BIOQUÍMICA
METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
 O corpo desenvolveu mecanismos para armazenar glicose de
forma rapidamente mobilizável, o glicogênio.
 A ausência de uma fonte de glicose, esse composto é
rapidamente liberado a partir do glicogênio hepático e renal.
 O glicogênio muscular é degradado em grande quantidade
durante o exercício, proporcionando uma importante fonte
energética a esse tecido.
ESTRUTURA E FUNÇÃO DO
GLICOGÊNIO
 GLICOGÊNIO MUSCULAR: reserva de combustível para
a síntese de ATP durante a contração muscular.
 GLICOGÊNIO HEPÁTICO: manter a concentração de
glicose sanguínea, especialmente durante o início do jejum.
ESTRUTURA DO GLICOGÊNIO
 Homopolissacarídeo de cadeia ramificada formado,
exclusivamente, por α-D-glicose.
 A união glicosídica primária é uma ligação α(14). Após
uma média de 8 a 10 resíduos glicosil, há uma ramificação
contendo uma ligação α(16).
FLUTUAÇÃO DOS ESTOQUES DE GLICOGÊNIO
 Homopolissacarídeo de cadeia ramificada formado,
exclusivamente, por α-D-glicose.
 Glicogênio hepático aumenta durante o estado alimentado e
são depletados no jejum.
 Glicogênio muscular não é afetado por períodos curtos
(alguns dias) de jejum e só diminui moderadamente em
jejuns prolongados (semanas). É sintetizado para repor os
estoques dos músculos, depois de terem sido esgotados, após
um exercício extenuante.
 A síntese e a degradação de glicogênio são processos
contínuos. As diferenças entre as velocidades desses dois
processos determinam os níveis de glicogênio armazenado
durante estados fisiológicos específicos.
SÍNTESE DE GLICOGÊNIO
(GLICOGÊNESE)
 É sintetizado a partir de moléculas de α-D-glicose.
 Ocorre no citosol e requer energia fornecida pelo ATP (para
a fosforilação da glicose) e trifosfato de uridina (UTP).
SÍNTESE DE UDP-GLICOSE
 α-D-glicose ligada ao difosfato de uridina (UDP) é a fonte
dos resíduos glicosil que são adicionados à molécula de
glicogênio em formação. A UDP-glicose é sintetizada a
partir da glicose-1-fosfato e de UTP pela UDP-glicose-
pirofosforilase.
 A glicose-6-fostato é convertida em glicose-1-fosfato pela
fosfoglicomutase. A glicose-1,6-bisfosfato é um
intermediário obrigatório nessa reação
Renan Trevisan Jost – Medicina PUCRS – ATM 2019
SÍNTESE DE UM INICIADOR (SEGMENTO INICIAL)
PARA PRINCIPIAR A SÍNTESE DE GLICOGÊNIO
 A glicogênio-sintase é responsável pela formação das
ligações α(14) no glicogênio. Essa enzima só pode
alongar cadeias já existentes de glicose. Sendo assim, um
fragmento de glicogênio pode servir como segmento inicial
(iniciador) em células cujos estoques de glicogênio não
estejam totalmente esgotados. Na ausência de um fragmento
de glicogênio, uma proteína chamada glicogenina pode
servir como aceptora de resíduos de glicose.
 A transferência das primeiras moléculas de glicose da UDP-
glicose à glicogenina é catalisada pela própria glicogenina,
que pode, então, transferir outras unidades glicosil α(14)
para a cadeia em formação. Essa cadeia recebe glicoses.
ALONGAMENTO DAS CADEIAS PELA
GLICOGÊNIO-SINTASE
 Transferência de um resíduo de glicose a partir da UDP-
glicose para a extremidade não-redutora.
 A enzima responsável pela formação de ligações α(14) no
glicogênio é a glicogênio-sintase.
 O UDP liberado quando a nova ligação glicosídica α(14) é
formada pode ser convertido novamente em UTP pela
nucleosídeo-difosfato-cinase (UDP + ATP  UTP + ADP).
FORMAÇÃO DAS RAMIFICAÇÕES NO GLICOGÊNIO
 Há moléculas lineares (sem ramificações) de resíduos de
glicosil unidos por ligações α(14). Ex.: amilose.
 Ramificações localizadas aumentam o número de
extremidades não-redutoras às quais se podem acrescentar
novos resíduos glicosil acelerando a velocidade de a síntese
e a degradação de glicogênio.
 Formação das ramificações: "enzima de ramificação"
amilo-α(14)-α(16)-transglicosidase transfere glicosil da
extremidade não-redutora da cadeia do glicogênio [clivando
uma ligação α(14)] para outro resíduo na cadeia, unindo-a
por meio de uma ligação α(16).
 Formação das ramificações adicionais: pode ser ainda
mais alongada pela glicogênio-sintase.
DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
(GLICOGÊNÓLISE)
 Quando o glicogênio é degradado, o produto primário é a
glicose-1-fosfato, obtida pela clivagem das ligações
glicosídicas α(14). Além disso, glicose livre é liberada a
partir de cada resíduo glicosil unido por ligações α(16).
ENCURTAMENTO DE CADEIAS
 Glicogênio-fosforilase cliva, sequencialmente, as ligações
glicosídicas α(14) entre os resíduos glicosil até que restem
quatro unidades glicosil em cada cadeia antes do ponto de
ramificação.
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 A estrutura resultante é chamada de dextrina-limite e a
fosforilase não consegue degradá-la.

REMOÇÃO DAS RAMIFICAÇÕES

 A transferase e a glicosidase são domínios de uma mesma
cadeia polipeptídica, a "enzima de desramificação".
 Removidas por 2 atividades enzimáticas:
o Oligo-α(14)α(14)-glican-transferase remove os
três resíduos glicosil mais externos, entre os quatros
unidos na ramificação, transferindo para a extremidade
não-redutora de outra cadeia, alongando-a. Dessa forma,
uma ligação α(14) é rompida e outra ligação α(14) é
formada.
o Logo após, o resíduo de glicose restante, unido por
ligação α(16), é removido por hidrólise, pela atividade
da amilo-α(16)-glicosidase, liberando glicose livre.
 A cadeia glicosídica está, novamente, disponível para a
degradação pela glicogênio-fosforilase, até que sejam
alcançadas quatro unidades glicosil antes da próxima
ramificação.

CONVERSÃO DE GLICOSE-1-FOSFATO EM
GLICOSE-6-FOSFATO
 Glicose-1-fosfato é convertida no citosol em glicose-6-
fosfato, que produz glicose-1,6-bisfosfato como
intermediário temporário essencial.
 Fígado: glicose-6-fosfato, no retículo endoplasmático, é
convertida em glicose pela glicose-6-fosfatase. Hepatócitos
liberam de glicose no sangue, para manter níveis sanguíneos
até que a via gliconeogênica esteja produzindo glicose.
 Músculo: glicose-6-fosfato não pode ser desfosforilada
devido à ausência da glicose-6-fosfatase. Em vez disso, ela
entra na via glicolítica, fornecendo a energia necessária para
a contração muscular. REGULAÇÃO DA SÍNTESE E DA
DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
DEGRADAÇÃO LISOSSÔMICA DO GLICOGÊNIO
 Pequena quantidade de glicogênio é, continuamente,  Fígado: a síntese do glicogênio é
degradada pela enzima lisossômica α(14)-glicosidase acelerada quando o corpo está bem
(maltase ácida). alimentado, enquanto a degradação do
 DOENÇA DE POMPE: deficiência da α(14)-glicosidase glicogênio é acelerada em períodos de
gera um acúmulo de glicogênio em vacúolos no citosol, jejum.
resultando no armazenamento do glicogênio tipo II.  Músculo: degradação do glicogênio
 DOENÇA DE CORI: deficiência das enzimas de ocorre durante o exercício, e a síntese
desrramificação com acúmulo de glicogênio do tipo III. começa assim que o músculo entra
 SÍNDROME DE McARDLE: deficiência da glicogênio- novamente em descanso.
fosforilase dos músculos esqueléticos com acúmulo de  A regulação da síntese e da
glicogênio do tipo V. degradação do glicogênio ocorre em
 DOENÇA DE VON GIERKE: deficiência da glicose-6- dois níveis:
fosfatase com acúmulo de glicogênio do tipo Ia. Não pode o Glicogênio-sintase e a glicogênio-fosforilase são
ficar em jejum. controladas alostericamente.
 DEFICIÊNCIA DA GLICOSE-6-FOSFATO- o As vias de síntese e de degradação do glicogênio são
TRANSLOCASE: acúmulo de glicogênio do tipo Ib. reguladas hormonalmente.
 BIOQUÍMICA
REGLAÇÃO ALOSTÉRICA DA SÍNTESE E DA
DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
 A glicogênio-sintase e a glicogênio-fosforilase respondem
aos níveis dos metabólitos e às necessidades energéticas da
célula.
 Síntese do glicogênio = substrato e níveis de energia altos.
 Degradação do glicogênio = energia e suprimento de glicose
baixos.
 Regulação da síntese e da degradação de glicogênio no
estado alimentado: glicogênio-sintase é alostericamente
ativada por glicose-6-fosfato e a glicogênio-fosforilase é
inibida alostericamente por glicose-6-fosfato, bem como por
ATP. No fígado, a glicose é inibidor alostérico da
glicogênio-fosforilase.
 Ativação da degradação do glicogênio no músculo pelo
cálcio: Durante a contração muscular, O Ca2+ liga-se à
calmodulina, uma proteína da família de pequenas proteínas
ligantes de cálcio. A ligação desencadeia uma mudança
conformacional, de forma que o complexo Ca2+-calmodulina
ativado associa-se a moléculas proteicas ativando-as. A
calmodulina funciona como uma subunidade essencial de
muitas proteínas complexas. Uma delas é a fosforilase-
cinase.
 Ativação da degradação do glicogênio no músculo pelo
AMP: glicogênio-fosforilase muscular está ativa com altas
concentrações de AMP muscular em condições de anóxia e
de depleção de ATP. O AMP se liga à forma inativa da
glicogênio-fosforilase, causando a sua ativação sem a
fosforilação.
ATIVAÇÃO DA DEGRADAÇÃO DE GLICOGÊNIO
PELA VIA DIRECIONADA PELO AMPc
 Glucagon ou adrenalina sinalizam a necessidade de que o
glicogênio seja degradado para elevar os níveis da glicose
sanguínea ou para fornecer a energia para o músculo em
exercício.
 Ativação da proteína-cinase: ligação do glucagon ou da
adrenalina a seus receptores específicos nas membranas
celulares resulta na ativação mediada pelo AMPc da
proteína-cinase dependente de AMPc. O AMPc liga-se às
subunidades regulatórias, liberando as subunidades
Renan Trevisan Jost – Medicina PUCRS – ATM 2019
catalíticas individuais, que são ativas. Quando o AMPc é
removido, a enzima é inativada.
 Ativação da fosforilase-cinase: A fosforilase-cinase existe
em duas formas: uma forma inativa "b" e uma forma ativa
"a". A proteína-cinase dependente de AMPc ativada
fosforila a forma inativa da fosforilase-cinase, ativando-a.
 Ativação da glicogênio-fosforilase: A glicogênio-
fosforilase existe em duas formas: a forma inativa, b,
desfosforilada, e a forma ativa, a, fosforilada. A fosforilase-
cinase ativada fosforila a glicogênio-fosforilase b, gerando a
glicogênio-fosforilase a, que dá início à degradação do
glicogênio. Quando a glicose se liga à glicogênio-fosforilase
a, sinaliza que não é necessário degradar glicogênio, esse
complexo se torna um substrato melhor para a proteína-
fosfatase 1. Além disso, quando a glicogênio-fosforilase b
muscular estiver ligada à glicose, ela não poderá ser ativada,
alostericamente pelo AMP. No músculo, a insulina inibe
indiretamente essa enzima por aumentar a captação de
glicose, permitindo o aumento do nível de glicose-6-fosfato
(potente inibidor alostérico da glicogênio-fosforilase).
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE GLICOGÊNIO POR VIA
DIRECIONADA PELO AMPc
 Glicogênio-sintase = enzima regulatória.
 Existe em duas formas: forma "a", desfosforilada e ativa;
forma "b", fosforilada e inativa.
 Glicogênio-sintase a é convertida na forma b (e, portanto,
inativada) por fosforilação, os quais determinam um nível de
inativação proporcional ao seu grau de fosforilação.
 Processo de conversão é catalisado por várias proteína-
cinases diferentes, que são reguladas pelo AMPc ou outros
mecanismos sinalizadores.
 A proteína-cinase C, que depende de
Ca2+ e de fosfolipídeos, também
fosforila a glicogênio-sintase.
 Proteína-cinase A e proteína-cinase
C não fosforilam diretamente a
glicogênio-fosforilase.
 Glucagon ou adrenalina nos
hepatócitos, ou a adrenalina na
músculo ativa a adenilato-ciclase,
mediada por uma proteína G. Ela
catalisa a síntese do AMPc, que ativa
a proteína-cinase A, dependente de
AMPc. A seguir, a proteína-cinase A
fosforila e, assim, inativa a
glicogênio-sintase.
 A glicogênio-sintase b pode ser
transformada novamente em
glicogênio-sintase a pela proteína-
fosfatase 1, que remove
hidroliticamente os grupos fosfato.