Proceso de

Investigación
del Fármaco
Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.
Prof. Asociado de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad de San Marcos
 FUENTES DE NUEVOS
MEDICAMENTOS

Modicaciones químicas de una molécula

conocida
Evaluación al azar de nuevos compuestos
Diseño farmacológico racional
Biotecnología y clonación genética
 FUENTES DE NUEVAS
ENTIDADES QUÍMICAS

Modelamiento Medicinas genéticas

molecular El azar
Química
combinatoria: Mezcla
de compuestos
existentes
Proteínas de
biotecnología
PASOS EN EL DESARROLLO DE
NUEVOS MEDICAMENTOS

Ideas o hipótesis Estudios preclínicos y

Necesidad clínica de toxicidad - Estudios
Diseño y síntesis de Clínicos
Investigación y Obtención de licencia
Desarrollo Estudios de post-
comercialización
 PRUEBAS DE PERFILES
FARMACOLÓGICOS
MOLECULAR- Unión a
receptores - estudios de
membrana celular
ACTIVIDAD ENZIMÁTICA-
Citocromo P-450-Activación o
inhibición de la enzima
FUNCIONES
CELULARES-Estudios
con cultivos celulares
TEJIDOS AISLADOS-
vasos sanguíneos, corazón,
pulmones, intestino
 PRUEBAS DE PERFIL
FARMACOLÓGICO

ESTUDIOS DE PRESIÓN EFECTOS

ARTERIAL-Perros, gatos, GASTROINTESTINALES
ratas hipertensas EFECTOS EN QUÍMICA
EFECTOS CARDIACOS SANGUÍNEA
EFECTOS RESPIRATORIOS EFECTOS SOBRE SNC Y
ACTIVIDAD DIURÉTICA OTROS
ESTUDIOS ESPECIALES DE
TOXICIDAD

MUTAGENICIDAD (GENOTOXICIDAD)

CARCINOGENICIDAD

ESTUDIOS SOBRE REPRODUCCIÓN

FACTORES DE CONFUSIÓN
EN ESTUDIOS CLÍNICOS

Historia natural de las enfermedades

Presencia de otras enfermedad y/o
factores de riesgo - estilos de vida
Sesgos en las observaciones de la
respuesta placebo por el sujeto de
estudio
 ENSAYOS EXPLICATIVOS ENSAYOS PRAGMÁTICOS

Objetivos Eficacia Efectividad

Intervención Estandarizada Individualizada

Tratamiento Placebo o nada Tratamiento habitual

comparación

Sujetos Recortados Fléxibles

Homogéneos Heterogéneos
Variables Con significado fisiológico Con significado clínico
Lo que le importa al médico Lo que le importa al paciente

Análisis de Se excluyen los malos Análisis por intención de

datos cumplidores tratar

Concepto moderno: más pragmáticos, lo antes posible

 FASES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Fase I II III IV
Farmacología Exploratoria Comprobatoria Efectividad
humana o Terapéutica Farmacovigilancia
CUALITATIVOS CUANTITATIVOS
Sujetos 20-50 100-300 300-1000 >1000
Voluntarios Enfermos muy Enfermos Heterogéneos
sanos seleccionados
Finalidad Farmacocinética
Tolerancia Dosis-respuesta Dosis respuesta Dosis establecida
Dosis crecientes óptima

Farmacodinamia Eficacia 3 Eficacia Efectividad

meses
Variables Variables
intermedias clínicas

Seguridad Reacciones
adversas menos
frecuentes
Tipo Cruzados Paralelos Comparativos Tratamientos
crónicos
 ESTUDIOS DE FASE 1

Voluntarios sanos - 20 a 50 sujetos

Farmacocinética (absorción,
distribución, metabolismo, excresión)
Farmacodinámica (efectos biológicos),
tolerancia, seguridad
 ESTUDIOS DE FASE 2

100-300 Pacientes
Farmacocinética y Farmacodinámia en rangos
de dosificación (Dosis-Respuesta)
Estudios cuidadosamente controlados para
evaluar eficacia y seguridad
Doble-ciego, placebo controlados (en EUA)
 ESTUDIOS DE FASE 3

Estudios terapéutico formal

300 -1000 Pacientes
Estudio multicéntrico
Estudio de eficacia a gran escala
Seguridad y tolerabilidad
Comparación con medicamentos existentes
 ESTUDIOS DE FASE 4
Estudios de post- aprobatorios
Mayor de 1000 Pacientes
Evaluación de seguridad y eficacia a
mayor escala
Más allá de un estudio terapéutico formal
Especial énfasis en la comparación con
otros medicamentos
Número relativo de proyectos de investigación desde las fases más
tempranas del descubrimiento de los medicamentos hasta las etapas
finales de desarrollo y registro
 PLACEBO COMO UN
INSTRUMENTO DE EVALUACIÓN

Distingue farmacodinamia de efectos

fisiológicos
Distingue efectos del medicamento de las
fluctuaciones temporales de la
enfermedad
Evita comparaciones negativas
METANÁLISIS Y LA MEDICINA
BASADA EN LA EVIDENCIA

Revisión sistemática global de numerosos

estudios clínicos
Utiliza herramientas estadísticas especiales
Permite evaluar una gran población de
pacientes
 FARMACOLOGÍA
DEL S.XXI
Ingeniería genética y molecular:
bancos de datos (estructuras tridimensionales)
- receptores - neurotransmisores
- enzimas - factores de traducción de
señales
Farmacología:
- Nuevas formas farmacéuticas (isomeros aislados)
- Fases de desarrollo virtuales
- Terapia genética
Aspectos Eticos
en la Farmacología

Dr. Juan Rodriguez-Tafur D.

Prof. Asoc. de Farmacología
Facultad de Medicina
UNMSM
 Definiciones
z Ética: Parte de la Filosofía que trata de la moral y de
las obligaciones del hombre.

z Moral: Ciencia que trata del bien en general y de las

acciones humanas en orden a su bondad o
malicia.

z Bioética: Parte de la ética que trata de la moral y de las

obligaciones de los hombres en el campo de la
Medicina, la Investigación clínica y la
investigación médico-biológica.
No todo lo legal es ético

z No todo lo que se puede hacer - desde el

punto de vista legal o técnico - se debe
hacer

z El fin no justifica los medios

 RESPONSABILIDAD MEDICA
TIPOS DE RESPONSABILIDAD PROFESIONAL

1.- RESPONSABILIDAD PENAL ( SANCIÓN )

2.- RESPONSABILIDAD CIVIL (INDEMNIZACIÓN)

3.- RESPONSABILIDAD ETICA ( C.M.P.)

4.- RESPONSABILIDAD ADMINISTRATIVA ( LABORAL )

5.- RESPONSABILIDAD MORAL (CONCIENCIA)

Sanción social : " MALA FAMA "

 Etica de la prescripción

z Que prescribimos
z Porque prescribimos
z Como prescribimos
z Para que prescribimos
Historia - Prescripción clásica

♦ Hasta el siglo XI el médico no sólo

diagnosticaba sino que seleccionaba,
preparaba, indicaba y eventualmente
administraba el medicamento.
Historia - Prescripción clásica

♦ El mayor efecto era placebo y la palabra

phármakon en la época hipocrática
definía un “agente mágico” que
restauraba el “divino orden de la
naturaleza”
Diego Gracia - Historia del medicamento
Historia - Prescripción clásica

z Desde el siglo IX en el mundo árabe y

desde el siglo XI en Europa se distinguen
dos actividades:

– Diagnosticar y prescribir: médico

– Fabricar y comercializar medicamentos:

boticario
Historia - Prescripción clásica

z Hasta inicio del siglo XX la

producción de fármacos se hacía
exclusivamente en farmacias y era
de carácter artesanal.

z La única prescripción posible era

magistral.
Historia - Prescripción clásica

♦ En el siglo XX nace la fabricación

industrial de fármacos y desde entonces
se ha desarrollado una “industria
farmacéutica” con medicamentos
identificados por marcas.
Historia - Prescripción clásica

z Desde mediados del siglo XX

comienza a decaer la prescripción
magistral para dar lugar a la
prescripción por marcas.
Historia - Prescripción clásica

♦ En 1978 en USA el 99 % de todas las

prescripciones son farmacos previamente
preparados (National Prescription Audit
– Goodman y Gilman 1981-pag 1615)

♦ En 1978 FDA recomienda utilizar el

producto de un sólo fabricante de
fenitoína.
 Dos modelos en pugna

z Marca: prescripción por nombre de

fantasía patentado por el fabricante.

z Genéricos: prescripción por principio

activo, nombre no patentado o
denominación común internacional.
MEDICAMENTOS ESENCIALES O (OMS)
z 1. ÚTILES : Para el tratamiento, el diagnóstico o la prevención de
enfermedades que afectan al ser humano.

z 2. EFICACES : Eficacia demostrada en Ensayos Clínicos

Controlados, Randomizados y en número y extensión aceptados
de acuerdo al método científico.

z 3. SEGUROS : De calidad aceptable. No representan un riesgo

incontrolable, superando controles de calidad, estandares o
especiales.

z 4. DISPONIBLES : Pueden obtenerse en cualquier farmacia,

institución asistencial, o centros de salud.

z 5. ACCESIBLES: Su costo debe estar al alcance de toda la

comunidad.

Entre el 50 y el 60 % de la población mundial no tiene acceso

regular a los Medicamentos Esenciales. (45º Asamblea Mundial
de la Salud, 1992, OMS. Bol. Med. Esenciales Nº 13, 1992)
 Modelos en pugna

♦ Marca
– Paternalismo médico
– Mercado es un bien mayor que la salud

♦ Genéricos
– Etica médica multidisciplinaria
– La salud es un bien mayor que el mercado
 Modelo de Marca

z Paternalismo médico
– Prescribe un medicamento
 Modelo de Marca

♦ Paternalismo médico
– Prescribe un medicamento
– Selecciona un productor
– Condiciona un circuito comercial
– Restringe la provisión
– Coloca al paciente ante un “todo o nada”
 Argumento

z Libertad prescriptiva
 Argumento

Libertad prescriptiva
¿Qué es una prescripción?
Una orden? - obligatorio
Una indicación? - sanción
Una sugerencia? - consejo
Una opinión? - dictamen
 Hipótesis del modelo

♦ Las distintas marcas reflejan distinta calidad de los

productos.
♦ Las marcas no son intercambiables.
♦ Las diferencias de precios son por diferencias de calidad.
♦ El cambio de marca es cambio de indicación médica y por
tanto se altera el acto médico.
♦ El cambio de marca altera la confianza del paciente en el
médico.
♦ El médico es responsable de lo que prescribe y por tanto sólo
puede ser responsable de la marca que prescribe.
 Modelo por genéricos

z Responsabilidad médica de la indicación.

z Responsabilidad del director técnico en la calidad del
producto ofrecido.
z Responsabilidad del farmacéutico en la calidad del producto
adquirido.
z Responsabilidad del consumidor en la decisión final.
 Hipótesis del modelo

z La calidad no es negociable.
z Productos de la misma composición físico-química
son similares.
z Productos similares son intercambiables.
z Productos con el mismo principio activo pero
diferentes excipientes deben ser comparados.
Rol de los otros agentes

♦ Estado
– Libre mercado
– Patentes
– Control de calidad
♦ Universidad
– Competencia y educación
♦ Director técnico de laboratorio
♦ Farmacéutico
♦ Consumidor
 Experimentación: Concepto

Por experimentación se entiende cualquier

investigación en la que el ser humano (en los
diversos estados de su existencia: embrión,
feto, niño o adulto) es el objeto mediante el
cual se pretende verificar el efecto, hasta
el momento desconocido o no bien conocido,
de un determinado tratamiento (p.e: farmacológico,
teratógeno, quirúrgico, etc)
 Investigación clínica

“Toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento a

través de su administración o aplicación a seres humanos”
orientada a:

z Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger

datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y
excreción en el organismo humano.

z Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica

o diagnóstica determinada.

z Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su

seguridad.
 Recuerdo histórico
z Código de Nuremberg. 1947
Consecuencia de los horrores de la experimentación nazi
durante la II guerra mundial

z Declaración de Helsinki. 1964

– Adoptada por la XVIII Asamblea Médica Mundial.
– Revisada en 1975 (Tokio), 1983 Venecia y 1989 Hong
Kong

z Informe Belmont.1978.
Principios éticos básicos que deben orientar toda
investigación biomédica
Pilares de referencia

z Salvaguardar la dignidad de la persona humana y

proteger su integridad psico-física

z Contemplar una serie de normas ético-científicas en

la experimentación humana

z Aconsejar que para la evaluación ética, control y

seguimiento del proyecto se establezca un comité
independiente ajeno al grupo investigador
 Principios básicos en la I.C.
z Autonomía.
Considera a las personas como entes autónomos,
capaces de tomar sus propias decisiones. Especial
protección a las personas con autonomía disminuida.

z Beneficiencia.
Trato a las personas respetando sus decisiones,
protegiéndolas de daño y asegurando su bienestar.
– No maleficencia: “Primum non nocere”

z Justicia.
Los beneficios obtenidos de la investigación se aplican a
todos los grupos sociales.
 Necesidad de la
Investigación clínica
z Accidentes: Focomelia por talidomida

z Preocupación por la seguridad de los medicamentos

z El registro de un medicamento requiere ensayos clínicos que avalen su

eficacia y seguridad

z Investigación preclínica solo proporciona información aproximada

z Los modelos animales mimetizan de forma poco fiable las

enfermedades humanas.

z Nuevas patologías
Normas de Buena Práctica Clínica

z Condiciones que debe reunir un ensayo clínico para

asegurar que se ha realizado:

– Con protocolo cientificamente adecuado

– respetando los derechos de los pacientes
– garantizando la validez de los datos

z Señalan las responsabilidades de los diferentes

implicados en cada una de las fases de planificación y
ejecución de un ensayo clínico

z Requiere la existencia de unos “procedimientos

normalizados de trabajo” (P.N.T.)
 Protocolo de un ensayo clínico
z La buena investigación clínica es la que se realiza con
métodos rigurosos

z Para ello se debe “protocolizar” todo lo que se va a hacer

en el estudio. Documento que establece:

– la razón de ser de un estudio

– sus objetivos
– el diseño
– los métodos
– el análisis previsto de sus resultados y
– las condiciones bajo las que se realizará
 Diseño del protocolo

z Definición de objetivos.
– Pregunta que debe responderse
z Variables que se van a medir
z Criterios de inclusión y exclusión
z Tamaño de la muestra
z Proceso de aleatorización
– Asignación de pacientes a los grupos de estudio
z Proceso de enmascaramiento.
– Abierto, simple ciego, doble ciego.
z Grupos de comparación:
– Paralelos / cruzados/ secuenciales
 Participantes
z Promotor
– Persona física o jurídica que tiene interés en realizar un
ensayo clínico, lo organiza y lo financia
z Investigador
– Persona que participa en el diseño y la ejecución de una
investigación
z Comité Ético de Investigación clínica
– Comité encargado de evaluar un protocolo de investigación
y al equipo investigador
z Sujeto
– Persona sana o enferma que participa en un ensayo clínico
después de haber otorgado libremente su consentimiento
informado
Obligaciones del promotor
z Establecer unos procedimientos normalizados de trabajo
z Firmar el protocolo, junto con el investigador
z Seleccionar al investigador mas adecuado
z Proporcionar toda la información sobre el medicamento
z Solicitar el informe del CEIC y la autorización de la Autoridad
Sanitaria
z Suministrar el medicamento que se va a investigar garantizando
la correcta fabricación, envasado y etiquetado
z Comunicar a la Autoridad sanitaria y a los CEIC los
acontecimientos adversos graves y nueva información
z Compensación económica en caso de daño a los sujetos
z Informe final de los resultados junto con el investigador
Consideraciones éticas
para el promotor
z Calidad metodológica
– Diseño adecuado del protocolo
– Fármaco de comparación
– Duración del tratamiento
– Análisis estadístico
– Informe médico final

z Difundir los resultados del estudio

– No difundir los conocimientos puede conducir a formular
propuestas de investigación que ya han sido contestadas:
Investigación redundante, sometiendo a los pacientes a riesgos
innecesarios, inútiles o injustificados
– Frustración de expectativas
Investigador principal

z Persona que dirige la realización práctica de un

ensayo clínico

z Será un profesional sanitario

– suficientemente cualificado para evaluar la respuesta al
medicamento del estudio,

– con experiencia en investigación y en el área clínica del

ensayo propuesto y

– con reconocidos criterios de ética e integridad profesional

 Obligaciones del Investigador
z Firmar junto con el promotor, el protocolo
z Conocer a fondo las propiedades de los medicamentos
z Obtener el consentimiento informado de los pacientes
antes de su inclusión en el estudio
z Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta
z Notificar los acontecimientos graves o inesperados al
promotor
z Garantizar la confidencialidad
z Informar al CEIC de la marcha del estudio
z Corresponsabilizarse con el promotor de la elaboración del
informe final
Consideraciones éticas
para el investigador
z Obtención del consentimiento Informado

z Confidencialidad

z Principios bioéticos
– Sumisión al protocolo
– Buenas prácticas clínicas

z Notificación acontecimientos adversos

z Difusión de los resultados del estudio

Consentimiento informado

Es el pilar básico de la Investigación clínica

Es el procedimiento que garantiza que el sujeto ha

expresado voluntariamente su intención de participar
en el ensayo clínico, después de haber comprendido
la información que se le ha dado acerca de los
objetivos del estudio, beneficios, incomodidades y
riesgos previstos, alternativas posibles, derechos y
responsabilidades.
 Consentimiento informado

z Es imprescindible que el sujeto otorgue libremente su

consentimiento informado antes de poder ser incluido
en un ensayo clínico y así debe constar en todo
ensayo publicado.

z Es el procedimiento formal para aplicar el principio

de autonomía y debe reunir al menos tres elementos:

– voluntariedad
– información
– comprensión
 Voluntariedad
No debe haber ningún tipo de presión externa ni
influencia indebida en ninguno de sus grados:

z Persuasión.
Mediante procedimientos racionales se induce a “aceptar libremente”
actitudes, valores, intenciones o acciones defendidas por el persuasor.

z Manipulación.
Influencia de una persona sobre otra, alterando las opciones reales o
su percepción de elección

z Coerción.
Se exageran ciertos riesgos o daños indeseables y evitables con el fin
de obtener el consentimiento del sujeto.
 Información

z adaptada a su nivel de entendimiento,

z sobre el objetivo y procedimiento del estudio
z beneficios esperados y riesgos potenciales,
z incomodidades y posibles alternativas
z carácter voluntario de su participación
z de forma clara y sin prisas
z posibilidad de retirar su consentimiento
z oportunidad de consultar dudas
z dándole tiempo para tomar su decisión
 Comprensión
z Para que el Consentimiento Informado sea válido es preciso que se
haya comprendido la información

z La competencia ( capacidad de un individuo para comprender) está

en función de su inteligencia, habilidad de razonamiento, madurez y
lenguaje.

z Se admite que un sujeto es competente cuando puede tomar sus

propias decisiones según sus conocimientos, escala de valores y
metas personales, una vez analizadas las posibles consecuencias de
su decisión

z Si los sujetos son no autónomos o no competentes, se deberá

solicitar el consentimiento a sus representantes.
 Confidencialidad

z La confidencialidad es una forma de respetar la autonomía,

al no revelar datos sin su consentimiento.

z Es la libertad de un individuo para elegir el tiempo y

circunstancias bajo las que sus actitudes, creencias y
opiniones son comunicadas u ocultadas a otros.
 Comité Ético de
Investigación Clínica (CEIC)

z Formado por siete miembros

z Dos ajenos a profesiones sanitarias
z Un licenciado en Derecho
z Un médico farmacólogo clínico
z Un farmacéutico de hospital
z Algún miembro del personal de enfermería
Comité Ético de Investigación Clínica

z Ponderará los aspectos metodológicos, éticos y legales, así como el

balance riesgo / beneficio
z Evaluará la idoneidad del protocolo, del equipo investigador y de
la información para el paciente
z Comprobará la previsión del seguro de responsabilidad
z Conocerá la compensación económica a investigadores
z Realizará el seguimiento del ensayo de inicio a fin
z Ninguno de sus miembros podrá recibir remuneración
GRACIAS POR SU ATENCION

Dr. Juan Rodriguez-T

rodrigueztafur@gmail.com
jrodriguezt@unmsm.edu.pe