 Efecto de midazolam administrado por vía IM en cobayos
adultos a 3820 msnm.
RESUMEN
El presente estudio se llevó a cabo en el laboratorio de Farmacología Veterinaria
de la facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la Universidad Nacional del
Altiplano- Puno, a una altitud de 3820 msnm. El objetivo fue evaluar el efecto del
midazolam administrado por vía intra muscular en cobayos adultos. Para lo cual se
utilizaron inicialmente 6 cobayos machos adultos de tipo 1, pero en el presente
trabajo solo se consignaron datos de 4 animales, desechándose datos de 2
individuos debido a que estos presentaron alteraciones en los tiempos de acción
del fármaco y a la inexperiencia en la toma de datos por parte de los responsables
en monitorear estos animales, la dosis utilizada fue de 1 mg por Kg/PV. El
promedio en peso vivo fue de 643.8 g, en cuanto a las constante clínicas de los
cobayos antes de la administración del fármaco, estos fueron tuvieron valores para
frecuencia respiratoria (FR) 62, frecuencia cardiaca (FC) 166 y temperatura
corporal (T°C) 37.3; estas constantes durante la latencia ligeramente se
incrementaron tomando valores de FR=63 FC= 168 y T°C=37.4 y por ultimo estos
valores se incrementaron después del tiempo de recuperación donde la FR=66
FC= 168 y T°C=37.1. Los resultados para la farmacocinética se determinaron por
el tiempo de inducción que fue de 10.8 minutos, para el tiempo de latencia fue de
17.3 min, el tiempo de recuperación fue de 13.8 min y siendo el tiempo total de
acción del fármaco fue de 42.8 min. Estos resultados indican que el midazolam
aplicado vía intra muscular tiene efecto sedante regular en cobayos machos
adultos y que se puede utilizar este fármaco para la realización de procedimientos
de manipulación o como un fármaco dentro de protocolos de anestesia general.

Palabras Clave: Cobayo, midazolam, farmacocinética, constantes clínicas.

 I. INTRODUCCIÓN
Las benzodiazepinas han establecido una nueva terapéutica farmacológica en el
tratamiento de la ansiedad, insomnio, agitación, espasticidad y convulsiones.
Presentan un amplio margen terapéutico y no producen insuficiencia respiratoria
fatal o colapso cardiovascular, siempre que no se asocien a otros depresores del
sistema nervioso central. Actualmente en el mercado existe una gran variedad de
benzodiazepinas u otros fármacos con similares propiedades farmacológicas
(zopiclona, zolpidem) que se prescriben en veterinaria como tranquilizantes o
dentro de protocolos de anestesia general.
El perfil farmacológico que presentan todas las benzodiazepinas es similar. A
pesar de todo, los fármacos difieren en su selectividad respecto a los receptores y
por ello su uso clínico puede variar. Las últimas investigaciones parecen apuntar
que existen varios subtipos de receptores benzodiazepínicos que podrían explicar
la diferencia entre el efecto sedante/hipnótico y el efecto ansiolítico (Hobbs et al,
1996, Peppers, 1996). La farmacocinética de las benzodiazepinas es compleja.
Los factores que influyen en la variabilidad inter e intraindividual son: dosis
administrada, funcionalismo hepático, edad del paciente, administración en dosis
única o en dosis múltiple del fármaco, liposolubilidad del fármaco e interacciones
farmacológicas. La absorción depende en gran manera de la liposolubilidad de
cada fármaco, que marcará así el inicio de acción (Bailey et al., 1994).
La distribución sigue un modelo bicompartimental caracterizado por una rápida
distribución al compartimento central seguida de una segunda fase de
redistribución a los tejidos menos irrigados, principalmente tejido adiposo (Hobbs
et al, 1996, Peppers, 1996). La mayoría de benzodiazepinas poseen metabolismo
hepático y sus metabolitos son activos. Los metabolitos se eliminan principalmente
por orina, en forma de glucurónido, sin actividad farmacológica. La liposolubilidad
aparece como un factor importante en el inicio de acción, en la semivida de
eliminación y en la duración de acción. Los fármacos más liposolubles
administrados en dosis única tienen menor duración de acción debido a la
redistribución que presenta el fármaco, mientras que la administración de dosis
múltiples aumenta la duración de acción debido a que el fármaco y sus
metabolitos activos se acumulan en el tejido adiposo; no obstante, esto no se
refleja en el efecto terapéutico. El tratamiento prolongado con benzodiazepinas
puede provocar en el paciente, tolerancia (Bailey et al., 1994), que puede
atribuirse a un descenso de la sensibilidad de los receptores y no está
necesariamente relacionado con el abuso, la dependencia o un incremento de la
dosis de las benzodiazepinas (Shader y Greenblatt., 1993).
El presente trabajo tiene como objetivos conocer la farmacocinetica del midazolam
y determinar los valores de constantes clínicas y los efectos que pueda tener este
fármaco en los cobayos.

II. REVISION BIBLIOGRAFICA

2.1. BENZODIACEPINAS
El término benzodiacepina se refiere a la porción de la estructura química
compuesta de un anillo de benceno condensado a un anillo de diazepina de siete
miembros (Fish et al., 2008). Las benzodiacepinas tienen diferentes propiedades
entre ellas sedación, hipnosis, ansiolisis, relajación muscular, efectos
anticonvulsivantes y amnesia (Welsh, 2009), siendo su principal uso como
anticonvulsinantes (Riviere y Papich, 2009). La elección de una benzodiacepina
(diazepam, midazolam, lorazepam, entre otros), para su uso es a menudo basado
en sus propiedades farmacocinéticas, ya que la principal diferencia entre estos
fármacos es la duración del tiempo de acción (Zanettini et al., 2014).
2.2. Maleato de midazolam
2.2.1. Características físico-químicas
Midazolam es una imidazobenzodiacepina con fórmula química 8-cloro-6-(2-
fluorofenil)-1- metil-4 H-imidazo (1,5-α) (1,4)benzodiacepina ( Maddison, 2008). El
maleato de midazolam presenta una solubilidad dependiente del pH, por lo que es
comercializado a pH 3.5, lo que lo hace hidrosololuble. Sin embargo, al ser
aplicado el pH corporal permite que su anillo imidazólico se cierren y se vuelva
liposoluble, siendo la benzodiacepina más liposoluble (Reves et al., 1985; Fish et
al., 2008; Dugdale, 2010).
 2.2.2. Farmacocinética
Midazolam puede ser administrado vía IM sin causar irritación y vía IV sin causar
tromboflebitis, a diferencia del diazepam, esto debido a que su forma comercial es
hidrosoluble (Reves et al., 1985; Welsh, 2009). El inicio de la acción de midazolam
tras su administración IM, es a los 5 minutos aproximadamente, siendo máxima a
los 15-30 minutos (Rioja, 2004). La biodisponiblidad después de su aplicación IM
es alta, entre 90 y 98% y el tiempo de vida media promedio entre 1 a 4 horas y 77
minutos en personas adultas y perros, respectivamente (Cheng et al., 2002;
Dugdale, 2010).
Midazolam es metabolizado en el hígado mediante mecanismos que incluyen
demetilación, hidroxilación y conjugación glucorónica, produciéndose múltiples
metabolitos activos (1hidroxi-metilmidazolam, 4-hidroxi-midazolam) e inactivos, los
que luego son excretados principalmente vía urinaria con una pequeña proporción
que es excretada por la bilis (Rioja, 2004; Maddison, 2008).
2.2.3. Mecanismo de acción
El GABA (ácido γ- aminobutírico), es el neurotransmisor inhibitorio más importante
del SNC (Rioja, 2004). Los receptores para este neurotransmisor se dividen en
dos grupos los ionotrópicos y metabotrópicos. El receptor GABAA es ionotrópico,
ya que se encuentra formado por 5 subunidades que forman un canal de Cl- .
Asimismo, estas subunidades forman diferentes sitios de unión y las
benzodiacepinas tienen diferentes afinidades por estos sitios de unión, es por ello
que también se menciona la gran diversidad de respuestas farmacológicas en las
diferentes especies. El receptor metabotrópico GABAB, se encuentra acoplado a
proteínas G ( Fish et al., 2008).
Los receptores de las benzodiacepinas se encuentran ubicados principalmente en
la corteza cerebral y menor porcentaje en el hipotálamo, cerebelo, cerebro medio,
hipocampo, médula oblonga y médula espinal (Reves et al., 1985). Midazolam
ejerce su acción uniéndose a lugares específicos de los receptores GABAA, de
esta manera mejora su afinidad por sus receptores, permitiendo la apertura de
canales de Cl- , entrada de éste y así hiperpolarización de la membrana neuronal
postsináptica ejerciéndose efectos ansiolíticos, sedativos, entre otros. Midazolam,
y en general las benzodiacepinas, no actúan en los receptores GABAB (Cheng et
al., 2002).
Por otro lado, midazolam parece inhibir la recaptación y el metabolismo del
GABA, aumentando sus niveles en el espacio sináptico y así existen mayores
posibilidades de unión a los receptores GABA, generando por este medio sus
efectos farmacológicos (Rioja, 2004).
2.2.4. Efectos en SNC
La mayor concentración de receptores GABAA se encuentra en la corteza cerebral
y pocos receptores son encontrados fuera del SNC, es por ello que los mayores
efectos se dan a nivel central y son pocos los efectos que se producen en otros
órganos (Reves et al., 1985). La depresión del SNC derivada de la administración
de midazolam no se puede considerar como un estado anestésico verdadero. Sin
embargo, los efectos de midazolam son dosis-dependientes, a dosis bajas tiene
efectos ansiolíticos y anticonvulsionantes, mientras que a dosis más altas produce
sedación y amnesia y se necesitan dosis elevadas para producir hipnosis
(Dugdale, 2010). Estudios en ratas y en monos ardilla, demostraron que el efecto
ansiolítico de midazolam se produce probablemente a partir del aumento de la
acción del neurotransmisor inhibitorio glicina a nivel de los cuerpos mamilares del
hipotálamo (Reves et al., 1985; Rioja, 2004). Aunque algunos autores señalan que
se debe a su efecto depresor en el sistema reticular (Dugdale, 2010), al actuar
sobre subunidades α2 y α5 de los receptores GABAA. Su efecto sedativo, de
amnesia anterógrada y anticonvulsinante parece estar mediado a través de su
acción sobre la subunidad α1 de los receptores GABAA (Olkkola y Ahonen, 2008).
El efecto amnésico de midazolam, ha sido demostrado en humanos y en ratas; sin
embargo, no existen estudios de esta propiedad en primates no humanos (Rioja,
2004). Aunque midazolam produce sedación en primates a través de la depresión
del sistema límbico, no produce analgesia (Fish et al., 2008). Por otro lado,
midazolam parece tener la capacidad de reducir la tasa de consumo metabólico de
oxígeno cerebral y el flujo sanguíneo cerebral, sin afectar la relación entre éstos.
De esta manera tiene la propiedad de reducir los casos de hipoxia cerebral (Reves
et al., 1985; Rioja, 2004).
2.2.5. Efectos cardiovasculares
Midazolam, a dosis clínicas, tiene mínimos efectos sobre el sistema
cardiovascular. Asimismo, los cambios hemodinámicos parecen no ser dosis-
dependientes, por lo que posee un amplio margen de seguridad (Rioja, 2004;
Maddison, 2008). Los cambios que puede producir midazolam son: leve
disminución en la presión sanguínea, gasto cardiaco y resistencia vascular
periférica y leve aumento de frecuencia cardiaca. (Rioja, 2004; Maddison et al.,
2008).
2.2.6. Efectos respiratorios
Los efectos de midazolam sobre el sistema respiratorio, son similares al
cardiovascular, siendo mínimos a dosis clínicas. Sin embargo, parecen ser dosis-
dependiente y se puede volver significativos al ser usado conjuntamente con otros
agentes sedativos o anestésicos (Rioja, 2004; West et al., 2007). Puede producir
depresión respiratoria que se relaciona a una depresión directa del centro de
control respiratorio en el SNC (Reves et al., 1985). Asimismo, midazolam puede
producir apnea, que es acentuada cuando se emplea conjuntamente con opioides.
Otro efecto que parece tener es una leve disminución en la saturación de oxígeno;
sin embargo, éste no se mantiene en el tiempo y no ha sido completamente
demostrado (Reves et al., 1985; Rioja, 2004).
2.2.7. Efectos músculo-esqueléticos
Midazolam posee efectos depresores sobre la médula espinal, aunque parece
tener algún efecto en los centros supraespinales. A nivel de la médula espinal,
actúa específicamente sobre las unidades α-2 de los receptores GABAA de las
motoneuronas, generando de esta manera relajación muscular (Rioja, 2004;
Olkkola y Ahonen, 2008). A dosis bastante altas, puede ejercer acción mediante
su unión a subunidades α3 de los receptores GABAA (Rioja, 2004). Midazolam, y
en general las benzodiacepinas, suelen emplearse junto a un anestésico
disociativo (ketamin, tiletamina), ya que este último no provee de relajación
muscular (Riviere y Papich, 2009).
 III. MATERIALES Y METODOS

3.1. LUGAR DE ESTUDIO

El presente estudio se llevó a cabo en el laboratorio de Farmacología Veterinaria
de la facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la Universidad Nacional del
Altiplano- Puno, a una altitud de 3820 msnm.

3.2. MATERIALES

3.2.1. Material de estudio

 6 Cobayos adultos machos (Cavia porcellus)
3.2.2. Materiales y equipos
 Balanza
 Estetoscopio
 Termómetro
 Jeringas de tuberculina
 Indumentaria de bioseguridad
 Fichas
3.2.3. Fármaco
 Midazolam al 0.5 %

3.3. METODOLOGÍA
 Los cobayos machos adultos se pesaron y registraron en las fichas.
 Posteriormente se procedió a determinar la dosis para cada cobayo
(1mg/Kg)
 Antes de la administración se tomó las constantes clínicas de frecuencia
respiratoria, frecuencia cardiaca y temperatura corporal.
  La administración del fármaco se realizó vía intramuscular en la región de la
pierna previa desinfección utilizando una tuberculina.
 Una administrada el fármaco se procedió a monitorizar las constantes y los
reflejos, para determinar y delimitar los periodos de inducción, latencia y
recuperación.

IV. RESULTADOS Y DISCUSIONES

4.1. Constantes clínicas
Los valores de las constantes durante las tres fases de evaluación fueron
cambiando tanto en frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca y temperatura
corporal.
Para frecuencia respiratoria los valores se incrementaron de 62 resp/min durante
el periodo de pre administración, luego durante el periodo de latencia esta se
incrementó a 63 resp/min y finalmente incrementándose a 66 post recuperación,
formando una curva ascendente (figura 01); estos valores son normales y
concuerda con Rioja, (2004), quien afirma que el midazolam a dosis clínicas no
presenta mayores incrementos o disminución de la misma, sin embargo en dosis
altas puede llegar a causas apnea y bradipnea.

67.0

66.0
66
65.0
RESPIRACIONESPOR MIN

64.0

63.0 63

62.0
62
61.0

60.0

59.0
Pre Administración Durante latencia Post recuperación

Figura 01. Curva del comportamiento de la frecuencia respiratoria en cobayos administrados

con midazolam
En cuanto a la frecuencia cardiaca, se incrementó durante el periodo de latencia y
post recuperación en comparación a la frecuencia tomada antes de la
administración, mostrando una curva ascendente sin mayores cambios
sustanciales entre los tiempos, esto también es corroborado por la literatura tal
como dice ; Maddison et al., (2008) que describe al midazolam como un fármaco
que tiene un margen de seguridad muy bueno y los cambios hemodinámicos no
son dependientes de la dosis.

168.5

168.0 169
168
167.5
LATIDOS POR MIN

167.0

166.5

166.0 166.0
165.5

165.0
Pre Administración Durante latencia Post recuperación

Figura 02. Curva del comportamiento de la frecuencia cardiaca en cobayos administrados

con midazolam

La temperatura corporal de igual manera que la frecuencia respiratoria y cardiaca

no tuvo mayores cambios, y se mantuvo constante observándose a apenas de 0.2
°C entre los diferentes tiempos donde se tomó esta constante clínica.

TEMPERATURA CORPORAL °C
37.5
37.4 37.4
37.3 37.3
37.2
37.1 37.1
37.0
36.9
PRE DURANTE POST
ADMINISTRACIÓN LATENCIA RECUPERACIÓN
Figura 03. Curva del comportamiento de la temperatura corporal en cobayos administrados
con midazolam

4.2. Farmacocinetica
La farmacocinetica del midazolam en cobayos machos adultos revela que el
tiempo de inducción es de 10.8 minutos, este valor promedio se aproxima con la
literatura (Reves et al., 1985) que indica que el midazolam tiene un efecto a los 5
minutos de haberse administrado por vía intra muscular y que esta alcanza su
máximo efecto a los 10 o 15 minutos, en cuanto al tiempo de latencia en los
cobayos experimentados se obtuvo un valor de 17.3 minutos valor que es muy
inferior comparado con otras especies (Cheng et al., 2002) donde el promedio de
latencia es de media es de 50 minutos, no reportándose valores para cobayos y
mucho menos a la altitud del altiplano, los valores encontrados en el presente
estudio 17.3 min se debería al factor especie y altitud, ya que los cobayos tienen
un metabolismo más aumentado y la altura apoya a que este se incremente aún
más.
45

40 42.8

35

30
MINUTOS

25

20

15 17.3
10 13.8
10.8
5

0
Tiempo de Tiempo de latencia Tiempo de Tiempo total.
induccion recuperacion

Figura 04. Tiempos de inducción, latencia y recuperación de cobayos administrados con

midazolam por vía intra muscular.
El tiempo de recuperación fue de 13.8 minutos, durante este periodo se observó
presencia de movimiento y parpadeo, perdiendo es estado de hipnosis del periodo
de latencia.
En resumen el tiempo de vida media del midazolam fue de 42.8 minutos siendo
muy inferior a lo reportado por la literatura que indica que la es de 1-4 horas en
caninos y humanos, los valores inferiores encontrados en el presente se deberían
al metabolismo superior del cobayo y al factor ambiente (altitud).

V. CONCLUSIONES

 El midazolam tiene diferentes propiedades entre ellas sedación, hipnosis,

ansiolisis, relajación muscular, efectos anticonvulsivantes y amnesia,
actuando sobre los receptores GABAA, por ello se concluye que es un
excelente fármaco para utilizar en protocolos de anestesia combinado con
otros fármacos en cobayos.

 Las constantes clínicas de frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca y

temperatura corporal no sufrieron alteraciones importantes cuando se
administró midazolam en cobayos machos adultos.

 El midazolam tiene un periodo de latencia corto en cobayos, esto debido al

elevado metabolismo y efecto altura.
 VI. BIBLOGRAFIA

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ANEXO