LES-imprimir MONOGRAFIA

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO |
INTRODUCCION ....................................................................................................................... 3
PREVALENCIA ................................................................................................................................ 4
FACTORES GENETICOS Y EPIDEMIOLOGICOS ................................................................................ 4
ANTICUERPOS EN LUPUS............................................................................................................... 6
DAÑO TISULAR MEDIADO POR AUTOANTICUERPOS EN LUPUS ................................................... 8
EL PAPEL DE LAS CELULAS T.......................................................................................................... 8
APOPTOSIS .................................................................................................................................... 8
MUERTE CELULAR ....................................................................................................................... 10
MUERTE POR NECREOSIS ............................................................................................................ 10
MUERTE POR APOPTOSIS ............................................................................................................ 10
SEÑALES APOPTOTICA Y SEÑALES DE NECROSIS ........................................................................ 10
APOPTOSIS Y LES ........................................................................................................................ 11
EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LAS CÉLULAS APOPTÓTICAS...................................................... 11
TOLERANCIA................................................................................................................................ 12
INMUNOGENICIDAD ................................................................................................................... 13
DEFECTOS DE LA APOPTOSIS EN LES .......................................................................................... 14
DEFECTOS DEL ACLARAMIENTO DE LAS CÉLULAS APOPTÓTICAS EN LES ................................... 14
CITOCINAS Y LUPUS ..................................................................................................................... 15
MANIFESTACIONES CLINICAS ...................................................................................................... 16
MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS: SON LAS MÁS HABITUALES (95%). ............... 17
LAS ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS (85%) SUELEN SER ASINTOMÁTICAS. ...................... 18
MANIFESTACIONES CUTÁNEAS: .............................................................................................. 18
LAS MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS: ............................................................................... 20
LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES SE PRESENTAN EN UN 60% DE ENFERMOS: 20
MANIFESTACIONES RENALES .................................................................................................. 21
NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO ................ 23
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA: .......................................................... 24
CLASE I: EN LA NEFRITIS LÚPICA (NL) .................................................................................. 28
CLASE II: MESANGIAL PROLIFERATIVA ................................................................................ 28
CLASE III NL FOCAL. ............................................................................................................. 29
NL CLASE IV: SE DEFINE COMO UNA NL DIFUSA ................................................................ 29
CLASE V: ÉSTA SE DEFINE COMO UNA NL MEMBRANOSA ................................................ 30
NL CLASE VI: ........................................................................................................................ 31
MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES............................................................................. 32
REUMATOLOGIA - UANCV 1
DESORDEN DEL ESÓFAGO EN LUPUS .................................................................................. 32

DIFICULTADES DIGESTIVOS ................................................................................................. 33
COLITIS ULCERATIVA Y ENFERMEDAD DE CROHN .............................................................. 33
LA PERITONITIS Y LA ASCITIS ............................................................................................... 33
PANCREATITIS ......................................................................................................................... 34
COMPLICACIONES DEL HÍGADO .............................................................................................. 34
ÚLCERAS PÉPTICAS .............................................................................................................. 34
MANIFESTACIONES VASCULARES............................................................................................ 35
AUTOANTICUERPOS PRESENTES EN LUPUS ERITEMATOSO ....................................................... 37
APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO .............. 37
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANAS) ................................................................................. 39
ANTICUERPOS ANTI-DNA ........................................................................................................ 40
ANTICUERPOS ANTI-HISTONA ................................................................................................. 43
SIGNIFICANCIA CLÍNICA DE AAH: ............................................................................................ 44
ANTICUERPOS ANTI-SM Y RNP ................................................................................................ 44
ANTICUERPOS A SS-A/Ro y SS-B/La......................................................................................... 46
LUPUS Y EMBARAZO ................................................................................................................... 47
LUPUS NEONATAL ....................................................................................................................... 47
LUPUS INDUCIDO POR MEDICAMENTOS .................................................................................... 48
DIAGNOSTICO.............................................................................................................................. 48
TRATAMIENTO............................................................................................................................. 49
REFERENCIA BIBLIOGRAFICA ...................................................................................................... 54
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
I.-INTRODUCCION
El lupus eritematoso sistémico (systemic lupus erythematosus, LES) es una
enfermedad autoinmunitaria en la que los órganos, tejidos y células se dañan
por adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios. La
radiación ultravioleta es el factor ambiental más ligado a lupus; y provoca
exacerbación en el 70% de los pacientes al incrementar la apoptosis de los
queratinocitos y otras células o al alterar el DNA y las proteínas intracelulares
de manera que se tornen antigénicas. El factor genético es importante pero no
suficiente para causar la enfermedad, la tasa de coincidencia en gemelos
monocigotos es de 25% aproximadamente y 2% en gemelos dicigotos, se han
identificado diversos genes en familias que tienen múltiples miembros con
lupus, principalmente en el locus 8. Lupus es más frecuentes (hasta 10 veces)
en los familiares de los pacientes con LES que en la población general, genes
del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) particularmente HLA-A1, B8
y dR3 se han ligado a lupus.
Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena son los anticuerpos más

extensamente estudiados en lupus, los anticuerpos anti-DNA constituyen un
subgrupo e anticuerpos antinucleares que pueden unirse al DNA de una
cadena, al DNA de doble cadena o a ambos y suelen ser anticuerpos IgM o
IgG.
Las células apoptóticas fueron inicialmente vinculadas con el LES, cuando se

demostró que los autoantígenos del LES se concentraban dentro y en la
superficie de los gránulos de las células apoptóticas, implicando a la célula
apoptótica como una fuente de antígenos. Dentro de los autoanticuerpos que
se unen a las células apoptóticas se encuentran:
 Anticromatina y antifosfolípidos
Por otra parte, los antígenos en los cuerpos apoptóticos sufren modificaciones
post traduccionales, que podrían resultar en la producción de antígenos de
importancia. Existe bastante evidencia para afirmar que las células apoptóticas
no son inmunológicamente neutras, sino que, dependiendo del microambiente
en el que el proceso se lleve a cabo, del tipo de célula presentadora y además
de la presencia o ausencia de señales de peligro, éstas son tolerogénicas, o
bien, inmunogénicas. El sistema inmunológico utiliza la apoptosis para eliminar
los clones autorreactivos de células B y T, por lo que los defectos de este
sistema contribuirían a la persistencia de estos clones y podrían provocar
enfermedades autoinmunes. El gen Scl-3 que tiene un rol en el control de la
apoptosis, acelera él LES, y además activa las células dendríticas, con
aumento de la secreción de citosinas proinlamatorias. En pacientes con LES se

observa una cantidad aumentada de células apoptóticas. Se ha demostrado
que el balance del TNF-alfa y su inhibidor soluble es alterado a favor de este
último en lupus activo, esto apoya la idea de que la actividad disminuida del
TNF-alfa es asociada con un incremento en la actividad lúpica. Los niveles
séricos de IL-10 se encuentran elevados en pacientes con lupus y se
correlacionan con actividad; Los niveles séricos de interferón alfa también se
encuentran elevados en pacientes lúpicos
II.-PREVALENCIA
Hasta 90% de los casos corresponden a mujeres en edad reproductiva, pero
existe predisposición en ambos sexos, en todas las edades y en todos los
grupos étnicos. Su prevalencia en Estados Unidos es de 15 a 50 por 100,000
habitantes; es mayor en personas de ascendencia africana. En Estados Unidos
el número de personas con lupus excede 250,000. La supervivencia a 4 años
en 1950 era del 50%, ahora se alcanza un 80% a los 15 años; aun así un
paciente que es diagnosticado a los 20 años de edad, tiene de 1 a 6
oportunidades más de morir a los 35 años, que un individuo sano ya sea por
lupus en sí mismo o infección.
III.-FACTORES GENETICOS Y EPIDEMIOLOGICOS

Partiendo de la premisa de que el 90% de los pacientes con lupus son mujeres,
se intentó atribuir a las hormonas femeninas un papel preponderante en el
desarrollo de la enfermedad, así como por el contrario las hormonas
masculinas y el cromosoma Y proveen un efecto protector. Incluso se han
realizado estudios en mujeres menopáusicas que reciben terapia de sustitución
hormonal con estrógenos conjugados y progesterona, dejando claro que
aumenta el riesgo de padecer la enfermedad en ellas en comparación con las
que no recibieron hormonas, más no se puede a la fecha establecer con
claridad el papel de las hormonas en la promoción del lupus.
Por otra parte, se sabe que numerosos fármacos son capaces de inducir una
variante de lupus llamado lupus farmacológico, principalmente quinidina,
procainamida e hidralazina. En esta forma de lupus, las manifestaciones
dermatológicas y articulares son frecuentes y las manifestaciones renales y
neurológicas son muy raras.
Usualmente se relaciona el antecedente de enfermedades virales con síntomas

similares en un periodo previo a la aparición del lupus; por lo que se ha
convertido en un reto el identiicar el agente causal en particular, y hasta la
fecha sólo se ha podido asociar en parte al virus Epstein-Barr. Se ha
demostrado asociación temporal entre la infección por virus Epstein-Barr y la
aparición de manifestaciones lúpicas.
La radiación ultravioleta es el factor ambiental más ligado a lupus; y provoca
exacerbación en el 70% de los pacientes al incrementar la apoptosis de los
queratinocitos y otras células, o al alterar el dNA y las proteínas intracelulares

de manera que se tornen antigénicas. La fotosensibilidad es un criterio del
Colegio Americano de Reumatología para la clasiicación de la enfermedad,
demostrando con esto la importancia de este factor ambiental. El factor
genético es importante pero no suficiente para causar la enfermedad, la tasa de
coincidencia en gemelos monocigotos es de 25% aproximadamente y 2% en
gemelos di cigotos se han identificado diversos genes en familias que tienen
múltiples miembros con lupus, principalmente en el locus 86 . Lupus es más
frecuentes (hasta 10 veces) en los familiares de los pacientes con LES, que en
la población general.
Se ha demostrado asociación de LES con antígenos HLA clase 2 (HLA-dR2 y
dR3) tanto en raza blanca como negra; así como con enfermedades
hereditarias por deiciencia de complemento: C1r, C1s, C1, INH, C4, C2, C5 y
C8, principalmente con deiciencia de C2. La deficiencia parcial de C2 en
heterocigotos es también más frecuente, del 6% en LES vs 1% en normal. Esta
anomalía congénita se asocia con HLA-A10 y HLA-B187.
Genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) particularmente HLA-

A1, B8 y dR3 se han ligado a lupus, la respuesta de los linfocitos T al antígeno
es desencadenada cuando el receptor de la molécula en la supericie de la cé-
lula T reconoce el complejo formado por el antígeno y el péptido del CMH en la
supericie de la célula presentadora de antígeno (CPA). diferentes tipos de
células del sistema inmune actúan como presentadoras de antígeno tales como
los linfocitos B, células dendríticas (Cd) y macrófagos. El genotipo del CMH
determina cuáles moléculas estarán disponibles para los antígenos
presentados y consecuentemente serán reconocidas por las células T, por tal
motivo determinados genes del CMH se asocian con un riesgo mayor de
desencadenar la respuesta inmune contra antígenos propios y padecer
enfermedades como lupus. Se sabe que alelos sin aparente rol de actividad
pueden causar deiciencias de uno de los componentes iniciales del sistema del
complemento C1q, C2 o C4 y son un importante factor de riesgo para lupus.
Estudios familiares han identiicado genes fuertemente ligados a la presencia

de lupus, muchos de estos genes contribuyen también a deiciencias del
sistema inmune, como por ejemplo la identiicación de la relación entre lupus y
polimorismos de nucleótidos individuales en 2 genes relacionados al interferón
(factor 5 regulador de interferón y tirocin cinasa 2)
Se han identiicado locus que promueven lupus en ratones, se designan Sle1,
Sle2 y Sle3, éstos contienen genes que promueven tolerancia inmunológica
disminuida para autoantígenos nuclear, hiperactividad de células B y
desrregulación de células T, respectivamente, el cluster de Sle1 contiene genes
similares en las regiones 1q21-23 y 1q41 relacionado con lupus en humanos.
3.1.-ANTICUERPOS EN LUPUS
De todos los órganos que pueden resultar afectados en el lupus, se han

desarrollado estudios de forma más intensa en los riñones y la piel, en ambos
casos predominan los fenó- menos inlamatorios, el depósito de anticuerpos y
factores del complemento
En 1967 se mostró que los riñones de los pacientes con nefritis lúpica
contenían anticuerpos de dNA de doble cadena nativos, identiicados como
autoanticuerpos y conservando la capacidad de unirse a cualquier antígeno, en
este caso a las células y tejidos de los pacientes lúpicos10 .
Los anticuerpos anti-dNA de doble cadena son los anticuerpos más

extensamente estudiados en lupus, los demás participan en manifestaciones
clínicas particularmente anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia,
dermatosis y lupus neonatal10 . Los anticuerpos anti-dNA constituyen un
subgrupo e anticuerpos antinucleares que pueden unirse al dNA de una
cadena, al dNA de doble cadena o a ambos y suelen ser anticuerpos IgM o
IgG10 . Los anticuerpos anti-dNA de una sola cadena pueden unirse a las
bases púricas o pirimídicas de dNA, a los nucleósidos, nucleótidos,
oligonucleótidos, así como la cadena de ribosa-fosfato que constituye el
esqueleto de una hebra de dNA. Por el contrario, los anticuerpos anti-dNA de
doble cadena sólo pueden unirse a la poliribosa-fosfato, a los pares de bases
de bases desoxiguanosina-desoxicitidina y desoxiadenosina-desoxitimidina, y a
algunas conformaciones especiales de la doble hélice.
La mayoría de las personas sanas tienen en su suero inmunoglobulinas IgM

anti-dNA de una sola cadena, que pertenecen a los autoanticuerpos naturales
presentes en todas las personas. Estos anticuerpos tienen una baja ainidad
hacia el dNA y otros autoantígenos como la tiroglobulina o la miosina. Por el
contrario, la IgG anti-dNA de doble cadena no suele estar presente en los
individuos sanos, y muestra una alta afinidad hacia el dNA y otros antígenos.
Además son capaces de ijar moléculas del complemento, y los complejos que
forma contienen secuencias de aminoácidos que les confieren su patogenia 11
. Desde su descubrimiento se han puesto a punto numerosas técnicas de
detección. La dificultad en la obtención de dNA marcado y el coste de las
instalaciones radioactivas condujeron rápidamente al desarrollo de métodos
alternativos como análisis de inmune absorción ligado a enzimas (ELISA) y la
prueba de la Crithidia luciliae (protozoo que contiene un DNA circular al que se
fija específicamente el anticuerpo anti-DNA), originando fluorescencia en
presencia de isocianato de luoreceína12 . A partir de esto, su patogénesis en él
LES ha sido conirmada, son altamente especíicos y están presente en el 70%
de los pacientes con lupus pero en menos del 0.05% de la población sana o
pacientes con otras pacientes autoinmunes como artritis reumatoide. Niveles
altos de anticuerpos antiDNA de doble cadena tiende a relejar actividad lúpica,
pero no en todos los casos. El 80% de los pacientes que tienen niveles altos en
suero y enfermedad subclínica, desarrolla el padecimiento en los 5 años
posteriores a la detección13.
En estudios de biopsias renales postmortem de pacientes con lupus, se detectó

IgG unida a un gran número de antígenos distintos al dNA, entre ellos Ro (un
complejo de ribonucloproteínas), La (una proteína unida al RNA), C1q (la
subunidad C1 del complemento) y Sm (partículas nucleares constituidas de
distintos polipéptidos). El hecho de haber detectado estos anticuerpos en
biopsias renales postmortem no probó su papel en el desarrollo de nefritis
lúpica, más dio pie para investigar el rol de cada uno de éstos en el desarrollo
del lupus.
Más que causar inlamación, estos anticuerpos tienden a depositarse en algún

tejido sólo después de que por medio de apoptosis se hayan expuesto los
antígenos nucleares de las células inlamadas. Los anticuerpos anti-Ro y anti-La
fueron descritos por Clark y Reichlin en 1969 y posteriormente en 1975 por el
grupo de Tan, éstos tienen interés porque se asocian a formas fotosensitivas
de lupus y a síndrome de Sjögren. Los antígenos Ro/ SSA y La/SSB son
complejos ribonucleoproteícos de pequeño tamaño, que se localizan en el
núcleo y el citoplasma. La presencia de anticuerpos anti-Ro en pacientes con
lupus embarazadas tiene relevancia clínica, porque los autoanticuerpos
maternos atraviesan la placenta y son capaces de inducir ibrosis del sistema de
conducción y causan bloqueo cardiaco congénito; el mecanismo exacto como
inducen esta alteración se desconocen. La presencia de autoantígenos en la
supericie de cardiomiocitos determina una mayor disponibilidad antigénica en la
supericie celular y la presencia de autoanticuerpos maternos en etapas
tempranas del embarazo, induce apoptosis de las células que se van a
diferenciar en el sistema de conducción cardiaco y eso determina el bloqueo
cardiaco congénito.
Los anticuerpos contrarreceptores de N-metil-d-aspartato (NMdA) se han

implicado en actividad lúpica en el sistema nervioso central16. El receptor N-
metil-d-aspartato (NMdAR) es uno de los principales receptores de los
aminoácidos relacionados con la excitación neuronal. Este receptor estimula la
secreción de la hormona luteinizante, al facilitar la secreción de la hormona
liberadora de las gonadrotroinas (GnRH). diversos estudios han demostrado en
el suero y tejido cerebral de pacientes lúpicos anticuerpos contra los receptores
de dNA y NMdA; se ha observado que tras la administración endovenosa a
ratones de estos anticuerpos, se produce daño a nivel de hipocampo y
deterioro cognitivo
3.2.-DAÑO TISULAR MEDIADO POR AUTOANTICUERPOS EN LUPUS

La mayoría de los estudios de daño tisular mediado por autoanticuerpos en
pacientes con lupus se han enfocado a los anticuerpos anti-dNA de doble
cadena, esencialmente para nefritis lúpica. Existen 2 teorías principales, ambas
comentan que los anticuerpos anti-dNA de doble cadena por sí solos, no
determinan el punto crítico del daño tisular .
El dNA de doble cadena extracelular se encuentra principalmente en forma de

nucleosomas, mismos que son fragmentos de cromatina que se liberan de las
células cuando se encuentran en apoptosis. Berden et al. han propuesto que
los anticuerpos anti-dNA de doble cadena en pacientes con lupus, migran a
nucleosomas para entrar al torrente sanguí- neo, estos complejos anticuerpo-
nucleosoma se depositan en la membrana basal glomerular17. Estos
inmunocomplejos activan el sistema del complemento, lo que da inicio a la
glomerulonefritis. Esta serie de eventos han sido demostrados en modelos
animales.
Los anticuerpos IgG han sido observados por métodos de microscopía

electrónica, localizándolos por medio de cromatina extracelular en modelos de
nefritis lúpica en humanos, también resulta relevante la detección de
anticuerpos antinucleosoma en sangre y en tejidos inlamados de pacientes.
El segundo modelo propone que los anticuerpos anti-dNA de doble cadena,

anticuerpos antinucleosoma o ambos entran al riñón unidos a proteínas y una
vez ahí producen un efecto patogénico directo sobre las células renales, este
es un ejemplo de polirreactividad donde anticuerpos similares pueden unirse a
antígenos de diversas estructuras tan sólo por el hecho de tener formas
similares en su supericie también llamadas epítopos compartidos, que son
áreas de carga similares.
Los antígenos blanco (que potencialmente son cualquier estructura) en el riñón

son elegidos principalmente por la presencia de alfa-actinina. Esta proteína es
esencial para mantener el funcionamiento de los podocitos, los cuales son
constituyentes de la barrera de iltración glomerular, con esto se presenta la
proteinuria y los cambios histoló- gicos de glomerulonefritis.
Cabe señalar, que los anticuerpos anti-alfa-actinina no son especíicos para

lupus y en el caso de esta enfermedad sólo pueden funcionar como marcador
de actividad total.
3.3.-EL PAPEL DE LAS CELULAS T
La presencia de autoanticuerpos puede ocurrir en personas sanas sin causar

daño, sino por el contrario pueden brindar un efecto protector26. Los
autoanticuerpos patógenos de pacientes con lupus tienen propiedades

particulares que les permiten causar enfermedad. Investigaciones clínicas y
estudios de laboratorio principalmente en ratones, demuestran que los
anticuerpos IgG se unen con gran ainidad al dNA de doble cadena para
provocar daño tisular, no así los anticuerpos IgM que tienen menor ainidad.
La producción de estos anticuerpos IgG de alta ainidad está mediada por

antígenos esencialmente por el proceso en el cual los antígenos se unen a
inmunoglobulinas en la supericie de los linfocitos B, lo que resulta ser
estimulante para la proliferación celular, siendo entonces que a mayor grado de
afinidad mayor será la proliferación celular. La presencia de este antígeno
estimulante signiica un favorecimiento continuo y selectivo para que las células
B se activen y secreten inmunoglobulinas en su supericie, las cuales son de
alta ainidad por este antígeno. En general este proceso mediado por antígenos
puede ocurrir sólo en linfocitos B que han sido previamente estimulados por
linfocitos T, conocido como linfocito T colaborador.
Las citocinas producidas por las células T estimulan la proliferación de células

B, activando también la producción de anticuerpos IgG e IgM, y promueven un
cambio en la secuencia molecular del anticuerpo secretado, por lo que lo une
fuertemente al antígeno dirigido. Entonces los linfocitos T colaboradores hacen
posible la producción de autoanticuerpos IgG de alta ainidad; esta clase de
autoanticuerpos están íntimamente ligados al daño tisular en lupus17 . Las
células B autoantigénicas y los linfocitos T que interactúan para producir
autoanticuerpos dañinos están ausentes en las personas sanas. varios
mecanismos pueden explicar la ausencia de estas células. Estos mecanismos
incluyen remoción de linfocitos B autorreactivos, inactivación de células que
permanecen en el cuerpo pero son anérgicas o un cambio en las cadenas
ligeras de los anticuerpos expresados por un linfocito B autorreactivo, de tal
manera que el anticuerpo pierde la capacidad de unirse al autoantígeno. La
expresión de ciertos genes que codifican las cadenas ligeras de las células B
de pacientes con lupus, de hecho digieren de los de personas sanas; esta
diferencia puede deberse a edición aberrante del receptor 17 .
La histona constituye la proteína de los nucleosomas, alrededor de ésta, se

enrollan las hélices de dNA. Se ha demostrado que los péptidos derivados de
histona H2B 10-33, H4 16-39, H4 71-94, H3 91-195, H2A 34-48 y H4 49-63,
estimulan los linfocitos T de pacientes con lupus (no así en personas sanas)
para producir citosinas, asimismo se sugiere que las células T colaboradoras
específicas para estos péptidos, estimularían a las células B a responder
también a los epítopos antigénicos derivados de nucleosomas. Entonces la
interacción entre linfocitos B y T puede iniciar la interacción de autoanticuerpos
patogénicos de alta ainidad. Los nucleosomas llevan epítopos de células T y B,
y anticuerpos antinucleosoma están presentes y juegan un papel importante en
la patogénesis del lupus.
Las células T supresoras en humanos suprimen la activación de linfocitos T

colaboradores y células B. Algunas investigaciones han reportado una
reducción en la función de éstas.
3.4.-APOPTOSIS
3.4.1.-MUERTE CELULAR
Las células mueren por necrosis o apoptosis. Esto depende del
desencadenante inicial; las células que mueren normalmente son fagocitadas
por macrófagos especializados o menos frecuentemente por Cd inmaduras, o
bien por neutróilos. Si las células apoptóticas no son eliminadas
adecuadamente, llegan a un estado de necrosis secundaria, frente a lo cual
pueden aparecer nuevas reacciones autoinmunes en relación a los
componentes celulares recientemente lisados, de esta manera, la alteración en
la eliminación de células apoptóticas puede jugar un rol importante en la
etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes, por ejemplo, el LES.
3.4.2.-MUERTE POR NECREOSIS

Muerte por necrosis La muerte celular ocurre en las células que no han
alcanzado su tiempo de vida completo y que por medio de un estímulo externo
son forzadas a interrumpir sus funciones vitales y alterar su integridad física,
liberando al ambiente extracelular sus componentes intracelulares. En general,
esto es causado por un patógeno o por estrés oxidativo. Los luidos
intracelulares así como las proteínas y organelos que se liberan al exterior
pueden gatillar respuestas inlamatorias, las que a su vez pueden dañar los
tejidos.
3.4.3.-MUERTE POR APOPTOSIS

Cuando una célula activa su programa de apoptosis, apagando sus redes
internas y activando una serie de reacciones enzimáticas que llevan a la
desorganización autolítica programada, las proteínas, las enzimas y el dNA son
clivados internamente. Se mantiene la integridad de las membranas,
previniendo que se liberen los componenetes intracelulares que podrían dañar
los tejidos en forma directa o inducir una respuesta inmune o inlamatoria.
Además de lo anterior, las células apoptóticas sufren cambios tempranamente
a nivel de sus membranas para asegurar que sean reconocidas de inmediato, y
fagocitadas antes que se inicien la necrosis secundaria y la lisis.
3.4.5.-SEÑALES APOPTOTICA Y SEÑALES DE NECROSIS

Las células apoptóticas envían señales al medio extracelular. Hay señales que
favorecen la fagocitosis. Los receptores de estas señales son redundantes y se
encuentran ordenados de forma jerárquica. Algunos reconocen fases
1
REUMATOLOGIA - UANCV
0
especíicas de la apoptosis y otros son sistemas de reserva o seguridad.

Además hay vías de reconocimiento que son especíicas de apoptosis,
necrosis, debris celular y otras no.
La macropinocitosis de las células apoptóticas por parte de los macrófagos,

inicia la producción de factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta),
que tiene un rol supresor del proceso inlamatorio.
Cuando los monocitos o las células dendríticas maduras encuentran células

apoptóticas, son estimuladas vía Cd36 a producir interleucina 10 (IL-10),
también de carácter inlamatorio. Además de producir citoquinas
antiinlamatorias, se suprime la producción de citoquinas inlamatorias, por
ejemplo, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), IL-1, IL-1235 . En cuanto a
la membrana celular, en condiciones normales los fosfolípidos se encuentran
distribuidos en forma asimétrica entre ambas capas de la membrana; por la
cara externa hay esingomielina y fosfatidilcolina; en cambio, la cara intermedia
tiene fosfatidilserina (FS) y fosfatil diletanolamina. La manutención de esta
asimetría depende del ATP. Cuando falta el ATP, como en la necrosis, éstos se
intercambian de una cara a la otra de la membrana, lo que se denomina lip-
lop36. El lip-lop también es inducido por la apoptosis. La FS es reconocida por
los macrófagos, llevando a su rápida remoción a través de fagocitosis. Este
proceso es reconocido por el receptor de FS, R-FS, de gran importancia en las
fases tempranas de la apoptosis.
3.5.-APOPTOSIS Y LES
Las células apoptóticas fueron inicialmente vinculadas con el LES, cuando se

demostró que los autoantígenos del LES se concentraban dentro y en la
supericie de los gránulos de las células apoptóticas, implicando a la célula
apoptótica como una fuente de antígenos. dentro de los autoanticuerpos que se
unen a las células apoptóticas se encuentran: anticromatina y
antifosfolípidos37,38. Por otra parte, los antígenos en los cuerpos apoptóticos
sufren modiicaciones postraduccionales, que podrían resultar en la producción
de antígenos de importancia.
Al administrar células apoptóticas en abundancia, se ha observado que pueden

producir cantidades moderadas de anticuerpos contra antígenos de fosfolípidos
nucleares, así como hipergamaglobulinemia y depósitos glomerulares. Hay
evidencia in vitro como in vivo, acerca del rol tolerogénico de la FS en células B
en desarrollo en la médula ósea.
3.5.-1EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LAS CÉLULAS APOPTÓTICAS
1
1
Existe bastante evidencia para airmar que las células apoptóticas no son
inmunológicamente neutras, sino que dependiendo del microambiente en el
que el proceso se lleve a cabo, del tipo de célula presentadora y además de la
presencia o ausencia de señales de peligro, éstas son tolerogénicas, o bien,
inmunogénicas.
3.6.-TOLERANCIA
En condiciones homeostáticas, las células apoptóticas son fagocitadas por

CPA y llevadas a los linfocitos locales. Por otra parte, se ha demostrado que
tras la ingestión de células apoptóticas, los macrófagos las fragmentan en
pequeños pedazos. Además se ha observado que disminuyendo la producción
de TNF-beta y aumentando la de TGF-alfa. Se ha reportado que la unión de los
cuerpos apoptóticos a mannosse binding lectin y C1q, sería crucial para su
fagocitosis por parte de las Cd inmaduras, lo que lleva a la producción de IL-10,
IL-6 y TNF-a, pero no IL-12, lo que resulta en una eliminación no inflamatoria
de los restos apoptóticos. También se ha planteado que puedan participar en la
facilitación de la fagocitosis los anticuerpos antiendotelio. Hay algunos patrones
de reconocimiento moleculares que ayudarían a la diferenciación del material
apoptótico del necrótico. Entre ellos encontramos los factores quimiotácticos de
fagocitos y otros reguladores que se liberan desde las células en proceso de
muerte; por ejemplo, HMGB1 es una proteína que diferencia las células
apoptóticas de las necró- ticas. Se ha demostrado que HMGB1 se libera desde
las células en necrosis primaria y además, ésta se encuentra congelada en la
cromatina de las células apoptóticas y que permanece inmóvil en condiciones
de necrosis secundaria. Otra molécula es el adenosín trifosfato (ATP), el cual
actúa como regulador de la respuesta inmune e inlamatoria. Activa purino
receptores P2 que afectan las funciones de las células B, T, macrófagos y
eosinófilos. Hay 2 familias de receptores P2: P2X y P2Y; los primeros son
canales de membrana y los segundos son receptores acoplados a proteína G,
ambos se expresan en las Cd. El ATP se libera durante la exocitosis regulada,
la lisis traumática de células, o bien, escape pasivo desde células dañadas,
cuando hay daño de la membrana celular o muerte celular muy rápida.
La estimulación crónica con ATP extracelular afecta la maduración y

presentación antigénica de las Cd, se bloquea la producción de
lipopolisacáridos (LPS) y la producción de IL-1 alfa, IL-1 beta, TNF-alfa, IL-6 e
IL-12, dependiente de Cd40L (ligando de Cd 40). Sin embargo, no se afecta la
producción del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) ni de IL-10. Además se
aumenta la expresión de Cd83, Cd86 y Cd85, pero no de las moléculas del
CMH. Por lo anterior, habría una habilidad alterada para iniciar una respuesta
del tipo TH1, por esto se podría favorecer la respuesta TH2, previniendo la
1
2
liberación de citocinas proinlamatorias, y la persistencia de IL-10 podría

favorecer la aparición de células T reguladoras45 .
El ácido úrico actúa como una señal de estrés intracelular. Se ha demostrado la

presencia de cristales de ácido úrico en el citoplasma de Cd activadas. Este es
un subproducto normal de la degradación del ácido nucléico y sus cristales
aparecen en relación al exceso, como en los procesos de daño celular,
necrosis o cuando las células apoptóticas no son fagocitadas inmediatamente.
Ya que este se libera con frecuencia, es importante que las células del sistema
inmunológico no lo reconozcan como señal de peligro.
La fosfolipasa secretora A2lla (sPLA2llA) se une a FS, que sólo se encuentra

en las membranas celulares externas si ha ocurrido lip-lop, generando
lisofosfolípidos, que quedan en la membrana externa48. de esta forma se
generan sitios de unión para pentraxinas como la proteína C reactiva (PCR), lo
que a su vez induce la activación de complemento por la vía clásica, atrayendo
neutróilos que opsonisan con fragmentos del complemento, aumentando la
fagocitosis de estas células48 . La PCR también actúa como opsonina
interactuando con el receptor Fc. dados los pasos descritos, se cree que PCR
participa en la opsonización de células apoptóticas tardías48. La PCR se une
también a las membranas y a los nú- cleos de células necróticas, así como a
histonas y ribo núcleo proteínas pequeñas. Existen porciones de éstas que
unen PCR en forma calcio dependiente. Esta unión a moléculas nucleares
ocurre en procesos inflamatorios, pero no en células apoptóticas 49 . La
pentraxina de cadena larga PTX3 se une a células apoptóticas e inhibe su
fagocitosis por parte de las Cd PTX3, es liberada por las células endoteliales y
fagocitos mononucleares durante los procesos inflamatorios, promoviendo la
maduración de Cd. Se une principalmente a las células necróticas; en
presencia de PTX3, las Cd fallan en internalizar las células que están
muriendo. Aparentemente PTX3 secuestra los remantes células en las CPA
previniendo de posibles reacciones autoinmunes del tejido inflamado.
3.7.-INMUNOGENICIDAD
En otros modelos se ha demostrado como las células apoptó- ticas pueden

generar autorreactividad. Experimentalmente demostraron que las células T
autoreactivas pueden reconocer autoantígenos modiicados a través de la
acción de las caspasas y presentadas por Cd. La inducción in vivo de una
reacción mixta de linfocitos, inducida por autianígenos provenientes de células
apoptóticas, modificados por acción de caspasas puede representar un
mecanismo para mantener la tolerancia inmunológica periférica. Lo anterior
sugiere que los antígenos responsables de la autoreactividad de las cé- lulas T.
Por otra parte, se han detectado cambios estructurales en los autoantígenos
durante la apoptosis que podrían se relevantes a la hora de iniciar una
1
3
respuesta inmune frente a las células apoptóticas. Aun cuando en términos

generales la interacción entre las células apoptóticas y las CPA pareciera
resultar la mayoría de las veces en tolerancia, existe cierta evidencia que
sugiere que los interferones tipo 1 actuarían como señales que cambian el
curso de la interacción hasta la inmunización. Existen teorías acerca de que
existirías circunstancias en las cuales el debris en LES podría ser
exageradamente inmunogénico.
La opsonización de células apoptóticas por parte de anticuerpos antinucleares

preformados como los que existen en él LES, promueve la ingestión de
cuerpos apoptóticos a través de receptores Fc y del complemento y
estimularían mayor auto inmunización. Este mecanismo podría perpetuar la
respuesta de auto anticuerpos, estimulando a las CPA a producir citosinas pro
inflamatoria.
También se ha estudiado el rol de la expresión de lípidos de membrana

oxidados que podrían actuar como autoantí- genos en las membranas de los
cuerpos apoptóticos. Estos lípidos podrían contener epítopos antigénicos, y se
ha postulado que los anticuerpos naturales frente a éstos, podrían tener un rol
protector frente a la aterosclerosis. Se ha documentado la producción de IgG
frente a estos antígenos. Además estos pueden tener un rol adicional, ya que
se ha observado que inducen la adición de los monocitos a las cé- lulas
endoteliales.
3.8.-DEFECTOS DE LA APOPTOSIS EN LES
El sistema inmunológico utiliza la apoptosis para eliminar los clones

autorreactivos de células B y T, por lo que los defectos de este sistema
contribuirían a la persistencia de estos clones y podrían provocar
enfermedades autoinmunes . El gen Scl-3 que tiene un rol en el control de la
apoptosis, acelera él LES, y además activa las Cd, con aumento de la
secreción de citosinas proinlamatorias 55. En LES se han encontrado
neutrófilos que tienen una respuesta aumentada de apoptosis frente a TNF-
alfa. Por otra parte, las células T mostraron una capacidad disminuida para
iniciar la apoptosis inducida. Tiene potenciales transmembrana disminuidos en
las mitocondrias, que llevan a la depleción de ATP, muerte celular y
acumulación de tejido necrótico.
3.9.-DEFECTOS DEL ACLARAMIENTO DE LAS CÉLULAS APOPTÓTICAS

EN LES
En las personas comunes así como en los pacientes con LES, la renovación
constante de las células representa un desafío para el sistema monocito-
1
4
macrófago, que debe eliminar las células apoptóticas sin provocar inlamación.
Los macrófagos cuentan con receptores para reconocer las células
apoptóticas. El Cd también une e ingieren células apoptóticas. La mayoría de
los receptores de los macrófagos unen FS, que es expuesta en fases
tempranas de la apoptosis, a través de lipasas que las invierten en las
membranas para que queden expuestas56. En pacientes con LES se observa
una cantidad aumentada de células apoptóticas. In vitro, la capacidad de su
macrofagos para fagocitar y aclarar las células apoptóticas está disminuida.
Existe una alteración del sistema fagocítico mononuclear. Tanto la adhesión
como la fagocitosis de los cuerpos apoptóticos están alteradas en los
macrófagos de los pacientes con LES . En los linfonodos de personas con LES,
se ha observado dobras apoptótico no fagocitado en presencia de macrófagos
In vivo, C1q se une a células apoptóticas tardías, y el suero humano depletado
de C1q no permite que los cuerpos apoptóticos sean procesados por los
macrófagos en forma eficiente. La interacción de C1q con los cuerpos
apoptóticos lleva a la unión de pentraxina 3 y la activación del complemento.
En pacientes con déficit homocigótico de C1q se desarrolla en LES en un 86%.
Existe evidencia que sugiere que la caspasa 3 tendría un rol en la generación

de alteraciones de las membranas de células apoptóticas al clivar la fosfolipasa
A2, aumentando su actividad durante la apoptosis.
En condiciones homeostáticas, cuando una CPA encuentra a un cuerpo

apoptótico cubierto por complemento, se produce una inhibición de los
marcadores de maduración, salvo por la expresión de CCR7 que le permite
migrar al linfonodo. Pero en presencia de señales de peligro, células
proinlamatorias, tejido necrótico, gran cantidad de citosinas o incluso la
ausencia de citosinas antiinflamatorias, la ingestión de células apoptóticas
puede iniciar una respuesta inmune.
3.10.-CITOCINAS Y LUPUS
El rol del TNF-alfa en lupus es controvertido, esta citocina puede ser protectora
en ellos. En algunas pacientes con artritis reumatoide que han sido tratadas
con anticuerpos anti-TNF alfa desarrollaron anticuerpos anti-dNA de doble
cadena y algunos desarrollaron lupus. Se ha demostrado que el balance del
TNF-alfa y su inhibidor soluble es alterado a favor de este último en lupus
activo, esto apoya la idea de que la actividad disminuida del TNF-alfa es
asociada con un incremento en la actividad lúpica. En contraste, el nivel de
RNA mensajero del TNF-alfa es alto en biopsias renales de pacientes con
nefritis lúpica; en un estudio se le administraron anticuerpos anti-TNF alfa
(inliximab) a 6 pacientes con lupus, obteniendo resolución de la artritis en 3 de
ellos y reducción de la proteinuria del 60% en 4 de ellos.
1
5
Los niveles séricos de IL-10 se encuentran elevados en pacientes con lupus y

se correlacionan con actividad. Esta interleucina tiene numerosos efectos
bilógicos como estimulación de colonias policlonales de linfocitos B,
bloqueando a la IL-10 se puede reducir la producción de anticuerpos
patógenos. Los niveles séricos de interferón alfa también se encuentran
elevados en pacientes lúpicos.
4.-MANIFESTACIONES CLINICAS
El curso clínico y la gravedad son muy variables. La mayoría de los pacientes

presentan un curso intermitente con periodos de actividad y remisión, pudiendo
mostrar en algunos casos una remisión completa.
Cualquier órgano puede resultar afectado De hecho, frecuentemente (95%), los
pacientes presentan manifestaciones generales inespecíficas, como febrícula,
malestar, astenia, anorexia y pérdida de peso.
1
6
4.1.-MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS: SON LAS MÁS

HABITUALES (95%).
Lo más frecuente son artralgias y mialgias inespecíficas, pero la mayoría de los

pacientes (60%) presentan una artritis migratoria e intermitente, no deformante,
que puede ser poli articular y simétrica. Suele localizarse en articulaciones
interfalángicas proximales (IFP) y metacarpofalángicas (MCF), carpos y
rodillas.
Un 10% de los pacientes desarrollan artritis persistente con deformidades, pero

sin que existan erosiones (a diferencia de la artritis reumatoide). La deformidad
más característica es la artropatía de Jaccoud, que consiste en la desviación
cubital en ráfaga reductible, junto con deformidad en “cuello de cisne” de los
dedos y pulgar en “Z”.
Pueden encontrarse desde laxitud ligamentosa hasta roturas tendinosas, e

incluso nódulo subcutáneos idénticos a los nódulos reumatoides.
La afectación muscular suele producirse en forma de mialgias y debilidad,

aunque el 5% de los pacientes presentan una auténtica miopatía inflamatoria.
Se debe considerar también la posibilidad de una miopatía secundaria a
fármacos (hidroxicloroquina o esteroides).
La osteonecrosis aséptica o necrosis a vascular es asimismo frecuente en los

pacientes con LES (15-30%), y debe sospecharse siempre que se encuentre
dolor persistente de ritmo mecánico localizado en el hombro, la rodilla, y
especialmente cadera, sobre todo en ausencia de otros datos de actividad de la
1
7
enfermedad, y si el paciente requiere corticoides. La presencia de anticuerpos

antifosfolípido también predispone a esta complicación.
4.2.-LAS ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS (85%) SUELEN SER

ASINTOMÁTICAS.
La anemia (70%) es la manifestación hematológica más habitual.

La causa más frecuente es la anemia de trastornos crónicos y su intensidad se
correlaciona bien con la actividad de la enfermedad. La presencia de un test de
Coombs positivo se produce en el 25% de los casos, aunque sólo un 10%
desarrollará hemólisis.
La leucopenia (60%) suele ser leve, no predispone a la infección y no precisa

tratamiento. Generalmente, se acompaña de linfopenia y sugiere actividad de la
enfermedad.
La trombopenia (15-25%) no suele tener importancia clínica, ya que en menos
del 5% de los casos es intensa y se acompaña de fenómenos hemorrágicos. La
asociación de anemia hemolítica autoinmunitaria y trombocitopenia se
denomina síndrome de Evans.
En la coagulación, aunque se pueden detectar anticuerpos frente a factores de

la coagulación, la alteración más frecuente que se detecta es la presencia de
anticoagulante lúpico/anticuerpos
antifosfolípido. Son excepcionales las manifestaciones hemorrágicas, y más
habituales, los fenómenos trombóticos.
4.3.-MANIFESTACIONES CUTÁNEAS:
Se producen en el 80% de los pacientes en algún momento de la enfermedad
1
8
Manifestaciones inespecíficas: Las más comunes son la

fotosensibilidad (70%), telangiectasias, livedo reticularis, aftas orales o
nasofaríngeas (40%), nódulos subcutáneos, urticaria, alopecia, vasculitis
cutánea.
Manifestaciones específicas: Lesiones agudas (en el 50% de los

pacientes con LES). La más característica es el eritema en “alas de
mariposa” (rash malar o eritema en vespertilio). Se trata de un
exantema eritematoso que se localiza sobre las mejillas y dorso de la
nariz, respetando el surco nasogeniano y las áreas periorbitarias.
Pueden aparecer también erupciones eritematosas agudas por encima de la

cintura, y, con menos frecuencia, erupciones ampollosas.
Las lesiones agudas son fotosensibles y suelen aparecer coincidiendo con un
brote de actividad de la enfermedad
Lesiones subagudas (en el 10% de los pacientes con LES). Se trata de
lesiones eritematosas anulares confluentes (LECS anular policíclico), en las
que en ocasiones predomina la descamación (LECS psoriasiforme). Aparecen
en áreas fotoexpuestas como cuello, escote o dorso de los brazos. Los
pacientes con LECS presentan un perfil peculiar.
A menudo, presentan manifestaciones articulares más persistentes de lo que
es habitual en la enfermedad y fatigabilidad, aunque no se produce ni
afectación renal ni del SNC. Algunos de estos pacientes son ANA-negativos.
En cambio, la mayoría son positivos frente a anti-Ro (SS-A).
Las lesiones agudas y subagudas curan sin dejar cicatriz, aunque en las
subagudas puede aparecer como secuela un área hipopigmentada o
hiperpigmentada.
Lesiones crónicas o lupus discoide (20%). Es la forma más frecuente de

lupus cutáneo, y sólo excepcionalmente (5% de los casos) evoluciona a LES, si
bien el 50% son ANA-positivos. Sin embargo, un 20% de los pacientes con LES
tiene lesiones de LECD. Las lesiones se localizan por encima del cuello (cara,
cuero cabelludo y pabellones auriculares), así como en el dorso de las manos.
Son circulares, infiltradas con un borde eritematoso elevado, que presentan
descamación, taponamiento folicular y telangiectasias.
A diferencia de las anteriores, dejan una cicatriz central deprimida, hi-
popigmentación y afectan a los anejos.Pueden coexistir con lesiones de
paniculitis en miembros inferiores (lupus profundo).
En él LES, la inmunofluorescencia directa demostrará depósitos de IgM o IgG

en la membrana basal de la piel dañada en casi todos los casos; sobre piel
1
9
sana, esto ocurrirá en los casos agudos, en algunos de los subagudos y rara
vez en los lupus
discoides.
4.4.-LAS MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS:
(50-60% de los casos) pueden ser muy variadas y afectar a cualquier parte del
sistema nervioso central o periférico, ya que los posibles mecanismos
patogénicos son múltiples (anticuerpos antineuronales, anticuerpos antimielina,
depósito de inmunocomplejos, vasculitis inflamatoria o lesiones vasculares
trombóticas mediadas por la presencia de anticuerpos antifosfolípido). El
diagnóstico de neurolupus debe ser clínico, ya que no existen pruebas
específicas (hasta un 70% presentan alteraciones inespecíficas en el EEG, y
un 50% en el LCR como proteinorraquia).
Las manifestaciones que se consideran criterios diagnósticos son las

convulsiones y la psicosis. Esta última se puede encontrar formando parte del
síndrome mental orgánico, que es la manifestación mayor más habitual (35%).
Lo más frecuente (50%) son alteraciones cognitivas leves y además son
usuales las cefaleas.
Otras manifestaciones pueden ser: meningitis aséptica, pseudotumor cerebral,

hemorragias o accidentes cerebrovasculares, neuritis craneal o poli
neuropatías sensitivo motoras. Aunque infrecuentes, por su importancia, hay
que saber identificar la vasculitis retiniana y la mielitis transversa, ya que
requieren un tratamiento inmunosupresor agresivo, para evitar sus terribles
consecuencias.
4.5.-LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES SE PRESENTAN EN

UN 60% DE ENFERMOS:
LA PLEURITIS (50%), con frecuencia bilateral y que puede producir o no

derrame pleural (30%), es la más habitual de las alteraciones
cardiopulmonares.
La neumonitis lúpica (10%) produce fiebre, dolor pleurítico, tos, infiltrados
pulmonares fugaces de predominio basal y atelectasias laminares. Sin
embargo, la causa más común de infiltrados pulmonares en él LES es la
infección.
Otras manifestaciones pulmonares menos usuales son la fibrosis pulmonar, la
hipertensión pulmonar, el síndrome del “pulmón encogido” y la hemorragia
alveolar masiva (de mortalidad muy elevada).
2
0
Dentro de la afectación cardíaca, la pericarditis (30%) es la más común. No

son
Frecuentes ni el taponamiento cardíaco ni la pericarditis constrictiva.
La miocarditis (15%) se debe sospechar ante la existencia de cardiomegalia,
fallo cardíaco izquierdo, arritmias o alteraciones de la conducción sin causa que
lo justifique.
La endocarditis de Libman-Sacks (10%), que habitualmente es asintomática,
puede producir insuficiencia aórtica o mitral. En fases avanzadas, como
consecuencia de la corticoterapia prolongada, se produce un aumento de la
incidencia de cardiopatía isquémica arteriosclerótica, tanto por efecto
secundario de estos fármacos como por un probable aumento de la velocidad
de crecimiento y número de placas vulnerables por el ambiente inflamatorio del
LES.
4.6.-MANIFESTACIONES RENALES
La afectación renal en el LES es muy frecuente.

Un 50% de pacientes presentan anomalías en la analítica urinaria en el
momento del diagnóstico, siendo la alteración más frecuente la proteinuria
(80%); un 40% de pacientes presentarán hematuria o piuria a lo largo del curso
de la enfermedad.
Generalmente, estas alteraciones aparecen en los primeros 6-36 meses de la

enfermedad. Por otra parte, la incidencia real de enfermedad renal en él LES
sea probablemente mucho mayor (por encima del 90%).
Cuando se practican biopsias renales a pacientes sin evidencia de alteración, a
menudo se descubren glomerulonefritis mesangiales e incluso glomerulonefritis
proliferativas difusas.
El pronóstico en estos casos suele ser favorable mientras la enfermedad siga

silente.
La afectación renal en él LES es una de las principales causas de mortalidad y

morbilidad en esta enfermedad. La supervivencia ha mejorado
considerablemente durante los últimos 20 años, gracias al tratamiento con
fármacos inmunosupresores.
El daño renal en el lupus es mediado por inmunocomplejos, formados

principalmente por ADN anti ADN, si bien pueden incluir agregados
compuestos por nucleosomas, cromatina, C1q, lamina, Sm, La (SS-B), Ro (SS-
A), ubiquitina y ribosomas. Los depósitos en el mesangio y en el espacio
subendotelial son proximales a la membrana basal glomerular (MBG), y por
tanto tienen acceso al espacio vascular.
2
1
Como resultado, se activa el complemento con la formación de factores

quimiotácticos C3a y C5a que atraen a neutrófilos y células mononucleares. La
manifestación histológica de este proceso es la glomerulonefritis proliferativa
focal, difusa o mesangial, que clínicamente da lugar a un sedimento urinario
activo (hematíes, leucocitos y cilindros celulares y granulosos), proteinuria y
con frecuencia un deterioro en la función renal.
Los depósitos subepiteliales, si bien pueden activar el complemento, no tienen

influencia sobre las células inflamatorias, pues les separa la MBG.
El daño, pues, se limita a las células glomerulares epiteliales, y la principal

manifestación clínica es la proteinuria, a menudo en rango nefrótico.
Histológicamente, suele observarse una nefropatía membranosa.
El lugar de formación de los complejos inmunes depende de las características

tanto del antígeno como del anticuerpo. Los complejos inmunes intactos
grandes, o antígenos aniónicos, (que no pueden cruzar la barrera de carga
aniónica de la pared glomerular capilar) se depositan en el mesangio y el
espacio subendotelial.
Los depósitos subepiteliales se cree que se forman por un antígeno catiónico

que atraviesa la MBG, y un autoanticuerpo dirigido contra los antígenos de las
células epiteliales. Todos los componentes anatómicos renales pueden
afectarse en la nefropatía lúpica, si bien destaca la lesión glomerular.
Glomerulonefritis lúpica
La clasificación de las lesiones lúpicas se realiza con la escala de la OMS, a la

que se deben sumar los índices de actividad y cronicidad.
Las lesiones individuales reciben una puntuación de 0 a 3 (ausencia, leve,

moderada y grave). La necrosis/carriorexis y las semilunas celulares se
valorarán como 2. Los índices están compuestos por las puntuaciones de las
lesiones individuales en cada categoría de actividad o cronicidad. Riñón normal
o con cambios mínimos (Tipo I)
En este tipo histológico destaca la ausencia de afección renal lúpica.
La mayoría de pacientes lúpicos tienen evidencia histológica de daño renal,

aunque muchos de ellos no presentan hallazgos clínicos sugestivos de
compromiso renal (nefritis silente), como: sedimento urinario anormal
(hematuria, cilindros celulares), proteinuria persistente (>0,5 gramos/día),
valores ele- 309
2
2
4.6.1.-NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y

TRATAMIENTO
Elevados de creatinina sérica, hipocomplementemia y títulos altos de
anticuerpos anti DNA de doble cadena (anti DNA-ds)
En pacientes con NL silente, las lesiones histológicas son por lo general leves
(cambios mínimos o mesangiales), pero también se han demostrado lesiones
más severas y de mal pronóstico (glomerulonefritis proliferativa difusa). Por lo
tanto, mientras el compromiso clínico renal se presenta entre un 40% y un 75%
de los pacientes con LES, el compromiso histológico renal puede presentarse
en casi todos los pacientes. Wallace y Dubois, establecieron los siguientes
criterios para determinar NL, con una sensibilidad mayor del 95%.
Al menos uno de los siguientes debe estar presente10:
1. Biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mesangial clase

2. proliferativa focal, proliferativa difusa o membranosa.
Una disminución del 30% en la depuración de creatinina en un período de un

año en un paciente con lupus activo.
3. Proteinuria mayor de 1 gramo en orina de 24 horas. De igual manera, al

menos tres de los siguientes durante un período de seguimiento de 12 meses,
permiten hacer un diagnóstico de NL10: 1. Albúmina sérica menor de 3 g/dl. 2.
Proteinuria sostenida de 2+ a 4+. 3.
Cuerpos ovales grasos o cilindros granulosos, hialinos o eritrocitarios en orina.
4. Hematuria persistente (más de cinco eritrocitos por campo de alto poder en

orina). Por cada uno de los criterios mencionado se deben excluir otras causas.
En los criterios del ACR, la enfermedad renal se establece si hay proteinuria

persistente o cilindros celulares de cualquier tipo11, 12.
Epidemiología La prevalencia del compromiso renal en LES varía entre 29% y

65% en diferentes series, y en nuestro medio es del. Igualmente, la prevalencia
de NL difiere según los grupos de edad y el curso de la enfermedad, siendo
más frecuente en adultos jóvenes (39%) y más rara en mayores de 50 años
(22%)15.
Entre un 20 y un 50% de los pacientes con LES se dan hallazgos anormales

de la función renal o en el uro análisis en la enfermedad temprana, mientras
que un 60% de los adultos y un 80% de los niños desarrollan compromiso renal
clínico en enfermedad de mayor evolución.
En mayores de 50 años menos del 5% tienen NL al inicio de la enfermedad.
Con respecto a los resultados obtenidos por el Grupo Latinoamericano de
Estudio del Lupus (GLADEL), se encontró enfermedad renal significativamente
2
3
más frecuente en mestizos y afro-latinoamericanos que en blancos; la falla

renal aguda o crónica y la hipertensión arterial fueron más frecuentes en
mestizos que en blancos y los afro-latinoamericanos tuvieron una frecuencia
significativamente mayor de síndrome nefrótico en comparación con la
población blanca.
En ambos centros el riesgo de enfermedad renal terminal fue significativamente

mayor para los afro-americanos, a pesar del tratamiento intensivo con
esteroides y pulsos de ciclofosfamida.
Factores genéticos pudieran predisponer a los afro-americanos a formas más

agresivas y refractarias a la inmunosupresión. Igualmente, su condición
socioeconómica tiene un impacto en la severidad de la enfermedad ya que
limita sus posibilidades de acceder a los cuidados de la salud.
Manifestaciones clínicas de la nefritis lúpica Las manifestaciones renales del

LES son tan variadas como las manifestaciones extrarrenales de la
enfermedad. Las manifestaciones clínicas se correlacionan con la severidad del
compromiso glomerular; sin embargo, algunos pacientes pueden presentar
enfermedad severa debido a compromiso vascular, sea por vasculitis o
síndrome antifosfolípido.
De acuerdo con la literatura, la NL se diagnostica en los primeros cinco años

del LES, mientras que su inicio es poco frecuente después de 10 años de
evolución del LES25. Klippel26 describió cinco tipos clínicos de NL: silente,
nefritis activa crónica, nefritis rápidamente progresiva (fulminante), síndrome
nefrótico e insuficiencia renal progresiva en pacientes con uroanálisis normal
en varias ocasiones. En el último grupo es probable que los factores
responsables de la insuficiencia renal sean la glomérulo esclerosis, la
hipertensión arterial y los medicamentos como antiinflamatorios no esteroideos
(AINES).
4.6.2.-CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA:
Dada la importancia de las lesiones histológicas como indicadoras de la

severidad de la enfermedad y del pronóstico y, en alguna o mucha medida,
como una orientación del tratamiento, es necesario que todos hablemos un
mismo idioma y podamos describir en términos similares las lesiones con miras
a determinar mejores conductas terapéuticas, conocer mejor la evolución de la
enfermedad y aprender más acerca de su fisiopatogénia.
La clasificación de la nefritis lúpica ha evolucionado mucho en las últimas tres

décadas; desde las primeras propuestas en los setenta hasta hoy hemos
2
4
aprendido mucho sobre la correlación entre la histología y la evolución clínica y

respuesta al tratamiento.
La clasificación de la OMS formulada en 1982 y modificada en 1995 fue la más

utilizada hasta el 2004, año en que un prestigioso grupo de expertos en el
tema, incluyendo patólogos, reumatólogos y nefrólogos, formuló una
clasificación revisada, basada en todo el conocimiento clínico y epidemiológico
acumulado, es importante determinar claramente las lesiones indicadoras de
actividad y la severidad de las lesiones crónicas.
Tabla 1. Clasificación histológica de la nefrítis lúpica
De la OMS (modificada, De la de ISN/RPS (publicada en

1995) (Churg et al) 2004) (Weening JJ et al)
Clase I: Glomérulos normales Clase I: Nefritis lúpica mesangial mínima
a. Ningún hallazgo (con todas las Normal por microscopía convencional (MC),
técnicas) pero depósitos por inmunofluorescencia (IF)
b. Normal por histología, pero
depósitos por IF ó ME Clase II: Nefritis lúpica proliferativa
mesangial
Clase II: Alteraciones Hipercelularidad mesangial pura de
mesangiales puras cualquier grado o expansión de la matriz
(mesangiopatía) mesangial por MC, y depósitos inmunes
a. Ensanchamiento mesangial mesangiales
y/o leve hipercelularidad (+) Pueden haber unos pocos depósitos
b. Hipercelularidad moderada inmunes en paredes capilares por IF o
(++) microscopía electrónica (ME), pero no por
MC
Clase III: Glomerulonefritis
focal y segmentaria Clase III: Nefritis lúpica focal
a. Lesiones necrotizantes activas
GN endo o extracapilar activa o inactiva
b. Lesiones activas y
focal, segmentaria o global comprometiendo
esclerosantes <50% de todos los glomérulos, típicamente
c. Lesiones esclerosantes con depósitos inmunes subendoteliales, con
o sin alteraciones mesangiales
Clase III (A): Lesiones activas: nefritis lúpica
proliferativa focal
Clase III (A/C): Lesiones activas y
crónicas: nefritis lúpica proliferativa y
Clase IV: Glomerulonefritis esclerosante focal
difusa (proliferación mesangial
2
5
severa, endocapilar o Clase III (C): Lesiones inactivas crónica con

mesangiocapilar y/o extensos cicatrización glomerular: Nefritis lúpica
depósitos subendoteliales) esclerosante focal
a. Sin lesiones segmentarias
b. Con lesiones necrotizantes Clase IV: Nefritis Lúpica difusa
activas GN endo o extracapilar activa o inactiva
c. Con lesiones activas y difusa, segmentaria o global
esclerosaste comprometiendo >/= 50% de todos los
d. Con lesiones esclerosantes glomérulos, típicamente con depósitos
inmunes subendoteliales difusos, con o sin
alteraciones mesangiales. Se divide en
difusa segmentaria (IV-S) cuando >/= 50%
de glomérulos tienen lesiones segmentarias,
y difusa global (IV-G) cuando >/= 50%
tienen lesiones globales. Se define
segmentario como una lesión que
compromete < 50% del penacho. Se
incluyen en esta clase casos con "asas de
alambre" sin o con poca proliferación
Clase IV-S (A): Lesiones activas: nefritis
ClaseV: Glomerulonefritis
lúpica proliferativa segmentaria difusa
membranosa difusa
Clase IV-G (A): Lesiones activas: nefritis
a. Glomerulonefritis membranosa
lúpica proliferativa global difusa
pura
Clase IV-S (A/C): Lesiones activas y
b. Asociada con lesiones de
clase II
esclerosante segmentaria difusa
c. Asociada con lesiones de
Clase IV-G (A/C):Lesiones activas y
clase III
d. Asociada con lesiones de
esclerosante global difusa
clase IV
Clase IV-S (C): Lesiones crónicas inactivas
con cicatrización glomerular: : nefritis lúpica
esclerosante segmentaria difusa
Clase VI: Glomerulonefritis Clase IV-G (C): Lesiones crónicas inactivas
esclerosante avanzada con cicatrización glomerular: nefritis lúpica
esclerosante global difusa
Clase V: Nefritis lúpica membranosa

Depósitos inmunes subepiteliales globales o
segmentarios o sus secuelas morfológicas
por MC y por IF o ME, con o sin alteraciones
mesangiales
Puede ocurrir en combinación con las
2
6
Clases III ó IV y en estos casos se

diagnosticarán ambas clases.
Puede haber cualquier grado de
hipercelularidad mesangial.
Pueden haber lesiones crónicas
esclerosantes avanzadas
Clase VI: Nefritis lúpica esclerosante

avanzada
>/= 90% de glomérulos globalmente
esclerosados sin actividad residual
Para una adecuada valoración de las biopsias en nefritis lúpica se sugiere un

mínimo de 10 glomérulos en ella, además, se requiere inmunofluorescencia (IF)
para IgA, IgG, IgM, C3 y C1q. Con una biopsia adecuadamente procesada para
microscopía de luz convencional, con buenas tinciones (H&E, plata-
metenamina, PAS y tricrómico) y una buena IF se puede hacer una adecuada y
completa clasificación de la nefritis lúpica, sin necesidad de la microscopía
electrónica (ME); aun así, es ideal disponer de ME como una herramienta
académica y de investigación. En casos sin IF, la ME es crucial.
En la clasificación de la ISP/RPS se definen, ad hoc, para esta clasificación,

algunos términos así: difuso: >/= 50% de los glomérulos; focal: <50% de los
glomérulos; global: >/= 50% del penacho glomerular; segmentario: <50% del
penacho; cariorrexis: presencia de núcleos apotóticos, picnóticos o
fragmentados; necrosis: fragmentación de nucleos o disrupción de la
membrana basal glomerular, a menudo asociada con fibrina; trombos
hialinos: material eosinofílico intracapilar homogéneo que se asocia con
depósitos de complejos inmunes por IF; semilunas: proliferación extracapilar
de más de dos capas de células ocupando un cuarto o más de la circunferencia
de la cápsula de Bowman.
2
7
4.6.3.-CLASE I: EN LA NEFRITIS LÚPICA (NL)
La nefritis lúpica clase I se caracteriza por depósitos mesangiales de

inmunoglobulinas y/o complemento, sin cambios morfológicos por microscopía
de luz convencional. En la clase II el aspecto inmunopatológico puede ser
similar, pero hay alteraciones proliferativas mesangiales. Note que los
depósitos están limitados al mesangio y no hay (o son pequeños y
segmentarios) depósitos en paredes capilares (Inmunofluorescencia directa
para IgG con anticuerpos anti-IgG humana marcados con fluoresceina, X400).
4.6.4.- CLASE II: MESANGIAL PROLIFERATIVA
La cual se caracteriza por cualquier grado de hipercelularidad mesangial y la

presencia de depósitos inmunes mesangiales.
En algunos casos de NL clase II pueden detectarse escasos y pequeños

depósitos inmunes en la pared capilar. Sin embargo, la presencia de depósitos
subendoteliales amerita la designación de NL clase III o IV, según su extensión
y distribución.
Igualmente, la presencia de cualquier cicatriz glomerular global o segmentaria

que sea interpretada como una secuela de una lesión previa, caracterizada por
proliferación endocapilar, necrosis o medias lunas, debe ser interpretada como
una NL clase III o IV según el número de glomérulos cicatrizados.
2
8
4.6.5.- CLASE III NL FOCAL.
En la cual hay compromiso de menos del 50% del glomérulo.
Por lo general el glomérulo afectado presenta lesiones proliferativas

endocapilares segmentarias o cicatrices glomerulares inactivas, con o sin
necrosis de la pared capilar y presencia de medias lunas, así como de
depósitos subendoteliales usualmente en una distribución segmentaria. Las
lesiones focales del glomérulo pueden acompañarse de alteraciones
mesangiales (proliferación mesangial o depósitos inmunes mesangiales.
4.6.6.- NL CLASE IV: SE DEFINE COMO UNA NL DIFUSA
En la cual hay un compromiso del 50% o más, del glomérulo. En el glomérulo

afectado, las lesiones pueden ser segmentarias (si respetan al menos la mitad
del penacho glomerular) o globales (si afectan más de la mitad del penacho
glomerular). Esta clase se divide en: NL segmentaria difusa (clase IV-S),
cuando más del 50% del glomérulo afectado presenta lesiones segmentarias y
2
9
NL global difusa, cuando más del 50% del glomérulo afectado presenta
lesiones globales. La clase IV-S presenta proliferación endocapilar segmentaria
con o sin necrosis. La clase IV-G se caracteriza por proliferación
mesangiocapilar, extracapilar, endocapilar global y difusa o por la presencia
difusa de asas de alambre. Cualquier lesión activa puede presentarse en NL
clase IV-G, entre las que se incluyen la presencia de cariorrexis, necrosis de
las asas capilares y la formación de medias lunas. En esta categoría también
deben incluirse casos en los que se presentan depósitos glomerulares
subendoteliales de manera difusa y global, con poca o ninguna proliferación.
Tanto en el reporte histológico de la NL clase III como en el de la clase IV se
deben describir tanto los parámetros de actividad como los de cronicidad, el
compromiso vascular y tubulointersticial, así como la proporción de glomérulos
afectados por lesiones crónicas y activas, por necrosis fibrinoide y por la
presencia de medias luna.
4.6.7.- CLASE V: ÉSTA SE DEFINE COMO UNA NL MEMBRANOSA
Con depósitos inmunes subepiteliales y granulares, globales o segmentarios.
En la NL clase V, puede presentarse cualquier grado de hipercelularidad

mesangial. La presencia de depósitos inmunes subendoteliales dispersos
puede ser identificada mediante inmunofluorescencia o microscopía
electrónica. Si se detectan depósitos subendoteliales, se debe considerar una
forma de NL clase V combinada con NL clase III o clase IV, según su
distribución.
3
0
4.6.8.- NL CLASE VI:
Se define como una NL esclerosante avanzada y se presenta cuando hay una

glomeruloesclerosis global mayor o igual al 90%; no debe haber evidencia de
una enfermedad glomerular activa y puede representar un estadio avanzado de
las clases III, IV o V.
Se diagnostica en aquellas biopsias con glomeruloesclerosis global en >/= 90%

de todos los glomérulos y en la cual hay evidencia clínica o histológica de que
la esclerosis es causada por la NL. No debe diagnosticarse esta clase si hay
lesiones activas o en evolución, así sea en sólo un glomérulo. En algunos
casos puede ser imposible determinar la clase de NL de la que evolucionaron
las lesiones.
En todos los casos debe informarse, además, el tipo y la extensión de las

lesiones tubulointersticiales (fibrosis e inflamación intersticial y atrofia tubular) y
vasculares (angioesclerosis, trombos, vasculitis) y debe ser graduada al menos
semicuantitativamente (leve, moderada o severa). Las lesiones agudas en el
tubulointersticio (inflamación) y en los vasos (vasculitis) son importantes en la
evolución de la enfermedad y deberían anotarse en las líneas del diagnóstico
anatomo-patológico. En algunos casos las lesiones histológicas son el
resultado de la presencia de anticuerpos antifosfolípido y veremos
microangiopatía trombótica.
Algunos autores no están de acuerdo con esta clasificación, ya que minimiza

diferencias histopatológicas y evolución clinica entre las clases IV-S y IV-G lo
que se traduce en pérdida de contenido informativo de las biopsias renales. La
3
1
clasificación ISN/RPS no detecta diferencias patogénicas o clínicas entre los

pacientes con nefritis lúpica severa.
4.7.- MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES
El lupus también puede afectar al sistema gastrointestinal.
El sistema gastrointestinal es el camino del cuerpo para ingerir, procesar y

eliminar todo lo que come y bebe. Todo lo que usted ingiere pasa por su boca,
garganta, estómago, intestino y colón y finalmente termina en el tracto urinario
o en el recto. Las contracciones musculares controlan la deglución y la
evacuación intestinal.
Las personas que padecen de lupus pueden experimentar problemas en

cualquier área del sistema gastrointestinal, incluyendo en los órganos
circundantes como el hígado, el páncreas, los conductos biliares, y la vesícula
biliar. No todos estos problemas serán directamente vinculados con la actividad
de la enfermedad; algunos serán rastreados a los efectos secundarios de
medicamento u otros desordenes.
4.7.1.- DESORDEN DEL ESÓFAGO EN LUPUS

El esófago es el musculo que une su garganta con su estómago.
Cuando el lupus causa inflamación en el esófago, el ácido gástrico puede

devolverse hacia el esófago. Casi todos experimentan, de vez en cuando, el
3
2
reflujo ya sea en forma de gas o como acidez. Sin embargo, cuando el reflujo
es persistente se conoce como enfermedad por reflujo gastroesofágico o ERGE
(GERD por sus siglas en ingles). Las causas más comunes de ERGE son
hernias de hiato provocadas por un esfínter esofágico débil (el musculo entre el
esófago y el estómago), o por contracciones de músculos débiles en el
esófago. Además de reflujo, los problemas con el esófago pueden también
pueden causar dificultad al deglutir (tragar), una condición conocida como
disfagia.
4.7.2.- DIFICULTADES DIGESTIVOS

Los problemas digestivos son comunes en lupus y sus síntomas incluyen
nausea, vómito, diarrea, o constipación. A menudo, la causa de los problemas
digestivos son los fármacos antiinflamatorios no esteroideos o AINE (NSAIDs
por sus siglas en inglés) y los corticosteroides.
Aunque a veces, estos síntomas ocurren porque los músculos no están

moviendo el desecho por sus intestinos apropiadamente. Este grupo de
síntomas se conoce como síndrome de intestino irritable (IBS por sus siglas en
inglés), y puede resultar por irregularidades en su sistema nervioso.
4.7.3.- COLITIS ULCERATIVA Y ENFERMEDAD DE CROHN

La colitis ulcerativa (que causa ulceras en la membrana del recto y el colon) y
la enfermedad de Crohn (que causa inflamación en el sistema digestivo) son
dos tipos de enfermedades de inflamación intestinal que afectan el colon.
La diarrea con sangre y el dolor estomacal son síntomas comunes en los dos
padecimientos pero existen diferencias que ayudaran a su doctor a distinguir
entre las dos afecciones. Las personas con lupus en ocasión desarrollaran
colitis ulceradas, pero solo en raras ocasiones tendrá una persona ambos lupus
y la enfermedad de Crohn.
4.7.4.- LA PERITONITIS Y LA ASCITIS

El peritoneo es una membrana delgada que cubre el interior del abdomen. La
inflamación de la membrana se denomina, peritonitis. La mayoría de los casos
de peritonitis son provocados por infección. Sin embargo, la inflamación que
causa el lupus también puede causar acumulación de líquido en la cavidad
abdominal, una condición que se denomina, ascitis.
Los síntomas incluyen dolor abdominal intenso, sensibilidad al tocar el

abdomen, nausea, vomito, fiebre, y/o falta de evacuaciones intestinales. La
infección, la pancreatitis, las enfermedades del hígado, el cáncer y otras
condiciones también pueden provocar ascitis así que es posible que su médico
3
3
examine una muestra de líquido para determinar la causa y empezar el

tratamiento apropiado.
4.7.7.- PANCREATITIS
La inflamación del páncreas (pancreatitis) puede ser causada por lupus, pero
también puede resultar por la vasculitis (inflamación de los vasos sanguíneos)
o por ciertos medicamentos que pueda estar tomando para el lupus, incluyendo
corticosteroides, inmunosupresores, y diuréticos. Es muy importante que su
médico haga el diagnóstico de pancreatitis correctamente porque la vasculitis
pancreatitis se trata con corticosteroides mientas el pancreatitis inducido por
esteroides se trata retirando el medicamento esteroide. Un médico con
experiencia en esta área debe tratar y cuidadosamente monitorear su
condición.
4.7.8.- COMPLICACIONES DEL HÍGADO

Su hígado es el órgano más grande dentro de su cuerpo y también es uno de
los más importantes.
El hígado tiene muchas funciones; cambia los alimentos a energía y extrae el

alcohol y las toxinas de su cuerpo. Su hígado también produce bilis, una
sustancia amarilla-verde que ayuda con la digestión. Cuando el lupus causa
inflamación en el hígado, una condición conocida como vasculitis hepática
puede ocurrir y causar coágulos de sangre en los vasos sanguíneos que
suministran sangre al hígado.
El hígado se puede engrandecer por ascitis o insuficiencia cardiaca congestiva.

Las personas con lupus también pueden desarrollar ictericia, una condición del
hígado que provoca una coloración amarilla en la piel. La ictericia del lupus
también puede ser una señal de anemia o pancreatitis. Si su nivel de enzima
del hígado esta elevado, puede ser por las fármacos antiinflamatorios no
esteroideos, por acetaminofén, o puede ser una señal de la actividad de la
enfermedad.
La fatiga es probablemente el síntoma más común de la hepatitis autoinmune.

Otros síntomas incluyen hígado engrandecido, ictericia, comezón y erupción de
la piel, dolor en las articulaciones, malestar abdominal, vasos sanguíneos
anormales en la piel, orina oscura, y heces fecales pálidas o de color gris.
4.7.9.- ÚLCERAS PÉPTICAS

Si usted toma medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como
ibuprofeno o naproxeno, aumenta el riesgo de dañar su estómago. El daño al
tejido pueden causar que las ulceras sangrientas se desarrollen o en el
3
4
revestimiento de su estómago o en su duodeno (donde el estómago, conducto

biliar y conducto pancreático se juntan en el intestino delgado.)
La bacteria Helicobacter pylori, que puede ser más común en las personas que
padecen de lupus por el alto riesgo general de desarrollar infección, puede
causar ulceras.
Los síntomas digestivos más comunes son: aftas, náuseas, diarrea, dolor
abdominal y malestar inespecífico, en ocasiones debidos a los tratamientos
instaurados.
La complicación más grave es la vasculitis intestinal.
Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstrucción intestinal y la

pancreatitis aguda.
4.8.- MANIFESTACIONES VASCULARES.
Una de las causas más trascendentes y a su vez más frecuente de vasculitis

secundarias la constituye sin duda el lupus eritematoso sistémico (LES).
En efecto, estudios estadísticos consideran que la alteración vascular en esta

colagenopatía puede llegar hasta un 50 % de los casos de vasculitis
secundarias y a su vez esta misma proporción constituye la incidencia de la
vasculitis en el LES.
En el veremos reflejada esta cifra, que resultará de sumar al señalado valor de

un 30 % de las vasculitis, el 6% de úlceras digitales, otro 6% de tromboflebitis y
parte del 20 % de fenómeno de Reinad (gangrenoso) y parte del 20 % de
telangiectasias.
La localización de las lesiones de los vasos no se limita -como podría

plantearse en un análisis a priori, a la piel y mucosas, sino que puede afectar a
sectores viscerales como el corazón, sistema nervioso o riñones, produciendo
daños tisulares lógicamente graves, lo que hace muy importante su estudio
para un amplio espectro de la clínica y de otras disciplinas médicas.
Refiriéndonos a las lesiones cutáneas, éstas pueden abarcar un extenso

abanico.
3
5
En efecto, desde una mínima púrpura hasta una extensa gangrena de un

miembro.
Tampoco se limita la patología vascular al plano exclusivamente arterial, sino

que como veremos más adelante puede haber también compromiso venoso.
Al intentar interpretar los cuadros vasculíticos en general, tanto el clínico como

el patólogo se enfrentan a no pocas dificultades interpretativas, resultantes de
la ausencia de una clasificación adecuada y consensuada y de la frecuente
superposición de cuadros.
En forma similar a lo que ocurre con otros tejidos (hipodermis, estrato de

Malpighi, etc.), las estructuras vasculares reaccionan a las noxas con un patrón
de alteración arquitectural común que no permite en general establecer con
precisión la etiología del proceso. Pocos (si no ninguno) de los síndromes
vasculitis mayores pueden ser reconocidos en forma precisa por métodos
clínicos o laboratorios.
En consecuencia, la confirmación histológica de la sospecha de vasculitis es

condición.
Al momento de interpretar en los especímenes de biopsias los cuadros

vasculíticos, se hacen presentes otras dificultades resultantes de diversas
variables, entre las cuales se destacan: interés y experiencia del
anatomopatólogo; selección, muestra y representatividad de los especímenes;
cronología y antigüedad de la lesión biopsia da y del proceso en general (las
lesiones histológicas son "dinámicas" y su morfología vahará con el estadio
evolutivo); - tratamientos previos al estudio anatomopatológico; variabilidad,
superposición y ausencia de especificidad en la histomorfología de los
síndromes vasculíticos .
El patólogo debe ser estricto al exigir los requisitos histopatológicos mínimos

para diagnosticar vasculitis, so riesgo de interpretar en forma errónea los
cambios vas - culares que en forma secundaria pueden acompañar procesos
inflamatorios de los tejidos adyacentes, en los cuales la vasculatura juega de
rigor un papel protagonice importante.
No deben quedar dudas que el "blanco" de la noxa es la pared vascular,

puesto en evidencia por "daño" tisular de la misma y la presencia intramural de
los infiltrados.
El objetivo fundamental de este trabajo, fruto de la observación de numerosos

pacientes durante un período de aproximadamente dos décadas, es enfatizar
3
6
acerca de la frecuente incidencia de vasculitis que en él LES ; en segundo

término, la necesidad del exhaustivo conocimiento de los signos
dermatológicos de las vasculitis con su correspondiente enfoque clínico y
tratamiento, y finalmente en lo imprescindible que resulta, tras un minucioso
examen clínico, el estudio histopatológico para un correcto diagnóstico del tipo
de vasculitis.
5.- AUTOANTICUERPOS PRESENTES EN LUPUS ERITEMATOSO
En las enfermedades reumáticas, es posible encontrar en el paciente una gran

variedad de anticuerpos dirigidos contra diferentes estructuras celulares propias, y
es sin duda el lupus eritematoso sistémico (LES) el que mayor variedad tiene en
la presencia de dichos anticuerpos, muchos de ellos sin poderse determinar y sin
establecerse aún su utilidad, por el momento, en la práctica diaria, y son sin duda
los anticuerpos antinucleares (ANAS), junto a los anticuerpos contra DNA y
anticuerpos contra antígenos extractables (ENAS) los que han sido motivo de
mayor estudio y son, por lo tanto, pilar fundamental en el estudio de los pacientes
con LES.
A pesar de haberse reconocido a la fecha más de 50 autoantígenos blanco de

anticuerpos en pacientes con LES, se sabe que solamente unos pocos serán
detectables en la práctica clínica1 , y lo más importante, deben estar en la mente
del clínico si se está en presencia de un paciente con sospecha de una
enfermedad reumatológica y en este caso ante un paciente con sospecha de LES,
ya que es posible encontrar la presencia de estos anticuerpos en población sana,
en la mayoría de los casos en títulos bajos,
5.1.-APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS EN LUPUS

ERITEMATOSO SISTÉMICO
Ya que su presencia indica una respuesta inmunológica y no necesariamente una

enfermedad.
De otra parte, resulta primordial para la adecuada correlación clínica frente a un

paciente con una probable enfermedad del colágeno, recordar que existen
diferentes patrones con diferente especificidad y sensibilidad de acuerdo con la
prueba inmunológica realizada (inmunofluorescencia –IFI-, inmunodifusión,
ELISA, etc.) que van a orientar a determinada patología, siempre recordando que
el método diagnóstico básico es una historia clínica completa y un adecuado
examen físico.
3
7
En la práctica diaria, el médico tiene como uno de los retos frente a un paciente el
establecer un diagnóstico, y quisiera tener una prueba o ayuda diagnóstica 100%
sensible y específica para corroborar su diagnóstico de trabajo.
Sin embargo, esto es infrecuente en la consulta reumatológica, es por esto que

presentamos en este artículo una visión detallada sobre el uso y significado
clínico de los anticuerpos más utilizados en la valoración inicial y seguimiento de
los pacientes con lupus eritematoso sistémico. Palabras clave: Lupus eritematoso
sistémico, anticuerpos antinucleares, aplicación clínica
Los principales autoanticuerpos presentes en el LES se resumen en la tabla.

Pero, además, pueden existir anticuerpos dirigidos prácticamente a cualquier
diana del organismo con menor interés en diagnóstico y relevancia clínica anti
neuronales 60%m anti plaquetarios 30% o antieritrocitarios 60%, que se
correlacionan con afectación del SNC, trombopenia o anemia hemolítica.
3
8
5.2.- ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANAS)
Los ANAS, anticuerpos dirigidos contra autoantígenos localizados en el núcleo

celular, pueden clasificarse de acuerdo con la estructura reconocida, en
anticuerpos dirigidos contra nucleosomas (anti-DNA, antihistonas, anti-DNP o
complejo DNA-histona), proteínas no histonas asociadas al ADN (anticentrómero,
anti-Scl70, anti Ku, antiláminas nucleares, anti-HMG, anti-PCNA y otros),
proteínas no histonas asociadas al ARN (anti-Sm, anti-U1 RNP, anti-Ro/SS-A,
anti-La/ SS-B, anti-Jo-1 y otros anti-ENA) y nucléolos (antinucleorales).
Ese grupo de proteínas no histonas asociadas al ARN que pueden solubilizarse y

extraerse de los tejidos con soluciones salinas de baja fuerza iónica, son los
llamados ENAS.
Algunos resultados dan excelente valor diagnóstico a los ANAS realizados por IFI,
alcanzando hasta el 100% de sensibilidad en pacientes con LES.
Los autoanticuerpos más característicos del LES son los que reaccionan con los
componentes del núcleo celular, por lo que las pruebas de tamizaje más sensibles
para el LES son los ANAS por IFI, los cuales permiten la detección de anticuerpos
aproximadamente frente a 100 especificidades en el núcleo.
No obstante la mayor sensibilidad de la IFI es sobre líneas epiteliales (por

ejemplo, la Hep-2) para la detección de los ANAS, demostrándose una
sensibilidad mayor de este método sobre cortes de criostato de hígado de roedor,
otra de las técnicas utilizadas para la detección de ANAS.
Así, el sustrato es uno de los tres parámetros evaluados para la adecuada

interpretación de los ANAS. El otro criterio a tener en cuenta para la interpretación
de los resultados son los títulos de los anticuerpos, pues la cantidad de éstos (y
su especificidad) tienen valor significativo en la interpretación.
Generalmente, los ANAS son negativos o muy bajos en personas jóvenes y

sanas.
Se encuentran elevados en pacientes con enfermedades sistémicas del tejido
conectivo y existen en títulos intermedios en algunos pacientes con enfermedades
del tejido conectivo como también en personas con una amplia variedad de
condiciones: ancianos, embarazo, otras enfermedades autoinmunes (cirrosis biliar
primaria, tiroiditis autoinmune) drogas (procainamida, hidralazina) infecciones
crónica neoplasias y en personas sanas. Según la prevalencia de ANAS en la
población sana, títulos de 1:80 o menos no son de valor diagnóstico a causa de la
alta prevalencia de ANAS positivos hasta estos títulos en la población general. Un
punto de corte razonable es alrededor de 1:160 a 1:320. Estos títulos o mayores
ayudan a confirmar el diagnóstico clínico de una enfermedad del colágeno.
Existen, sin embargo, personas sanas con títulos mayores de 1:320.
3
9
Entonces el diagnóstico de una enfermedad del tejido conectivo no debe ser

hecho solamente por los títulos de ANAS.
El tercer parámetro a analizar en la interpretación de los ANAS es el patrón de

los anticuerpos, el cual está asociado con algunas enfermedades y que en los
sitios donde no se encuentra disposición de otros parámetros
inmunodiagnósticos, nos puede sugerir la patología causante del desequilibrio60.
Estos patrones fueron analizados ampliamente en la pasada revisión de historia

de los anticuerpos antinucleare y ahora comentamos los más característicos.
El patrón periférico junto con el homogéneo se relaciona con LES, el nucleolar

con enfermedad mixta y LES, el centrómero con CREST y moteado con
enfermedad mixta del tejido conectivo, LES, esclerodermia y Síndrome de
Sjögren.
5.3.- ANTICUERPOS ANTI-DNA
Existen tres subgrupos:
 Anticuerpos anti-DNA de doble cadena o bicentenarios sin reacción

cruzada con el DNA Mono catenario, que reconocen epítopes
conformacionales en la doble hélice del DNA.Raros en pacientes con LES.
 Anticuerpos anti-DNA de doble cadena con reacción cruzada con el

DNA de cadena sencilla o anticuerpos anti-DNA nativo, dirigidos contra
los grupos fosfatodesoxirribosa. Presentes en pacientes con LES.
 Anticuerpos anti-DNA de cadena simple sin reacción cruzada con el

DNA bicatenario, que reacciona con bases, mononucleósidos y
mononucleótidos. Inespecíficos, no tienen utilidad.
Para su detección, numerosas técnicas se han utilizado, variando desde la fijación

de complemento (1957) a inmunofluorescencia –IFI- (1975) y más recientemente
a DNA-microarreglos (2000).
Los anticuerpos al DNA son de importancia central en nuestro entendimiento de

un mecanismo por el cual los anticuerpos pueden estar relacionados con la
patogénesis.
En ciertos pacientes, se ha demostrado que el anticuerpo al DNA fue seguido por

la aparición de antígeno DNA circulante y la desaparición del anticuerpo por
precipitación, sugiriendo la formación de complejos inmunes circulantes.
4
0
Estudios al respecto, comparando niveles de anti-DNA con síntomas clínicos, han

mostrado que la disminución de los títulos del anticuerpo correlaciona
estrechamente con el empeoramiento de los síntomas.
Hacia finales de la década de los 50 y comienzos de los 60, la investigación

exhaustiva de los mecanismos patogénicos asociados con vasculitis por
complejos inmunes y la aplicación de la técnica de IFI, llevó a la realización de
anticuerpos anti-DNA en el LES.
Dixon y sus asociados (1958-1961) descubrieron paso a paso los eventos
patogénicos de la glomerulonefritis y vasculitis en modelos experimentales de la
enfermedad del suero. Cuando muestras de pacientes con LES fueron
examinadas con la nueva técnica introducida, IFI, depósitos de gammaglobulina
fueron encontrados en las asas de capilares glomerulares de riñones enfermos y
en los vasos lesionados de otros órganos.
Adicionalmente Lachmannn (1962) mostró la presencia de C3 junto a depósitos

de gammaglobulina; sugiriendo los mecanismos mediados por complejos inmunes
importantes en la lesión tisular en el LES.
Sin embargo, es importante no aceptar una relación simplista entre títulos de

anticuerpos DNA y actividad de la enfermedad, siendo necesario pensar en
términos de mecanismos inmunológicos. Títulos persistentemente altos de
anticuerpos no siempre se relacionan con depósitos de complejos inmunes,
particularmente si circulan anticuerpos en ausencia de antígeno. Bajos títulos de
anticuerpos al DNA pueden ser de gran significancia si son debidos a la remoción
de anticuerpos por formación de complejos antígenos– anticuerpo y no como
resultado de disminución en la producción. La importancia de anticuerpos al DNA
nativo, en el serodiagnóstico del LES y en el seguimiento de la respuesta al
tratamiento impulsó la búsqueda de pruebas más sencillas y sensibles. Wold
(1968) desarrolló un inmunoensayo usando DNA B. subtilis y precipitación con
sulfato de amonio del DNA unido al anticuerpo. Posteriormente perfeccionada por
Pincus (1969), Carr (1969), usando antígenos radiotitulados tipo actinomycin.
Giensberg y Keiser (1973) desarrollaron un ensayo con filtro para separar DNA
unido al anticuerpo del DNA libre. Diferentes métodos han abocado el uso de
columnas absorbentes para separar cadenas dobles de sencillas del DNA (Tan y
Natali, 1970, Winfield y Davis, 1974). Aarden (1975) usó el cinetoplasto de
Crithidia lucilliae como el origen del DNA nativo en un ensayo de
inmunofluorescencia.
Éste parece tener ganada amplia aceptación a causa de su relativa facilidad,

pero algunas preguntas permanecen respecto a su sensibilidad frente al
radioinmuensayo y si el cinetoplasto contiene únicamente DNA nativo sin
asociación con proteínas nucleares.
4
1
Al aplicar una técnica para identificar anticuerpos contra el DNA de doble cadena,
se debe tener en cuenta que se puede encontrar contaminado con DNA de
cadena sencilla que ha sido degradado de DNA de doble cadena en los paquetes
que se encuentran en el comercio como en las pruebas de ELISA; así como la
contaminación del suero evaluado por DNA de células moribundas, pudiendo
encontrarse en éste complejos anti DNA-DNA.
Al utilizar pruebas de inmunofluorescencia con Crithidia lucilliae, técnica más

específica pero menos sensible, se evita lo anterior. El organismo Crithidia
contiene un kinetoplasto compuesto de DNA puro doble, un destino conveniente
para anticuerpos anti-DNA cuando los organismos son fijados al microscopio.
Las ventajas del ELISA son la habilidad para cuantificar la cantidad de anticuerpo
anti-DNA y el potencial para procesar grandes números de muestras rápidamente
en un módulo automatizado.
Se ha encontrado este anticuerpo en el 70% de los pacientes con lupus

eritematoso sistémico y se han observado pequeñas variaciones en sus títulos
con respecto a la actividad; y la especificidad observada es del 95%68.
Entre el 60 y 83% de los pacientes con LES tienen anticuerpos anti-DNA de doble
cadena, cuando son evaluados por técnica de Farr, con crithidia o ELISA durante
algún momento de su enfermedad. La presencia de estos anticuerpos es
considerada como uno de los tres desórdenes inmunológicos (los otros
desórdenes inmunológicos son anticuerpos anti-Sm y anticuerpos antifosfolípido),
criterios de clasificación usados por el American College of Rheumatology,
recordando que un paciente con 4 de estos 11 criterios puede ser clasificado
como un paciente con LES con cerca de un 95% de especificidad y un 85% de
sensibilidad69. De otra parte, la capacidad de las pruebas para anticuerpos anti-
DNA de doble cadena para predecir la exacerbación de la enfermedad continúa
siendo controvertida, sugiriendo algunos estudios una fuerte correlación entre
incrementos en los niveles de estos anticuerpos y la activación de la enfermedad,
aunque para otros es, contrario a este postulado, que los niveles de estos
anticuerpos disminuyan notoriamente en la fase aguda de la reactivación, ya que
en esta fase de reactivación estos anticuerpos estarían “adheridos” a las
diferentes estructuras nucleolares, sitios de unión, disminuyendo la concentración
plasmática de estos anticuerpos libres, potencialmente detectables en el
laboratorio66.
Así, la recomendación es que en pacientes con sospecha clínica de actividad de

la enfermedad, se solicite anti-DNA para correlacionar los títulos, a pesar de un
LR positivo bajo.
En general, cuando estas pruebas para anti-DNA de doble cadena son realizadas
con intervalos regulares, independiente de los síntomas, el aumento de los títulos
sugiere que el riesgo de exacerbación de la enfermedad está aumentado por un
4
2
factor de aproximadamente 2 a 3 en los subsecuentes 3 a 4 meses, mientras que

un aumento abrupto es usualmente seguido de exacerbación en unas pocas
semanas69. Exacerbaciones de glomerulonefritis, vasculitis, o ambas, son las
manifestaciones clínicas más frecuentes de estas elevaciones de títulos anti-DNA
de doble cadena. Los anticuerpos anti-DNA son muy útiles en el diagnóstico de
LES, particularmente en aquellos pacientes con presentación clínica que sugiere
una probabilidad pre prueba razonable para el diagnóstico de LES.
No todos los pacientes con LES tienen un anticuerpo anti DNA positivo; así un
anti-DNA negativo no excluye el diagnóstico de LES, aunque es poco probable.
Los anticuerpos anti-DNA no son útiles para el diagnóstico de otras enfermedades
reumatológicas. En general, el anticuerpo anti-DNA debe ser reservado a
pacientes con ANAS positivos.
Los anti-DNA de cadena sencilla tienen un valor diagnóstico muy bajo. Se han
detectado en el suero de pacientes con varias formas de LES así como otras
enfermedades, incluyendo dermatomiositis, morfea y síndrome de Sjögren.
5.4.- ANTICUERPOS ANTI-HISTONA

Los anticuerpos anti-Histona (AaH) se dirigen frente a los componentes proteicos
de los nucleosomas, los complejos DNA-proteínas, que forman la estructura de la
cromatina, transcripcionalmente inactiva.
Se encuentran en el núcleo, en una estructura altamente organizada consistente

en 3 subunidades, dos dímeros H2A-H2B los cuales rodean un tetrámero H3-H4 y
con este complejo proteico entero rodean la tercera subunidad la cual comprende
aproximadamente 2 giros de DNA.
Cada nucleosoma está unido por un conector de longitud variable el cual está
asociado con histona H1. Los anticuerpos a todas las clases de histonas de
mamíferos están presentes en LES, pero no están restringidas a esta
enfermedad, ya que también han sido detectados en autoinmunidad inducida por
drogas, artritis reumatoide y enfermedad del tejido conectivo no diferenciado.
Tiene interés histórico y clásico por su responsabilidad en la generación de

células LES. Sus primeras determinaciones fueron por técnica de fijación de
complemento (Kunkel, 1960).
Un método de IFI fue introducido por el Dr. Tan en 1976, basado en el principio
que las histonas son extractables del tejido con ácido clorhídrico diluido (0.1
normal) sin cadenas de DNA.
El inmunoensayo de fase sólida también ha sido utilizado para detección de

anticuerpos anti-histona (AaH). La unión de histonas o sub fracciones de ésta a
4
3
superficies de poliestireno junto a la unión de anticuerpos con isótopos marcados

es detectada.
5.5.- SIGNIFICANCIA CLÍNICA DE AAH:
Los AaH son encontrados en tres enfermedades reumáticas sistémicas, lupus

inducido por drogas en aproximadamente 90% de los pacientes82-83, LES en
30%50 de los casos pero generalmente asociado a otros anticuerpos50, 84-85, y
AR. Otras enfermedades en las que se ha observado la presencia de AaH aunque
frecuencia incluyen la cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune, la
esclerodermia, infección por virus de Epstein-Barr, la enfermedad de Chagas, la
esquizofrenia, la neuropatía sensorial, las gammapatías monoclonales y el cáncer
. La alta prevalencia de AaH en lupus inducido por drogas fue observada primero
con el ensayo de Inmunofluorescencia (Fritzler y Tan, 1978), y se encontró una
asociación con cadenas sencillas de DNA, únicamente. Los medicamentos más
relacionados son la procainamida, hidralazina, y anticonvulsivantes como la
difenilhidantoína (Alarcón-Segovia, 1969; Blomgren, 1973; Lee y Chase, 1975;
Weinstein, 1980).
Se han encontrado bajos niveles de acetiltransferasa hepática en estos

pacientes, enzima capaz de acetilar drogas como hidralazina y procainamida66.
Recientemente se ha demostrado que anti-H1 es un marcador sensible (45%) y
altamente específico (98%) para el diagnóstico de LES.
Adicionalmente el antiH1 es un marcador altamente específico y sensible para

actividad del LES y se sugiere el uso paralelo con antiDNA de doble cadena para
el diagnóstico y monitoreo serológico del LES.
Las indicaciones para solicitar estos anticuerpos son, en pacientes con sospecha
de LES inducido por drogas.
Su presencia apoya ampliamente el diagnóstico.
Él LES, sin embargo, no puede ser excluido en la presencia de anticuerpos

antihistona.
5.6.- ANTICUERPOS ANTI-SM Y RNP
Las características bioquímicas e inmunológicas de los antígenos Sm y RNP

nuclear fueron dilucidadas por los estudios importantes de Lerner y Steitz quienes
introdujeron las herramientas de biología molecular dentro de este campo y
mostraron que estos auto-antígenos eran partículas subcelulares compuestas de
una especie de pequeños complejos nucleares RNAs (U-RNAs) con proteínas.
4
4
Este grupo de auto-anticuerpos fue ilustrativo en mostrar que el RNP estaba

involucrado en el empalme de precursores de RNA-mensajero.
Aunque la estructura molecular de los antígenos de RNP y Sm reconocidos por

los auto-anticuerpos del LES han sido mostrados como complejos de U-RNAs y
proteínas, los determinantes antigénicos son las proteínas y no el componente
RNA. Los antígenos de Sm consisten en al menos 4 proteínas, llamadas
convencionalmente B´ (29 kDa), B (28kDa), D1, D2, D3 (16kDa), E (13kDa), F y
G. Los antígenos de RNP son.
Los anticuerpos al Sm y al RNP han sido detectados por inmunodifusión radial, la

cual tiene alta especificidad y baja sensibilidad (Tan y Kunker, 1966; Mattioli y
Reichlin, 1971; Nortway y Tan, 1972), hemaglutinación pasiva (Sharp, 1972;
Notman, 1975), contra inmunoelectroforesis (Kurata y Tan, 1976; Bresnihan,
1977), y más recientemente por análisis de precipitados snRNAs (Lerner y Steitz,
1979). La actual ELISA es alta en sensibilidad y baja en especificidad.
Todos los anticuerpos anti-RNP muestran un patrón nuclear granular distinto por
IFI, reflejo de la distribución focal de los snRNP de los espliceosomas en el
nucleoplasma; las partículas individuales y los epítopos proteínicos pueden ser
determinados por inmunoprecipitación o inmunoblo.
Estas partículas incluyen U1, U2, U4/U6, U5, U7, U11 y U12, todas ellas son
snRNP, cada una de las cuales consta de su respectivo RNA nuclear pequeño
rico en uridinas (U) y un conjunto de polipéptidos, que incluyen un core común de
polipéptidos “Sm”, así como también polipéptidos específicos de partícula91.
Significancia clínica:
El Anti-Sm es diagnóstico de LES por inmunodifusión, pero está ausente en otras

enfermedades reumatológicas. En LES agudo, está presente en 75% de los
casos. Su especificidad por LES es muy alta (alrededor del 98%) y su sensibilidad
es de solo 20 al 30%. Muchos pacientes con anti-Sm también tienen antiRNP94-
95, no así de la forma inversa.
La interpretación del anti-snRNP es técnico-específica. Las especificidades anti-

snRNP U1 componen una porción sustancial de la respuesta inmune en la
Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC) en la que el 100% de los
pacientes por definición presentan únicamente este anticuerpo98. Otros
anticuerpos antisnRNP, dirigidos específicamente contra U2, U5 o U7 también se
han descrito en el LES91, pero con una frecuencia baja (30%) y en asociación
con otros anticuerpos99.
También han sido reportados raramente en LES.
La presencia de RNP está usualmente asociada con esclerodactilia, fenómeno de

Raynaud, dismotilidad esofágica, baja incidencia de enfermedad renal, disfunción
pulmonar, artritis y miositis.
4
5
5.7.- ANTICUERPOS A SS-A/Ro y SS-B/La
Dirigidos contra partículas ribonucleoproteínicas distintas.
Ro se compone de una proteína de 60 kDa asociada a pequeños RNA conocidos

como RNA hY1, hY3, hY4 y hY5108.
La una ribonucleoproteína de 43 kDa a 52 kDa, toma parte en la regulación

transcripcional del RNA polimerasa III así como también de algunos RNA
mensajeros (RNAm).
Los auto-anticuerpos a partículas sub celulares a SSA/Ro y SS-B/La son

encontradas en Síndrome de Sjögren (SS) y LES.
El antígeno Ro fue aislado por primera vez de extracto de bazo humano y fue
identificado en una precipitación por inmuno difusión con anticuerpos de pacientes
con LES.
Este estudio fue extendido y el antígeno La fue también identificado en extracto

de bazo humano con suero de LES.
En adición al LES y (SS) el Ro está presente en alta frecuencia en un subgrupo

clínico de LES llamado Lupus Cutáneo subagudo.
Muchos de estos pacientes han sido falsamente titulados ANAS negativos.

Adicionalmente el antígeno Ro parece variar en cantidad en célula de diferentes
especies así, que, si el sustrato usado para IF tenía un bajo contenido del
antígeno, el ANA podría ser interpretado como negativo.
El anti-Ro también está altamente asociado con el Lupus neonatal, una forma de
Lupus en la cual está relacionado la transferencia transplacentaria de auto-
anticuerpos IgG de la madre al niño y manifestado en éste como un rash cutáneo
y bloqueo cardíaco congénito.
El antiSS-B/La está frecuentemente asociado con antiSS-A/Ro, más no

viceversa. Significancia clínica: Provost y colaboradores reportaron en 1977, que
pacientes con LES con anti-Ro tenían una prevalencia aumentada de foto
sensibilidad, especialmente en el subtipo cutáneo subagudo (LECSA),
enfermedad renal, (SS) y presencia de factor reumatoide, y que 75% de estos
pacientes tenían un antiSS-B/La positivo66. Además tiene asociación con
exantema fotosensible, enfermedad pulmonar, linfopenia y menos con
trombocitopenia y deficiencias del complemento.
4
6
Puede estar asociado con una alta incidencia de vasculitis y asociación con HLA-
DR3123, -DQ2120 y DRw52119, 124.
Aunque lo más frecuente es que se asocien con el SS, aproximadamente el 40%

de los pacientes con LES tienen actividad anti-Ro, y entre el 10% y el 15% tienen
actividad anti-La. En él LES, anti-La se correlaciona con una aparición tardía del
LES, SS secundario, síndrome de lupus neonatal y con los genes del complejo
mayor de histocompatibilidad de clase II HLA-DR3, - DQ1 y DQ2, así como
también cierta protección frente a la nefritis asociada al anti-Ro71, 125-127.
Indicaciones para solicitar anticuerpos anti-Ro y anti-La: diagnóstico de
fotosensibilidad, ciertos pacientes con LES, sospecha LECSA, de lupus neonatal,
de SS y en la valoración de vasculitis crónica idiopática y en pacientes con LES o
LECSA con ANAS negativo (sustrato animal)
6.- LUPUS Y EMBARAZO
Las pacientes deben estar en remisión al menos 6 meses antes del embarazo y
con un tratamiento que sea compatible con el mismo, por lo que la planificación
es esencial.
El abandono del tratamiento durante el embarazo puede conllevar a un mayor
riesgo de brotes y derivar en un aumento de las complicaciones
maternofetales.
La enfermedad no contraindica por sí misma la gestación; sin embargo, debe
considerarse como una situación de alto riesgo
El control de la actividad clínica y el uso preconcepcional de fármacos de bajo
riesgo para el feto permiten reducir las complicaciones maternofetales. La
elección del fármaco adecuado debe ser individualizada y consensuada con la
paciente.
Se deber realizar un seguimiento más estrecho, especialmente a partir del
segundo y tercer trimestre, que es cuando hay más riesgo de brotes y
complicaciones obstétricas.
6.2.- LUPUS NEONATAL
Es una patología autoinmune desencadenada por el paso transplacentario de

autoanticuerpos en la circulación fetal entre las semanas 18 y 24 de gestación.
Se asocia fuertemente con la presencia de anticuerpos maternos anti-Ro y anti-
La, independiente de la patología de base que padezca la madre (LES,
Síndrome de Sjögren o incluso madres totalmente asintomáticas).
4
7
La principal manifestación y la más temida es el bloqueo cardíaco congénito,

debido a la injuria causada por los autoanticuerpos. Otras manifestaciones
asociadas con el lupus neonatal son manifestaciones cutáneas, colestasis y
citopenias. Estas manifestaciones se resuelven aproximadamente a los 6
meses de vida, coincidiendo con el tiempo de desaparición de los
autoanticuerpos maternos de la circulación neonatal.
6.3.-LUPUS INDUCIDO POR MEDICAMENTOS
Los fármacos relacionados son la hidralacina y la procainamida también se ha

relacionado con isoniacida, clorpromacina, Dpenicilamina y fármacos anti-TNF
El LES inducido se asocia con HLA-DR4 no tiene predominio femenino y es
más frecuente en los acetiladores lentos, la aparición de las manifestaciones
clínicas suele ser brusca, con aparición clínica cutánea, articular o de serosa.
La principal diferencia suele ser la negatividad de los anticuerpos anti-ADN ds y
la ausencia de afectación renal o del SNC, el tratamiento consiste en la retirada
del fármaco, y corticoides en caso de persistir los síntomas.
7.- DIAGNOSTICO
El diagnóstico del lupus eritematoso sistémico (LES) se basa en 11 criterios, de

los cuales se requieren 4 o más de estos criterios, ya sea en secuencia o
simultáneamente, durante cualquier intervalo de la observación. Estos criterios
fueron publicados en 1982 por el comité de criterios diagnósticos y terapéuticos
del American College of Rheumatology (ACR), y fueron revisados en 1992.
Los criterios son los siguientes:
1. Erupción malar: Eritema fijo, plano o alto, sobre las eminencias malares,
que no suele afectar los surcos nasogenianos.
2. Erupción discoide: Placas eritematosas altas, con descamación
queratósica adherente y tapones foliculares; puede haber cicatrices
atróficas en las lesiones más antiguas.
3. Fotosensibilidad: Erupción cutánea a causa de una reacción insólita a la
luz solar, referida por el paciente u observada por el médico.
4. Úlceras bucales: Ulceración nasofaríngea, por lo común indolora,
observada por un médico.
5. Arteritis: Artritis no erosiva que afecta dos o más articulaciones
periféricas, caracterizada por dolor a la palpación, tumefacción o
derrame.
6. Serositis:
4
8
a. Pleuritis: Claro antecedente de dolor pleurítico o frote, o signos de

derrame pleural, o bien
b. Pericarditis: comprobada por electrocardiograma o frote o signos
de derrame pericárdico.
7. Trastorno renal:
a. Proteinuria persistente mayor a 0,5g/día o mayor de 3+ sino se ha
cuantificado, o bien
b. Cilindros celulares: pueden ser de eritrocitos, hemoglobina,
granulares, tubulares o mixtos.
8. Trastorno neurológico:
a. Convulsiones: en ausencia de tratamientos farmacológicos o
alteraciones metabólicas conocidas; por ej. Uremia, cetoacidosis,
o desequilibrio electrolítico, o bien
b. Psicosis: en ausencia de tratamientos farmacológicos o
alteraciones metabólicas conocidas; por ej. Uremia, cetoacidosis,
o desequilibrio electrolítico.
9. Trastorno hematológico:
a. Anemia hemolítica: con reticulocitosis, o bien
b. Leucopenia: menos de 4.000/mm3 en dos o en más ocasiones
c. Linfopenia: menos de 1.500/mm3 en dos o más ocasiones, o bien
d. Trombocitopenia: menos de 100.000/mm3 en ausencia de
fármacos que produzcan esta alteración.
10. Trastorno inmunitario:
a. Preparación de células LE-positivas (Este item fue eliminado de
los criterios diagnósticos en la revisión realizada en 1992), o bien
b. Anti-DNA: título anormal de anticuerpos contra DNA nativo, o bien
c. Anti-Sm: Presencia de anticuerpos contra antígeno nuclear Sm.
d. Hallazgo positivo de Anticuerpos antifosofolipídicos (AFL) basado
en:
11. Nivel sérico anormal de anticuerpos anticardiolopina IgG o IgM,
8.- TRATAMIENTO
En el tratamiento del LES se persiguen diferentes objetivos:

a) inducción de la remisión de la enfermedad;
b) terapia de mantenimiento para prevenir exacerbaciones y
c) tratamiento de las comorbilidades con el objeto de minimizar el daño
producido por la enfermedad.
Existen múltiples tratamientos para tratar todo este espectro de

manifestaciones, indicándose distintos protocolos y agentes terapeuticos según
la gravedad de la presentación
4
9
Agentes terapeuticos
 Corticosteroides
Los glucocorticoides han sido la base del tratamiento del LES, se utilizan tanto
en exacerbaciones como en mantenimiento de la remisión. Dosis altas
acumuladas se asocian a daño irreversible por los efectos secundarios que
provocan a largo plazo (diabetes, osteoporosis, osteonecrosis, síndrome de
Cushing). Se acepta que dosis inferiores a 6 mg/dia no provocan dano
irreversible y se recomienda no sobrepasar los 5 mg/dia en terapia de
mantenimiento y sus penderlos si la enfermedad lo permite. En exacerbaciones
o enfermedad grave se utilizan pulsos intravenosos de 1.000 mg/dia durante 3-
5 días para lograr un control rápido de la enfermedad e inducir la remisión.
 Antipaludicos
Disponemos de hidroxicloroquina (HCQ) de elección, cloroquina (CQ) y
quinacrina. Se recomienda el tratamiento con HCQ desde el inicio de la
enfermedad, salvo contraindicación (retinopatia), en todos los pacientes con
LES, ya que ha demostrado prevenir el daño irreversible y mejora el perfil de
riesgo cardiovascular y la mortalidad. Se utilizan para manifestaciones
mucocutaneas y articulares, en dosis de 200 mg/dia como tratamiento de
mantenimiento. Dosis de 400 mg/día se utilizan al inicio del tratamiento y en
situaciones concretas de empeoramiento clínico. Son fármacos seguros y bien
tolerados, pero se recomienda la exploración oftalmológica antes de su
introducción y posteriormente a los 5 años de tratamiento por el riesgo de
retinopatía.
 Metotrexato
Se recomienda metotrexato (MTX) como primer fármaco inmunosupresor en el
tratamiento del LES no renal con actividad moderada, sobre todo en
manifestaciones cutáneas y articulares resistentes a esteroides y antipaludicos.
Se administra en una única dosis semanal entre 15-20 mg junto con ácido
fólico para prevenir el riesgo de citopenias. Es buen fármaco ahorrador de
glucocorticoides y requiere controles regulares de hematología y enzimas
hepáticas.
 Azatioprina
Se utiliza para tratar manifestaciones cutáneas, serositis, hematológicas y
como ahorrador de glucocorticoides, constituye una alternativa a MTX en casos
de intolerancia al mismo y es el fármaco habitual en terapias de mantenimiento
tras ciclofosfamida (CIC). Habitualmente se utilizan dosis entre 2-2,5 mg/kg/día
en dosis única o repartida, puede producir toxicidad de medula ósea, hepatica
e infecciones y no debe asociarse con alopurinol.
 Micofenolato mofetilo
5
0
Es una alternativa a CIC en nefropatia lupica y también se usa en formas

graves o refractarias de la enfermedad (cutánea, hematológica y neurológica)
con dosis iniciales de micofenolato mofetilo (MMF) de 500 mg/12 hora y se va
aumentando progresivamente hasta alcanzar los 3 g/dia. Si se utiliza ácido
micofenolico (mejor tolerado) dosis iniciales de 360 mg/12 hora hasta 1.440-
2.160 mg/dia. Como efectos adversos puede producir nauseas, vómitos,
citopenias e infecciones.
 Leflunomida
Se utiliza como alternativa a MTX en casos de afectación articular y como
ahorrador de esteroides. La dosis utilizada es entre 10-20 mg/día.
 Ciclofosfamida
Es el tratamiento estándar para la afectación orgánica grave del LES (nefritis,
miocarditis, neurologica, vasculitis sistemica). Presenta una alta incidencia de
efectos adversos relacionados con la dosis acumulada mayor de 6-9 g, en
particular toxicidad ovárica y displasias de cuello uterino, por lo que en mujeres
con deseo genésico se recomienda profilaxis de insuficiencia ovárica con
inyecciones de DecapeptilR trimestral.
 Inmunoglobulinas intravenosas
La dosis puede variar desde 1-2 g/kg/día durante 2 días consecutivos
Hasta 0,4 g/kg/día durante 5 días consecutivos una vez al mes. No se dispone
de indicaciones específicas para él LES, pero se emplean en el tratamiento de
enfermedad leve moderada y en nefritis lupica, observándose resultados
beneficiosos en manifestaciones hematológicas, serositis y perdidas fetales.
Tienen pocos efectos adversos, pero se han descrito complicaciones
tromboembolias (utilizar dosis bajas y velocidades lentas de infusión en
pacientes con alto riesgo de trombo embolismo).
 Ciclosporina A
La ciclosporina A (CLA) se utiliza de forma eficaz para tratar diversas
manifestaciones moderadas del LES (derrame pleural, hematológicas y
enfermedad activa) en dosis de 2-4 mg/kg/dia. Suele ser bien tolerada pero
puede producir efectos adversos como nefrotoxicidad, hipertensión (40-100%),
hipertricosis e hipertrofia gingival.
 Rituximab
Dosis de 1.000 mg intravenosos con un intervalo de 2 semanas, junto con altas
dosis de esteroides en pacientes con LES activo resistente a terapia
convencional, consiguen eficazmente una reducción de la actividad de la
enfermedad, pero con exacerbaciones en el 40% de los pacientes, coincidiendo
con la reconstitución de los linfocitos B. Es eficaz y seguro, se asocia con un
aumento del riesgo de infecciones por el virus herpes zoster. Los ensayos
controlados no han podido demostrar su superioridad respecto al tratamiento
convencional en la actividad moderada-grave.
 Belimumab
5
1
Anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento del LES activo leve-

moderado con respuesta inadecuada a la terapia convencional, se administra
en dosis de 10 mg/kg en infusión intravenosa una vez al mes. Como efectos
adversos hay que vigilar citopenias, infecciones y reacciones anafilácticas
tardías con las primeras dosis.
Manifestaciones hematologicas
ANEMIA DE TRASTORNOS CRÓNICOS
Si no produce clínica, no está indicado modificar el tratamiento de base, en
caso contrario aumentar el tratamiento con glucocorticoides o HCQ. Anemia
hemolítica autoinmune Si no hay compromiso vital se administrara prednisona
0,5-1 mg/kg/día durante 2-4 semanas, disminuyendo después la dosis de forma
progresiva y asociando inmunosupresores orales (ciclosporina, AZA, MMF). En
casos refractarios o graves se utilizan pulsos de metilprednisolona intravenosos
asociados a pulsos de CIC. Otras terapias que resultan eficaces son las
inmunoglobulinas, rituximab o plasmaferesis.
TROMBOPENIA
Si es leve (50.000-100.000 plaquetas) solo hay que realizar un seguimiento
analítico; en la moderada (30.000-50.000) tratar con prednisona 0,5 mg/kg/día
con dosis progresivas descendentes según respuesta; en casos graves (menos
de 30.000) o refractarios: prednisona 1 mg/kg/dia y, si no hay respuesta, se
valorara añadir inmunoglobulinas o rituximab; en casos extremos plantear
esplenectomía.
NEUTROPENIA
Si hay menos de 500 neutrófilos administrar prednisona 1 mg/kg/día valorando
añadir inmunoglobulinas intravenosas o factor estimulante de colonias
granulociticas en casos graves.
Manifestaciones cutaneas
Foto protección máxima en todos los pacientes con LES y tratamiento inicial
con corticoides tópicos (triamcinolona o fluocinolona), 2-3 veces al día, junto
con el tratamiento antipalúdico (HCQ) de base. Si hay una mala respuesta
añadir prednisona oral 0,25 mg/kg/día con una disminución de la dosis de
forma progresiva una vez alcanzada la mejoría. En lesiones refractarias o
afectación extensa pueden anadirse inmunosupresores orales (AZA, MTX,
dapsona).
Manifestaciones articulares
En casos de artritis aguda se iniciara un tratamiento con antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) progresando a dosis bajas de corticoides orales
(prednisona 10 mg/24 h) si no hay respuesta. Si la artritis es persistente se
debe anadir como primera eleccion MTX (7,5-25 mg/semana), AZA (50-150
mg/dia) para casos refractarios a MTX o intolerancia al mismo, leflunomida,
CLA o incluso antifactor de necrosis tumoral.
5
2
Tratamiento de la serositis
Se utilizan AINE como tratamiento de eleccion en pleuritis o pericarditis leve
asociados a antipaludicos, si no hay respuesta anadir prednisona en dosis de
0,5 mg/kg/dia. En pacientes que a largo plazo requieren dosis de prednisona
mayores de 7,5 mg/dia se debe instaurar un inmunomodulador
(MTX o AZA).
Colchicina se utiliza para los casos de pericarditis recidivantes en dosis de 1
mg cada 8/12 horas en funcion de la tolerancia gastrointestinal. En pacientes
con derrame severo y taponamiento se debe realizar pericardiocentesis.
Afectacion renal
Ante manifestaciones clinicas de afectacion renal en un paciente con LES
(proteinuria, cilindros y hematíes dismorficos en el sedimento de orina, edemas,
hipertensión arterial), deberemos solicitar una biopsia renal, preferiblemente
antes de iniciar la terapia, para saber que tipo de afectación glomerular
tenemos que tratar.
Glomerulonefritis proliferativa difusa
Tradicionalmente, el tratamiento se ha secuenciado en dos fases (de inducción
y de mantenimiento), existen varios protocolos validados y efectivos para
controlar la actividad de la enfermedad y ninguno ha demostrado superioridad
sobre los demás. Aunque estos protocolos son eficaces, hasta el 25% de los
pacientes tratados progresa a insuficiencia renal y nefropatía terminal, además
la interrupción del tratamiento se asocia a exacerbaciones hasta en el 50% de
los casos.
Afectacion neuropsiquiatrica
La diversidad de manifestaciones clínicas y su valoración en él LES

neuropsiquiatrico hace muy complejo su manejo, por lo que no hay ensayos
controlados y los protocolos de tratamiento se basan en la experiencia clínica.
Se debe proporcionar un tratamiento sintomatico de las manifestaciones
(anticonvulsivantes, antidepresivos, antipsicoticos) y, por otro lado, tratamiento
patogénico según el mecanismo implicado (inflamacion, trombosis,
autoanticuerpos)
Ciclofosfamida
Fármaco de primera elección para manifestaciones graves (enfermedad
cerebral orgánica, neuropatías, convulsiones, mielitis transversa, vasculitis),
proporciona estabilización o mejoría en el 90% de los casos. Se administra en
pulsos mensuales 0,75/m2 durante 6 meses y luego trimestrales durante un
año, asociando en algunas situaciones pulsos de metilprednisolona
intravenosa.
Metotrexato
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3
Por vía intratecal en inyecciones semanales de 10 mg más dexametasona 10

mg, administrando entre 1-5 inyecciones dependiendo de la gravedad y la
respuesta, es eficaz para el control de la enfermedad y con efectos adversos
transitorios (cefalea, incontinencia, parestesias en miembros inferiores).
Plasmaferesis Puede utilizarse añadida a la terapia inmunosupresora en casos
graves.
9.- REFERENCIA BIBLIOGRAFICA
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO |

DESORDEN DEL ESÓFAGO EN LUPUS .................................................................................. 32

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena son los anticuerpos más

Las células apoptóticas fueron inicialmente vinculadas con el LES, cuando se

aumento de la secreción de citosinas proinlamatorias. En pacientes con LES se

III.-FACTORES GENETICOS Y EPIDEMIOLOGICOS

Usualmente se relaciona el antecedente de enfermedades virales con síntomas

queratinocitos y otras células, o al alterar el dNA y las proteínas intracelulares

Genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) particularmente HLA-

Estudios familiares han identiicado genes fuertemente ligados a la presencia

De todos los órganos que pueden resultar afectados en el lupus, se han

Los anticuerpos anti-dNA de doble cadena son los anticuerpos más

La mayoría de las personas sanas tienen en su suero inmunoglobulinas IgM

En estudios de biopsias renales postmortem de pacientes con lupus, se detectó

Más que causar inlamación, estos anticuerpos tienden a depositarse en algún

Los anticuerpos contrarreceptores de N-metil-d-aspartato (NMdA) se han

3.2.-DAÑO TISULAR MEDIADO POR AUTOANTICUERPOS EN LUPUS

El dNA de doble cadena extracelular se encuentra principalmente en forma de

Los anticuerpos IgG han sido observados por métodos de microscopía

El segundo modelo propone que los anticuerpos anti-dNA de doble cadena,

Los antígenos blanco (que potencialmente son cualquier estructura) en el riñón

Cabe señalar, que los anticuerpos anti-alfa-actinina no son especíicos para

3.3.-EL PAPEL DE LAS CELULAS T

La presencia de autoanticuerpos puede ocurrir en personas sanas sin causar

autoanticuerpos patógenos de pacientes con lupus tienen propiedades

La producción de estos anticuerpos IgG de alta ainidad está mediada por

Las citocinas producidas por las células T estimulan la proliferación de células

La histona constituye la proteína de los nucleosomas, alrededor de ésta, se

Las células T supresoras en humanos suprimen la activación de linfocitos T

3.4.2.-MUERTE POR NECREOSIS

3.4.3.-MUERTE POR APOPTOSIS

3.4.5.-SEÑALES APOPTOTICA Y SEÑALES DE NECROSIS

especíicas de la apoptosis y otros son sistemas de reserva o seguridad.

La macropinocitosis de las células apoptóticas por parte de los macrófagos,

Cuando los monocitos o las células dendríticas maduras encuentran células

Las células apoptóticas fueron inicialmente vinculadas con el LES, cuando se

Al administrar células apoptóticas en abundancia, se ha observado que pueden

3.5.-1EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LAS CÉLULAS APOPTÓTICAS

En condiciones homeostáticas, las células apoptóticas son fagocitadas por

La estimulación crónica con ATP extracelular afecta la maduración y

liberación de citocinas proinlamatorias, y la persistencia de IL-10 podría

El ácido úrico actúa como una señal de estrés intracelular. Se ha demostrado la

La fosfolipasa secretora A2lla (sPLA2llA) se une a FS, que sólo se encuentra

En otros modelos se ha demostrado como las células apoptó- ticas pueden

respuesta inmune frente a las células apoptóticas. Aun cuando en términos

La opsonización de células apoptóticas por parte de anticuerpos antinucleares

También se ha estudiado el rol de la expresión de lípidos de membrana

3.8.-DEFECTOS DE LA APOPTOSIS EN LES

El sistema inmunológico utiliza la apoptosis para eliminar los clones

3.9.-DEFECTOS DEL ACLARAMIENTO DE LAS CÉLULAS APOPTÓTICAS

Existe evidencia que sugiere que la caspasa 3 tendría un rol en la generación

En condiciones homeostáticas, cuando una CPA encuentra a un cuerpo

Los niveles séricos de IL-10 se encuentran elevados en pacientes con lupus y

El curso clínico y la gravedad son muy variables. La mayoría de los pacientes

4.1.-MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS: SON LAS MÁS

Lo más frecuente son artralgias y mialgias inespecíficas, pero la mayoría de los

Un 10% de los pacientes desarrollan artritis persistente con deformidades, pero

Pueden encontrarse desde laxitud ligamentosa hasta roturas tendinosas, e

La afectación muscular suele producirse en forma de mialgias y debilidad,

La osteonecrosis aséptica o necrosis a vascular es asimismo frecuente en los

enfermedad, y si el paciente requiere corticoides. La presencia de anticuerpos

4.2.-LAS ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS (85%) SUELEN SER