Farmacovigilância

2013

1
Sobre o Docente

Eloisa Jubram
É Farmacêutica-Bioquímica graduada pela Faculdade de
Ciências Farmacêuticas (USP), especialista em Atenção
Farmacêutica pelo Instituto Racine. Atuou por mais de 10 anos na
àrea de Qualidade Industrial e por mais de 14 anos no
planejamento e implantação de áreas de Relacionamento com
Clientes, Farmacovigilância e Informações Médicas de empresas
farmacêuticas multinacionais. É vice-coordenadora da Comissão
de Regulação e Mercado do Conselho Regional de Farmácia
Estado de São Paulo (CRF-SP) e membro da Comissão
Assessora de Indústria do CRF-SP.
Atualmente é Diretora Técnica da Hyalos Pharma Consultoria e
Treinamento Ltda.

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Programação

• Farmacovigilância - Definições
• A Farmacovigilância no Brasil e no Mundo
• Fluxograma global
• RDC 04/ 2009
• Notificação de um evento adverso via NOTIVISA
• Documentações em Farmacovigilância
• Impacto da Farmacovigilância em registro de produtos
• Referências bibliográficas

3
Farmacovigilância
Conceitos e objetivos

4
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

O que é Farmacovigilância?

Art. 2º. Para fins desta Resolução, entende-se

como farmacovigilância as atividades
relativas à detecção, avaliação, compreensão
e prevenção de efeitos adversos ou outros
problemas relacionados a medicamentos.

5
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Evento adverso: é qualquer ocorrência médica adversa

que se apresente durante o tratamento com um
produto farmacêutico mas que não necessariamente
guarda uma relação causal com o tratamento.

Reação adversa: é qualquer resposta prejudicial ou

indesejável, não intencional, a um medicamento, que
ocorre nas doses usualmente empregadas no
homem para profilaxia, diagnóstico, terapia da
doença ou para modificação de uma função
fisiológica.
6
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Os eventos adversos são classificados como:

• Suspeita de Reações Adversas a Medicamentos;

• Eventos Adversos por desvios da qualidade de
medicamentos;
• Eventos Adversos decorrentes do uso não aprovado de
medicamentos;
• Interações medicamentosas;
• Inefetividade terapêutica, total ou parcial;
• Intoxicações relacionadas a medicamentos;
• Uso abusivo de medicamentos;
• Erros de medicação, potenciais e reais.
7
Farmacovigilância - Definições

Evento Adverso Grave:

• Óbito
• Ameaça à vida (risco de morte no momento do evento)
• Hospitalização ou prolongamento de hospitalização já existente (é
um atendimento hospitalar com necessidade de internação, inclui
também um prolongamento da internação devido a um evento adverso)
• Incapacidade significativa ou persistente (é uma interrupção
substancial da habilidade de uma pessoa conduzir as funções de sua
vida normal
• Anomalia congênita
• Evento clinicamente significante (qualquer evento decorrente do
uso de medicamentos que necessitam intervenção médica, a fim de se
evitar óbito, risco à vida, incapacidade significativa ou hospitalização)

Evento Adverso Não Grave

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Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

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 Objetivos da Farmacovigilância

• Identificar Reações Adversas a Medicamentos (RAM),

principalmente aquelas consideradas graves e desconhecidas
• Identificar interações medicamentosas
• Identificar os sinais de alerta que evidenciam uma relação de
causalidade entre Fármaco e RAM
• Identificar os fatores de risco às RAM
• Informar os profissionais de saúde
• Promover o uso racional e a segurança de medicamentos

• Informar e educar pacientes

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Farmacovigilância pré e
pós comercialização

11
Farmacovigilância Pré e Pós
Comercialização
Fatores Pesquisa Clínica
Panorama Condições bem controladas
observacional Número limitado de pacientes
Curto período de observação
Pacientes Casos/doenças altamente
selecionadas
Exclusão de subgrupos (ex:
idosos, gestantes)
Exclusão de medicações
concomitantes não usuais
Análise de Interpretação de observações,
dados foco em eficácia e segurança
Comercialização
Menor ou não controlada
Largo espectro de sujeitos
Terapias de longa duração
Múltiplas doenças de base
Variações na dieta, raça e
ambiente
Outras medicações
concomitantes, novas
indicações e novas drogas
Eficácia suposta, eventos
podem ser detectados para mais
ou para menos, atribuídos e
reportados
12
 Farmacovigilância no Pós
Comercialização
Número de Pacientes Necessários para Detectar uma Reação Adversa
Frequência real 1/100 1/500 1/1.000 1/5.000 1/10.000 1/50.000
Número de pacientes PROBABILIDADE DE OBSERVAR UMA RAM

100 0,63 0,18 0,10 0,02 0,01 0,002

200 0,86 0,33 0,18 0,04 0,02 0,004
500 0,99 0,63 0,39 0,10 0,05 0,01
1.000 0,99 0,86 0,63 0,18 0,10 0,02
2.000 0,99 0,98 0,86 0,33 0,18 0,04
5.000 0,99 0,99 0,99 0,63 0,39 0,10
10.000 0,99 0,99 0,99 0,86 0,63 0,18
Número necessário 300 1.500 3.000 15.000 30.000 150.000
de pacientes para
observar uma RAM

Fonte: Bonal J., Domingues – Gil A, Gamundi MC, Napal V., Valverde E,. Farmacia Hospitalaria 3º ed Fundacion Española de Farmácia
Hospitalaria, Madrid, Doyma, 2002
13
Farmacovigilância no Pós
Comercialização

Os efeitos indesejáveis,
especialmente aqueles que são
graves, são também raros ou muito
raros.

14
Impactos da
Reações Adversas

15
Impactos das Reações Adversas

• 3% a 6% dos pacientes jovens

desenvolvem reações adversas que
promovem intervenção hospitalar podendo
chegar a 24% em pacientes idosos.¹
• 10% a 20% dos pacientes hospitalizados
desenvolvem reações adversas a
medicamentos.²
• Nos EUA, as reações adversas são
consideradas como a 5ª causa de óbito.³
• Custo por paciente hospitalizado para
tratar uma reação adversa US$ 2.262,00. 5
16
Histórico da
Farmacovigilância

17
 Histórico da Farmacovigilância

• Homero : “Muitos remédios são excelentes quando isolados

ou misturados, mas muitos são fatais”

• 370 a.C Galeno alerta sobre os “riscos de prescrições

incorretas ou obscuras”

18
Histórico da Farmacovigilância
no Mundo

Médicos
Clorofórmio Criação do criticam
Composto FDA Governo nos
Digitalis de Eua
Mercúrio
(EUA)
Tontura
Pulso Arritmia Órgão Falta de
lento Cardíaca federal de Fiscalização
Visão Intoxicação e morte Vigilância de
confusa Sanitária medicamentos
Convulsões considerado dos EUA
Síncope Veneno
morte

1778 1884 1890 1929 1930

19
O marco da Farmacovigilância no
Mundo
Criação do
Uppsala
Talidomida Monitoring
FDA Center
Dietileno
(criada
Glicol em 1929)
(xarope)
Sistema para
Focomelia Detecção
Passa a Precoce de
Morte de exercer Estima-se Eventos
107 rigoroso em 10 mil Adversos,
Crianças controle vítimas evitando
nos no mundo novos
grande EUA todo desastres
impacto na
opinião
pública

1937 1937 1959 1968

20
O marco da Farmacovigilância no
Brasil

Talidomida
Focomelia
Focomelia
No Brasil
Talidomida Primeiros continuou a
relatos ser
Começa a no Brasil comercializada
ser
Começaram Mais de
comercializada
os relatos 1.000
no Brasil
na vítimas
Alemanha registradas

1958 1959 1960 1965

21
O marco da Farmacovigilância no
Brasil

Rede Farmácias
Centro de Sentinela Notificadoras
Monitorização
Lei 9.782 rede de
de
Medicamentos hospitais informações
Lei 6.360 preparada sobre reações
para notificar adversas e
Informe à Coordena o
eventos desvio de
VS sobre Criação da fluxo nacional
adversos e qualidade dos
acidentes de notificações
queixas medicamentos.
ou reações ANVISA de suspeitas de
técnicas
nocivas Reações
causadas adversas a
por medicamentos
medicamentos

1976 1999 2001 2001 2005

22
Farmacovigilância no Brasil
Histórico

2006 – Criação do NOTIVISA: Sistema desenvolvido em plataforma web

para notificação on-line de Eventos Adversos e Queixas Técnicas. As
notificações enviadas ao sistema são investigadas pela Anvisa, estados e
municípios.

Resolução RDC 4, de 10/02/2009 : dispõe sobre as normas de

farmacovigilância para detentores de registro de medicamentos para
uso humano.

Instrução Normativa 14, de 27/10/2009: aprova os Guias de

Farmacovigilância para a execução da RDC 4, de 10/02/2009

23
Farmacovigilância &
Fluxo Global

24
 WHO International
Pharmacovigilance Programme

Brasil
2011 62º País
104 países membros (2001)
30 associados
> 5 milhões RAM

http://www.who-umc.org/DynPage.aspx?id=13140&mn=1514
25
Fluxo de notificações no Brasil
Evento adverso detectado pelo próprio paciente ou pelos
profissionais de saúde envolvidos com este paciente.

Notificação Centro Nacional (Gfarm/Nuvig/ANVISA)

Hospitais da rede sentinela

Farmácias notificadoras

Indústria Farmacêutica (DRM)

26
Rede de Hospitais Sentinela

• Composta por 190 instituições cadastradas

identificam, notificam e monitoram eventos
adversos, bem como queixas técnicas de:
• medicamentos, vacinas e imunoglobulinas,
pesquisas clínicas; produtos para saúde, sangue
ou componentes; saneantes em uso no Brasil.

• A conclusão dessas investigações pode resultar

em diversas decisões como a retirada do produto
do mercado, a restrição de uso e de
comercialização entre outras intervenções.

27
Farmácias Notificadoras
Em 2005, a Anvisa lançou o Programa Farmácias Notificadoras.
• A proposta é que a farmácia, pública ou particular, deixe de ser um
estabelecimento meramente comercial e agregue o valor de utilidade
pública. O farmacêutico deve notificar às autoridades sanitárias as
queixas dos consumidores sobre problemas relacionados a
medicamentos.

• Para aderir ao projeto e receber o selo do programa, é necessário que

os estabelecimentos estejam de acordo com as exigências da vigilância
sanitária e dos Conselhos Regionais de Farmácia.

• Atualmente, existem 3 mil farmácias notificadoras,

em 16 estados brasileiros e 800 municípios.
A Anvisa já capacitou 7 mil farmacêuticos.
Estes profissionais estão aptos a identificar
eventos adversos e a notificar à Vigilância Sanitária.

28
Fluxo global

OMS
UMC/WHO - Uppsala, Suécia

CNMM
GFARM / NUVIG / ANVISA 2006

2001
Hospitais Sentinela
Indústrias
Farmacêuticas

Centros
Colaboradores

2002
Sistema: PeriWeb 2005

Farmácias notificadoras 29
Boletim de Farmacovigilância ANVISA
Ano 1/set 2012

30
Notificações no Brasil

 
Fonte: ANVISA

31
 Legislação - RDC 4, de 10/02/2009
Art. 6º
Parágrafo único. Cada empresa deve possuir um gestor do sistema
eletrônico que será responsável pelas senhas de acesso ao NOTIVISA.

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm

32
Ações regulatórias
Educação
Bula e orientação ao paciente Monitoração
Materiais Clínica,
promocionais,auditorias
laboratorial, etc
Restrição de Uso
Subpopulações especiais, Restrição a
Doenças concomitantes, pacientes
Medicamentos concomitantes Métodos
contraceptivos
Restrição à Prescrição Estudos clínicos
Receituários especiais, Registro de
Titulação de dose, pacientes
Treinamento de médicos e Base de dados
farmacêuticos Restrição de
comercialização
Retirada do lote
Cancelamento do
registro
Retirada do produto 33
Farmacovigilância &
Legislação
RDC 4, de 10/02/2009

34
Objetivo da Regulamentação

Ações do governo devem garantir a

segurança, eficácia e qualidade dos
medicamentos disponíveis para o
consumo.

35
Legislação

Resolução RDC 4, de 10/02/2009

Dispõe sobre as normas de Farmacovigilância para

os detentores de registro de medicamentos de uso
humano.

Art. 1º. Esta Resolução se aplica a todos os detentores de

registro de medicamentos de uso humano, distribuídos ou
comercializados no Brasil.

36
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Art. 2º

§ 4º. Os detentores de registro de medicamentos são

responsáveis por registrar, acompanhar e avaliar os
casos de exposição de pacientes grávidas a
medicamentos, quando do seu conhecimento.

37
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Capítulo 2 - Das funções e rotinas em

Farmacovigilância
Art. 4º. Os detentores de registro de medicamentos devem:

I - Seguir as normas vigentes em farmacovigilância regulamentadas pelo

SNVS;

II - Codificar, avaliar a gravidade, a causalidade e a previsibilidade das

suspeitas das reações adversas recebidas;

III - Entrar em contato com o notificador para complementação de dados

ou verificação das informações, se necessário;

IV - Encaminhar as notificações ao SNVS conforme estabelecido nesta

Resolução;
38
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Capítulo 2 - Das funções e rotinas em

Farmacovigilância

V - Realizar o seguimento dos casos graves, sem desfecho clínico.

Nesse caso, deve-se também encaminhar ao SNVS essa
complementação, indicando que é uma notificação de seguimento;

VI - Designar profissional de saúde de nível superior com capacidade

técnica para ser responsável pela farmacovigilância de seus produtos;

VII - Possuir um sistema para o registro sistemático, atualizado e rotineiro

das atividades e informações relacionadas às notificações de eventos
adversos recebidas;

39
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009
Capítulo 2 - Das funções e rotinas em
Farmacovigilância
VIII - Arquivar as notificações, sistematicamente, de forma a possibilitar
sua rastreabilidade e acesso rápido às informações. Os arquivos físicos
e os arquivos eletrônicos deverão ser mantidos sob responsabilidade da
empresa por no mínino 20 anos;

IX - Manter procedimento que viabilize a identificação de sinais de

segurança relacionados com seus produtos;

X - Implementar plano de minimização de risco quando solicitado pela

Anvisa, podendo ser desenvolvido de forma voluntária pela própria
empresa;

XI - Produzir Relatórios Periódicos de Farmacovigilância de seus

produtos;
40
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Capítulo 2 - Das funções e rotinas em

Farmacovigilância

Fonte: Sistema Web SIS Organex

41
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Capítulo 2 - Das funções e rotinas em

Farmacovigilância

Sinal é uma informação sobre uma possível relação causal

entre um evento adverso e um medicamento, sendo que tal
relação é desconhecida ou documentada de forma incompleta
anteriormente.
Normalmente é necessária a existência de mais de uma
notificação para que seja gerado um sinal, mas dependendo da
gravidade do evento e da qualidade da informação, apenas uma
única é necessária.

42
 Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Capítulo 2 - Das funções e rotinas em

Farmacovigilância

XII - Implementar ações de auto-inspeção em farmacovigilância;

XIII - Implantar mecanismos para receber as notificações dos

profissionais da saúde e consumidores, sempre garantindo sua
confidencialidade;

XIV - Responder os questionamentos das autoridades sanitárias

necessários para a avaliação do perfil de segurança e eficácia
dos medicamentos.

43
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Prazos para notificar:

I - Os detentores de registro de medicamentos deverão notificar ao
SNVS, o mais breve possível, todo evento adverso grave ocorrido em
território nacional que envolva óbito ou risco de morte, sendo
estabelecido o prazo máximo de 7 (sete) dias corridos a partir da data
de recebimento da informação do EA;

II - Os detentores de registro de medicamentos deverão notificar ao

SNVS, o mais breve possível, os demais eventos adversos graves
ocorridos em território nacional, não contemplados pelo inciso I deste
artigo, sendo estabelecido o prazo máximo de 15 (quinze) dias
corridos a partir da data de recebimento da informação do EA;

44
Legislação - RDC 4, de 10/02/2009

Art. 6º. Com relação à origem da notificação recebida pelos

detentores de registro de medicamentos, devem ser encaminhadas
ao SNVS as notificações de eventos adversos relatadas por
profissionais da saúde. Também poderão ser solicitadas, a
qualquer momento, as notificações relatadas ao sistema de
farmacovigilância da empresa por profissionais que não sejam da
área de saúde e por usuários.

45
 Vamos notificar?

Paciente ABC, sexo masculino 1,70 m e 98 kg, 50 anos, não etilista, apresentou
elevação das enzimas hepáticas. O paciente fez uso de atorvastatina 40 mg, via
oral uma vez ao dia desde 01/09/2011 para tratar dislipidemia. O médico do
paciente diz que ele usou sinvastatina e apresentou alterações das mesmas
enzimas hepáticas. A sinvastatina foi suspensa e após dois meses iniciou o
tratamento com atorvastatina.
O Paciente também é hipertenso e toma captopril 50 mg e hidroclorotiazida 25
mg duas vezes ao dia desde 2000. Também toma AAS 100 mg uma vez ao dia há
dois anos (2009) desde que sofreu um IAM com elevação do Segmento ST. A
atorvastatina foi suspensa em 16/10/2011 e exames em 28/10/2011 mostraram
normalização dos valores das enzimas.
Valores Enzima hepáticas 16/10/2011 Valores Enzima hepáticas 28/10/2011

AST (TGO) = 200 ui/L (15 – 37 ui/L) AST (TGO) = 40 ui/L (15 – 37 ui/L)
ALT (TGP) = 180 ui/L ( 30 – 65 ui/L) ALT (TGP) = 36ui/L ( 30 – 65 ui/L)

46
 Avaliação de Causalidade
ALGORITMO DE NARANJO

Questões Sim Não Não sabe

1. Existem relatos conclusivos sobre esta reação ? 1 0 0

2. A reação apareceu após a administração do fármaco suspeito ? 2 -1 0

3. A reação desapareceu quando o fármaco suspeito foi suspenso
ou quando um antagonista específico foi administrado ? 1 0 0

4. A reação reapareceu quando o fármaco foi readministrado ? 2 -1 0

5. Existem causas alternativas que poderiam ter causado esta
-1 2 0
reação ?

6. A reação reapareceu com a introdução de um placebo ? -1 1 0

7. O fármaco foi detectado no sangue ou outros fluidos biológicos
em concentrações tóxicas ? 1 0 0

8. A reação aumentou com dose maior ou diminuiu quando foi

reduzida a dose ? 1 0 0

9. O paciente tem história de reação semelhante com o mesmo

fármaco ou similar em alguma exposição prévia ? 1 0 0

10. A reação foi confirmada por qualquer evidência objetiva ? 1 0 0

Definida  9 Provável 8 - 5 Algoritmo karch e lasagna modificado por naranjo e colab. (naranjo et al, clin pharmacol
ther 1981. 30:239-45)
Possível 4 - 1 Duvidosa  0 47