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Lezione del 26/3/2012 ISTOLOGIA professoressa Sica

Le cellule epiteliali sono caratterizzate da una propria polarità e da particolari giunzioni, come quelle
occludenti. Queste, situate verso l’apice della cellula ed espresse come prime di una serie di giunzioni
quindi di un sistema giunzionale, contribuiscono non solo ad ancorare una cellula all’altra ma anche
(soprattutto ) ad evitare lo scivolamento di molecole proteiche particolari, quindi con specifiche
funzioni, da un dominio apicale verso la porzione laterale delle cellule. Inoltre, il fatto che ci sia questo
sigillo così stretto tra le superfici apicali, impedisce la diffusione di sostanze indesiderate all’interno
dell’epitelio ; quindi la polarità è una delle proprietà specifiche delle cellule epiteliali in ragione della
quale ciascuna parte della cellula a livello della membrana esprime delle molecole specifiche per
particolari funzioni. Ammettiamo che su un versante della cellule ci sia la regolazione di sostanze
nutritizie e anche di acqua o che ci possa essere un’attività secretoria, oltre alla peculiarità dell’epitelio
comunque di proteggere gli strati sottostanti, è evidente che in questa parte dovranno essere espresse
una serie di attività enzimatiche per esempio delle idrolasi, una serie di canali ionici e cosi via. Per quel
che riguarda la membrana laterale, evidentemente essa è sede dell’espressione di molecole che
controllano la formazione delle giunzioni o anche della comunicazione cellulare, nel caso delle
giunzioni di tipo gap; quindi sulla membrana plasmatica laterale sono espresse delle molecole di
adesione e proteine specifiche che compongono i vari tipi di giunzione : zonula occludente, zonula
aderente e così via. Sempre sul versante laterale e su quello basale, evidentemente poiché queste sono le
sedi attraverso le quali raggiungono le cellule degli stimoli provenienti dall’esterno, saranno distribuiti
dei recettori per fattori di crescita, per ormoni, neurotrasmettitori ecc..oltre all’espressione di canali
ionici. Per questo è importante la polarità e l’appoggio sulla membrana basale, che fa da sostegno e da
tramite regolando il microambiente delle cellule epiteliali.
Precedentemente abbiamo visto come la membrana sul versante laterale esprima delle giunzioni di vario
tipo( ancoranti , occludenti e comunicanti) e la presenza di sistemi di attacco della membrana cellulare
nei confronti della membrana basale e come essa stessa possa presentare delle proiezioni che la
ancorano al connettivo sottostante.
Sul versante laterale, inoltre non è infrequente che ci siano delle proiezioni e degli incavi , i quali si
complementano, formando particolari strutture, che servono per aumentare la coesione tra le cellule.

Anche nel versante basale della cellula, la membrana può formare delle invaginazioni ed evaginazioni
che spesso accolgono ( nelle evaginazioni) dei mitocondri che si collocano a quel livello, nel rispetto
della cosiddetta strategia energetica.

Proiezioni apicali
La superficie apicale, può presentare delle proiezioni, delle appendici apicali, i quali, possono essere
destinate, ampliando la superficie della cellula stessa, a favorire l’attività di assorbimento della cellula o
anche di secrezione. Tipi di appendici apicali sono le ciglia, le quali hanno una notevole motilità e con il
loro battito svolgono essenzialmente la funzione muovere il film liquido, o meglio semiliquido,
sovrastante favorendo così lo spostamento di qualcos’altro. Le ciglia hanno una funzione
importantissima nell’apparato respiratorio, dove il loro battito serve a spostare il muco nel quale
precipitano le particelle presenti nell’aria inalata. Questo meccanismo è un meccanismo di depurazione
dell’aria; ma in altre sedi, come nell’apparato genitale femminile, il battito delle ciglia serve a favorire
la progressione dello spermatozoo o anche a facilitare lo spostamento dell’uovo fecondato nel suo
movimento a ritroso verso l’utero, dove si deve impiantare.

Microvilli (fig. pag.103 Ross – Pawlina)


Sono delle proiezioni apicali non sempre espresse nello stesso modo, sia per quanto riguarda la loro
lunghezza , sia per quanto riguarda la loro densità. Ciò vuol dire, che in alcune cellule possiamo trovare
dei microvilli sporadici. In altri elementi cellulari, invece, i microvilli sono piuttosto fitti, talvolta,
raggiungono la stessa lunghezza e altre volte no. Da ciò, derivano alcune espressioni tipiche :
ORLETTO STRIATO o ORLETTO A SPAZZOLA. In particolare con il primo termine ci si riferisce a
microvilli che hanno andamento parallelo e tutti la stessa altezza, invece con il secondo termine ci si
riferisce a dei microvilli, anch’essi piuttosto stipati ma che raggiungono delle altezze differenti. Queste
locuzioni vengono impiegate per l’epitelio di rivestimento del tubo digerente, che ha bisogno di essere
dotato nel tipo cellulare definito enterocita( quello deputato all’assorbimento) di questa fitta schiera di
microvilli. Invece, il termine orletto a spazzola, viene utilizzato per le cellule del tubulo contorto
prossimale. Anche questa è una sede particolare perché si provvede, in questo distretto, al
riassorbimento di sostanze che possano essere precipitate nell’ultrafiltrato glomerulare. Ricapitolando,
la locuzione ORLETTO STRIATO si riferisce a propaggini apicali dell’epitelio intestinale, negli
enterociti, cellule deputate all’assorbimento. L’espressione ORLETTO A SPAZZOLA (microvilli con
altezze diverse) viene usata per le cellule che presentano queste propaggini nel distretto del tubulo
prossimale, dove di effettua attività di riassorbimento di alcune sostanze che sono passate
nell’ultrafiltrato. Infatti, nel glomerulo renale arriva la circolazione con una certa pressione e le
molecole con un certo peso molecole riescono a passare la barriera di filtrazione, sia attraversando quei
pori (esistenti nell’endotelio provvisti di opercolo anche se alcuni dati più recenti dicono che questo
opercolo non sempre sia visibile.. ) comunque dopo aver attraversato questo endotelio devono passare
attraverso la membrana basale che ha una costituzione particolare e imboccare delle fessure presenti tra i
pedicelli dei podociti. Alcune sostanze riescono ad attraversare questa barriera ma, poiché utili
all’organismo vengono recuperati nel tubulo contorto o convoluto prossimale. Ecco perché le cellule che
bordano il convoluto prossimale sono fitte di microvilli. Talvolta l’espressione dei microvilli è così
esasperata che in alcune sezioni trasversali non si riesce a distinguere il lume, perché completamente
occupato dalle appendici apicali delle cellule.

Struttura (fig. pag.103b Ross – Pawlina)


I microvilli sono costituiti da un asse, un core , formato da un insieme di filamenti di actina. Questi
filamenti mantengono un assetto parallelo e vi sono particolari proteine che li uniscono, come la
fimbrina e la fascina. I filamenti di actina non raggiungono l’apice del microvillo, che è occupato da una
sostanza amorfa contenente un particolare proteina, la villina. Il microvillo è naturalmente rivestito dalla
membrana plasmatica e vi sono proteine che legano i filamenti di actina alla membrana, come un
particolare tipo di miosina. In basso, i filamenti di actina non sono assolutamente liberi ma si
impiantano su una specie di rete che si costituisce all’apice della cellula,la
cosiddetta trama terminale . Quest’ultima è costituita da una rete di actina ed è
stabilizzata da alcune proteine tra cui si ricorda la spectrina. Anche a questo
livello viene individuata una miosina di tipo particolare ed altre proteine che
sono responsabili della possibilità che ha questa trama di contrarsi e di
determinare delle modificazioni dell’atteggiamento dei microvilli. È
importante ricordare che i microvilli non si contraggono (come si pensava inizialmente),essi sono
piuttosto rigidi, ma la loro base può in qualche modo divaricarsi proprio grazie alla contrazione di
proteine presenti nella trama terminale. La trama terminale a sua volta si attacca alla membrana
(lateralmente).

Non è possibile apprezzarli al microscopio ottico, come le ciglia che sono più lunghe e più robuste, e per
questo si ricorre al microscopio elettronico (fig. pag.102-103 Ross).Al tem, si possono
osservare i filamenti di actina ,la villina e le proteine come la fascina, la fimbrina, la
miosina I e alla base l’aggancio alla trama terminale. In sezione longitudinale si può
vedere la superficie del microvillo e l’asse interno che dà sostegno. Nelle sezioni
trasversali , invece si può apprezzare la membrana plasmatica, costituita da due bande
elettrondense separate da un elettrontrasparente. I punti rappresentano i filamenti di
actina. Questa è la struttura generale dei microvilli. Esistono però dei microvilli particolari.
Inizialmente essi vennero denominati stereo ciglia perché la loro lunghezza faceva pensare a quelle delle
ciglia. Quest’ultime hanno una lunghezza che va da 2 a 10µm circa. Il fatto che queste propaggini
fossero così lunghe , suggerì che si trattasse di ciglia ma andando a guardare al microscopio elettronico
non si osservò all’interno quello che è il classico supporto delle ciglia ,cioè l’assonema. Questa struttura
non è fatta di filamenti ma di microtubuli e non avendo riscontrano microtubuli si pensò che non si
trattasse di ciglie e infatti quelle che vennero chiamete stereociglia mostrano al loro interno dei
microfilamenti di actina, come i microvilli. Per questo alcuni li chiamano stereovilli.

Questi stereovilli o microvilli ramificati, presentano delle peculiarità. Innanzitutto, osservando il loro
apice , non si trova la villina. Invece, vengono espresse proteine diverse, ad esempio il legame con la
menbrana plasmatica è mediato dalla proteina ezrina, non presente nei microvilli standard. I microvilli
ramificati si trovano in particolari distretti, tra cui l’epididimo. Esso è un organo che sta sopra il didimo
e gli spermatozoi che vengono prodotti nei tubuli seminiferi viaggiano attraverso questi tubuli, vanno in
un distretto rettilineo, il tubulo retto, poi passano attraverso la rete testis e finalmente arrivano
nell’epididimo. Qui, gli spermatozoi subiscono delle modificazioni, in questa parete ci sono fenomeni di
secrezione e di riassorbimento, ed ecco perché è giustificata la presenza di microvilli e in particolare qui
stereociglia, microvilli ramificati. In questo distretto
troveremo, quindi, cellule più basse e cellule dotate di una
sorta di “pennacchio”, un insieme di protusioni date dalle
stereociglia. In questa immagine al tem è possibile notare i
microvilli, paralleli tra loro, la periferia di due cellule
rinforzata da giunzioni e la superficie dei microvilli, ricoperta
da una nube elettrondensa, che rappresenta il glicocalice,
quella protezione che interviene anche in funzione di
riconoscimento.

In questa immagine, è possibile vedere delle ciglia sporgere


dall’epitelio, in questo caso si tratta di un epitelio
pseudostratificato; esso è un epitelio semplice ma le cellule,tutte impiantate sulla membrana basale,
raggiungono tutte altezze diverse e si distinguono molti citotipi. In questo epitelio ci sono, non solo
elementi ciliati ma anche elementi secernenti e cellule staminali. Si può vedere questa specie di peluria
che ricorda i capelli a spazzola, questo è l’aspetto dell’epitelio provvisto di ciglia.

Le ciglia sono infisse all’interno dell’epitelio e anche nei preparati


per microscopia ottica alla base delle ciglia si osserva una sorta di
striscia scura. Andando al tem, si vede bene che questa striscia è
formata dalle zone di insorgenza delle ciglia stesse, che vengono
chiamate corpuscoli basali. Se la sezione è condotta a livello di un
fusto , questa è l’aspetto che abbiamo
al tem : ci sono dei microtubuli che
rispettano un assetto particolare che
viene chiamato 9+2, perché alla
periferia sono distribuite 9 coppie di microtubuli, invece al centro c’è
un’altra coppia; quindi 9+2. Però, ci sono delle particolarità, innanzitutto
nelle coppie periferiche. Ciascun microtubulo è fatto dall’assemblaggio di
13 protofilamenti, nelle coppie distinguiamo un microtubulo(A) fatto
proprio di 13 protofilamenti e un altro che si appoggia alla parete del
precedente. Quindi, un microtubulo A ha una parete completa e un
microtubulo B (a forma di c) ha una parete incompleta, e ne condivide per un certo tratto con il primo.
Alla base, il corpuscolo basale, è costituito anch’esso da microtubuli ma inanzitutto sono in numero
diverso.Perifericamente invece di coppie di microtubuli, troviamo triplette di microtubuli con una
angolazione particolare l’una rispetto all’altra. Ciò che manca è la coppia centrale,quindi si suppone che
due microtubuli della tripletta si continuino nei due microtubuli che costituiscono poi la coppie
periferiche.

Il corpuscolo basale si continua verso la profondità del citoplasma con una


struttura che prende il nome di radichetta ciliare. Vi sono ulteriori
particolari per quanto riguarda l’assonema. Inanzitutto le coppie
periferiche sono unite da ponti fissi di una proteina che prende il nome di
nexina; invece dei legami provvisori vengono costituiti da braccetti che
sporgono dalla coppia, costituiti da dineina. I braccetti hanno la possibilità di attaccarsi e staccarsi dal
microtubulo successivo e poiché la dineina ha attività ATPasica, l’energia che ne deriva dalla scissione
dell’ATP, sostiene lo scivolamento dei microtubuli che è alla base del movimento fornito dalle ciglia.
La coppia centrale dei microtubuli non è del tutto libera ma possiede una sorta di guina verso la quale si
irradiano, dai microtubuli, dei bracci per garantire una connessione.
Ricapitolando (visibile nella figura accanto)vi sono 9 coppie periferiche e
dal microtubulo A si dipartono i braccetti di dineina che si attaccano al
microtubulo B della coppia successiva.Esistono poi, ponti di nexina(fissa).
Sia i braccetti che i ponti, si staccano dai microtubuli ad intervalli precisi
(dineina 14nm – ponti nexina 86nm). Gli assi connettono coppie periferiche
con la guaina che anch’essa ad intervalli regolari, circonda la coppia
centrale. La possibilità di movimento delle ciglia, che viene dallo
scorrimento dei microtubuli, utilizzando l’energia derivata dalla scissione
dell’ATP, si traduce in un movimento particolare, dato da una sorta di colpo attivo e da un movimento
di ritorno. È molto importante che il movimento delle ciglia sia di questo tipo e la struttura
dell’assonema rispetti le regole descritte precedentemente perché se ci sono difetti, in alcune poteine o
nei raggi di connessione, si generano malattie piuttosto gravi. È importante che il movimento sia di quel
tipo: un colpo efficace e uno di ritorno , se no l’attività delle ciglia viene ad essere impedita. La dineina
è il motore molecolare che permette lo scorrimento relativo dei microtubuli. Il movimento delle
ciglia è definito “a frusta”, mentre il movimento del flagello(della coda dello spermatozoo)è più di tipo
ondulatorio. Ma la struttura dell’assonema si ripresenta anche all’interno della
coda dello spermatozoo. È bene specificare nei microtubuli,oltre questi isotipi
di tubulina, ci sono delle proteine associate, alcune includono i motori
molecolari sopra citate, come dineina e anche chinesina, esiste però anche
un’altra categoria indicata con l’acronimo MAP, che comprende quelle proteine
che mantengono l’assetto dei microtubuli. Queste proteine sono molte
importanti, ad esempio la mutazione di una di esse, detta Tau porta ,ad esempio nel SN, a malattie
degenerative gravi. Inoltre la genesi dei microtubuli parte da quello che viene definito il centro di
organizzazione dei microtubuli. Uno dei centri più riscontrati è costituito da due centrioli avvolti da
materiale pericentriolare. Questo è importante ad esempio per la genesi dei microtubuli del fuso
mitotico,che vengono definiti labili. La polimerizzazione dei microtubuli parte proprio dal materiale
pericentriolare a partire da un tipo differente di tubulina che organizza un anello, la cosiddetta γ-
tubulina. Dal punto di vista clinico, esistono delle possibiltà di impedire la polimerizzazione dei
microtubuli o di renderli fissi (impedire la depolimerizzazione). Questi farmaci, vengono utilizzati nel
trattamento del cancro. Sia farmaci che impediscono la formazione del fuso, sia farmaci che stabilizzano
i microtubuli, sono ad esempio la vincristina, vinblastina o taxolo,usato nei trattamenti chemioterapici.
Il MO ha permesso di individuare alcune patologie delle ciglia. Alterazioni della dineina o dei raggi che
collegano le coppie periferiche dei microtubuli alle coppie centrali, portano a delle patologie, indicate
generalmente come discinesia primaria delle ciglia, che sono di varia entità. Una sindrome, forse la più
famosa, è quella di Kartagener, che vede per assenza di mobilità delle ciglia, alterazioni a livello
respiratorio poichè, visto che il battito delle ciglia non avviene, il muco si addensa in dilatazioni
bronchiali, che prendonono il nome di bronchiectasie e i soggetti sono affetti da infiammazioni
dell’apparato respiratorio. Inoltre, non essendo efficace l’assonema negli spermatozoi, questi soggetti
sono affetti da sterilità. La sterilità si verifica molto raramente negli individui di sesso femminile,poiché
il battito delle ciglia nell’apparato genitale femminile, favorisce il movimento dello spermatozoo e
dell’uovo fecondato a ritroso verso l’utero per l’impianto. Delle ciglia mobili, sono espresse anche in
distretti particolari, come nel liquido cefalo-rachidiano o cerebrospinale. È un liquido che circola in
alcune cavità presenti all’interno del SNC e nel canale all’interno del midollo spinale, e le ciglia che
sono presenti nelle cellule ependimali ( cellule di rivestimento di quesate cavità) aiutano con il loro
battito lo spostamento di questo liquido. Se il battito delle ciglia non è efficace, si possono verificare
degli accumuli di liquido in taluni distretti con l’insorgenza di quello che viene definito idrocefalo.
L’accumulo del liquido all’interno dei ventricoli cerebrali causa una enorme dilatazione di quest’ultimi
con un’azione di compressione sul tessuto nervoso, per cui la parete ventricolare si assotiglia.
Ritornando alla struttura ciliare, sono stati riscontrati dei distretti in cui l’assetto delle ciglia non è 9+2
ma bensì 9+0. In sostanza manca la coppia centrale. Ciglia di questo tipo sono state descritte in quello
che viene chiamato nodo di Hensen. Questo nodo è una sorta di sporgenza che si crea alla terminazione
della linea o stria primitiva. Questa struttura, nell’embrione, risulta importante nel determinare la
strutturazione, la posizione dei 3 foglietti germinativi. Lungo la linea primitiva, si osserva il fenomeno
della gastrulazione. Mentre nel momento di comparsa della linea primitiva ci sono solo due foglietti
embrionali (ectoderma e endoderma), una volta che è comparso questo solco, dalle pareti di questo,
migreranno le cellule, scivolando tra ectoderma e endoderma, che formeranno il mesoderma. Questo è
il fenomeno della gastrulazione. Sembra che ciglia con assetto 9+0, capaci di movimento rotazionale
(non ondulatorio), siano importanti nel determinare la differenza di simmetria che si riscontra nella parte
destra e in quella sinistra del corpo umano. Queste ciglia, intervengono nel determinismo di questo
particolare processo, tanto è vero che se queste ciglia sono alterate, si possono osservare poi delle
alterazioni, con disposizione anomala dei visceri, quello che viene chiamato Situs Inversus. Ad
esempio, il cuore non si troverebbe al centro con la punta rivolta verso sinistra, ma sarebbe localizzato a
destra, si osserverebbe ciò che viene definita destrocardia insieme alla disposizione anomala di altri
visceri, ad esempio alterazioni a livello intestinale. Quindi, ci sono delle patologie associate alla
struttura dei microtubuli, ma anche alle varie appendici e alle giunzioni, come il Pemfigoide bolloso
(anticorpi contro proteine delle giunzioni) oppure l’ulcera gastrica, che si può trasformare in un cancro
dello stomaco. In questo caso il batterio Helicobacter pilori è in grado di legarsi a delle proteine delle
giunzioni e di determinarne lo scompaginamento; questo fa abbassare la barriera protettiva dello
stomaco e determina una erosione a livello epiteliale (Ulcera gastrica).

Esistono ciglia con assetto 9+0 che non sono mobili, ma funzionano come meccanocettori, ad esempio a
livello del rene. Queste ciglia sono collegate all’apertura di canali di calcio e il flusso del calcio è
importante per questi distretti; infatti alterazioni a carico di proteine espresse in tali canali, esprimono
patologie come quella del rene policistico. Questa sindrome, è caratterizzata da un parenchima pieno di
cisti, dilatazioni di determinati distretti tubulari , con raccolta di fluido. Queste cisti, non omogenee
nella grandezza, tendono ad accrescersi ed estendersi, comprimendo il parenchima normale, portando
ad un’insufficienza renale. Se il rene policistico è bilaterale, si profila un’unica possibilità : il trapianto
di rene.