HIPOGLICEMIANTES

PROFESSOR
LUÍS CARLOS KLEIN JR

ACADÊMICAS
ABIGAIL MENDONÇA MACHADO
AMANDA EDUARDA GOEDERT SANTOS
DÉBORA APARECIDA KRUK
FRANCIELLE
RENATA MORES ARTIFON
 D i a b e t e s Mellitus (DM), é o t e r m o q u e
descreve u m a desordem metabólica de
etiologia m ú l t i p l a , c a r a c t e r i z a d a por
h i p e rg l i c e m i a c r ô n i c a e distúrbios n o
m e t a b o l i s m o d e c a r b o i d r a t o s , lipídios e
p r o t e í n a s r e s u l t a n t e s d e defeitos n a
secreção de insulina, n a ação d a insulina ou
e m ambos.
 • destruição da célula
Diabete beta que
eventualmente leva ao
d e tipo 1 estágio de deficiência
absoluta

Classificada
em

Diabete
• deficiência relativa de
d e tipo2 insulina
Além d a insulina, a Diabetes pode ser controlada pela regulação de
outros hormônios:

Antagonistas do glucagon – responsável

pela quebra do glicogênio > estudo em
pessoas com DM 2 descompensada.

Agonistas da amilina – peptídeo que

auxilia no controle glicêmico pós prandial >
diminui o esvaziamento gástrico, os níveis
de glicose sanguínea e a liberação de
glucagon > pramlitine – análogo
hidrossolúvel –diminui hemoglobina
glicada e níveis de glicose pós prandial.
 SULFONILURÉIAS
A s sulfonilurei as s ã o a p r i m e i r a l i n h a d e f á r m a c o s h i p o g l i c e m i a n t e s q u e
a u m e n t a m a secreção de insulina, sendo, portanto, denominados
secretagogos d a insulina.

A p r e s e n t a m u m r a d i c a l s u l f o n a ligado a u m g r u p o u r e i a . Todos os
membros dessa classe são, portanto, arilsulfonilureias substituídas,
diferindo p o r s u b s t i t u i ç õ e s n a posição p a r a do a n e l d e b e n z e n o (R1) e u m
re s í d u o d e n i t r o g ê n i o do c o m p o n e n t e u r é i a .
 PRINCIPIO ATIVO NOME COMERCIAL

Clorpropamida Diabinese®
Acetohexamina Dymelor®
PRIMEIRA GERAÇÃO Tolazanida Tolinase®
Tolbutamida Rastinon®

Glibenclamida Euglucon®, Danil®

SEGUNDA GERAÇÃO Glipizida Minidiab®, Glucotrol®
Gliclazida Diamicron®

TERCEIRA GERAÇÃO Glimepirida Amaryl®, Bioglic®, Diamellitis®

Clorpropamida
Gl i b e n c l a m i d a

Glic a zid a
Glimepiridina
 MECANISMO DE AÇÃO

a g e m inibindo c a n a i s d e p o t á s s i o
s e n s í v e i s a o ATP,
despolarizando a célula β-pancreática
in d u zindo o influxo d e ío n s cálcio e,
consequentemente, a liberação de
i n s u l i n a a p a r t i r dos g r â n u l o s d e
secreção.
 Na primeira geração o substituinte
aromático são simples átomos ou
radicais como metil, acetil, amina,
cloro, bromo.

A segunda geração tem um maior,

p- (β-arilcarboxiamidoetil) o que
significa maior potência.

Em pH fisiológico se comporta como

ácido fraco – 95% ionizada –
lipofílica.
 INTERAÇÕES
Carboxilato – interage com receptor;

Se as sulfoniluréias forem administradas com outros

adentes que competem com as mesmas proteínas de
ligação, pode ocorrer aumento da sua concentração
sérica, aumentando os níveis de droga livre > evita
ajustando dose.

Glicocorticóides, anticontraceptivos orais > antagonizam

efeito das sulfonilureias e da insulina.
 FARMACOCINÉTICA
Clorpropamida possui o maior tempo de
meia vida, aumentando probabilidade
de efeitos adversos.

Tolbutamida e tolazamida sofre uma rápida

oxidação benzílica > derivado do ácido
benzoico inativo. Tolazamida sofre
hidroxilação no anel alifático aumenta efeito
de ação em relação a tolbutamida

Glipizida e glibenclamida são altamente

metabolizadas em metabólitos pouco ou inativos.
Glipizida: excreção renal.
Glibenclamida: excreção renal e biliar.
.
Glimepirida: primeiro é metabolizada para um metabólito
ativo, e depois para um metabólito inativo
 BIGUANIDAS
No final d a década de 1950, os derivados guanidínicos foram revisados e a s
biguanidas foram introduzidas n o ar sen al terapêutico p a r a o t r a t a m e n t o
do diabetes tipo II.

F e n f o r m i n a foi i n t r o d u z i d a n o m e r c a d o d o s EUA e m 1957

Logo depois foi d e s c o b e r t o q u e p r o d u z i a a u m e n t o

d o s n ív eis s é r i c o s d e ácid o lático, q u e a l g u m a s v e z e s
progride à a c i d o s e l á t i c a

R e t i r a d a do m e r c a d o e m 1977
 METFORMINA
- U s a d a n o m u n d o t o d o d u r a n t e d é c a d a s c o m e x c e ç ã o d o s EUA
- U s a d a n o C a n a d á p o r m a i s d e 20 a n o s e é e s t i m a d o q u e c o m p r e e n d e
c e r c a d e 25% d e t o d o s a s d r o g a s hipoglicêmicas
- A p r o v a d a n o s EUA e m 1995
Com f ó r m u l a m o l e c u l a r C4H11N5, é u m a
dimetilbiguanida, q u i m i c a m e n t e , N,N
dimetilbiguanida, d e r i v a d a d a g u a n i d i n a .

Guanidina
É obtida por meio d a u n i ã o d e d u a s
moléculas de guanidina e
eliminação de amônio . A
s u b s t i tu i ç ã o d e dois hidrogênios
por grupos m e t i l a aumenta a
estabil idade metabólica da
molécula evitando-se a formação
de metabólitos potencialmente Metformina
tóxicos.
 Mecanismo de AÇÃO
R e d u ç ã o d a p r o d u ç ã o h e p á t i c a d e glicose, p e l a a t i v a ç ã o
d a enzima proteinocinase.

S e u efeito n ã o d e p e n d e d a p r e s e n ç a d e c é l u l a s b e t a f u n c i o n a n t e s
ou d a secreção d a insulina

A u m e n t a a u t i l i z a ç ã o d e glicose

N ã o possui efeito n a s e c r e ç ã o d e g l u c a g o n , cortisol o u

somatostatina
Inibe a g l u c o n e o g ê n e s e

A u m e n t a u t i l i z a ç ã o a n a e r ó b i c a d a glicose n o i n t e s t i n o d e l g a d o
 Não é metabolizado, com meia-vida
de aproximadamente 2 a 5 horas

Insuficiência renal bem

Excretada na urina, através
ME TF ORMIN A como a doença hepática são
de excreção tubular
contraindicações

Rapidamente absorvida pelo

intestino delgado
 GUAN IDIN A

METFORMINA

FENFORMINA
 TIAZOLIDINEDIONAS
Estes farmacos atuam diminuindo a resistência
a insulina, ou seja, são sensibilizadores, através
da modulação dos receptores PPAR-gama

PPAR-gama, igualmente conhecidos como receptor gama

ativado por proliferador peroxissômico, os quais pertencem a
família de receptores nucleares de esteroides e hormônios.
São encontrados no músculo, tecido adiposo e fígado

Nos individuos diabeticos, um importante

local de ação dos TZDS é no tecido
adiposo, onde os fármacos promovem a
captação e a utilização da glicose
 ESTRUTURA DO RECEPTOR

PPAR-gama
↓
magenta

O bolso de ligação no
receptor PPAR-gama, é
usualmente descrito
como um bolsão em
formato de "y".
U m d o s b r a ç o s do r e c e p t o r t e m p r o p r i e d a d e s físico -quimicas
b a s t a n t e d i s t i n t a s d o s o u t r o s , c o m cin co r e s í d u o s p o l a r e s , o s
q u a i s s e r i a m Tyr473, Tyr327, His449, His323 e Gln286,
formando u m a região com grande potencial de formação de
lig aço es d e h i d r o g ê n i o

Os dois o u t r o s b r a ç o s s ã o c o n s t i t u í d o s b a s i c a m e n t o p o r
resíduos apolares
 REPRESENtantes da CLASSE
Hoje e x i s t e m d u a s t i a z o l i d i n e d i o n a s

Pioglitazona

Rosiglitazona
 R OSI GLI TAZONA
O primeiro fármaco dessa classe surgiu
em 1997, o Troglitazona, que foi seguido
pelo rosiglitazona que é denominado um
fármaco me too, que corresponde a
segunda geração
Pode se oservar a substituição do anel
benzênico por um anel piridínico, além da
migração de seu substituinte metila para a
posição vizinha e mudança isostérica da
função éter cíclico por uma amina terciária

Essas substâncias tem uso restrito em razão das propriedade tóxicas que apresentam. A troglitazona
foi aprovada e depois retirada do mercado em 1999, por apresentar graves efeito tóxicos a nível
hepático. a Rosiglitazona apresenta toxicidade relacionada ao fígado, ao sistema cardiovascular e
desvios hematológicos. Essas limitações levaram a busca de novos ligantes PPAR-gama
 P I OGLI TAZONA
Devido a necessidade de novos ligantes
foi desenvolvido a partir da pioglitazona, o
derivado isoxazolidinodiona

Em seguida foi possível identificar que a atividade

agonista sobre o receptor PPAR-gama, se dava pelos
efeitos de seu metabólito ativo, que corresponde à forma
acíclica da unidade tetraidro-3,5-isoxazoladiona
 RELAÇÃO RECEPTOR-LIGANTE
As ligações mais importantes entre o receptor e o ligante
ocorrem no braço |, através dos resíduos polares
mencionados anteriormente. O anel TZD do ligante interage
diretamente com a His323, His449, Tyr473 e ainda com a
Gln286. Já o o corpo ligante é banhado por um conjunto de
resíduos hidrofóbicos nos braços | e |||.
Acredita-se que as interações
polares entre o anel TZD e o
braço | da cavidade de interação
do receptor sejam responsáveis
pela alta afinidade desta classe
de ligantes pelo receptor PPAR-
gama
 REFERÊNCiAS
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hormônio tireoidiano, do receptor de mineralocorticóide e do receptor ativado por proliferadores peroxissomais. 2009. 253 f. Tese
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LEMKE, Thomas L.; WILLIAMS, David A.. Medicinal Chemistry. 6. ed. Filadélfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008
AGRADEÇO A ATENÇÃO