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Biodisponibilidad

Se define la biodisponibilidad como la velocidad y la medida en que se


absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace
disponible en el sitio de acción.

Para los productos farmacéuticos no destinados a ser absorbidos en la


corriente sanguínea, se puede evaluar la biodisponibilidad por medio de
mediciones indicadas para reflejar la velocidad y la medida en que el
ingrediente activo o la fracción activa se hace disponible en el sitio de
acción. Esta definición enfoca los procesos por los cuales se liberan los
ingredientes activos o las fracciones activas de una formulación
farmacéutica oral y se desplazan al sitio de acción.

La biodisponibilidad de los fármacos que se excretan principalmente por


vía urinaria sin haber sufrido modificaciones puede estimarse midiendo la
cantidad total de fármaco excretado después de la administración de una
única dosis. En condiciones ideales, para recuperar en la orina todo el
fármaco que ha sido absorbido, se recoge orina durante un tiempo 7-10
veces mayor que la semivida de eliminación del fármaco. Cuando se han
administrado dosis múltiples, la biodisponibilidad puede calcularse
midiendo la cantidad de fármaco intacto recuperado de la orina durante
un período de 24 horas.

FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD

1. Propiedades fisicoquímicas del fármaco:


-Tamaño de partícula
-Estructura cristalina
-Grado de hidratación del cristal
- Tipo de sal o ester

2. Variables de formulación y manufactura:


- Cantidad de desintegrante
- Cantidad de lubricante
- Recubrimientos especiales
- Naturaleza de diluentes
- Fuerza de compresión

3. Formas de dosificación:
 Soluciones
 Suspensiones
 Cápsulas
 Tabletas
 Tabletas recubiertas
 Formulaciones de liberación controlada

4. Interacción con otras sustancias:


 Alimentos
 Volumen de fluído para la ingesta del medicamento
 Otros fármacos

Cálculo de la biodisponibilidad:

La biodisponibilidad suele calcularse mediante la determinación de los


siguientes parámetros:

 La concentración plasmática máxima (pico) del fármaco


 El tiempo hasta el pico (momento en que se alcanza la concentración
plasmática máxima del fármaco)
 El área bajo la curva (ABC) que relaciona la concentración plasmática con el
tiempo

Representación de la relación entre la concentración plasmática y el


tiempo tras la administración por vía oral de una dosis única de un
fármaco hipotético.

La concentración plasmática del fármaco es mayor cuanto mayor sea la


absorción; el pico se alcanza cuando se igualan la velocidad de
eliminación y la de absorción. El cálculo de la biodisponibilidad mediante
la determinación de la concentración plasmática máxima puede inducir a
errores, ya que la eliminación del fármaco comienza desde el momento en
que éste penetra en el torrente sanguíneo. El tiempo hasta el pico es el
parámetro utilizado con más frecuencia para calcular la velocidad de
absorción; cuanto más lenta sea ésta, más tarde se alcanza el pico. El
parámetro más confiable de la biodisponibilidad de un fármaco es el ABC.
El ABC es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco no
modificado que alcanza la circulación sistémica. Los productos
farmacéuticos pueden ser considerados bioequivalentes en cuanto a la
magnitud y a la velocidad de absorción si sus curvas de concentración
plasmática son superponibles.

IMORTANCIA
No es igualmente importante para todos los Medicamentos:
•Estrecha relación Dosis/Respuesta
•Bajo Indice Terapéutico - Toxicidad
•Escasa Solubilidad
•Forma de Dosificación:

Tipos de biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayoría durante la
fase de desarrollo farmacéutico, a los fines de obtener una forma
farmacéutica que garantice una cantidad de fármaco biodisponible y una
velocidad de ingreso a la circulación general de tal magnitud que
aseguren el efecto terapéutico. En este sentido, los estudios pueden ser
de biodisponibilidad absoluta (BA) y biodisponibilidad relativa (BR).

Biodisponibilidad absoluta: esta se estima a partir de la comparación


de los valores del ABC obtenidas tras las administraciones intravascular
y extravascular de un mismo fármaco a la misma dosis equimolar.

Se asume que tras la administración intravascular, la totalidad de la


dosis ingresa a la circulación general, de manera que el ABC obtenida
corresponde al máximo valor que se puede obtener para este parámetro
con la administración de una dosis determinada.
Por el contrario, tras una administración extravascular, siempre existe el
riesgo de que una fracción de la dosis administrada no sea biodisponible,
por lo que el valor del ABC puede ser igual o menor al obtenido tras la
administración intravascular.

Biodisponibilidad relativa: esta se


Formulación A
estima a partir de la comparación entre 100 Formulación B
los valores de las ABC, Camx y Tmax Formulación C
obtenidas de un mismo fármaco que 80

fuera administrado por vía


60
extravascular a una misma dosis
ug/ml

equimolar. 40

En este caso, siempre los estudios se 20

realizan tomando como referencia (R) el 0


comportamiento farmacocinético (ABC, 0 50 100 150 200
Cmax y Tmax) de una formulación o Tiempo (horas)
una vía de administración
determinada, de manera que los resultados se expresarán en porcentaje de
fracción biodisponible respecto de estos valores.

Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un fármaco


como también para complementar ciertos aspectos regulatorios referidos
a la comercialización del mismo, ejemplos.

BIODISPONIBILIDAD DE LA ASPIRINA

Introduccion: Es un hecho bien conocido que dos o más productos


farmacéuticos, con diferentes nombres comerciales, que contienen el
mismo fármaco, en la misma cantidad e incluso en el mismo tipo de
forma farmacéutica, pueden producir diferencias en los niveles
sanguíneos del principio activo y en la magnitud de las respuestas
clínicas.

Los productores de medicamentos requieren en muchas ocasiones,


incorporar otras sustancias al principio activo (saborizantes,
aglutinantes, estabilizantes, etc.) Necesarias para elaborar el
medicamento, lo cual puede influir en el grado de liberación y en la
velocidad de absorción del principio activo. En el estudio temporal de los
fármacos, la biodisponibilidad determina la cantidad de medicamento
que entra a la circulación sanguínea a partir del preparado farmacéutico
que se administra a los pacientes, así como la velocidad con la que el
fármaco aparece en la sangre. Por lo cual estudiaremos la
biodisponibilidad de la aspirina

FARMACOCINÉTICA

El ácido acetilsalicílico se administra usualmente por vía oral. Se


absorbe rápidamente por el tracto digestivo si bien las concentraciones
intragástricas y el pH del jugo gástrico afectan su absorcion. La aspirina
es hidrolizada parcialmente a ácido salicílico durante el primer paso a
través del hígado y se distribuye ampliamente por todos los tejidos del
organismo.
La aspirina se une poco a las proteínas del plasma, pero debe ser
administrada con precaución a pacientes tratados con fármacos que se
fijan fuertemente a las proteínas del plasma, como es el caso de los
anticoagulantes y antidiabéticos orales.
Después de la administración oral y dependiendo de las dosis
administradas se observan salicilatos en plasma a los 5-30 minutos y las
concentraciones máximas se obtienen al los 0.25-2 horas. Las
concentraciones plasmáticas deben de ser de por lo menos 100 µg/ml
para obtener un efecto analgésico y se observan efectos tóxicos con
concentraciones superiores a 400 µg/ml. La aspirina se metaboliza en un
99% a salicilato y otros metabolitos. La semi-vida de eliminación del
plasma es de 15 a 20 minutos. Los salicilatos, pero no la aspirina,
experimentan una cinética de Michaelis-Menten (saturable). En dosis
bajas, la eliminación es de primer orden y la semi-vida permanece
constante con un valor de 2-3 horas; sin embargo, con dosis más altas,
las enzima responsables del metabolismo se saturan y la semi-vida de
eliminación puede aumentar a 15-30 horas. Por esta razón, se requieren
entre 5 y 7 días para alcanzarse uns condiciones de equilibrio ("Steady
state")

Los salicilatos y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía


renal, siendo excretada por la orina la mayor parte de la dosis.
Aproximadamente el 75% de la dosis se encuentra en forma de ácido
salicilúrico, mientras que el 15% está en forma de conjugados, sobre
todo mono- y diglucurónidos. El 10% restante está constituido por
salicilato libre. La alcalinización de la orina aumenta la eliminación de
salicilato, pero no la de otros metabolitos

FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción

El ácido acetilsalicílico interfiere con la síntesis de las prostaglandinas


inhibiendo de forma irreversible la ciclooxigenasa, una de los dos
enzimas que actúan sobre el ácido araquidónico. La ciclooxigenasa existe
en forma de dos isoenzimas: la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la
ciclooxigenasa-2 (COX-2). Estas isoenzimas están codificadas por genes
diferentes, presentes en lugares diferentes (la COX-1 está presente sobre
todo en el retículo endoplásmico, mientras que la COX-2 se encuentra en
la membrana nuclear) y tienen funciones diferentes. La COX-1 se
expresa en casi todos los tejidos y es responsable de la síntesis de
prostaglandinas en respuesta a estímulos hormonales, para mantener la
función renal normal, así como la integridad de la mucosa gástrica y
para la hemostasis. La COX-2 se expresa sólo en el cerebro, los riñones,
los órganos reproductores y algunos tumores. Sin embargo, la COX-2 es
inducible en muchas células como respuesta a algunos mediadores de la
inflamación como son la interleukina-1, el TNF, los mitógenos,
lipopolisácaridos y radicales libres.

Se ha observado un aumento de la expresión de la COX-2 en adenomas


colorectables así como en otros cánceres.
Indicaciones: tratamiento sintomático del dolor (de cabeza, dental), fiebre,
tratamiento de la inflamación reumátoide.
Contraindicaciones: Antecedentes de hemorragia, transtornos de coagulación,
asma inducido por salicilatos.
Dosis: oral 500mg/4-6hras.
Nombre comercial: aspirina
METODOS
Estudio de biodisponibilidad in vivo
OBJETIVO GENERAL
 Representar la simulación de un modelo abierto de un
compartimiento (MAUC), utilizando una dosis única del fármaco
Ácido Acetilsalicílico (AAS) en agua para determinar la
biodisponibilidad del fármaco in vitro.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Determinar los parámetros farmacocinéticos después de


administrar una dosis conocida de AAS en un sistema
farmacocinético de simulación in vitro.
 Reportar el perfil farmacocinético del AAS con los datos obtenidos
de concentración plasmática (Cp) en función del tiempo siguiendo
un modelo abierto de un compartimiento con eliminación de primer
orden.
 Determinar la cantidad excretada del fármaco AAS en
muestras simuladas de orina.

MÉTODOS Y MATERIALES

FORMULACIÓN 1 (Patente):
AAS…………………………………………………………… 300 mg
Excipiente cbp……………………………………………………1 tableta

FORMULACIÓN 2 (Genérico):
AAS…………………………………………………………… .300 mg
Excipiente cbp……………………………………………………1 tableta

FORMULACIÓN 3 (Similar):
AAS…………………………………………………………… 300 mg
Excipiente cbp……………………………………………………1 tableta
Material
Espectrofotómetro UV- - 1
visible
Celdas de cuarzo - 2
Balanza analítica - 1
Tubos de ensayo 13 x 20
100
Vasos de precipitados de 50 ml 5
vidrio
Vasos de precipitados de 100 ml 5
vidrio
Pipeta volumétricas 3 ml 4
Matraz de vástago 250 o 1
de 500
ml
Vidrio de reloj - 1
Espátula acanalada - 1
Piseta - 1
Gradilla - 1
Probeta graduada 250 ml 1
Reactivos - 50
mg
Agua destilada - -
Estándar de ácido salicílico
Tabletas de ácido acetil
salicilico
Material por equipo
Botella de Mariotte - 1

PROCEDIMIENTO PARA REALIZAR LA SIMULACIÓN DE AAS IN VITRO

 Por equipo diseñar una botella de mariotte (envase de plástico


de aproximadamente 4 L unida a un sistema de venoclisis en
la parte inferior de la misma). Llenar este contenedor con
aproximadamente 3.5 L de agua de la llave.
 Colocar el soporte universal y ayudándose de las pinzas de nuez
sujetar el matraz de vástago y sostenerlo al mismo tiempo sobre la
superficie de un agitador magnético (parrilla magnética).
 Colocar una probeta graduada de 250 ml en la salida del matraz de
vástago para recolectar la muestra.
 Colocar la botella de mariotte a una distancia tal en la que el flujo
del agua caiga sobre el matraz de vástago para hacer fluir el agua.
Ajustar la velocidad de flujo en cuanto se abra el sistema de
venoclisis a 25 ml/min.
 Pesar una tableta de 300 mg de AAS y colocar la tableta en el
matraz de vástago cuando la velocidad de flujo ya esté controlada.
Se homogeniza la solución y se mantiene en continua agitación con
el fin de mantener un sistema dinámico.
 Cuando el fármaco se encuentre en el matraz de vástago abrir el
sistema de venoclisis y comenzar a contar los tiempos de muestreo
(5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 y 100 min) y tomar la
muestra respectiva.
 Tomar 2 muestras: en un tubo de ensaye tomar la muestra
correspondiente a las concentraciones plasmáticas (Ac) al tiempo
10 minutos y enseguida tomar la muestra correspondiente a la
muestra de orina (Au) de los 10 minutos (la que se obtienen en la
probeta). Medir el volumen obtenido a este tiempo y anotarlo.
 Realizar lo mismo para los tiempos posteriores y en cuanto se
obtengan las muestras leer la absorbancia correspondiente en el
espectrofotómetro utilizando celdas de cuarzo a una longitud de
onda de 270 nm. Utilizar como blanco una solución de agua
destilada.
 Recopilar la absorbancia obtenida para posterior análisis.
 Graficar el perfil farmacocinético obtenido.

RESULTADOS

En la Figura 1 se muestra el perfil farmacocinético obtenido de la


simulación in vitro del ácido acetilsalicilico.

Perfil farmacocinético del comportamiento del ácido acetilsalicilico in


vitro.
En la TABLA se muestran los parámetros obtenidos a partir de una
simulación del modelo abierto de un compartimiento (MAUC i.v.)
para un estudio de la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico in
vitro.

PARÁMETROS PATENTE GENÉRICO SIMILAR


FARMACOCINÉTICOS
ka (min-1) 0.075 0.072 0.1108
ke (min-1) 0.0172 0.0302 0.0203
Tabl t1/2 absorción 9.2419 9.627 6.2558
a. t1/2 eliminación 40.2992 22.9519 34.1452
Pará ABC0¥ 2112 903 1022
metr Tmáx 60 60 60
os Cpmáx 52 57 50
obte Biodisponibilidad (F) 0.4274 0.4839
nido %R 36.38 33.28 31.53
s de
la simulación del modelo abierto de un compartimiento (MAUC) para
determinar la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico in vitro.
En la Figura 2 se muestra el comportamiento del fármaco respecto a
la cantidad acumulada en el sistema in vitro.

Cantidad acumulada del ácido acetilsalicilico in vitro.


CONCLUSIONES
A partir de las propiedades del fármaco del ácido acetilsalicílico se
pudo realizar una simulación in vitro en agua siguiendo un modelo
abierto de un compartimento con eliminación de primer orden con el
fin de determinar la biodisponibilidad del fármaco comparando su
comportamiento del mismo mediante la simulación, utilizando la
misma presentación comercial (tabletas de 300 mg) producida por
tres laboratorios farmacéuticos diferentes para comprobar si
independientemente del costo del medicamento se podría utilizar.
Como no existe diferencia significativa entre los resultados obtenidos
de biodisponibilidad de las diferentes formulaciones concluimos que
se pueden utilizar las presentaciones de genéricos, las de patente y
la de los laboratorios similares.