Introducción A La Inmunologia Humana - Dr. L Gabarrella

INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA HUMANA
Índice inmunología
Introducción Pág. 1
Inmunidad innata: las barreras naturales Pág. 3
Inmunidad innata: la barrera gastrointestinal Pág. 7
Inmunidad innata: la mucosa respiratoria Pág. 9
Mecanismos de reconocimiento propios de la inmunidad innata Pág. 11
Células de la inmunidad innata Pág. 15
El sistema del complemento Pág. 20
Citocinas Pág. 24
La reacción de fase aguda Pág. 26
Tráfico y recirculación leucocitaria Pág. 28
El complejo mayor de histocompatibilidad Pág. 31
Reconocimiento antigénico por los linfocitos B y T: BCR y TCR Pág. 33
Procesamiento y presentación antigénica a los linfocitos T Pág. 35
Inmunidad mediada por linfocitos T Pág. 41
Inmunidad mediada por linfocitos B Pág. 52
Memoria inmunitaria Pág. 61
Tolerancia inmunitaria Pág. 63
Ontogenia Pág. 65
Anatomía funcional de los tejidos linfoides Pág. 68
Prof. Leonel Gabarrella

Introducción a la inmunología
El sistema inmunológico se compone
de los órganos linfoides, todos los
cúmulos de tejido linfoide en órganos
no linfoides, los linfocitos de la sangre
y la linfa y todos los leucocitos
dispersos en el tejido conectivo y los
tejidos epiteliales del organismo.
Las células del sistema inmune incluyen
a linfocitos y células madre linfocitarias,
células plasmáticas, macrófagos, células
dendríticas y polimorfonucleares;
aunque todas las células del organismo pueden participar en la respuesta
inmune.
El organismo está constantemente amenazo por diferentes microorganismos
lesivos y, para defenderse de esta amenaza, ha desarrollado varios mecanismos
defensivos que en conjunto reciben el nombre de inmunidad. A grandes
rasgos, podemos dividir a la inmunidad en dos partes complementarias: la
inmunidad innata o congénita y la inmunidad adaptativa o adquirida.
La inmunidad innata representa la primera línea de defensa del organismo
contra las infecciones, e incluye fenómenos más generales e inespecíficos, como
por ejemplo la barrera que ofrecen la piel y las mucosas, el ácido del estómago,
etc. Estos mecanismos, presentes desde el nacimiento, están dirigidos a
combatir muchas formas de microorganismos o sustancias con potencial
invasivo, por eso decimos que son generales.
La inmunidad adaptativa es la inmunidad específica. Esta, está medida por los
linfocitos y tiene la capacidad de reconocer y reaccionar específicamente contra
diferentes antígenos. La inmunidad adaptativa puede dividirse a su vez en dos
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partes: la inmunidad celular, mediada por linfocitos T, y la inmunidad

humoral, medida por anticuerpos.
Las inmunidades innata y adaptativa no son independientes, sino
complementarias, dado que la respuesta inmunológica específica actúa como
complemento de los mecanismos inespecíficos congénitos y refuerza sus
efectos. Solo se desencadenará una respuesta inmune específica en los casos en
los que el microorganismo invasor logre resistir los mecanismos defensivos
inespecíficos de la inmunidad innata.
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Barreras naturales: generalidades

La inmunidad innata comprende, en primer lugar, las barreras físicas y
anatómicas: la piel y los epitelios de los tractos digestivo, respiratorio y
genitourinario. La integridad de estas barreras naturales impide la penetración
de patógenos en el organismo de forma activa y pasiva; y si esta fuera
superada, se establecería en el organismo un foco infeccioso primario. A fin de
hacerle frente a este foco, la inmunidad innata pone en marcha de inmediato
un conjunto de mecanismos celulares y humorales (neutrófilos, eosinófilos,
macrófagos, células NK, sistema del complemento, etc.) que intentaran controlar
la infección. Así, la inmunidad innata suele resolver el proceso infeccioso o al
menos controlarlo hasta que se ponga en marcha la inmunidad adaptativa.
La piel
La piel consta de 3 capas, de la más superficial a la más profunda: epidermis,
dermis e hipodermis. La epidermis representa el estrato superficial o externo de
la piel, y se presenta como un epitelio pavimentoso estratificado cuyo espesor
varía entre 0,1 y 1 mm. En este estrato se identifican diferentes tipos celulares,
entre ellos los queratinocitos y las células de Langerhans
Los queratinocitos son las células mayoritarias de la epidermis. Estos producen
la queratina, una proteína que cumple un papel sumamente importante en la
resistencia de la piel a la acción nociva ejercida por agentes físicos y químicos.
En la superficie de la epidermis, los queratinocitos se cornifican, formando el
estrato córneo, integrado por depósitos de queratina y lípidos, y por hileras de
queratinocitos muertos, aplanados, que se desprenden en forma insensible. La
descamación de estas células es continua y contribuye a inhibir la colonización
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de la piel por diferentes microorganismos; junto a la sequedad, el pH y la flora

normal de la misma.
Por otra parte, los queratinocitos son capaces de activarse (reconociendo
estructuras conservadas en múltiples microorganismos o diversas citocinas), y al
hacerlo producen una gran cantidad de quimiocinas y citocinas capaces de
reclutar y activar diferentes poblaciones leucocitarias que intentarán erradicar el
proceso infeccioso.
Las células de Langerhans son las células presentadoras de antígenos de la
epidermis: son células dendríticas que forman en la epidermis un entramado
celular y funcionan como una red eficaz de atrapamiento de antígenos. Estas
células poseen una alta capacidad endocítica y, como expresan muchos tipos
de receptores, pueden reconocer la presencia de muchos tipos de
microorganismos. Además presentan muchos receptores para diversas citocinas.
El reconocimiento de estructuras microbianas a de citocinas inflamatorias
induce cambios notables en las células dendrítica: en primer lugar, se disocian
de los queratinocitos y migran hacia la dermis y, a través de los linfáticos
aferentes, se dirigen hacia los órganos linfáticos regionales; en donde
presentarán los antígenos capturados y procesados a los linfocitos T para iniciar
la respuesta inmune adaptativa.
Las mucosas.
Las mucosas lindan con ambientes densamente poblados con microorganismos,
algunos de los cuales han desarrollado estrategias eficaces para colonizar los
epitelios e invadir los tejidos subyacentes.
Los epitelios que recubren los tractos no presentan una organización única: en
la cavidad oral, la faringe, la uretra y la vagina el epitelio es estratificado; la
mucosa intestinal está cubierta por un epitelio simple; mientras que en las vías
aéreas hay un epitelio cilíndrico simple o un epitelio estratificado, dependiendo
del área analizada.
Sin embargo, todos estos epitelios comparten funciones que contribuyen a la
inmunidad innata. Los epitelios asociados a las mucosas, son capaces de
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secretar moco, un gel viscoso que contiene glicoproteínas (llamadas mucinas) y

que cumple funciones fundamentales en la defensa contra microorganismos. El
3-5% del peso del gel está constituido por las mucinas, mientras que el 95%
restante es agua y pequeñas cantidades de otras sustancias. Otros
componentes importantes del moco son los péptidos de bajo peso molecular
(son secretados con las mucinas, especialmente en la mucosa digestiva) que
estimulan la migración celular y la reparación de tejidos dañados, y estabilizan
el gel haciéndolo más impermeable.
El moco tiene una permeabilidad selectiva: permite la entrada y salida de
nutrientes, gases y productos metabólicos, mientras que excluye toxinas y
patógenos microbianos. Secretado de forma continua, tiene una vida media
corta luego de la cual es eliminado o digerido y reciclado. Esta alta tasa de
recambio le permite al moco barrer rápidamente los microorganismos
depositados.
A su vez, el epitelio de los tractos también presenta una alta tasa de recambio,
que contribuye a la función antimicrobiana.
En el moco, además de las mucinas, se hallan presentes numerosas sustancias
con gran poder microbiostático y/o microbicida, entre ellas: lactoferrina,
lisozima, defencinas, aglutininas e histatinas; junto a altas concentraciones de
IgA secretoria, que neutraliza muchas toxinas e inhibe la colonización de las
mucosas. La IgA secretoria es producida por el tejido linfoide asociado a
mucosas (MALT) y es transportada hacia la superficie epitelial.
Las células que recubren los tractos desempeñan también un papel activo en la
inmunidad local gracias a su capacidad de producir una amplia variedad de
citocinas, que modulan la respuesta inflamatoria. La producción de estas
citocinas es estimulada por otras citocinas inflamatorias o directamente por la
agresión al tejido. Las citocinas liberadas estimulan la actividad de neutrófilos y
macrófagos, y promueven la proliferación de linfocitos T y B. A su vez, también
producen quimiocinas que contribuyen al reclutamiento de diferentes
poblaciones leucocitarias, con el fin de erradicar el proceso infeccioso.
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Además de estos mecanismos y factores propios de las mucosas, la flora

residente (en especial la del tubo digestivo) cumple una función muy
importante en la defensa contra organismos patógenos, compitiendo por los
nutrientes y los receptores presentes en el epitelio; y por la producción de una
gran cantidad de agentes microbiostáticos y microbicidas.
Cuando las barreras físicas y químicas impuestas por las mucosas y la piel
son superadas por algún microorganismo patógeno, se da lugar al inicio del
proceso infeccioso que los mecanismos celulares y humorales de la
inmunidad innata tratarán de contener y erradicar.
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Barrera gastrointestinal
El tracto gastrointestinal se encuentra permanentemente agredido por factores

químicos, físicos y biológicos; por lo que ha desarrollado mecanismos de
defensa que le son propios.
En el extremo superior, la lengua y el esófago están revestidos por un epitelio
escamoso impermeable, favorecido por secreciones glandulares. En la boca, la
secreción salival provee bicarbonato y secreciones lubricantes. El esófago
también produce estas secreciones, aunque en menor medida.
El estómago, está particularmente expuesto a injurias endógenas (ácido
clorhídrico y pepsina, reflujo de contenido alcalino y enzimas pancreáticas
desde el duodeno) y exógenos (alcohol, humo de cigarrillo, drogas, temperatura
de los alimentos, etc.). Para defenderse, el 80 % del estómago superior está
revestido por un epitelio denso, relativamente impermeable.
La defensa fisiológica en el interior del tubo digestivo, principalmente en el
estómago, es el resultado de la acción compleja y cooperativa de un grupo de
factores denominados conjuntamente barrera mucosa gastrointestinal.
La mucosa del estómago y del duodeno está cubierta por una capa continua y
adherente de moco, que provee una barrera física con baja permeabilidad a las
pepsinas y a otras macromoléculas de la luz. Esta capa, consta de una porción
de adherencia firme y otra más superficial de adherencia ligera. La capa más
adherida tiene una composición química que la hace más resistente a la
dilución. El grosor de la capa mucosa es resultante de un balance dinámico
entre la velocidad de secreción, la erosión mecánica producida por las fuerzas
de rozamiento durante el proceso digestivo y la degradación proteolítica
generada por la pepsina.
La principal función de la capa adherente mucosa en relación con la protección
antiácida es constituir una capa que no se mezcla con el contenido ácido del
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tubo digestivo. Además, la secreción de bicarbonato por las células epiteliales

hacia el moco contribuye a mantener un pH casi neutro cerca del epitelio.
En el duodeno, como la capa mucosa es más fina, la secreción de bicarbonato
es la principal línea de defensa contra el contenido ácido volcado por el
estómago. En la primera porción del duodeno, la secreción propia de
bicarbonato se suma a la que procede de las secreciones pancreática y biliar.
Los factores neurales que intervienen en la protección de la integridad de la
mucosa gástrica se encuentran centralizados en el complejo dorsal del vago.
Las neuronas de este complejo liberan neuropéptidos que tienen funciones
protectoras, como la amilina y el VIP. Los efectos centrales estarían mediados
por la inervación colinérgica vagal, que a su vez determina liberación de
prostaglandinas y óxido nítrico.
Las mucosas del intestino delgado y grueso están en continuo contacto con
gran cantidad de agentes patógenos, por lo que la principal función de defensa
es evitar que estos microorganismos la traspasen. Para esto, las células
epiteliales están provistas de una cantidad de mecanismos de defensa, que se
pueden agrupar en tres categorías:
 Incremento de la secreción de sal y agua: tiene por objeto generar un
rápido flujo de fluidos a lo largo de la superficie epitelial para arrastrar
microorganismos o agentes irritantes fuera de la luz intestinal.
 Expresión de proteínas y péptidos antimicrobianos: estos compuestos
se liberan a la luz o al moco y son capaces de destruir a los
microorganismos.
 Producción de mucina intestinal: el moco evita que las bacterias entren
en contacto con las células epiteliales, y con esto, que sean arrastradas
fácilmente por la peristalsis normal.
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Mucosa respiratoria.
La barrera epitelial respiratoria representa por sí misma la primera línea de

defensa del aparato respiratorio. La eficacia de esta barrera está altamente
incrementada por la secreción de moco y por la actividad ciliar, que protegen el
epitelio y remueven las partículas inhaladas. Una línea de defensa adicional está
representada por polipéptidos que median la defensa innata del huésped, como
las defencinas. La fagocitosis mediada por macrófagos también juega un rol
importante en la defensa innata del huésped.
La falla de alguno de estos mecanismos defensivos desencadena procesos
infecciosos locales o sistémicos, con la consiguiente destrucción del tejido
pulmonar.
Las defensas mecánicas comienzan en la vía aérea superior con la filtración de
grandes partículas y finaliza en los bronquiolos terminales, hasta donde se
extiende la actividad mucociliar. Recordar que el espacio alveolar es un
ambiente estéril, normalmente defendido por un único tipo de célula: el
macrófago alveolar. En condiciones patológicas (continua exposición a
contaminantes o humo de cigarrillo) pueden aparecer otros tipos de células
como neutrófilos o eosinófilos.
Volviendo a las defensas mecánicas, las partículas mayores a 10 ug son
atrapadas por el vello nasal y también impactan en las paredes de la cavidad.
Partículas de entre 5 y 10 ug alcanzan el árbol traqueobronquial, pero son
eliminadas por la acción mucociliar cuando impactan con las paredes
bronquiales. Solamente las partículas más pequeñas (<5 ug) pueden alcanzar el
espacio alveolar.
El árbol mucociliar es el mecanismo de defensa más importante del pulmón.
Normalmente transporta hasta 10 ml de moco por día en sentido cefálico. Este
flujo puede incrementarse 20 a 30 veces en situaciones patológicas. El moco
presenta dos capas: una de ellas tiene las características de un gel acuoso y la
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otra de un gel viscoso. La primera es la que se encuentra en contacto con las

cilias y permite que estas se muevan libremente para poder propulsar la capa
más viscosa y desde que se encuentra por encima, el gel viscoso. La acción
ciliar eficiente es fundamental para la protección del árbol respiratorio, esta es
estimulada por vía colinérgica y β-adrenérgica. Diversos agentes, como virus y
productos bacterianos, desaceleran el movimiento ciliar con el consiguiente
riesgo aumentado de infección. El moco es producido fundamentalmente por
células caliciformes y glándulas submucosas.
La defensa por fagocitosis tiene distintos efectores en las diferentes áreas del
aparato respiratorio. En el pulmón es llevada a cabo por fagocitos
mononucleares (monocitos y macrófagos) y polimorfonucleares (neutrófilos). A
nivel alveolar, tienen fundamental importancia los macrófagos alveolares, que
constituyen la primera (y normalmente única) línea de defensa contra
microorganismos o sustancias tóxicas que alcancen la luz alveolar.
Los linfocitos y los polimorfonucleares no se encuentran normalmente en los
alvéolos, sino que son atraídos por diferentes sustancias que liberan los
macrófagos cuando se activan en una reacción inflamatoria.
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Mecanismos de reconocimientos la
inmunidad innata
Las células de la inmunidad innata utilizan para el reconocimiento de los
patógenos un número limitado de receptores que median el reconocimiento
de unas pocas estructuras moleculares altamente conservadas en un gran
grupo de microorganismos. A estas estructuras moleculares se las denomina
patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) y a los receptores
encargados de reconocerlos receptores de reconocimiento de patrones (RRP).
Los PAMP presentan estructuras químicas muy diversas pero comparten tres
características:
1. Se encuentran presentes en los microorganismos, pero no en los
huéspedes.
2. Son esénciales para la supervivencia o la patogeneidad de los
microorganismos.
3. Son compartidos por clases enteras de microorganismos.
Por lo tanto, aun cuando la inmunidad innata carece de la especificidad de la
inmunidad adaptativa, es capaz de diferenciar lo propio de lo no propio.
Las células de la inmunidad innata también presentan receptores para el
fragmento Fc de las inmunoglobulinas y para componentes del complemento,
que les permiten reconocer a los patógenos de forma indirecta. Expresan
además receptores para citocinas, producidas por células específicas de la
inmunidad o secretadas por células de cualquier tejido que están sufriendo
daños por el proceso infeccioso; receptores para adhesinas, que median el
desplazamiento de las células hacia los ganglios linfáticos regionales; y
receptores para hormonas, neurotransmisores y factores de la coagulación.
La activación de los receptores expresados por las células de la inmunidad
innata pone en marcha distintas funciones celulares que incluyen: las fagocitosis
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de los microorganismos invasores, la exocitosis de gránulos intracelulares y la

producción de un conjunto de mediadores inflamatorios (citocinas).
Los RRP
Los RRP pueden expresarse en la superficie celular o en compartimientos
intracelulares, o ser secretados en los líquidos corporales.
Entre los primeros encontramos a los receptores de tipo Toll, también
conocidos como receptores TLR, de los cuales hay varios subtipos. Estos
receptores pueden reconocer lipopolisacáridos de bacterias gram-negativas
(TLR4), ácido lipoteicocico (TLR4) y péptidoglicano (TLR2) de bacterias gram-
positivas, proteína de fusión del virus sincitial respiratorio (TLR4), ARN de doble
cadena sintetizado por diversos virus (TLR3), etc.
El reconocimiento de los PAMP por los TLR expresados por células de la
inmunidad innata NO induce la fagocitosis de los microorganismos, si no que
conduce a la activación de vías de señalización que dan lugar a la producción
de un amplio grupo de mediadores inflamatorios: intermediarios reactivos del
oxígeno, óxido nítrico, péptidos antimicrobianos, enzimas hidrolíticas,
quimiocinas y citocinas.
Esta respuesta a la activación de los TLR es diferente en las distintas células de
la inmunidad innata. La activación de los TLR en las células dendríticas, por
ejemplo, induce su migración desde los tejidos periféricos a los ganglios
linfáticos regionales junto a un aumento de moléculas coestimulantes, que
aumentan la capacidad de la célula dendrítica de presentar el antígeno captado
a los linfocitos T; y también produce la secreción de múltiples citocinas.
La estimulación de los TLR en los macrófagos en cambio, potencia su actividad
fagocítica y microbicida e induce la producción de un gran grupo de citocinas y
quimiocinas. En los neutrófilos la activación de los TLR aumenta su sobrevida en
el foco infeccioso y gatilla la activación de poderosos mecanismos microbicidas.
Otro tipo de RRP que se expresan en la superficie celular son los receptores de
lectinas tipo C (RLC), que constituyen una extensa familia de receptores
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especializados en reconocer hidratos de carbono presentes en la superficie de

distintos microorganismos. A diferencia de los TLR, los RLC expresados en
macrófagos y células dendríticas median la internalización de los
microorganismos que reconocen. Esta internalización es seguida por la
degradación, procesamiento y presentación de los péptidos antigénicos
derivados a través de moléculas del CMH. Junto a eso, la activación de los RLC
conduce también a la secreción de numerosas quimiocinas y citocinas.
Otro tipo de RRP son los receptores Scravenger (SR) que son capaces de
reconocer lipoproteínas modificadas presentes en muchos microorganismos.
Por último, existen los RRP humorales o solubles, que están presentes en los
líquidos corporales y en la superficie de los epitelios. Los principales RRP
solubles son: la proteína de unión a manosa (MBL), las ficolinas H y L, la
proteína C reactiva (PCR) y las proteínas surfactantes pulmonares A y D. Los
tres primeros son producidos por el hígado en las fases tempranas de los
procesos infecciosos, durante la reacción de fase aguda. Las funciones de estos
receptores, así como su composición química, son muy variables. Los MLB y las
ficolinas son capaces de activar el sistema del complemento por la vía de las
lectinas, una vez que reconocen un PAMP. La principal función de la PCR es
reconocer patógenos y células propias dañadas y mediar su eliminación al
inducir la activación del sistema del complemento por la vía clásica. Además, la
PCR puede ser reconocida, una vez unida al patógeno, por los receptores Fc de
las inmunoglobulinas expresados en neutrófilos y macrófagos.
Otros receptores de la inmunidad innata

Existen otros receptores diferentes de los RRP, entre los cuales se incluyen los
receptores para péptidos formulados, los receptores para el fragmento Fc
de las inmunoglobulinas (RFc) y los receptores para componentes derivados
de la activación del sistema del complemento; que permiten a las células de
la inmunidad innata reconocer a los patógenos de forma indirecta.
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Especial mención merecen los últimos dos. Los RFc constituyen una familia de
receptores de membrana pertenecientes a la superfamilia de las
inmunoglobulinas, que son activados por el reconocimiento del fragmento Fc
de las inmunoglobulinas que ya han reconocido a su antígeno y se encuentran
formando inmunocomplejos. Las inmunoglobulinas libres no pueden activar a
los RFc. Una de las principales funciones de estos receptores es desencadenar
la fagocitosis de patógenos. Si el patógeno es muy grande y no puede ser
fagocitado, la activación de los RFc conduce a la descarga de sustancias sobre
el patógeno y su destrucción extracelular. Este fenómeno es conocido como
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y se da, por
ejemplo, cuando los eosinófilos reconocen a un parásito de gran tamaño.
Además de estas funciones, los RFc median la liberación de un amplio conjunto
de citocinas y quimiocinas junto a mediadores inflamatorios.
Los receptores para componentes derivados de la activación del sistema del
complemento pueden reconocer a patógenos opsonizados por C3b, C3bi, C3d
y C3dg; y median la fagocitosis y la destrucción intracelular del mismo. El CR2
es un tipo especial de estos receptores, que al ser activado potencia la
respuesta de los linfocitos B.
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Células de la inmunidad innata:

neutrófilos, macrófagos y células
natural killer
Las células de la inmunidad innata comprenden varios tipos celulares, puede
afirmarse que todas las células del organismo participan de la inmunidad
innata. Sin embargo, las células especializadas de la inmunidad innata son
leucocitos: granulocitos neutrófilos, macrófagos y células NK; y en menor
medida, granulocitos eosinófilos, mastocitos y células dendríticas.
Granulocitos neutrófilos
Los neutrófilos derivan de células madres pluripotenciales presentes en la
médula ósea. La maduración comprende varios pasos (mieloblasto,
promielocito, mielocito, metamielocito y neutrófilo maduro) y dura entre 5 y 7
días, pero si hay un requerimiento aumentado este lapso se acorta a unas 48
hs.
Los neutrófilos en la sangre se concentran en
dos pools de tamaño similar: el circulante y el
marginal. Luego de 6 a 7 horas en circulación,
los neutrófilos abandonan el lecho vascular y
acceden a los tejidos periféricos en respuesta a
la producción de estímulos quimiotácticos. Allí,
sobreviven por un período de 6 a 48 horas,
luego de las cuales mueren por apoptosis.
Estas células carecen de la capacidad para recircular, una vez que se han
extravasado no regresan a la circulación.
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Al arribar a un foco inflamatorio, los neutrófilos reconocen al agente causal, se

adhieren a él y lo internalizan. Este reconocimiento es mediado por RRP. La
unión al microorganismo suele promover cambios estructurales en el neutrófilo
que hacen que este emita pseudópodos que envuelven a la partícula y dan
origen a una vacuola fagocítica o fagosoma. En forma simultánea, los lisosomas
primarios se unen al fagosoma naciente y originan un fagolisosoma, dentro del
cual el patógeno es sometido a la acción de dos sistemas citotóxicos: uno
dependiente de la formación de especies oxidantes derivadas del oxígeno y el
otro mediado por la acción de diferentes enzimas y sustancias.
La activación de los neutrófilos conduce también a la liberación de mediadores
lipídicos de la inflamación, como prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y
factor de activación plaquetario. Estos mediadores afectan de forma notable la
fisiología de la microvasculatura al favorecer el reclutamiento, en el sitio de la
lesión, de componentes celulares y humorales participes de la respuesta
inmunitaria, además de las función proinflamatoria ya mencionada. Junto a
estos mediadores, los neutrófilos secretan un amplio espectro de citocinas (IL1,
IL8, IL10, IL12 y TNG-α, entre otros).
Macrófagos
Los macrófagos se originan de monocitos circulantes que se diferencian al
extravasarse en los tejidos, en donde originan poblaciones estables.
Estas células comparten varias actividades con los neutrófilos. Son células de
alta capacidad fagocítica que presentan gran capacidad microbiostática y
microbicida, mediada por mecanismos oxígeno dependientes y oxígeno
independientes.
Los macrófagos reconocen a los microorganismos y a sus productos
directamente mediante RRP, o indirectamente, a los microorganismos
opsonizados, mediante receptores para el fragmento Fc de las
inmunoglobulinas (RFc) y receptores para el sistema del complemento.
Además, estas células presentan receptores para gran cantidad de citocinas.
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En respuesta al reconocimiento de un PAMP o de citocinas, los macrófagos se

activan y secretan un amplio grupo de citocinas con variadas funciones: median
la inducción de una respuesta inflamatoria aguda, local y sistémica (reacción de
fase aguda, IL6, TNF-α IL1); inducen el reclutamiento de leucocitos en el tejido
lesionado, favoreciendo aún más la respuesta inflamatoria (quimiocinas);
inducen o favorecen la diferenciación de precursores leucocitarios en la médula
ósea; orientan el curso futuro de la inmunidad adaptativa (IL12 e IL18) y
modulan la actividad del macrófago en el foco inflamatorio, entre otras
funciones.
Además, los macrófagos son células presentadoras de antígenos profesionales
(CPA) junto a las células dendríticas y a los linfocitos B.
Células natural killer

Las células NK representan un 10-15% de los linfocitos circulantes y se
diferencian de estos por su mayor tamaño y granulosidad. Estas células se
originan en la médula ósea, a partir de una célula progenitora pluripotencial y
bajo la influencia de varias citocinas. Las células NK cumplen un papel
destacado en los mecanismos innatos de defensa contra bacterias y parásitos
intracelulares, en el control de infecciones virales, en la eliminación de células
tumorales y en la determinación de un perfil de respuesta adaptativa.
Las células NK participan de la inmunidad mediante dos mecanismos: producen
citocinas y quimiocinas (en especial INF-γ y destruyen a las células infectadas o
tumorales. Estas células tienen la capacidad de destruir células infectadas, sin
previa sensibilización al patógeno; y además pueden destruir células recubiertas
por anticuerpos (citotoxicidad dependiente de anticuerpos).
La capacidad de estas células de mediar una respuesta temprana frente a una
infección reside en la expresión de receptores para múltiples citocinas (en
especial aquellas producidas por macrófagos). En respuesta a ellas, los NK
producen gran cantidad de INF-γ, TNF-α, TNF-β, IL10, IL13, etc.
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La actividad citotóxica de los NK es mediada por dos mecanismos: el

mecanismo secretorio y el mecanismo no secretorio. De estos, el mecanismo
secretorio parece ser el más relevante.
El mecanismo secretorio es gatillado con el reconocimiento apropiado de la
célula blanco por el NK. Este reconocimiento activa al NK y produce una
movilización se sus gránulos hacia el sitio de contacto, en donde son volcados.
Estos gránulos contienen diferentes enzimas con gran capacidad cito tóxica, de
entre las cuales se destacan la granzima B y la perforina. Estas enzimas actúan
en conjunto: la perforina se encarga de desestabilizar la membrana de la célula
diana formando poros en la misma para que la granzima B pueda ingresar al
citoplasma, en donde es capaz de activar la vía de las caspasas o vía intrínseca
de activación de la apoptosis, que ejecuta un programa de apoptosis celular.
El mecanismo no secretorio es mediado por miembros de la familia del TNF-α,
en especial el ligando FAS-L. Las células NK en reposo almacenan FAS-L en sus
lisosomas, si expresarlo en la superficie celular; pero cuando son activadas, el
FAS-L se transloca y se convierte en una proteína de membrana. La interacción
del FAS-L, expresado en la superficie de la célula NK activada, y el receptor FAS,
expresado en la célula blanco, induce la apoptosis de esta última activando la
caspasa 8 o vía extrínseca de activación de la apoptosis.
Toda la actividad descrita
para las células NK está
regulada por diversos
receptores expresados en
su superficie. Algunos de
ellos son receptores
inhibitorios que, al unirse
a sus ligandos, disparan
señales intracelulares que
mantienen al NK en
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reposo; y otros son receptores estimuladores, que disparan señales

intracelulares que activan al NK.
Un equilibrio entre estas dos señales mantiene a las células NK en reposo,
haciendo que no dañen a células normales. Este equilibrio puede ser alterado
en una infección: un patógeno puede transforman a una célula en blanco para
los NK estimulando la expresión en la célula diana de ligandos para receptores
activadores de los NK e inhibiendo la expresión de receptores inhibitorios. Los
ligandos inhibitorios más importantes son las moléculas del CMH clase I, que
en células infectadas por agentes intracelulares o en células tumorales se
expresan en menor cantidad que lo adecuado y desencadenan la activación del
NK.
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El sistema del complemento

Un microorganismo particular suele activar diferentes componentes humorales y
celulares de la respuesta inmune. Entre los componentes humorales de la
inmunidad innata, el sistema del complemento es el de mayor impacto en la
defensa antibacteriana.
Este sistema, comprende un grupo de más de 30 proteínas que son sintetizadas
en su mayoría por los hepatocitos.
La fisiología del sistema del complemento se rige por algunos principios
rectores:
1. La mayor parte de los componentes del sistema del complemento se
encuentran normalmente en forma inactiva. Suelen ser activados por el
componente que lo precede en la cascada de activación.
2. Su modo de activación involucra un potente mecanismo de
amplificación. La activación de un componente “A” conduce a la
activación de gran número de moléculas del componente “B”, que le
sigue en la cascada de activación.
3. Debido a su fuerte potencial inflamatorio, la activación del SC está
estrictamente regulada.
Vías de activación
El sistema del complemento puede activarse mediante tres vías diferentes: la vía
clásica, la vía alternativa y la vía de las lectinas.
La vía alternativa o vía alterna tiene la capacidad de ser activada en forma
directa por ciertas estructuras presentes en la superficie de los
microorganismos; por lo tanto permite al sistema del complemento actuar en
entapas tempranas del proceso infeccioso.
La vía clásica, en cambio, es activada por anticuerpos específicos; por lo tanto
actúa en etapas más tardías del proceso infeccioso. Los anticuerpos que son
20
capaces de activar al sistema del complemento por esta vía son IgM, IgG 1, IgG2
e IgG3.
La vía de las lectinas es activada fundamentalmente por los RRP solubles, que
son sintetizados en gran cantidad durante la respuesta de fase aguda.
La activación del sistema del complemento por cualquiera de sus tres vías
conduce a la generación de C3a y C5a, factores que median una importante
actividad quimiotáctica y anafiláctica; y C3b, que funciona como una poderosa
opsonina. Esta activación conduce también la formación del complejo de
ataque a la membrana o complejo de ataque lítico (C5b, C6, C7, C8 y C9), capaz
de destruir múltiples tipos celulares y microorganismos. Por último, fragmentos
provenientes de la degradación de C3b potencian la respuesta humoral
mediada por linfocitos B.
21
Todo lo mencionado anteriormente define las 4 funciones básicas del sistema

del complemento:
1. Producción de inflamación
2. Opsonización de microorganismos
3. Mediación de un efecto citotóxico directo sobre
diferentes tipos celulares
4. Potenciación de la respuesta B
La producción de inflamación es mediada principalmente por los componentes

C3a y C5a, siendo C5a 50 a 200 veces más poderoso que C3a. Ambos median
una actividad quimiotáctica y anafiláctica. Estas respuesta esta mediada por
receptores presentes en neutrófilos, basófilos y eosinófilos, mastocitos,
monocitos, macrófagos, células musculares y células endoteliales, plaquetas,
células dendríticas, entre otras.
La actividad quimiotáctica de C3a y C5a se ejerce en forma selectiva sobre
neutrófilos y monocitos, induciendo su reclutamiento en el foco infeccioso.
Además estos componentes pueden activar mecanismos efectores
antimicrobianos directos en los fagocitos reclutados.
La actividad anafiláctica de C3a y C5a es responsable de inducir la activación y
la degranulación local de mastocitos que liberan histamina, leucotrienos,
quimiocinas y citocinas. Estos compuestos median un incremento notable del
flujo sanguíneo local, un incremento en la permeabilidad de la barrera
endotelial y en la expresión de diferentes adhesinas por las células endoteliales.
Todo esto conduce a un estado proinflamatorio, con acumulación de líquido,
proteínas séricas, fagocitos y células inmunes en el sitio de lesión. Estos
cambios no solo son producidos por la activación de los mastocitos, sino
también por la acción directa de C3a y C5a sobre las células musculares lisas y
las células endoteliales.
22
Una segunda función crítica del sistema del complemento es la opsonización

de los microorganismos, que facilita la endocitosis de los mismos por las
células fagocíticas. La opsonina más importante es la proteína C3b. El depósito
de C3b sobre la superficie del patógeno lo marca como extraño y brinda a los
fagocitos un motivo adicional de reconocimiento.
Por otra parte, el SC es capaz de activar un complejo lítico que es capaz de
dañar directamente la membrana celular de los microorganismos. El
componente C5b inicia el ensamblado del complejo de ataque de membrana
que responde a la estructura C5b-C6-C7-C8-C9. Este complejo se inserta sobre
la membrana de la célula blanco y genera un canal que permite el pasaje libre
de sodio y agua a través de la membrana. Esto conduce a la destrucción de la
célula blanco.
Por último, algunos componentes del sistema del complemento tienen la
capacidad de interactuar con receptores presentes en los linfocitos B y
disminuir la concentración de antígeno requerida para activarlos. Además estos
compuestos inhiben la apoptosis de los linfocitos B.
23
Citocinas
Las citocinas comprenden un grupo
heterogéneo de moléculas de bajo
peso molecular, que modulan la
actividad del sistema inmune. Son
producidas y secretadas por
diversos tipos celulares,
pertenecientes o no al sistema
inmune.
Estas moléculas median su actividad
mediante la interacción con receptores específicos de alta afinidad expresados
por muchos tipos celulares. Según la citocina y las propiedades de la célula
blanco pueden observarse diferentes efectos.
Las acciones de las citocinas pueden ser pleitrópicas y redundantes. El
pleitropismo se refiere a la capacidad de una citocina en particular de mediar
varias acciones biológicas actuando sobre diferentes células blanco. La
redundancia se refiere a la capacidad de diversas citocinas de mediar una
misma acción biológica. En este sentido suelen observarse efectos sinérgicos,
cuando el efecto mediado por las
citocinas en conjuntos es mayor al
mediado por cualquiera de ella
individualmente; y efectos
antagónicos, cuando una citocina
tiene la capacidad de inhibir la
acción de una segunda citocina.
A continuación detallaremos la
función de algunas de las citocinas más importantes:
24
 Las citocinas IL1, IL6 y TNF-α median la inducción de la respuesta de fase

aguda.
 Las quimiocinas, un grupo especial de citocinas producidas por macrófagos
y otros tipos celulares intervinientes en la respuesta inflamatoria, inducen el
reclutamiento de leucocitos en el sitio de la lesión. Cada patógeno induce la
producción de un grupo especial de quimiocinas en el foco de la lesión.
Estas, alcanzan los pequeños vasos y se adhieren en la cara luminal del
endotelio; permitiendo que los leucocitos que ya han interactuado con las
células endoteliales a través de uniones lábiles mediadas por selectinas,
puedan reconocer a las quimiocinas en la superficie endotelial y promover o
no se extravasación.
 Algunas citocinas, producidas especialmente por macrófagos, son factores
estimulantes de la proliferación de precursores mieloides y su
diferenciación a células maduras. A su vez, algunas citocinas específicas
como la IL15, participan de manera relevante en la producción de diferentes
tipos celulares pertenecientes a la inmunidad innata.
 Las citocinas IL12 e IL18 favorecen la diferenciación de los linfocitos Th en
un perfil Th1 o Th2, modulando así la respuesta inmune adaptativa.
25
La reacción de fase aguda

A pocas horas de haberse iniciado un proceso infeccioso, sobre todo los de
naturaleza bacteriana, los macrófagos incrementan de manera notable la
producción de IL1, IL6 y TNF-α, en respuesta a su estimulación por PAMP,
citocinas o componentes del complemento.
Estas tres citocinas median un conjunto de actividades que tienden al desarrollo
de un cuadro inflamatorio agudo, local y sistémico denominado reacción de
fase aguda, que intentará resolver el proceso infeccioso con la eliminación de
su agente causal.
Las acciones inflamatorias locales mediadas por estas citocinas se ejercen
sobre diferentes poblaciones celulares en el entorno inmediato del foco
infeccioso.
Las acciones inflamatorias sistémicas mediadas por estas citocinas se ejercen
en tres niveles: hígado, hipotálamo y médula ósea.
En el hígado se estimula la producción de proteínas de fase aguda, que son
sintetizadas por los hepatocitos. Su producción se incrementa de forma rápida
y notable a consecuencia de la estimulación que provocan las citocinas IL1, IL6
y TNF-α, producidas por los macrófagos en el seno del tejido inflamado y, en
mucho menor medida, por el efecto directo mediado por componentes del
complemento (C5a) y algunos péptidos bacterianos, mediante su interacción
con receptores específicos en los hepatocitos.
Las proteínas de fase aguda median mecanismos antimicrobianos poderosos y,
por otra parte, protegen al huésped de las posibles acciones perjudiciales
asociadas con el desarrollo de la respuesta inflamatoria.
Las proteínas de fase aguda comprenden diferentes tipos de proteínas como
RRP humorales y los componentes B, C3 y C4 del complemento. Además se
pueden citar factores de coagulación (fibrinógeno, factor VIII, protrombina, etc.),
aunque no se sabe que papel cumplen en la reacción de fase aguda.
26
En el hipotálamo, las citocinas IL1, IL6 y TNF-α inducen un estado febril,

principalmente en los procesos de origen bacteriano. Este incremento de la
temperatura corporal es mediado por la prostaglandina E2. El estado febril es
en sí mismo un mecanismo de defensa microbiostático frente a diversos
patógenos. Además la fiebre puede potenciar la activación de muchas células
de la inmunidad y la eficiencia de ciertos mecanismos citotóxicos
antimicrobianos, principalmente los mediados por macrófagos.
En la médula ósea y en el pool marginal de neutrófilos las citocinas IL1, IL6 y
TNF-α estimulan la formación (neutrofilia) y el reclutamiento de neutrófilos en
el tejido afectado.
Entre otras acciones sistémicas de las citocinas IL1, IL6 y TNF-α se mencionan
movilización de proteínas y liberación de energía por el tejido adiposo y
estimulación de la activación de linfocitos T y B.
27
Tráfico y recirculación linfocitaria

Los linfocitos son intrínsecamente móviles y recirculan de manera continua
entre la sangre, los órganos linfoides secundarios y la linfa. Estos factores
aumentan las probabilidades de que un linfocito virgen encuentre a su antígeno
específico.
Los linfocitos vírgenes, una vez maduros, pasan a la circulación sanguínea para
luego extravasarse en los órganos linfoides secundarios. Si no encuentran a su
antígeno específico allí, los linfocitos retornan a la circulación sanguínea a
través de los vasos linfáticos eferentes y el conducto torácico; y en medio de
media hora volverán a extravasarse en un nuevo órgano linfoide secundario
para recomenzar su búsqueda.
El ingreso de los linfocitos a los órganos linfoides secundarios, ocurre a través
de vénulas poscapilares denominadas vénulas de endotelio alto (HEV), que
poseen un epitelio característico que es alto y expresa moléculas de adhesión y
quimiocinas que no son expresadas en otros endotelios; por ejemplo,
abundante cantidad de sialomucinas sulfatadas y sialidasas que son
reconocidas por receptores de los linfocitos vírgenes (L-selectina en este caso).
La extravasación linfocitaria es un proceso que involucra una secuencia de
eventos conocida como cascada de adhesión leucocitaria. Los pasos de esta
cascada incluyen el rolling, la adherencia estable y la transmigración. Estos
pasos están determinados por la participación de moléculas de adhesión y
quimiocinas específicas para cada etapa.
El rolling involucra la interacción de la L-selectina, expresada por todos los
linfocitos vírgenes, con las adhesinas vasculares endoteliales. Dado a que esta
unión es muy débil y transitoria, el linfocito se pega y se despega
disminuyendo así su velocidad y rodando sobre el endotelio.
28
El siguiente paso es la adherencia estable y requiere que el linfocito reciba

antes una señal que le
permita activar sus
integrinas. Esta señal es
mediada por la células
endoteliales de los HEV y
por las células dendríticas y
estromales de los órganos
linfoides secundarios, que
secretan un grupo de
quimiocinas que permanecen unidas a la cara luminal del endotelio e
interactúan con el linfocito cuando este rueda sobre el mismo. El receptor para
estas quimiocinas es expresado por todos los linfocitos vírgenes y cuando
interactúa con sus ligandos activa a las integrinas linfocitarias, siendo la LFA-1
la que interactúa con los ligandos ICAM 1 e ICAM 2, expresados en el
endotelio de los órganos linfoides secundarios, produciendo la adherencia
estable. Esta adherencia es transitoria y permite que el linfocito detenga su
circulación para luego despegarse y poder extravasarse.
La migración transendotelial y el pasaje por la membrana basal del HEV
constituyen el último paso de este proceso. Los mecanismos de este pasaje aún
no se han dilucidado por completo. El rolling y la adherencia estable
transcurren en segundos, mientras que la transmigración requiere unos 10
minutos.
En el caso de que el linfocito encuentre su antígeno en el lugar en donde se ha
extravasado, pasará de ser virgen a ser una célula efectora. Esta diferenciación
es acompañada de cambios en el patrón de expresión de receptores de
membrana que le permitirán a la célula dirigirse a sitio de la infección. Así, la
células efectoras dejan de expresar ciertas moléculas de adhesión e
incrementan la expresión, o expresan de novo, otras moléculas que determinan
su migración a sitios cuyos lechos vasculares tengan los ligandos respectivos. La
29
expresión de esos ligandos suele ser inducida por citocinas producidas

localmente a consecuencia de un proceso infeccioso.
Un ejemplo de todo esto, es el caso de los linfocitos que encuentran su
antígeno en los ganglios tributarios de la piel y la mucosa intestinal. Estos, una
vez activados, expresan moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas que
garantizan su trofismo por dichos tejidos. Es importante destacar entonces que
el sitio en donde ocurre la activación linfocitaria determina el patrón de
expresión de receptores y moléculas de adhesión, y, como consecuencia,
instruye a las células efectoras sobre dónde encontrar a su antígeno
específico en los tejidos periféricos. Por ejemplo, la activación de linfocitos T
en los ganglios mesentéricos y en las placas de Peyer del intestino, induce la
expresión de receptores de citocinas y moléculas de adhesión intestinales sobre
las células efectoras; pero esto no ocurre cuando los linfocitos son activados en
otro sitio.
A su vez, las células de memoria expresan receptores y moléculas de adhesión
que les permiten recircular siempre por determinados tejidos.
30
El complejo mayor de
histocompatibilidad
El CMH es un grupo de genes que codifica una serie de glucoproteínas de
membrana que se encargan de presentar péptidos a las células de la inmunidad
adaptativa. Estos péptidos pueden ser propios de las células del organismo o
derivados de proteínas virales, bacterianas o de otros microorganismos.
Los atributos esenciales del CMH son poligenismo, polimorfismo y
codominancia.
El poligenismo se refiere a que existen varios genes y moléculas de clase I y II
en el CMH. Cada uno de estos genes es a su vez polimórfico, es decir que la
secuencia de los genes y de las proteínas que estos codifican difiere entre los
individuos de una misma población. Además, se ha observado que para cada
uno de los genes del CMH se expresa tanto el gen materno como el gen
paterno, esto se conoce como codominancia.
En el ser humano, el CMH se encuentra codificado por una gran región del
genoma que se ubica en el brazo corto del cromosoma 6, compuesto por más
de 200 genes.
Existen 3 clases de genes del CMH: los
de clase I, II y III. Sin embargo solo los
productos de los genes de clase I y II
están involucrados en la presentación
de antígenos.
En líneas generales podemos decir que
las moléculas de clase I y de clase II
poseen algunas diferencias menores
entre sí, pero conservan una estructura
común de plegamiento tridimensional. Ambas poseen cuatro dímeros
31
extracelulares que se pliegan en forma similar. Entre los dominios más alejados
de la membrana se forma un surco alargado en el cual se aloja un péptido
único que varía de longitud según se trate de moléculas de clase I o de clase II.
Este péptido se inserta en ese surco durante el proceso de biosíntesis y
plegamiento tridimensional de las cadenas polipeptídicas que conforman la
molécula del CMH, siempre antes de alcanzar la superficie celular.
Este complejo formado por el péptido y la molécula del CMH (CMHp) es lo que
será reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T.
Sin embargo, a pesar de la similitudes, las moléculas de clase I y II del CMH
poseen diferencias importantes. Una de las principales es que las moléculas de
clase I unen péptidos derivados de proteínas sintetizadas en el citosol, mientras
que las de clase II unen péptidos de proteínas que la célula ha endocitado. Así,
los complejos CMHp clase I serán reconocidos por los TCR de los linfocitos Tc,
mientras que los complejos CMHp II serán reconocidos por los linfocitos Th.
Además, las moléculas del CMH protegen a las células normales del ataque por
células NK, ya que constituyen un fuerte estímulo.
32
Reconocimiento antigénico por

linfocito B y T: BCR y TCR
La estrategia utilizada por la inmunidad adaptativa para reconocer a los
microorganismos involucra una inmensa variedad de linfocitos B y T, cada uno
de los cuales porta en su superficie un receptor particular para un antígeno
específico, que reconoce detalles de este.
Los linfocitos T y B se originan en la médula ósea a partir de un precursor
común. Durante su desarrollo, los linfocitos adquieren su receptor específico: el
BCR para los linfocitos B y el TCR para los linfocitos T.
El BCR está constituido por una inmunoglobulina de superficie asociada con
un heterodímero formado por las cadenas Ig-α e Ig-β. La Ig de superficie tiene
a su cargo el reconocimiento del antígeno, mientras que las cadenas Ig-α e Ig-β
se encargan del transporte de la Ig a la membrana celular y la transducción de
la señal impartida por el reconocimiento antigénico al interior del linfocito B, lo
que implica su activación.
El TCR está compuesto por dos cadenas distintas que forman un heterodímero
anclado a la membrana celular. Estos heterodímeros pertenecen a la familia de
las Ig. El TCR de los linfocitos T se asemeja a una molécula de Ig en su
estructura y en como genera su diversidad. Una vez que el TCR reconoce a si
antígeno, el complejo asociado CD3 se encarga de la transducción de la señal
que activará a linfocito. Este complejo media además el ensamblado, el
transporte y la estabilización del TCR en la membrana.
33
Reconocimiento antigénico por los linfocitos T y B

Tanto el BCR como el TCR interactúan solo con una pequeña región del
antígeno, denominada epítopo.
Los linfocitos B y los linfocitos T presentan una diferencia fundamental en la
forma de como reconocen a los antígenos. Las células B son capaces de
reconocer a su antígeno en su conformación nativa y de forma directa,
mientras que las células T necesitan que el antígeno haya sido procesado
por una célula presentadora de antígenos y se encuentre unido a moléculas
del CMH.
La diferencia en el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos B y los
linfocitos T determina la presencia de epítopos que serán solo reconocidos por
solo un tipo de estas células, aunque existe un grupo que será reconocido por
ambos receptores. Es el caso de secuencias lineales superficiales que conservan
su estructura luego de producido el procesamiento antigénico.
34
Procesamiento y presentación
antigénica a los linfocitos T
A diferencia de los linfocitos B, que son capaces de reconocer a su antígeno
específico de forma directa y en su forma nativa, los linfocitos T solo pueden
reconocer péptidos derivados de proteínas antigénicas presentados por
moléculas del CMH de clase I o II expresadas en la superficie de las células
presentadoras de antígenos (CPA).
El procesamiento antigénico se refiere a un proceso que se requiere para la
activación de los linfocitos T, involucra la acción de proteasas que dividen a la
proteína antigénica en péptidos pequeños, requiere que los péptidos generados
se asocien a moléculas del CMH y se expresen en la superficie celular y ocurre
en las CPA.
Si bien la gran mayoría de las células del organismo cuenta con una maquinaria
proteolítica adecuada para procesar proteínas y además presentan moléculas
del CMH I, por lo tanto son CPA, solo algunas presentan en su superficie
moléculas del CMH clase II y pueden presentar péptidos antigénicos a través de
ellas. Este grupo reducido de células es conocido como CPA profesionales es
incluye células dendríticas, linfocitos B y macrófagos. Sin embargo, debido a
la alta expresión de moléculas del CMH II y de moléculas coestimuladoras, las
células dendríticas son las únicas que puede activar a los linfocitos Th vírgenes.
Células dendríticas
Las células dendríticas son producidas en la médula ósea a partir de
progenitores mieloides y linfoides, en respuesta a factores de crecimiento y de
diferenciación específicos.
Las células dendríticas se pueden encontrar en dos formas: inmaduras y
maduras. Las células dendríticas inmaduras se localizan en los tejidos
35
periféricos, sobre todo en la piel y en las mucosas, donde ejercen funciones de

inmunovigilancia. Estas células son capaces de capturar y procesar antígenos
con mucha eficacia pero son malas activadoras de los linfocitos Th, ya que
presentan baja expresión de moléculas coestimuladoras y moléculas del CMH II.
Las células dendríticas inmaduras captan los antígenos mediante dos tipos de
mecanismos: la endocitosis mediada por receptores y la macropinocitocis.
La endocitosis mediada por receptores es activada por muchos tipos de
receptores que tienen las células dendríticas, que median la internalización del
antígeno, entre ellos encontramos receptores para el fragmento Fc de las
inmunoglobulinas, receptores para moléculas del sistema del complemento,
receptores de lectina tipo C y otros receptores capaces de reconocer gran
variedad de antígenos.
La macropinocitosis se define como un mecanismo de endocitosis que no
involucra receptores y constituye la internalización de antígenos del medio
extracelular a través de la proyección de seudópodos y la formación de
vesículas endocíticas de gran tamaño. Esto les permite a las células dendríticas
tomar muestras representativas del medio que las rodea.
La percepción de estímulos inflamatorios o componentes microbianos activa a
las células dendríticas e induce una serie de cambios que incrementa de
manera espectacular su capacidad de para activar a las células T vírgenes. Este
proceso se conoce como maduración de la célula dendrítica y se asocia a una
serie de eventos que se dan de forma coordinada: primero la célula incrementa
la cantidad de receptores para citocinas, en especial para el CCR/, mientras
abandonan el foco inflamatorio para dirigirse a ganglio linfático regional. Con
estos cambios, decrece notablemente su capacidad endocítica e incrementan la
expresión de moléculas coestimuladoras y complejos CMH II – péptido extraño.
La transición de célula dendrítica inmadura a célula dendrítica madura puede
inducirse por diferentes estímulos, de los cuales el reconocimiento de los PAMP
por el TLR es el de mayor significación fisiológica. Otro estímulo muy
importante que provoca la maduración de las células dendríticas es la acción de
36
citocinas y otros mediadores inflamatorios o el contacto con otras células de la

inmunidad activadas, por ejemplo con linfocitos NK; incluso los propios
linfocitos T pueden inducir la maduración de las células dendríticas.
Hasta aquí hemos hablado de las células dendríticas mieloides, pero existe una
segunda población de células dendríticas, que son las células dendríticas
plasmocitoides. Estas células se encuentran en la circulación y en los órganos
linfoides secundarios pero no se hallan en los tejidos periféricos. Este tipo de
célula dendrítica es incapaz de activar a los LT vírgenes, su verdadera función es
la secreción de interferones de tipo I, de los cuales representan la fuente
principal durante una infección viral.
Procesamiento antigénico y vías de presentación

La capacidad proteolítica de las células eucariontes se basa en dos mecanismos
o vías diferentes: la vía endógena o biosintética y la vía exógena o endocítica.
La vía endógena o biosintética ocurre en el citosol y es mediada por una
enzima multicatalítica: el proteosoma. Esta enzima es responsable de la
degradación de proteínas presentes en el citosol. Por esta vía se generan
péptidos para ser presentados por moléculas del CMH I a linfocitos T
citotóxicos. Estos péptidos pueden ser los propios de la célula que se
encuentran en el citosol o bien pueden provenir de proteínas virales o de otros
microorganismos que se encuentren en el citosol. Por ejemplo, las células
tumorales presentan genes anómalos, que codifican proteínas anómalas que
son procesadas por esta vía y presentadas a los linfocitos Tc, que no las
reconocen como propias y, por eso, atacan a la célula tumoral.
Como ya mencionamos, la degradación de las proteínas en esta vía está a
cargo del proteosoma, que es un complejo enzimático que reconoce proteínas
presentes en el citoplasma y las divide en péptidos pequeños. Antes de ser
reconocidas, las proteínas se tienen que unir a una o más copias del
polipéptido ubicutina, sin el cual no podrán ser reconocidas por el proteosoma.
Los péptidos generados en el citosol se translocan al retículo endoplasmático
37
rugoso a través de un transportador denomina TAP y, una vez en su interior, se

unen a moléculas del CMH I, presentes del lado luminal del TAP. La unión con
el péptido estabiliza a la molécula del CMH I previamente formada y, ya
convenientemente plegada, se libera del TAP para migrar a la superficie celular.
Los péptidos citosólicos translocado dentro del RER se unen a moléculas del
CM I pero nunca a moléculas del CMH II que también están ahí presentes. Esto
se debe a que las moléculas del CMH I está unidas al complejo TAP esperando
al péptido, mientras que las moléculas del CMH II están en el RER asociadas a
una proteína, la cadena invariante, que bloquea el sitio de unión al péptido.
Fig.: Imagen que ilustra u resumen la vía de procesamiento endógena.
La vía exógena o endocítica procesa péptidos que están presentes en los

endosomas para presentarlos los linfocitos Th a través de moléculas del CMH
II. Dentro de los endosomas y lisosomas, las proteínas extrañas que ingiere la
célula deben degradarse en péptidos pequeños para poder luego unirse a las
moléculas del CMH II. La vía exógena es utilizada para la presentación de
38
antígenos provenientes de microorganismos extracelulares y también para

algunos virus envueltos que ingresan en el citoplasma por vía endocítica. A su
vez, muchas proteínas de membrana, sean propias de la célula o codificadas
por microorganismos intracelulares, también serán procesadas y presentadas
por esta vía.
Fig.: Imagen que ilustra y resuma la vía de procesamiento exógena.
Existe también una presentación cruzada que permite que moléculas del
CMH I se unan a péptidos exógenos. Esto se debe a dos posibles causas: que la
proteína internalizada escape del endosoma y acceda al citosol, donde es
procesada por el proteosoma; o que las proteínas internalizadas por vía
endocítica sean degradadas por las proteasas lisosomales y los péptidos
resultantes se unan a moléculas del CMH I que se reciclan desde la membrana.
Podemos mencionar una tercera vía de presentación antigénica, que es la
presentación mediada por moléculas CD1, cuya función es presentar
39
glucolípidos, actividad que no media otra molécula del CMH. La molécula CD1
es muy eficiente para unir glucolípidos derivados de micobacterias y péptidos
hidrófobos que son reconocidos por linfocitos T.
A diferencia de las moléculas de presentación clásicas (CMH I y CMH II), las
moléculas CD1 no están codificadas por el CMH, y por eso se las considera
aparte.
Su función primordial es presentar antígenos lipídicos a los linfocitos T NK
(linfocitos que comparten características con los NK, pero tienen receptor TCR),
que son esenciales en la defensa contra micobacterias.
Estructuralmente, la molécula CD1 es similar a la molécula CMH I, pero la forma
en la que adquieren el antígeno que presentan es similar a la vía de
procesamiento de las moléculas CMH II (vía de procesamiento exógena).
Estas moléculas son expresadas fundamentalmente por las CPAp y algunas
células musculares lisas. Existen 2 tipos de moléculas CD1, las de tipo 1
(presentan lípidos exógenos) y las de tipo 2 (presentan péptidos endógenos).
40
Inmunidad mediada por linfocitos T

Los linfocitos T vírgenes son aquellos que emigraron del timo, expresan solo un
tipo de TCR (CD4 o CD8) y todavía no han encontrado a su antígeno específico.
Los linfocitos T vírgenes se extravasan continuamente a los órganos linfoides
secundarios con el fin de encontrar a su antígeno específico. Cuando el linfocito
T encuentre antígeno específico se activará, se expandirá clonalmente y se
diferenciará a linfocito t efector. Los linfocitos T efectores comprenden
básicamente tres subpoblaciones: los linfocitos T citotóxicos, los linfocitos T
helper tipo I y los linfocitos T helper tipos II.
Generación de células T efectoras

La respuesta adaptativa no se inicia en el foco de la lesión, sino en un órgano
linfoide secundario. Los antígenos se concentran en estos órganos llevados por
otras células, como las células dendríticas, que los capturan en la periferia; o
traídos directamente por la linfa.
Los linfocitos T vírgenes que abandonan la sangre e ingresan a un órgano
linfoide secundario se ubican en el área cortical del mismo, o área T, en donde
interactúan de forma inespecífica con las células dendríticas a través de sus
moléculas de adhesión. El objeto de estas interacciones inespecíficas, de las
cuales las más importantes son las mediadas por la LFA-1 (expresada en el
linfocito) y sus ligandos ICAM-2 e ICAM-3 expresados en las células
dendríticas), es lograr la asociación transitoria entre el linfocito T y la célula
presentadora de antígenos, a fin de que el linfocito T cense sobre la superficie
de la célula presentadora de antígenos péptidos antigénicos presentados por
moléculas del CMH.
Cuando el linfocito T virgen encuentra a su antígeno sobre la superficie de la
célula presentadora de antígeno, se gatillan cambios conformacionales de la
LFA-1 que aumenta marcadamente la afinidad por sus ligandos, estabilizando la
41
unión entre ambas células por varias horas. Esto le permite al linfocito T
reconocer adecuadamente al péptido antigénico presentado por la molécula del
CMH.
La activación de linfocito T que se encuentra en contacto con la célula
dendrítica, requiere de dos señales:
1. La señal 1, dada por
el reconocimiento del
antígeno específico
presentado por una
molécula del CMH.
Esta señal involucra
además el
reconocimiento de
sitios no polimórficos
de las moléculas del
CMH clase II y I por los receptores CD4 y CD8 respectivamente.
2. La señal 2, dada por moléculas coestimuladoras expresadas en la célula
dendrítica, que interactúan con sus ligandos expresados en el linfocito.
Esta señal es imprescindible, ya que en su ausencia la célula T no solo
no se activará si no que entrará en un estado de anergia que podrá
conducir a la apoptosis del linfocito T. Un linfocito T anérgico es aquel
que no puede activarse aun cuando reconozca a su antígeno específico.
42
La secuencia de señales comienza con el reconocimiento antigénico, por el cual

el TCR se entrecruza en la membrana celular y trasmite la señal a través de
complejo CD3 hacia el interior de la célula. Durante el reconocimiento
antigénico, se deben unir las moléculas CD4 o CD8 a sitios invariantes de la
molécula clase II y clase I del CMH respectivamente, para que las células T CD4
+ (linfocitos Th) y T CD8+ (linfocitos Tc) se activen de manera adecuada.
Luego, se produce la interacción del linfocito T con las moléculas
coestimuladoras presentes en la célula presentadora de antígenos, de las cuales
las principales son la B7-1 y la B7-2. Estas moléculas son reconocidas por el
linfocito t a través de la molécula CD28.
La señal producida por la interacción CD28-B7 le permite al linfocito T producir
Il-2, citocina responsable de inducir la expansión clonal. A su vez, esta señal
también le permite a la célula T sintetizar y expresar en la membrana mayor
cantidad de receptores específicos para Il-2, potenciando su efecto. Además,
estimula la producción de proteínas antiapoptóticas que aseguran la vida del
clon expandido.
Sin embargo, para que la expansión clonal no sea desmedida, es importante la
presencia e estímulos inhibitorios para este proceso. La molécula CTLA-4,
también conocida como CD152, cumple en este sentido un rol fundamental.
Esta molécula presenta una interactúa con las moléculas B7, pero con una
afinidad 20 veces superior a la del CD28. Esta molécula es expresada por los
linfocitos T activados, y no por los linfocitos T en reposo y media su actividad
inhibitoria de dos formas: transduciendo señales inhibitorias y secuestrando a
las moléculas B7 de manera que estas no puedan interactuar con el CD28.
A su vez, existe una molécula llamada CD40, presente en los linfocitos T
activados, que interactúa con el ligando CD40 en la célula presentadora de
antígeno y provoca estimulación de los linfocitos T y aumento de la expresión
de moléculas B7 en la célula dendrítica, contrarrestando de cierta manera la
acción de la CD152.
43
Es importante remarcar que la expansión clonal depende de la presencia del

antígeno (señal 1) por lo que la eliminación de este provocará el cese de la
expansión clonal.
Generación de células T helper efectoras

La activación de los linfocitos T CD4+ puede llevar a su diferenciación en dos
perfiles diferentes: Th 1 y Th 2. Estas células difieren en su función y en la
citocinas que producen.
Las células Th 1 producen fundamentalmente IL-2 e interferón gamma, y en
menor medida TNF-α y TNF-β. Por otra parte, las células Th 2 producen IL-4
IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13. Ambas poblaciones comparten la capacidad de
producir IL-3 y otras citocinas.
La generación de una respuesta Th 1 o Th 2 suele ser mutuamente excluyente,
como consecuencia de la acción inhibitoria que ejercen las citocinas del perfil
Th 1 (en especial INF-γ) sobre el desarrollo del perfil Th2 y viceversa, citocinas
del perfil Th 2 (en especial IL-4 e IL-10) sobre el perfil Th 1.
Las células Th 1 median el desarrollo de una respuesta inflamatoria en los
tejidos periféricos, cuya célula efectora principal es el macrófago activado. La
activación de los macrófagos es inducida por el INF-γ y otros estímulos que el
macrófago recibe en el tejido afectado. El macrófago activado tiene alto poder
microbicida e inflamatorio, y su activación es esencial en la respuesta contra
patógenos presentes en el compartimiento vacuolar del macrófago, como
por ejemplo bacterias intracelulares, parásitos como la Leishmania major, y
virus. Por el contrario, no desempeña un papel relevante en la inmunidad frente
a patógenos extracelulares.
Las células Th 1 también favorecen a la activación de los linfocitos Tc y a la
activación de los linfocitos NK (INF-γ e IL-2); respuesta que tienen función
primordial en la función antiviral.
Por otra parte, la función central de las células Th 2 es colaborar con los
linfocitos B en los órganos linfáticos secundarios a fin de permitirles montar
44
una producción efectiva de anticuerpos, por lo tanto, estas células cumplen un

papel fundamental en la inmunidad contra bacterias y parásitos
extracelulares, en la que los anticuerpos desempeñan una función central.
También, los anticuerpos contribuyen a la inmunidad antiviral, neutralizando a
los virus producidos por las células infectadas y que se encuentran en el
espacio extracelular.
En los tejidos periféricos, los Th 2 cumplen una función destacada: tienen la
capacidad para secretar citocinas capaces de atraer a eosinófilos y mastocitos,
células que participan en la respuesta inmune antiparasitaria y en los procesos
infecciosos.
Para cumplir con todas estas funciones, las células Th 1 y Th 2 expresan
diferentes moléculas de adhesión que les permiten llegar a su sitio de acción.
Las células T efectoras, tanto Th 1 como Th 2, a fin de activarse en los tejidos
periféricos y producir las citocinas propias de cada perfil, deberán reconocer
nuevamente el antígeno específico que reconocieron en el órgano linfoide
secundario. Pero a diferencia de los linfocitos T vírgenes, los linfocitos T
efectores requieren solo de esta señal para activarse, es decir, que no requieren
la presencia de señales coestimuladoras. Por eso, en los tejidos periféricos, los
linfocitos T pueden ser activados por macrófagos y linfocitos B, u otras células
que expresan moléculas del CMH tipo II.
Pero ¿Qué induce la diferenciación
entre el perfil Th 1 o Th 2? Esta
diferenciación se basa en la función de
las células dendríticas. Estas, cuando
arriban al ganglio linfático desde los
tejidos periféricos, manifestarán
propiedades funcionales particulares
según las interacciones que hayan
mantenido con los microorganismos y/o
sus productos en el tejido infectado. Allí, de acuerdo con el agente patógeno
45
responsable del cuadro infeccioso, se activarán diferentes RRP expresados por

las células dendríticas. Luego, el particular conjunto de citocinas y quimiocinas
que las células dendríticas producen en los órganos linfoides secundarios refleja
su “historia” en el tejido infectado. Este concepto se conoce como plasticidad e
ilustra la capacidad de las células dendríticas de mostrar perfiles funcionales
diferentes, sobre todo en los que se refiere a la producción de citocinas,
dependiendo de los estímulos que recibieron en los tejidos periféricos. Así, el
estímulo más importante para que se desarrolle un perfil Th 1 es la presencia
de IL-12, junto a IL-18, IL-23 e IL-27 en menor medida; mientras que para que
se desarrolle una respuesta Th 2 es necesaria la presencia de IL-4, e IL-3 (en
menor medida).
La IL-12 es una citocina producida por macrófagos y células dendríticas
activadas. Esta citocina no solo orienta a la respuesta Th 1, sino que también
estimula la proliferación de los linfocitos Th 1 formados y estimula la
proliferación de los linfocitos NK.
La IL-4 es producida principalmente por los mastocitos y las células NKT.
Otras células T helper efectoras

Además de las células Th1 y Th2 antes descritas, existen numerosos grupos de
células T CD4+ que actualmente se encuentran en estudio.
Entre ellas, las más conocidas son:
Linfocitos Th17
Las células Th17 producen IL-17A y IL-17F, que pertenecen a la misma familia
y son parcialmente redundantes en sus funciones efectoras: en la confusión en
sus receptores de citoquinas pueden inducir citoquinas pro-inflamatorias como
la IL-6, IL-1 y TNF, y promover así la inflamación de los tejidos y el
reclutamiento de neutrófilos al sitio de la inflamación.
46
Las células Th17 juegan un papel importante en la mediación defensiva del

huésped y tienen una función especializada en la limpieza de los patógenos
que no son adecuadamente tratados por las células Th1 o Th2, incluyendo
bacterias como Citrobacter, Klebsiella pneumoniae y Borrelia burgdorferi,
sino también los hongos tales como Candida albicans. Además, numerosas
enfermedades autoinmunes se ven vinculadas con el desarrollo de respuestas
no aptas por este grupo de células; niveles elevados de IL-17 se han detectado
en varias enfermedades autoinmunes incluyendo esclerosis múltiple, artritis
reumatoide y la psoriasis, entre otras.
Los linfocitos Th17 se diferencian ante la presencia de IL-6 y TGF-β (factor de
crecimiento transformante beta), citocinas producidas por células dendríticas y
macrófagos. La IL-23 (producida fundamentalmente por CPA) es esencial para la
proliferación y para mantener la actividad de este grupo de células, aunque no
para su diferenciación.
Linfocitos Th foliculares (LTfh)

Actualmente se cuestiona el papel de los LTh2 en la funcionalidad y la
expansión clonal de los LB. Hoy en día, se reconoce un grupo funcional
diferente, los LTh foliculares, a los cuales se le atribuye la función de estimular
la expansión clonal de los LB y de inducir la transformación de un folículo
primario a uno secundario. Estas células parecen pertenecer a una estirpe
diferente a la de los LT que generan LTh 1 o 2, es decir, que no solo
representan un perfil funcional diferente.
Estas células se diferencian a partir de citocinas que producen los LB activados,
en especial IL-21, y a partir de la ausencia de TNF-α.
Generación de células T citotóxicas efectoras

Al igual que los linfocitos Th, los linfocitos Tc necesitan de las dos señales ya
explicadas para ser activados: reconocimiento del antígeno y percepción de
47
señales coestimuladoras. Sin embargo, el tenor de coestimulación (señal 2)

requerido por una célula Tc virgen para activarse es mucho mayor que el
requerido por las células Th. En la mayoría de las infecciones, sobre todo en las
virales, este tenor es insuficiente, ya que las células dendríticas expresan una
cantidad insuficiente de moléculas B7 como para activar a los linfocitos Tc. Esta
situación se corrige mediante la interacción de las células dendríticas con
células Th específicas para el antígeno. Así la célula dendrítica interactúa
primero con los linfocitos Th activándolos, y estos le envían señales a la célula
dendrítica que estimulan la expresión de más moléculas B7 en la membrana de
la misma. De este modo la célula dendrítica adquiere un tenor suficiente de
moléculas B7 para general la señal 2. Cabe señalar que aún la señales
coestimuladoras sean suficientes para activar a los linfocitos Tc, la colaboración
con de las células Th es imprescindible para generar células Tc de memoria.
Las células Tc activadas desempeñan un papel central en la inmunidad antiviral
y contra bacterias y parásitos intracelulares.
La inmunidad ejercida por las células Tc se ejerce por dos mecanismos:
destruyendo a las células infectadas (citotoxicidad) y produciendo un amplio
48
grupo de citocinas y quimiocinas.

Cuando un linfocito Tc se activa en un órgano linfoide secundario se generará
la expansión clonal del mismo. Estos clones viajarán hacia el sitio de la
inflamación y censaran las superficies celulares. Si el linfocito Tc efector vuelve a
encontrar su antígeno específico, unido a una molécula de clase I del CMH, se
produce una unión estable entre la célula diana y el CD8 en cuestión; luego de
la cual se pone en marcha el mecanismo cititóxico que llevará a la apoptosis de
la célula diana. La actividad citotóxica de los linfocitos Tc, al igual que los
linfocitos NK, es mediada por dos mecanismos: el mecanismo secretorio y el
mecanismo no secretorio. El mecanismo secretorio consiste en la liberación
en enzimas citotóxicas, la granzima B y la perforina. Estas enzimas actúan en
conjunto: la perforina se encarga de desestabilizar la membrana de la célula
diana formando poros en la misma para que la granzima B pueda ingresar al
citoplasma, en donde es capaz de activar la vía de las caspasas o vía intrínseca
de activación de la apoptosis, que ejecuta un programa de apoptosis celular.
El mecanismo no secretorio es mediado por miembros de la familia del TNF-α,
en especial el ligando FAS-L. La interacción del FAS-L, expresado en la
superficie de la célula Tc activada, y el receptor FAS, expresado en la célula
blanco, induce la apoptosis de esta última activando la caspasa 8 o vía
extrínseca de activación de la apoptosis.
Una vez que el linfocito Tc activó la apoptosis de la célula diana, se separa de
la misma y puede reconocer y matar a otras células infectadas.
Todos estos mecanismos citotóxicos conducen a la apoptosis de la célula diana
y no a su necrosis, contribuyendo a la resolución del fenómeno infeccioso.
Al igual que los linfocitos Th efectores, los linfocitos Tc efectores no necesitan
una segunda señal coestimuladora para activarse, lo que les permite poder
destruir células infectadas propias de los tejidos que no suelen expresar
moléculas coestimuladoras.
49
Por otra parte, los linfocitos Tc contribuyen a la inmunidad a través de la

liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, entre ellas se destacan el
INF-γ y el TNF-α.
Células T reguladoras
Además de por los mecanismos propios que se activan con la expansión clonal,
la actividad de células Th1, Th2 y Tc está regulada en forma genérica por las
células T reguladoras. Esta población celular presenta la capacidad de inhibir la
expansión clonal y la producción de citocinas por parte de los 3 tipos de células
T efectoras.
Los linfocitos T reguladores (Treg) también conocidos como linfocitos T
supresores constituyen una población de linfocitos que expresan la molécula
CD4+ y que juegan un rol fundamental en la regulación del sistema inmunitario
y en la tolerancia ante antígenos propios. Tienen la capacidad de regular la
activación y función de células T y B, y representan un 10 a 15% del total de
linfocitos CD4+ en humanos.
Los linfocitos T reguladores pueden desarrollarse tanto en el timo como en la
periferia. De ésta manera, los linfocitos pueden agruparse en 2 subgrupos:
1) Linfocitos T reguladores naturales: son células que se
producen en el timo, y su principal función es inhibir la síntesis de
IL-2 y de receptores para IL-2 en las células que realizan la
expansión clonal; por lo tanto frenan la expansión clonal. Son
atraídas a los sitios en donde se está produciendo la expansión
clonal por citocinas que en esta se producen (por ejemplo IL-2).
Además cuentan con FAS-L en su membrana, pudiendo inducir la
apoptosis de las células en expansión.
2) Linfocitos T reguladores adaptativos o inducibles: son células
que se desarrollan en la periferia a partir de células TCD4+
indiferenciadas. Dentro de este grupo podemos definir 2
50
subpoblaciones: las células Th3 y las células TR1.

Las células Th3 participan en la inmunidad de las mucosas
deprimiendo o controlando las respuestas inmunitarias. Las células Th3
producen IL-4, IL-10 y TGF-β La IL-10 suprime las respuestas de células
T directamente al reducir la producción de IL-2, TNF-α, e IL-5 por las
células T, y de manera indirecta al inhibir la presentación antigénica
reduciendo la expresión de moléculas MHC y moléculas coestimuladoras
por las células presentadoras de antígeno. El TGF-β (factor de
crecimiento transformante beta) bloquea la producción de citocinas por
las células T, la división celular y la capacidad citolítica.
Las células TR1, a diferencia de las células Th3, producen solamente
factor de crecimiento transformante beta, lo cual permite diferenciarlas
de las células anteriormente mencionadas.
Es importante destacar que el desarrollo de linfocitos T reguladores naturales se

favorece cuando existe una abundancia relativa en el medio de TGF-β, en
cambio, en el caso de los linfocitos T reguladores adaptativos( células TR1 y
Th3) su desarrollo se ve favorecido por una abundancia relativa de IL-10.
Los linfocitos Treg son capaces de impedir la activación y proliferación de
linfocitos TCD4 colaboradores, TCD8 citotóxicos y de linfocitos B, por tanto
constituyen un elemento fundamental dentro de la regulación del sistema
inmunológico.
51
Inmunidad mediada por linfocitos B

Existen al menos tres poblaciones de linfocitos: la población B2, la población B1
y las células B de la zona marginal del bazo (BZM).
La población B2 es la más abundante en la circulación sanguínea y en los
tejidos periféricos, y es a la que nos referimos comúnmente como linfocitos B.
Todas las células B se generan en la médula ósea y terminan de madurar en el
bazo; y poseen receptores BCR para reconocer a los antígenos.
Linfocitos B2
Los linfocitos B2 (o simplemente
linfocitos B) constituyen el 90% de los
linfocitos B presentes en la sangre y en
otros tejidos linfáticos secundarios. Su
función principal es reconocer antígenos
proteicos y diferenciarse en células
productoras de anticuerpos específicos.
El primer paso en la activación de los
linfocitos B consiste en el
reconocimiento del antígeno por parte
del BCR. Este reconocimiento activa al
linfocito B y media la endocitosis del
antígeno y su consiguiente
procesamiento por la vía exógena. De
esta manera, se expresan sobre la
superficie del linfocito B péptidos
derivados del antígeno unidos a
moléculas del CMH II para ser
presentados a linfocitos Tfh (LTh foliculares) específicos.
52
Pero además de la unión del BCR al antígeno, el linfocito B necesita de la

colaboración por los linfocitos Tfh para diferenciarse a plasmocito y producir
anticuerpos. Para que este proceso se produzca, es necesario que el linfocito B
y el linfocito Tfh reconozcan epítopos antigénicos del mismo antígeno, es decir,
se debe producir el reconocimiento ligado.
En los ganglios linfáticos, los linfocitos B se agrupan en los folículos primarios,
ubicados en la corteza. Cuando un linfocito B virgen se activa, comienza a
expresar en su membrana receptores para citocinas que se encuentran en la
zona paracortical del ganglio y entonces migra hacia ese lugar. Por otra parte,
los linfocitos Tfh cuando son activados migran también hacia esa zona, en
donde se produce el contacto y la interacción con los linfocitos B específicos y
ambas poblaciones proliferan durante varios días.
Algunos de los linfocitos B abandonan ese primer foco de proliferación y
migran hacia la médula del ganglio en donde, gracias a citocinas secretadas por
los linfocitos Tfh (y los Th2, en especial IL-4), se diferencian a plasmocitos. Estos
producen los primeros anticuerpos de la respuesta inmune que son del tipo
IgM.
Otros linfocitos B del foco de proliferación migran hacia el interior de un
folículo primario, en donde siguen proliferando de forma muy activa y dan
lugar al centro germinal. La diferenciación de los linfocitos B en el centro
germinal provee al organismo de anticuerpos más eficaces para el control de
los patógenos, ya que los linfocitos B que allí se van generando sufren cambios
en el BCR. Estos cambios pueden ser perjudiciales, convirtiendo al BCR en
menos afín al antígeno en cuestión, o pueden aumentar marcadamente la
afinidad del mismo. Por esto, los centrocitos proliferantes sufrirán una selección
positiva, por medio de la cual solo sobrevivirán aquellos que reciban señales
estimuladoras provenientes del reconocimiento del antígeno por el BCR. Por
este proceso solo sobreviven los linfocitos B que tienen mayor afinidad por el
antígeno en cuestión y los demás morirán por apoptosis. Esto se conoce como
maduración de la afinidad de los anticuerpos y se produce en el centro
53
germinal. Además del proceso anterior, en el centro germinal ocurre el cambio

de isotipo de Ig, que está determinado por el tipo de citocinas presentes en el
medio (generalmente de IgM a IgG, aunque puede ser de IgM a IgE o IgA,
dependiendo de las citocinas).
A medida que la infección se resuelve y la cantidad de antígeno disminuye, el
centro germinativo se hace cada vez menor hasta volverse indistinguible de un
folículo primario.
Los linfocitos B que sobreviven al proceso de selección que se da en el folículo
se diferencian en dos tipos celulares: plasmoblastos, que abandonan el centro
germinal para completar su diferenciación a células plasmáticas productoras de
Ig de alta afinidad; y linfocitos B de memoria.
Algunos linfocitos de los que
abandonan el centro germinal,
migran a la médula ósea en
donde originan los plasmocitos
de vida media corta o los
plasmocitos de vida media
larga. En una respuesta inmune
secundaria, la mayor parte de
los anticuerpos séricos
provienen de los plasmocitos
de vida media larga, que siguen produciendo anticuerpos aun cuando el
antígeno no está presente.
Una vez que abandonan el folículo primario, los linfocitos B de memoria
recirculan los tejidos linfáticos secundarios y quedan retenidos transitoriamente.
La reexposición al antígeno induce una rápida y masiva expansión clonal de los
linfocitos B de memoria, generándose hasta 10 veces más plasmocitos que en
la respuesta primaria.
Sin embargo, si los niveles de anticuerpos permanecen elevados
suficientemente, el reingreso del antígeno no generará una respuesta inmune
54
secundaria, ya que los anticuerpos son capaces de neutralizar al antígeno

favoreciendo su depuración.
Linfocitos B1
Los linfocitos B1 son las primeras células de la inmunidad adaptativa que se
generan durante el desarrollo embrionario y el hígado fetal es el principal
productor. Constituyen una pequeña porción de los linfocitos B presentes en la
sangre, pero prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural. Estas células
poseen la capacidad de autorrenovarse localmente, es decir que se pueden
expandir sin necesidad de reconocer antígenos.
Las células B1 poseen un patrón de migración propio: recirculan entre la linfa,
las cavidades corporales y la sangre.
La principal función de los linfocitos B1 es la producción de anticuerpos
dirigidos a antígenos bacterianos no proteicos, como polisacáridos y
lipopolisacáridos. Estos antígenos son reconocidos por el BCR y conducen a la
activación del linfocito B1 sin necesidad de colaboración con los linfocitos Th
foliculares. Esta activación no es suficiente para que el linfocito B1 se diferencie
a plasmoblasto, se piensa que necesitan de una señal extra proveniente de
algunos linfocitos T. Por otra parte, las células dendríticas también son capaces
de activar a los linfocitos B1.
Una característica importante de los linfocitos B1 es que producen, sin aparente
exposición a antígenos, grandes cantidades de IgM: los anticuerpos naturales.
Estos anticuerpos cumplen varias funciones, entre ellas: constituyen un
mecanismo protector temprano, mientras se desarrolla la respuesta inmune
convencional mediada por los linfocitos B2; opsonisan y facilitan la depuración
de células apoptóticas y son un mecanismo de vigilancia contra células
tumorales.
Además de producir anticuerpos naturales, los linfocitos B1 pueden diferenciarse
a plasmocitos y secretar una mayor cantidad de anticuerpos, mayoritariamente
de isotipo IgM, IgA e IgG2. Gran parte de la IgA secretoria presente en las
55
mucosas resulta de la activación de los linfocitos B1 por bacterias comensales,

protegiéndonos de sus posibles acciones nocivas.
Linfocitos B de la zona marginal del bazo (BZM)
La presencia de bacterias en la sangre representa un gran riesgo para el

organismo, por lo que es necesaria una línea de defensa eficaz capaz de
detectar a los microorganismos en la sangre y producir con rapidez cantidades
importantes de anticuerpos neutralizantes. Los linfocitos BZM están
especializados en producir grandes cantidades de IgM específica en los
primeros 3-4 días luego de la estimulación antigénica.
La arquitectura de la zona marginal del bazo reduce el flujo sanguíneo,
permitiendo un contacto íntimo entre los antígenos y las células efectoras. Por
otra parte, la situación central del bazo en el sistema circulatorio posibilita que
los linfocitos BZM sean los primeros en entrar en contacto con los antígenos
que circulan en la sangre. Una vez que reconocen a su antígeno, los linfocitos
BZM se activan y se diferencian
a plasmoblastos que proliferan
activamente formando focos de
células plasmáticas que
secretan gran cantidad de IgM.
Al igual que los linfocitos B1, los
linfocitos BZM producen
anticuerpos sin necesidad de
una segunda señal por parte de
los linfocitos Th2 y responden
perfectamente a antígenos
polisacáridos de bacterias
encapsuladas.
El complemento y sus
56
receptores desempeñan un papel crucial en la activación de los linfocitos BZM,

ya que estos necesitan de esos compuestos para diferenciarse a plasmocitos.
La incapacidad de niños menores de 2 años de montar una respuesta inmune
eficaz contra bacterias encapsuladas parece derivar de la inmadurez de los
linfocitos BZM.
Los linfocitos B1 y los linfocitos BZM son cruciales para la primera línea de
defensa antibacteriana, ya que pueden responder al ingreso de patógenos y
producir anticuerpos sin requerir la activación previa de los linfocitos T.
Los anticuerpos: estructura y función

Un anticuerpo es una molécula de globulina, de alto peso molecular,
perteneciente a la familia de las inmunoglobulinas. Las inmunoglobulinas (Ig)
son secretadas por los plasmocitos y también se encuentran formando parte de
la membrana de algunas células, es el caso del BCR de los linfocitos B.
Una molécula de anticuerpo tiene forma de Y, se compone de dos cadenas
pesadas (H) y dos cadenas livianas (L) unidas entre sí por puentes disulfuro.
Cada brazo de la Y posee un sitio fijador de antígeno y ambos son idénticos
entre sí. La porción de cada cadena interviniente en la formación del sitio de
unión a antígeno se conoce como región variable, denominadas VH y VL. Estas
regiones varían en los diferentes
anticuerpos por lo que cada uno
puede reconocer un antígeno
específico. La variación de las
secuencias de aminoácidos se
produce, sobre todo, en las últimas
regiones de VH y VL, llamadas
regiones hipervariables.
El resto de las cadenas pesadas y
livianas se componen de una región
constante, CH y CL respectivamente,
57
dado que solo presentan escasas variaciones en las secuencia de aminoácidos

que dan origen a los 5 isotipos de inmunoglobulinas: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE,
siendo la IgG la más abundante en el plasma sanguíneo.
Por otra parte, se conocen a los dos brazos de la Y como fragmentos Fab,
mientras que el tronco de la Y se conoce como fragmento Fc. Esta
denominación se debe a que la enzima papaína es capaz de dividir a la
molécula de anticuerpo en dos partes, alterando la porción bisagra: una parte
conserva la capacidad de unir el antígeno (Fab) y la otra pierde esta capacidad
y puede cristalizarse (Fc).
Mientras la capacidad fijadora de antígeno se relaciona con las regiones
variables de las cadenas livianas y pesadas, los efectos biológicos o funciones
efectoras se relacionan con las regiones constantes.
Como ya mencionamos, hay 5 tipos de inmunoglobulinas, estos son:

IgM. Son los anticuerpos que se secretan en la respuesta humoral, son los
primeros en aparecer tras el estímulo antigénico. Estos, se presentan en el
suero de forma pentamérica (agrupados de a 5), factor que aumenta su
afinidad por el antígeno. La IgM tiene una notable actividad neutralizante de
toxinas y receptores de superficie expresados por diversos microorganismos
patógenos. Estas actividades son ejercidas principalmente en el compartimiento
intravascular, en el plasma representan el 10% de los anticuerpos circulantes
(VN 80 a 120 mg%); pero se puede encontrar en las secreciones junto a la IgA.
Esta inmunoglobulina tiene vida media corta, unos 5 días. Por su tamaño, no
atraviesa la placenta.
Además, IgM posee una notable capacidad de activar la vía clásica del
complemento, uniéndose al componente C1q. Esta capacidad es muy superior a
la que presenta la IgG.
IgG. Es la Ig más abundante del plasma (VN 800 a 1200 mg%) y se encuentra
en forma monomérica o dimérica. Su vida media es de 3 semanas. Por su
pequeño tamaño, esta Ig puede pasar fácilmente al compartimiento
extravascular, en donde también alcanza altas concentraciones.
58
Existen 4 subtipos de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, que se diferencian en algunas
secuencias de aminoácidos.
Estas Ig son muy eficientes para neutralizar toxinas y microorganismos y, salvo
IgG4, pueden activar la vía clásica del complemento. Además son capaces de
mediar fuertes respuestas inflamatorias al ser reconocidas por el receptor para
inmunoglobulinas presente en muchas células efectoras.
En el hombre, la IgG es el único anticuerpo capaz de atravesar la barrera
placentaria, por lo que le confiere al niño cierta protección mientras madura su
sistema inmune.
IgA. Es el isotipo de Ig que más se produce en el organismo. Está presente en

el compartimiento vascular y en todas las secreciones (moco, lágrimas, saliva,
etc.), y en las mucosas cumple un papel central de protección actuando como
un poderoso agente neutralizante de toxinas y microorganismos. Puede
encontrarse en forma monomérica en la circulación (VN 150 a 250 mg%) y
dimérica en los tejidos. Su vida media es alrededor de 6 días. Esta Ig no es
capaz de activar al complemento por la vía clásica, pero puede activar
respuestas inflamatorias mediadas por polimorfonucleares, monocitos y
macrófagos, a través de receptores para inmunoglobulinas.
La función principal de la IgA es prevenir la adhesión de los microorganismos a
la superficie epitelial que recubre las mucosas de los aparatos gastrointestinal,
genitourinario y respiratorio.
IgD. Esta Ig se encuentra en el plasma de forma monomérica y constituye

menos del 10% de las Ig circulantes. Se desconoce su funcionalidad, pero se la
ha vinculado con casos de hipersensibilidad a ciertas drogas. Esta Ig no es
capaz de activar al complemento. A su vez, se puede encontrar IgD en la
membrana de algunos linfocitos B como receptor antigénico.
IgE. Presenta una estructura monomérica y es el isotipo de Ig presente en

menor concentración plasmática. Su media es corta (3-4 días) y su
concentración en suero de expresa en UI (VN es 20 a 100 UI/ml). Esta Ig no
muestra capacidad para activar al sistema del complemento; pero sí es capaz
59
de producir la degranulación de mastocitos y basófilos, interviniendo en

reacciones de hipersensibilidad de tipo i. No se ha demostrado su eficacia
como agente antibacteriano ni antiviral; pero sí como antiparasitario mediando
potentes mecanismos citotóxicos contra ellos, principalmente contra helmintos.
60
Memoria inmunitaria
La memoria inmunitaria es la capacidad que posee el sistema inmune para
“recordar” una infección pasada, que permite la producción de una respuesta
rápida y de mayor intensidad ante una segunda (o posterior) exposición a
cierto antígeno.
Esta capacidad es efectuada por anticuerpos circulantes que persisten en el
tiempo y que constituyen la memoria humoral, y por linfocitos T y B de
memoria que representan la inmunidad celular.
La memoria de la inmunidad humoral se asienta en dos tipos de células:
células plasmáticas de larga vida media, productoras de anticuerpos, y células
B de memoria, que son el reservorio para la producción rápida de células
plasmáticas. Las células B de memoria, a diferencia de las vírgenes o de las
recientemente activadas, son capaces de producir IgG, IgA o IgE.
Memoria de células B
La producción de anticuerpos por las células plasmáticas en los órganos
linfoides secundarios, alcanza su pico hacia el final de la segunda semana
después de la infección, para declinar luego en las 2-4 semanas siguientes. A
medida que la población de células plasmáticas en los órganos linfoides
secundarios disminuye, las células plasmáticas específicas para el antígeno
comienzan a acumularse en la médula ósea. En este momento la médula ósea
contiene el 80-90% de los plasmocitos de vida media larga, responsables de la
producción de anticuerpos.
Así, luego de una infección, los niveles de anticuerpos se mantienen en forma
estable en ausencia de inmunizaciones o de reexposición al antígeno. Para
mantener una producción de anticuerpos contaste, el sistema inmune cuenta
con dos mecanismos: la existencia de células plasmáticas de vida media
61
extremadamente larga y la continúa diferenciación de linfocitos B de memoria a

células plasmáticas.
Memoria de células T
Las células T CD4+ (helper) se agrupan en dos poblaciones: las células T CD4+
de memoria efectoras, que patrullan los tejidos periféricos y al ser activadas
secretan de forma inmediata citocinas efectoras; y las células T CD4+ de
memoria central, que patrullan los órganos linfoides secundarios. Las células T
CD8+ (citotóxicas) se clasifican, de igual forma que las anteriores, en células
CD8+ de memoria efectoras y células CD8+ de memoria centrales.
La memoria T suele ser de menor duración que la memoria B.
62
Tolerancia inmunitaria
Se define como tolerancia inmunitaria como la falta de respuesta inmune a un
antígeno (propio o ajeno) provocada por la exposición anterior a dicho
antígeno.
La tolerancia puede ser central o periférica. La tolerancia central se produce en
los órganos linfoides primarios y determina que los linfocitos que migren hacia
los órganos linfoides secundarios no puedan reconocer antígenos propios. La
tolerancia central de los linfocitos B se produce en la médula ósea y permite
que solo migren al bazo los linfocitos B que no hayan reconocido a ningún
antígeno propio. Los que se activan en la médula ósea, es decir, los que
reconocen autoantígenos son eliminados por apoptosis. Por otra parte, la
tolerancia central de los linfocitos T se produce en el timo y de la misma forma.
Lo que sucede es que no todos los antígenos del cuerpo pueden migrar hacia
los órganos linfoides primarios por lo que algunos linfocitos autorreactivos
pueden escapar a este proceso de selección y migrar a los órganos linfoides
secundarios, en donde podrían generar las respuestas autoinmunes. Estos
clones autorreactivos se encuentran normalmente silenciados por mecanismos
tolerogénicos que actúan en la periferia y que constituyen la tolerancia
periférica.
La tolerancia periférica principalmente cuenta con dos mecanismos: las células
T autorreactivas podrían reconocer mal al antígeno propio o, si lo hicieran
correctamente, podrían encontrar que la célula presentadora de antígenos que
presenta ese antígeno propio carece de un tenor de moléculas coestimuladoras
adecuado, y por lo tanto el reconocimiento antigénico conduciría a la anergia
clonal. Esto impediría no solo la respuesta T autorreactiva, sino también la B, ya
que en el caso de que existieran clones B autorreactivos frente al mismo
antígeno propio, al no contarse con la necesaria colaboración T, el
reconocimiento antigénico conduciría también a la anergia clonal.
63
Un segundo mecanismo de la tolerancia periférica incluye a las células T

reguladoras, que cumplen un papel central en los mecanismos de tolerancia
periférica. Estas células, al ser activadas por un autoantígeno, secretan citocinas
que inhiben el crecimiento de los demás linfocitos, inducen una actividad
inhibitoria directa (célula-célula) sobre los linfocitos Th y Tc cercanos e inhiben
la capacidad presentadora de antígeno de las células dendríticas.
64
Ontogenia: generación del repertorio

de células B y T.
Los linfocitos B y T, al igual que el resto de las células del sistema inmune, se
originan en la médula ósea a partir de un precursor común, denominado célula
madre pluripotente hematopoyética. Está célula origina un progenitor
mieloide que dará lugar a las células de la estirpe mieloide, y un progenitor
linfoide común, que dará origen a los linfocitos B y T.
Ontogenia B
Los linfocitos B se desarrollan en la médula ósea y terminan de madurar en el
bazo. Estas células pasan por un estadio pro-B y un estadio pre-B (en donde se
producen reordenamientos de sus genes para generar el BCR) que conducen al
estadio B inmaduro. En este estadio las células se evalúan en función de su
capacidad de reconocer antígenos propios presentes en el ambiente de la
médula ósea (inducción de tolerancia central). Por medio de esta, los linfocitos
B inmaduros que no reciben señales a través de su BCR puede abandonar la
médula ósea para continuar su maduración en el bazo; pero los que son
capaces de reconocer antígenos propios en la médula ósea son controlados por
diversos mecanismos que terminan en la anergia o la apoptosis del mismo.
Pero no todos los antígenos propios pueden alcanzar la médula ósea e inducir
tolerancia central B; por lo tanto muchos linfocitos B autorreactivos pasan por
este proceso de selección negativa y continúan con su maduración en el bazo.
Una vez en el bazo, los linfocitos B inmaduros son sometidos a un nuevo
proceso de selección negativa, mediante cual se eliminan los linfocitos B
autorreactivos que escaparon de la primera selección ( tolerancia periférica). Los
que sobreviven se ubicarán en los folículos esplénicos y necesitarán, para llegar
al estadio B maduro, señales de supervivencia que son dadas a través del BCR.
65
Ontogenia T
Los linfocitos T se generan en la médula ósea y su maduración se lleva a cabo
en el timo.
Los precursores T presentes en el timo llegan a él a través de la circulación
sanguínea, y cuando ingresan al mismo, la interacción con células del estroma
induce su proliferación. Estos timocitos comienzan a expresar marcadores T,
pero no expresan aún ni el TCR ni los correceptores CD4 y CD8, por lo que se
los conoce como dobles negativos. Durante este estadio los timocitos
reordenan sus genes hasta que expresan en su membrana el denominado
receptor pre-T o pre-TCR, que induce la expresión de las moléculas CD4 y
CD8, ambas al mismo tiempo en una misma célula, lo que transforma al
timocito en doble positivo.
Una vez que el linfocito T inmaduro expresa en su membrana el TCR comienzan
los mecanismos de tolerancia central, mediante los cuales solo sobrevivirán los
timocitos que generen señales apropiadas a través de su TCR, ya que los que
generen señales inapropiadas (ausentes, débiles o muy fuertes) morirán por
apoptosis. En este proceso lo que primero sucede es selección positiva,
después de la cual solo sobreviven los linfocitos T inmaduros que son capaces
de reconocer antígenos unidos a moléculas del CMH, es decir, aquellos que
pueden enviar señales a través de su TCR. La mayoría de los timocitos no
tienen TCR funcionante, por lo que no pueden interactuar con moléculas del
CMH o si lo hacen generan señales débiles, y por eso mueren por apoptosis.
Esta selección positiva define en última instancia a que estirpe pertenecerá cada
linfocito T: si el timocito generó una señal adecuada interactuando con
moléculas del CMH I deberá expresar el correceptor adecuado y se
transformará en un CD8+; y si, en cambio, la célula sobrevive por señales
generadas a través de interacciones con moléculas del CMH clase I deberá
expresar el correceptor adecuado y se convertirá en CD4+.
Luego de este mecanismo de selección deviene una segunda instancia, la
selección negativa, en la cual se eliminan por apoptosis todos los timocitos
66
que son capaces de reaccionar con complejos CMH-péptido propio. Pero,

aunque el timo posee una gran cantidad de antígenos, algunos linfocitos T
autorreactivos logran escapar a este proceso de selección por no encontrar su
antígeno allí. Estas células son controladas por los mecanismos de tolerancia
periférica.
67
Anatomía funcional de los tejidos

linfoides
El sistema inmune se compone de todos los órganos linfoides, todos los
cúmulos de tejido linfoide en órganos no linfoides (MALT y SALT), los linfocitos
de la sangre y la linfa, y todos los linfocitos dispersos en el tejido conectivo y
los tejidos epiteliales del organismo.
Los órganos linfoides se pueden clasificar en dos grupos: los órganos
generadores o tejidos linfoides primarios, que son los tejidos en los cuales se
desarrollan los linfocitos; y los órganos periféricos o tejidos linfoides
secundarios, que son los lugares en donde se inicia y se desarrolla la
respuesta inmune.
Dentro de los primeros se incluyen la médula ósea, de donde provienen todos
los linfocitos; y el timo, en donde las células T maduran y alcanzan el estado de
competencia funcional.
Los órganos linfoides secundarios comprenden los ganglios linfáticos, el bazo,
el tejido linfoide asociado a mucosas y el sistema inmunitario de la piel.
El tejido linfoide se puede definir como un tejido conectivo reticular en el
cual los linfocitos representan la mayor parte de las células.
Las células del sistema inmunológico incluyen a linfocitos y células madres
linfocitarias, células plasmáticas, macrófagos, células dendríticas, leucocitos
polimorfonucleares y mastocitos.
TIMO
El timo es un órgano linfoide primario, asiento de la maduración de los
linfocitos T inmaduros a linfocitos T no comprometidos, maduros e
inmunocompetentes.
68
Este órgano está localizado en la parte superior de la cavidad torácica, por

detrás del esternón. Alcanza su peso máximo (unos 50g) durante la infancia y
en la pubertad comienza a involucionar. El timo está compuesto por dos
lóbulos: uno derecho y uno izquierdo, unidos por tejido conectivo en la parte
media. Cada lóbulo se divide en una zona periférica más oscura y rica en
células, la corteza; y una zona central más clara y menos celular, la médula. Los
dos lóbulos del timo están rodeados por una delgada cápsula de tejido
conectivo que emiten numerosos tabiques que se extienden desde la cápsula
hacia el interior del órgano y dividen a cada uno de los lóbulos en numerosos
lobulillos.
La corteza y la médula están entretejidas por un estroma laxa compuesta por
células reticulares epiteliales. En las mallas de este retículo aparecen linfocitos,
macrófagos y células dendríticas interdigitantes. En la médula aparecen muchas
más células reticulares epiteliales que en la corteza, en donde forma los
corpúsculos de Hassall.
69
Histofisiología. El timo representa una parte fundamental del sistema

inmune y es necesario para el desarrollo de los linfocitos T.
El timo, recibe las células madres linfocitarias (que provienen primero del saco
vitelino, luego del hígado y por último de la médula ósea) a través del torrente
sanguíneo. Las células madre invaden la corteza donde, en la porción
subcapsular, se diferencian a linfocitos T inmaduros o timocitos. Estas células
comienzan entonces una maduración independiente de antígenos. Durante el
proceso de maduración, los timocitos se convierten en comprometidos o
inmunocompetentes, es decir, adquieren la capacidad para reaccionar
específicamente con un antígeno determinado, a través de receptores
específicos. En este estadio inicial de la maduración los timocitos son dobles
negativos, porque no expresan CD4 ni CD8. A continuación, las células
comienzan a reorganizar los genes del TCR y gradualmente adquieren la
capacidad de expresar TCR en la superficie. Ahora si, las células expresan CD4 y
CD8, por lo que se llaman dobles positivos. Luego, las células dobles positivas
comienzan a sufrir proliferación muy activa, y tiene lugar una selección positiva
por contacto entre el recepto TCR y el CMH de las células reticulares epiteliales;
es decir que los linfocitos que reaccionan con el CMH sobreviven, mientras que
los que no lo hacen son eliminados. Los timocitos que sobreviven a la selección
positiva se desarrollan entonces a positivos simples, o sea a timocitos CD4+
(linfocitos Th inmaduros) o timocitos CD8+ (linfocitos Tc inmaduros). Luego, los
timocitos positivos simples migran a la médula donde el TCR entra en contacto
con una molécula del CMH en la superficie de células dendríticas interdigitantes
o de macrófagos y sufren una selección negativa. De este modo, se eliminan
todos los timocitos cuyo TCR poseen gran capacidad de unión con
autoantígenos fijados al CMH. Se logra así la aceptación de lo propio en los
timocitos no eliminados, es decir, la tolerancia. Como resultado de esta
selección, solo se permite que los timocitos poseedores de TCR específicos para
antígenos extraños unidos a moléculas del CMH propio terminen la maduración
a linfocito T maduro no comprometido.
70
Las células maduras abandonan después la médula del timo y comienzan a

recircular por el tejido linfoide y los órganos linfoides secundarios.
MÉDULA ÓSEA
La médula ósea es un tejido conectivo especializado que tiene a su cargo la
hematopoyesis, función que toma a cargo gradualmente a medida que dejan

de serlo el hígado y el bazo. A su vez, gradualmente solo la médula ósea de los
huesos planos va tomando esa función, quedando reservada hacia la pubertad
solo a la médula ósea del esternón, los huesos iliacos, las vértebras y las
costillas.
A simple vista, la médula ósea aparece roja o amarilla. La médula ósea roja
tiene actividad hematopoyética, y el color se debe al contenido de eritrocitos.
La médula ósea amarilla casi no tiene actividad hematopoyética y tiene
predominio de adipocitos que le confieren ese color. En los recién nacidos toda
71
la médula ósea es roja, pero a partir de los 4-5 años comienza a transformarse
en médula amarilla, principalmente en los huesos largos.
Desde el punto de vista histológico, la médula ósea se caracteriza por estar
dividida en un compartimiento vascular, compuesto por un sistema de
sinusoides, y un compartimiento hematopoyético, que forma columnas o
cuñas entre los vasos.
El compartimiento hematopoyético está ocupado por las células
hematopoyéticas y por una estroma de la médula ósea, compuesta por células
reticulares, macrófagos y adipositos; inmersos en una matriz extracelular,
compuesta principalmente por fibras reticulares y proteoglicanos.
GANGLIOS LINFÁTICOS
Los ganglios linfáticos son pequeños órganos aplanados con forma arriñonada
que se encuentran interpuestos en el transcurso de las vías linfáticas. Varían de
tamaño, desde unos pocos milímetros hasta 2 centímetros.
Estos órganos son órganos linfoides secundarios y son el sitio en el cual los
linfocitos encuentran antígenos extraños y pueden ser activados.
Desde el punto de vista histológico, un ganglio linfático está rodeado por una
cápsula de tejido conectivo colágeno denso, que emite trabéculas hacia el
interior del órgano. Numerosas vías linfáticas aferentes atraviesan la cápsula por
el lado convexo del órgano, mientras que escasas vías linfáticas eferentes
abandonan el ganglio linfático por el hilio, donde además penetran los vasos
sanguíneos.
En cortes teñidos con hematoxilina-eosina se distingue una zona central, la
médula, y una zona periférica, la corteza.
72
La médula contiene mayor cantidad de senos linfáticos, separados por cordones

de tejido linfoide que contienen pequeños linfocitos, células plasmáticas y
macrófagos, mientras que en la corteza predominan los linfocitos densamente
agrupados. En la corteza externa, la zona más periférica, los linfocitos forman
nódulos o folículos, separados por tejido linfoide difuso del resto del órgano.
Estos folículos tienen dos estadios: primero son folículos primarios,
compuestos por una masa uniforme de pequeños linfocitos B (no
comprometidos en su mayoría, también hay LB memoria) densamente
empaquetados, ubicados en estrecha relación con prolongaciones de una célula
dendrítica; pero ante la estimulación antigénica, el folículo crece en tamaño y se
transforma en un folículo secundario. El folículo secundario tiene un centro
73
claro, el centro germinal, en donde se expanden clonalmente los linfocitos B

activados, rodeado por una zona más oscura compuesta por células dendríticas
y linfocitos T que colaboran en la activación de los linfocitos B. Esta parte de la
corteza, con los folículos primarios y secundarios, constituye la zona
dependiente de la médula ósea del ganglio linfático, ya que es asiento de los
linfocitos B.
La corteza profunda se compone de tejido linfoide difuso, principalmente
compuesto por linfocitos T. Esta parte de la corteza es la zona dependiente del
timo.
La estroma del ganglio se compone de un retículo de células y fibras
reticulares, cuyas mallas están ocupadas por células libres, sobre todo linfocitos
de distintos tipos, pero también macrófagos y células dendríticas.
Senos linfáticos. Las vías linfáticas perforan la cápsula y se abren en un gran
seno subcapsular, espacio aplanado entre la cápsula y la corteza. Desde el seno
subcapsular transcurren los senos corticales hacia el interior del ganglio. En la
médula se continúan en los senos medulares, que son más grandes y más
numerosos y se continúan en el hilio con las vías linfáticas eferentes.
Histofisiología. Los ganglios linfáticos ejercen dos funciones

principalmente: una función de filtración y fagocitosis y una función
inmunológica.
Los ganglios ejercen una acción filtrante sobre la linfa que los atraviesa. La linfa
fluye lentamente a través del ganglio, lo que permite que diversas sustancias y
microorganismos sean fácilmente captados y destruidos por los macrófagos.
Los ganglios pueden mantener más del 90% de los antígenos que entran por
las vías linfáticas aferentes.
Si la linfa que ingresa por las vías aferentes contiene un antígeno extraño (ya
sea libre o unido a CPA) que aparece por primera vez en el organismo, se
produce una respuesta inmunológica primaria en el ganglio. El antígeno es
captado por células dendríticas o macrófagos y es presentado a los linfocitos
presentes y se inicia así la respuesta inmune adaptativa. En caso de que el
74
antígeno ya haya ingresado antes, se desarrollará una respuesta inmunológica

secundaria, que tiene características similares a la respuesta primaria pero se
desarrolla mucho más rápidamente que esta.
BAZO
El bazo es un órgano linfoide secundario localizado en la parte superior del
abdomen, por debajo de la cúpula diafragmática izquierda. El peso es de 150 –
200 gramos y el tamaño es de alrededor 4 x 8 x 12 centímetros.
El bazo tiene características de filtro pero, a diferencia de los ganglios linfáticos,
este está interpuesto en la circulación sanguínea. El bazo elimina de la sangre
las células sanguíneas dañadas y las partículas extrañas, y es asiento de las
reacciones inmunológicas frente a antígenos transportados por la sangre. Estos
antígenos son captados por CPA y son retenidos en el bazo.
Desde el punto de vista histológico, el bazo está rodeado por una cápsula de
tejido conectivo denso, desde la cual se extienden numerosas trabéculas que
dividen al órgano en múltiples secciones comunicadas entre sí. En la porción de
75
la superficie medial, orientada hacia el estómago, se encuentra el hilio, por

donde penetran al órgano vasos sanguíneos, vías linfáticas y nervios.
El parénquima se denomina pulpa del bazo. La mayor parte de la pulpa se
distingue como una masa blanda color rojo, conocida como pulpa roja,
compuesta por grandes vasos sanguíneos irregulares y de paredes delgadas, los
sinusoides esplénicos, separados por cordones tisulares denominados cordones
esplénicos, compuesto mayoritariamente por macrófagos. Dispersas dentro de
la pulpa roja, se hallan zonas ovales gris-blanquecinas denominadas pulpa
blanca o corpúsculos esplénicos de Malpighi, compuestas por tejido linfoide
difuso y folicular, y un retículo de fibras y células reticulares. Las células libres
son en su mayor parte pequeños linfocitos (principalmente Th, aunque también
hay Tc), pero también hay numerosos macrófagos y células dendríticas. Estas
son las zonas dependientes del timo del bazo. Dispersos entre este tejido
linfoide difuso se observan folículos linfáticos (similares a los de los ganglios
linfáticos) primarios y secundarios, que representan la zona dependiente de la
médula ósea en el bazo. Toda esta pula blanca se organiza en forma de
cordones linfoides periarteriales, que acompañan a los vasos en todo su
recorrido.
Histofisiología. Así como los ganglios linfáticos, el bazo cumple con

funciones de filtro y funciones inmunológicas.
La base de la función filtrante del bazo es el pasaje de gran parte de la sangre
a través de las mallas del retículo de la pulpa roja, por lo que los elementos
figurados y el plasma entran en íntimo contacto con los macrófagos allí
ubicados, al mismo tiempo que disminuye la velocidad del flujo. Así el bazo
elimina células dañadas y partículas extrañas que circulan en la sangre. A su
vez, las plaquetas son atrapadas en el bazo, en donde se almacenan en gran
cantidad como pool de reserva. Este depósito de plaquetas es liberado
nuevamente cuando sea necesario.
En sus funciones inmunológicas, el bazo es fundamental para reaccionar frente
a material extraño que ingresa al torrente sanguíneo. Esto es fundamental, ya
76
que estas partículas no serían atrapadas en los demás órganos linfoides

secundarios. Las respuestas inmunológicas primarias y secundarias se suceden
de la misma forma que en los demás órganos linfoides secundarios.
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT)

El MALT es una denominación común dada a zonas de tejido linfoide en
órganos no linfoides, en este caso, ubicadas en las mucosas de los tractos
digestivo y respiratorio. Estas zonas de tejido linfoide están compuestas por
linfocitos y CPA y actúan como ganglios linfáticos. Además, en estas zonas se
suelen ubicar plasmocitos que secretan continuamente IgA secretoria (una
barrera de defensa muy importante en los tejidos) junto a otras
inmunoglobulinas.
Son ejemplos de MALT las placas de Peyer en el intestino delgado, las
amígdalas en la faringe y los folículos linfoides en el apéndice y en toda la
extensión de las vías aéreas superiores.
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A LA PIEL (SALT)

Son zonas de tejido linfoide ubicadas en la dermis y en la epidermis, formadas,
en su mayoría, por linfocitos y CPA.
77

Introducción A La Inmunologia Humana - Dr. L Gabarrella

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INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA HUMANA

Prof. Leonel Gabarrella

partes: la inmunidad celular, mediada por linfocitos T, y la inmunidad

Barreras naturales: generalidades

de la piel por diferentes microorganismos; junto a la sequedad, el pH y la flora

secretar moco, un gel viscoso que contiene glicoproteínas (llamadas mucinas) y

Además de estos mecanismos y factores propios de las mucosas, la flora

El tracto gastrointestinal se encuentra permanentemente agredido por factores

tubo digestivo. Además, la secreción de bicarbonato por las células epiteliales

La barrera epitelial respiratoria representa por sí misma la primera línea de

otra de un gel viscoso. La primera es la que se encuentra en contacto con las

de los microorganismos invasores, la exocitosis de gránulos intracelulares y la

especializados en reconocer hidratos de carbono presentes en la superficie de

Otros receptores de la inmunidad innata

Células de la inmunidad innata:

Al arribar a un foco inflamatorio, los neutrófilos reconocen al agente causal, se

En respuesta al reconocimiento de un PAMP o de citocinas, los macrófagos se

Células natural killer

La actividad citotóxica de los NK es mediada por dos mecanismos: el

reposo; y otros son receptores estimuladores, que disparan señales

El sistema del complemento

Todo lo mencionado anteriormente define las 4 funciones básicas del sistema

La producción de inflamación es mediada principalmente por los componentes

Una segunda función crítica del sistema del complemento es la opsonización

 Las citocinas IL1, IL6 y TNF-α median la inducción de la respuesta de fase

La reacción de fase aguda

En el hipotálamo, las citocinas IL1, IL6 y TNF-α inducen un estado febril,

Tráfico y recirculación linfocitaria

El siguiente paso es la adherencia estable y requiere que el linfocito reciba

expresión de esos ligandos suele ser inducida por citocinas producidas

Reconocimiento antigénico por

Reconocimiento antigénico por los linfocitos T y B

periféricos, sobre todo en la piel y en las mucosas, donde ejercen funciones de

citocinas y otros mediadores inflamatorios o el contacto con otras células de la

Procesamiento antigénico y vías de presentación

rugoso a través de un transportador denomina TAP y, una vez en su interior, se

Fig.: Imagen que ilustra u resumen la vía de procesamiento endógena.

La vía exógena o endocítica procesa péptidos que están presentes en los

antígenos provenientes de microorganismos extracelulares y también para

Fig.: Imagen que ilustra y resuma la vía de procesamiento exógena.

Inmunidad mediada por linfocitos T

Generación de células T efectoras

La secuencia de señales comienza con el reconocimiento antigénico, por el cual

Es importante remarcar que la expansión clonal depende de la presencia del

Generación de células T helper efectoras

una producción efectiva de anticuerpos, por lo tanto, estas células cumplen un

responsable del cuadro infeccioso, se activarán diferentes RRP expresados por

Otras células T helper efectoras

Las células Th17 juegan un papel importante en la mediación defensiva del

Linfocitos Th foliculares (LTfh)

Generación de células T citotóxicas efectoras

señales coestimuladoras. Sin embargo, el tenor de coestimulación (señal 2)

grupo de citocinas y quimiocinas.

Por otra parte, los linfocitos Tc contribuyen a la inmunidad a través de la

subpoblaciones: las células Th3 y las células TR1.

Es importante destacar que el desarrollo de linfocitos T reguladores naturales se

Inmunidad mediada por linfocitos B

Pero además de la unión del BCR al antígeno, el linfocito B necesita de la

germinal. Además del proceso anterior, en el centro germinal ocurre el cambio

secundaria, ya que los anticuerpos son capaces de neutralizar al antígeno

mucosas resulta de la activación de los linfocitos B1 por bacterias comensales,

Linfocitos B de la zona marginal del bazo (BZM)

La presencia de bacterias en la sangre representa un gran riesgo para el