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TEMA 5: ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS EN DOSIS MÚLTIPLES

1. Administración por vía intravenosa rápida
1.1. Ecuación de la curva de niveles plasmáticos
1.2. Ecuaciones particulares
1.3. Concentración plasmática media en el estado de equilibrio estacionario
1.4. Tiempo necesario para conseguir la meseta terapéutica
1.5. Acumulación
1.6. Fluctuación
1.7. Estimación de los parámetros farmacocinéticos
2. Administración por vía extravasal
2.1. Situaciones particulares
2.2. Concentración plasmática media en el estado de equilibrio estacionario
2.3. Acumulación
2.4. Fluctuación
2.5. Ecuaciones simplificadas
2.5.1. Ecuación general para la meseta
2.5.2. Ecuación para el cálculo de Cmin
2.5.3. Ecuación para el cálculo de Cmax
2.5.4. Acumulación
2.5.5. Fluctuación
3. Establecer un régimen de dosificación
3.1. Administración por vía intravenosa rápida
3.1.1. Cálculo del intervalo de dosificación
3.1.2. Cálculo de la dosis de mantenimiento
3.1.3. Cálculo de la dosis de choque
3.2. Administración por vía extravascular
3.2.1. Cálculo del intervalo de dosificación
3.2.2. Administración por vía extravascular: cálculo de la dosis de mantenimiento
3.2.3. Administración por vía extravascular: cálculo de la dosis de choque
3.3. Establecimiento de regímenes posológicos basados en el valor de λC
3.3.1. Administración por vía intravenosa rápida
3.3.2. Administración por vía extravasal

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Habitualmente los fármacos se administran en dosis múltiples, o lo que es lo mismo, en un

régimen de dosificación. Hasta ahora hemos estudiado la cinética de los fármacos que son
administrados en una única dosis. Ahora estudiaremos las administraciones múltiples (sobre todo
del modelo monocompartimental).

TEMA 5: ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS EN

DOSIS MÚLTIPLES
El ​objetivo ​de administrar un fármaco en dosis múltiples es el mismo que el de la
administración por infusión endovenosa: ​conseguir un nivel de fármaco en el organismo y
mantenerlo ​durante un tiempo para que ejerza su efecto terapéutico. Dicho de otro modo:
conseguir niveles eficaces en el organismo capaces de ejercer la acción terapéutica deseada.
Al administrar un fármaco en dosis múltiples lo que conseguimos son franjas de niveles (en
el monocompartimental conseguíamos una única C​ee​, que se obtenía en la meseta, aquí puede
haber varias y su nomenclatura es diferente).
Supongamos que administramos una dosis D1 y a un tiempo t (cuando todavía hay niveles
de la primera dosis), se administra una segunda dosis D2. Administramos D3, D4... hasta alcanzar
una meseta que está delimitada por dos concentraciones, una superior o máxima (C​max​) y otra
inferior o mínima (C​min​).

Es importante que al administrar una nueva dosis, haya aún concentración de la anterior
puesto que si no, no se acumula el fármaco en el tiempo. Lógicamente C​max estará situada por
debajo de la concentración tóxica (CT) y C​min por encima de la concentración mínima eficaz
(CME):

En los regímenes de dosificación hay una serie de valores que hay que considerar, éstos
son los valores farmacocinéticos y los farmacológicos.
● Los ​valores farmacocinéticos a considerar son 4: la ​concentración máxima​, la
concentración ​mínima ​(estos dos constituyen la franja de concentraciones en la que nos
queremos mover), las ​dosis de mantenimiento (dosis administradas) y el ​intervalo de
tiempo que hay entre cada dosis (intervalo de dosificación. También denominado por la
letra griega tau).
● Los ​valores farmacológicos que hay que considerar son 2: la ​concentración tóxica y la

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concentración mínima eficaz​. La meseta se situará entre estos dos valores.

Estudiamos la administración por dos vías: intravenosa rápida y extravasal. Este estudio se hará
con datos de nivel plasmático en fármacos monocompartimentales.

1. Administración por vía intravenosa rápida

Tras la administración de una dosis D1, se alcanzará un intervalo de concentración que
estará entre C​1max y C​1min​. La administración de una segunda dosis D2 (cuando aún hay niveles de
D1) genera una concentración C​2max que será mayor que C​1max puesto que la concentración se va
acumulando. Una nueva dosis D3 generará un C​3max que será superior a C​2max​... así
sucesivamente hasta que se consigue una meseta terapéutica que está entre un C​max​ y un C​min

1.1. Ecuación de la curva de niveles plasmáticos

Vamos a estudiar la ecuación de la curva de niveles plasmáticos tras las administración por
vía intravenosa rápida de un fármaco monocompartimental en dosis múltiples. Esta ecuación nos
permite conocer los niveles plasmáticos tras la administración de la dosis que sea.

Recordando la ecuación que nos permite calcular la concentración cuando se administra una
única dosis:
C = C 0 ·e−k·t
Esta ecuación se reescribe de esta manera:
D −k·t
C= V ·e
Para transformar esta ecuación de tal forma que podamos predecir las concentraciones
plasmáticas a distintos tiempos en una administración en dosis múltiples, tenemos que multiplicar
la ecuación por el ​FACTOR DE DOSIFICACIÓN MÚLTIPLE, que tiene, de forma general, este
valor:

1−e−n·λ·τ
1−e−λ·τ
Cada término exponencial ( e−k·t y derivados) correspondiente a la curva de niveles
1−e−n·λ·τ
plasmáticos de administración por dosis única se multiplica por: ​
1−e−λ·τ
λ es la constante de velocidad que está asociada a la exponencial: en este caso concreto
(administración por vía intravenosa): λ = k
La ecuación que nos queda es la siguiente:

C= D
V· [ 1−e−n·λ·τ
1−e−λ·τ ] ·e −k·t

C se representa como C​n haciendo referencia a ​n dosis administradas; D es la dosis de

mantenimiento; V es el volumen aparente de distribución del fármaco; ​n es el número de dosis
administradas hasta el instante que muestreemos (el que se considere); k es la constante de
velocidad de eliminación del fármaco; τ (tau) es el intervalo de dosificación; la t pequeña es el
tiempo transcurrido desde la administración de la última dosis que se haya dado hasta el instante
que estemos considerando (si damos 7 dosis y nos dicen cuál es la C plasmática a las 39h, sería
el tiempo desde que se administró la 7a dosis hasta las 39h)

Este tiempo t ​puede oscilar ​entre 0 y tau​: suponemos el intervalo entre D2 y D3. Si nos

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preguntan calcular una concentración X que esté entre esos 2 intervalos de dosis, pues será el
tiempo que transcurre desde D2 hasta que se alcanza la concentración X que buscamos. Tiempo
0 es el momento en que administramos D2 y no D1 (ojo!).

1.2. Ecuaciones particulares

La ecuación general es:

Cn = D
V· [ 1−e−n·λ·τ
1−e−λ·τ ] ·e −k·t

Cuando ​n tiende a infinito, el exponente del numerador del corchete será 0 y podemos
reescribir la ecuación de la siguiente manera:

C∞ = D
V· [ 1−e1 ] ·e−k·t
−λ·τ
Hemos particularizado la expresión general y esta nueva ecuación nos permite conocer
cualquier concentración ​en la meseta (es una ecuación general pero es para la meseta). Se
diferencia de la otra porque el subíndice es infinito ( C ∞ ) en vez de ​n ( C n )

Ahora estudiamos cómo calcularíamos C ∞ , C min y C max tanto si se alcanza la meseta

como si no se alcanza:

Situaciones:
● Concentraciones que se den ​antes del estado de equilibrio estacionario ​(antes de alcanzar la
meseta), tenemos 3 situaciones:
1. Cuando t=0​, podremos conocer cualquier ​máximo ​después de administrar la dosis
correspondiente. Esto nos permite calcular cualquier máximo antes de la meseta.
Denominamos la concentración calculada después de cada dosis, de forma general, como
(C​n​)​max​ y la ecuación quedaría:

(C n )max = D
V· [ 1−e−n·k·τ
1−e−k·τ ]
Como t=0, el término e−k·t se hace 1 y desaparece.

2. Cuando t=tau​. Estaríamos calculando los ​mínimos ​antes de la meseta. De forma general
denominamos a esta concentración: (C​n​)​min

(C n )min = D
V· [ 1−e−n·k·τ
1−e−k·τ ] ·e −k·τ

Se ha sustituido t por τ
3. Si t≠0≠tau​. Estaríamos calculando la concentración ​entre el intervalo 0 y tau la ecuación
correspondiente se quedaría tal cual:

Cn = D
V· [ 1−e−n·k·τ
1−e−k·τ ] ·e −k·t

● Concentraciones en el ​estado de equilibrio estacionario​ (una vez alcanzada la meseta terapéutica)

1. Cuando t=0​. Estamos calculando C​max y solo hay uno, que va a ser el mismo siempre. La
ecuación correspondiente sería:

C max = D
V· [ 1−e1 ]−k·τ
Observar que ya no se pone infinito sino C​max
2. Si t=tau ​estamos calculando el mínimo de la meseta (C​min​). La ecuación general quedaría:

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C min = D
V· [ 1−e1 ] ·e−k·τ
−k·τ
3. Cuando t≠0≠tau

C∞ = D
V· [ 1−e1 ] ·e−k·t
−k·τ

Las ecuaciones difieren en que, si estamos en el estado de equilibrio estacionario​, como

n es infinito, el numerador del ​corchete se hace 1​. El resto de la ecuación es igual tanto si se
alcanza la meseta como si no.
Otro detalle es que en las concentraciones calculadas cuando no se alcanza la meseta,
siempre aparece el subíndice ​n, esto es así porque ​n nunca es infinito puesto que el número de
dosis administradas son siempre cuantificables: nos pueden pedir calcular la concentración
máxima (C​max​) después de haber administrado 7 dosis (n=7), para este caso concreto la
simbología sería: (C​7​)​max

1.3. Concentración plasmática media en el estado de equilibrio estacionario

Hay una concentración peculiar en la meseta que se llama concentración plasmática media
en el estado de equilibrio estacionario y se denomina C-media ( C ). Esta concentración se define
como la concentración en el estado de equilibrio estacionario que multiplicada por el
intervalo de dosificación, nos proporciona un valor igual al área bajo la curva de niveles
plasmáticos durante un intervalo de dosificación en el estado de equilibrio estacionario.
Es decir, que C ·τ nos da un valor que es el área encerrada por τ . Pero ojo que esto solo es
calculable en la meseta. Nos servirá para establecer regímenes de dosificación en determinadas
situaciones. Para distinguir este área, que es diferente a la total, del resto de áreas la
τ
denominamos como (AU C)0
τ
(AU C)0 = C ·τ
(La C NO es la media aritmética entre C​max​ y C​min​ )
Cálculo de C :
τ
(AU C)τ0 = ∫ C ·τ
0
A partir de las concentraciones plasmáticas que nos da la ecuación de la curva:

C∞ = D
V· [ 1−e1 ] ·e−k·t
−λ·τ
Integramos entre 0 y τ esta ecuación:
τ
τ D
(AU C)0 = ∫ C ∞ ·dt = Cl
0
Podemos igualar ​dos ecuaciones​:
D
C ·τ = Cl
D
C= Cl·τ
Si se modifica el volumen no se modificará la C

A ​igualdad de dosis (si la dosis única es igual a la que se administra en dosis múltiples), el
área ​bajo la curva de 0 a infinito será​ igual ​al área encerrada entre 0 y τ

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τ ∞
S i Dúnica = Dmúltiple → (AU C)0 = (AU C)0

Ej1:
Se administra un fármaco monocompartimental por vía intravenosa rápida en una dosis
única (a una determinada dosis) y se obtiene un área bajo la curva de nivel plasmático de 1200
µg/mL. ​¿Se puede predecir la concentración media en el estado de equilibrio estacionario si ese
fármaco se administra en dosis múltiples (pero esta dosis es igual a la administrada en
monodosis) en un intervalo de dosificación de 12h? Si. 1200/12=100µg/mL·h. Dividiendo el área
entre 12 (que es el intervalo de dosificación) podremos predecir la concentración media siempre y
cuando la dosis administrada en dosis múltiples sea igual a la administrada en monodosis.

Ej2:
El cociente entre la dosis y el intervalo es lo que denominamos velocidad de
dosificación​. Si se modifica la velocidad de dosificación ​¿Se modificará la concentración media
en el estado de equilibrio estacionario? Sí puesto que depende proporcionalmente:
D V dosif icación
C= Cl·τ = Cl
*La expresión matemática correcta para la velocidad de dosificación sería: dD/dτ . Como
cualquier otra velocidad, es lo que varía la cantidad (dD) con respecto al tiempo ( dτ )
**Para una misma velocidad de dosificación, la concentración media no varía (el
aclaramiento sólo varía si lo hacen las variables fisiológicas)

1.4. Tiempo necesario para conseguir la meseta terapéutica

¿De qué depende el tiempo para conseguir la meseta terapéutica? La consecución de la
meseta dependía de la ​semivida ​en fármacos administrados en monodosis. En perfusión
hablábamos de una fracción de meseta que venía dada por este cociente:
C n
C ee = 1 − ( 21 )
Siendo ​n el número de semividas biológicas transcurridas desde el momento que
administramos:
t
n= t½
(C n )max
En dosis múltiples podemos llegar a una fracción similar: C max , a esta fracción algunos
libros la denominan f​ee​; nosotros nos referimos a esta fracción como cociente. (C n )max sería
cualquier máximo fuera de la meseta y C max cualquier maximo en la meseta.
Sustituimos (C n )max y C max por sus valores equivalentes y simplificamos D, V, los
denominadores y nos queda:
f ee = 1 − e−n·k·τ
ln2
Sustituimos k por​ t½
ln2
f ee = 1 − e−n· t½ ·τ
e−ln2 es 1
2

1 n·τ
f ee = 1 − ( 2 ) t½
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En el numerador del exponente queda n·τ y será el tiempo transcurrido desde el inicio del
tratamiento hasta el instante que se esté considerando (si el intervalo es cada dos horas y el
número de dosis son 5, pues 5x2=10)
n·τ
Si ese valor de tiempo transcurrido lo dividimos entre la semivida biológica: t½ ​será el
número de semividas biológicas transcurridas desde el inicio del tratamiento. Por tanto el tiempo
de consecución de la meseta depende de la semivida,

1.5. Acumulación
Cuando un fármaco se administra en dosis múltiples se acumula en el organismo hasta que
se consigue el estado de equilibrio estacionario.

La acumulación se mide de varias formas: ​relacionando la concentración máxima

alcanzada en la primera dosis y la concentración máxima en la meseta​. Habitualmente se
calcula con el máximo pero también se puede calcular con el mínimo (la vemos con el mínimo).
La acumulación (R) mide la intensidad con la que el fármaco se acumula y la vamos a medir
C max
de esta forma:​ R= C 1max
R es el índice de acumulación o factor de acumulación. C​1max es en definitiva D/V (puesto
que para n=1, se simplifica el cociente).
Si hacemos el cociente (C​max​/C​1max​) nos queda que:
1
R= 1−e−k·τ
Por tanto el índice de acumulación depende de la constante de velocidad del fármaco y del
intervalo de dosificación.
Al denominador solamente, se le conoce como ​factor de pérdida y a e−k·τ se le denomina
factor de persistencia.

La acumulación depende de k y tau​. Si tau aumenta, el factor de persistencia disminuye, a

su vez el factor de pérdida aumenta y esto significa que el factor de acumulación disminuye. Si por
el contrario administramos el fármaco en intervalos más cortos (tau disminuye), el factor de
persistencia aumenta, el factor de pérdida disminuye y el factor de acumulación aumenta.
Para un mismo intervalo de dosificación: conforme el fármaco se elimina de forma más
rápida (k aumenta) el factor de persistencia disminuye, el factor de pérdida aumenta y el factor de
acumulación disminuye. Si por el contrario disminuye la velocidad de eliminación del fármaco, el
factor de persistencia aumenta, el factor de pérdida disminuye y el factor de acumulación
aumenta.

R también la podemos expresar en función de la semivida

1
R= ln2
1−e( t½ )·τ
R = 11 t½τ
1−( 2 )
Si tau = t​½ ​, R siempre vale 2.

Q
La acumulación, además de expresarla como R, se puede expresar como R’.​ R′ = D

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Q : cantidad media en el organismo en estado de equilibrio estacionario.

Q = C ·V
Por otra parte
D
C= Cl·τ
C l = k ·V
Sustituyendo las ​dos expresiones​ anteriores en la p
​ rimera​:
D·V
Q= k·V ·τ
Podemos simplificar el volumen. Llevamos esta expresión a la primera de ​R’:
1
R′ = k·τ
Esta expresión también podemos ponerla en función de la semivida biológica:
1
R′ =τ · ln2
t½
1
R′ = τ · ln2
t½
1 t½
R′ = ln2 · τ
R′ = 1.44· t½ τ
S i t½ = τ → R′ = 1.44
1.6. Fluctuación
Por fluctuación entendemos la cercania o lejania de C​max y C​min en la meseta (importante que
sea en la meseta). De una forma vulgar sería cuánta distancia hay entre C​max y C​min​. La fluctuación
se puede expresar de 3 maneras:
1. C max − C min
C max −C min
2. C max ·100
C max
3. C min

¿Cuál de estas tres formas es la mejor para el cálculo de la fluctuación? Lo vemos con un
ejemplo:
Dos fármacos (A y B):
Fármaco A:​ C​max​=10; C​min​=4; C​max​-C​min​ = 6
Fármaco B:​ C​max​=100; C​min​=94; C​max​-C​min​= 6

Cálculo de la fluctuación por el ​método 1​: Si representamos gráficamente los 2 fármacos,

para el A, la fluctuación debería ser mucho mayor que para el B (porque se ve en la gráfica que
C​max y C​min están más alejados el uno del otro para el fármaco A que para el B) y esto no es así
puesto que los dos tienen el mismo valor de fluctuación (si la calculamos matemáticamente). Por
tanto esta forma de expresar la fluctuación no refleja la realidad y debemos descartarla.

Cálculo de la fluctuación por el ​método 2​: Si tomamos el segundo ejemplo de cálculo de la

fluctuación: para A el cociente sería 60% y para B el 6%. Esta forma refleja mucho mejor la
realidad (es la utilizada). Si el valor es pequeño, decimos que hay poca fluctuación; si es grande la
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fluctuación también lo será.

Cálculo de la fluctuación por el ​método 3​: Si utilizamos el 3er método: el cociente para A
sería 2.5 y para el B 1.06. Si el cociente se acerca a 1 habrá menor fluctuación y cuanto más se
aleje de 1 mayor será la fluctuación.

Pedaleo sobre la fluctuación: el concepto de fluctuación se entiende fácilmente si se ve

gráficamente. Imagina que tienes 2 papel din-A4 y pretendes dibujar una gráfica en cada uno. En
uno de ellos haces una escala (en el eje Y) que va de 0 a 10 y en el otro una escala de 0 a
100.000.000. Ahora en cada una de esas gráficas vas a “dibujar” dos puntos:
1. En la que tiene escala de 0 a 10 pones un punto en el 9 y otro en el 10.
2. En la que tiene escala de 0 a 100.000.000 pones un punto en el 99.999.999 y otro en el
100.000.000.

Ahora coge una regla y mide la distancia que hay entre los dos puntos para las dos gráficas:
en la primera si que vas a poder medir cuántos centímetros hay desde el punto 9 al 10 pero en la
segunda es prácticamente imposible de cuantificar (pero no porque sean muy altos sino porque es
como si estuviéramos midiendo la distancia entre 9,9999999 y 10; esto con regla no se puede
medir)
En las dos escalas necesitas sumar un 1 al menor de los dos puntos para alcanzar el
máximo valor de la gráfica pero en la primera, la distancia real (en centímetros) que hay hasta
llegar al máximo valor (10) es mucho mayor que en la segunda.
El máximo de la gráfica es C​max y el punto con una unidad menos es C​min​. Las fluctuaciones
serían mayores en la gráfica 1 porque hay mayor distancia física de C​min​ (9) a C​max​ (10)

¿De qué depende la fluctuación?

A partir de C​max​/C​min​, sustituimos por sus correspondientes valores y nos queda:
C max 1
C min = e−k·τ
Podemos expresarla en función de la semivida:
C max τ

C min = 2 t½
S i t½ = τ → f luctuación = 2
C max −C min C min
A partir de la segunda expresión: C max , podemos reescribir esto de otra forma: 1 − C max .
C max 1
Nosotros sabemos que​
C min = e−k·τ
C
Le damos la vuelta y tenemos que:​ C min
max
= e−k·τ
C max −C min
C max = 1 − e−k·τ
Ponemos la ecuación en función de la semivida:
C max −C min τ

C max =1− ( 21 ) t½
Relación que existe entre fluctuación y acumulación
1
● R= 1−e−k·τ

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C max −C min
● C max = 1 − e−k·τ
1
La relación es ​INVERSA​, es decir: f luctuación = R ; cuanto mayor es la acumulación, menor
es la fluctuación.

Para un determinado fármaco se ha visto que si aumenta tau, disminuye R (y aumentará la

fluctuación) y si disminuye tau, aumenta R (y la fluctuación disminuye)
Para un mismo intervalo de dosificación, si aumenta k, disminuye R (y la fluctuación
aumenta); conforme disminuye k, aumenta R (y la fluctuación disminuye)

Cuestiones:
● ¿Una modificación de V, obligará a modificar la D para obtener las mismas C​max y
C​min​? Sí puesto que ambos dependen del volumen (inversamente proporcional) y además
en el exponente, en forma de k (si cambia V, cambia k)
● ¿Una modificación de V, obligará a modificar la D para obtener la misma C ? NO, C
no depende de V, depende del aclaramiento y de la velocidad de dosificación.
● ¿Una modificación del Cl, obligará a modificar la D para obtener las mismas C​max y
C​min​? Si, dependen del aclaramiento (en el exponente del denominador en forma de k).
Una modificación del aclaramiento variará la k.
● ¿Una modificación de Cl, obligará a modificar la D para obtener la misma C ? Sí,
puesto que depende del aclaramiento (inversamente proporcional).
En resumen: todos los parámetros primarios afectan a Cmax, Cmin y C a excepción del
volumen, que no afecta a C

1.7. Estimación de los parámetros farmacocinéticos

En dosis múltiples también podemos calcular parámetros farmacocinéticos: atendiendo a los
datos plasmáticos de un intervalo concreto (entre D5 y D6) o en los datos plasmáticos del último
intervalo (cuando dejamos de administrar dosis).

Cálculo de parámetros al final de la curva​ (después de la última dosis / cesamos el tratamiento)

La ecuación plasmática en la meseta viene dada por:

C ∞ = VD · [ 1−e1−k·τ ] ·e−k·t
C ∞ = z ·e−k·t
Esta ecuación es monoexponencial. Si tomamos los logaritmos, vemos una recta cuya
k
pendiente es − 2.303 y su ecuación correspondiente:
k
logC ∞ = logZ − 2.303 ·t
Z = VD · [ 1−e1 ] −k·τ

Despejamos el volumen de esta ecuación

V = DZ · [ 1−e1−k·τ ]

2. Administración por vía extravasal

Las expresiones matemáticas para la administración extravasal son bastante complicadas.

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El perfil de la curva es diferente puesto que hay proceso de absorción. Los niveles empiezan
aumentando hasta C​1max y disminuyen hasta C​1min (donde se administra una segunda dosis, D2).
Esto se repite a lo largo de la gráfica. Observar cómo, a diferencia del bolus, los picos son más
redondeados (ver gráfica adi)

El sumatorio de todas las dosis decíamos que era el factor de dosificación múltiple. Este
factor multiplicaba a cada uno de los términos de la curva: para el caso de la administración
extravasal, el factor multiplicará en dos sitios puesto que la función de Bateman (usada en
monodosis) tiene dos términos. Lambda toma el valor que tome el término de la ecuación de
bateman, es decir, si el término de la expresión de bateman es k, lambda valdrá k; por el contrario
si el factor que multiplica al término de la ecuación de Bateman está en función de k​a​, lambda
valdrá k​a​.

t oscila entre 0 y tau. Esta ecuación nos permite calcular cualquier concentración plasmática,
mínimos o máximos independientemente de si están o no en la meseta. Es una forma general que
podemos particularizar para diferentes situaciones.

2.1. Situaciones particulares

● Cuando se alcanza el equilibrio (​n es suficientemente largo como para que los exponentes
tiendan a 0).

■ Cálculo de C​max en el equilibrio: esta concentración se calcula a un tiempo que será

(t​max​)​ee

■ Cálculo de C​min en el equilibrio: esta concentración se calcula a un tiempo que será

tau

● Cuando NO se alcanza el equilibrio

■ Cálculo de (C​n​)​max​: (C​n​)​max se dará a un tiempo t​max​, por tanto cuando t=t​max la
expresión que nos queda es:

■ Si queremos calcular (C​n​)​min​, consideramos que t=tau

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(t​max​)​ee​: El máximo de una curva se calcula derivando dC ∞ /dt . En el máximo la derivada se

hace 0. Si administramos un fármaco en dosis única y en dosis múltiple, se alcanzará antes la
meseta en el fármaco administrado en monodosis, es decir, (t​max​)​ee​<<t​max​. Esto es porque en dosis
múltiples hay que tener en cuenta el intervalo de dosificación.

¿De qué depende el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio

estacionario? En la vía intravenosa administrada en monodosis planteábamos una fracción que
era f​ee​; en dosis múltiples esta fracción tiene un valor diferente:

2.2. Concentración plasmática media en el estado de equilibrio estacionario

Es aquella concentración en el estado de equilibrio estacionario que multiplicada por el
intervalo de dosificación, da lugar a un valor igual al área bajo la curva de niveles plasmáticos
durante un intervalo de dosificación en ese estado.
τ
C ·τ = (AU C)0
Pasamos tau al otro miembro dividiendo:
(AU C)τ0
C= τ

El área entre 0 y tau será la integral de la concentración entre 0 y tau de​ C ∞ ​que será F ·D
Cl
τ F ·D
(AU C)0 = Cl
Por tanto:
F ·D
C= Cl·τ

2.3. Acumulación
Q
R′ = D
C
Q= V
F ·D
C= Cl·τ
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C l = k ·V
Q = Fk·τ·D
F
R′ = k·τ

C min
R= (C 1 )min

2.4. Fluctuación
Para un determinado fármaco administrado en 3 formas de dosificación distintas (3
extravasales; cada una con su constante), conforme la k​a es mayor, las fluctuaciones son
mayores. Cuanto más lentamente se absorbe un fármaco, tanto menor son las fluctuaciones.

¿Qué vía de administración va a provocar mayores fluctuaciones? Si administramos un

fármaco a diferentes vías, la intravenosa ​será la que más fluctuaciones ​genere (porque k​a es
infinita). La ​vía intravenosa no se usa en dosis múltiples por este problema con las
fluctuaciones.

2.5. Ecuaciones simplificadas

Las ecuaciones en farmacocinética clínica se simplifican lo máximo posible. Para simplificar
todas las ecuaciones anteriores hay que​ asumir dos cosas:
1. En primer lugar: cada ​dosis ​de mantenimiento ​se administra en la fase postabsortiva de
la dosis anterior (pero cuando todavía hay niveles de fármaco puesto que de lo contrario no
se acumularía el fármaco en el organismo)
2. En segundo lugar: que ​ka​​ sea mucho mayor que k​ (curva convencional).

A partir de la ecuación general:

En la ecuación general, e−ka ·t se va a hacer 0 más rápidamente que e−k·t y todo el término
desaparece. Por otro lado podemos despreciar k frente a k​a en la resta del denominador y
podemos simplificar k​a​, de tal manera que la ecuación resultante es:

Cn = F ·D
V · [ 1−e−n·k·τ
1−e−k·τ ] ·e
−k·t

2.5.1. Ecuación general para la meseta

C∞ = F ·D
V · [ 1−e1 ] ·e−k·t
−k·τ

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2.5.2. Ecuación para el cálculo de Cmin

C min = F ·D
V · [ 1−e1 ] ·e−k·τ
−k·τ

2.5.3. Ecuación para el cálculo de Cmax

C max = F ·D
V · [ 1−e1 ] ·e−k·(t
−k·τ
max )ee

Si k​a​ es >> que k, entonces (t​max​)​ee​ tiende a 0

C max = F ·D
V · [ 1−e1 ] −k·τ
¿De qué dependerá el tiempo necesario para alcanzar la meseta? Cuanto mayor sea k​a
en relación a k:
(C n )min
f ee = C min

Si k​a​>>k, entonces:
f ee = 1 − e−n·k·τ
2.5.4. Acumulación

Si k​a​>>k, entonces:
1
R= 1−e−k··τ

2.5.5. Fluctuación

Si k​a​>>k, entonces:
C max 1
C min = e−k·τ
Respecto a todos los valores que hemos visto de C, C​min​, C​max​, fluctuación, acumulacicón,
etc. ¿Estos valores son reales en la práctica​? En realidad ​son menores que los calculados

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porque k​a​ tiene un valor X que estamos despreciando.

Modificación de parámetros.

Cl↓ V↑ F↓ tau↑

Cmax ↑ ↓ ↓ ↓

Cmin ↑ ↑ ↓ ↓

Cmedia ↑ ↔ ↓ ↓

3. Establecer un régimen de dosificación

¿Qué es lo que tenemos que tener en cuenta para establecer un régimen de dosificación?
Tenemos que conocer el ​intervalo de dosificación al cual tenemos que administrar el fármaco, la
dosis de mantenimiento (D) y también en los casos que interese (fármacos con semivida larga)
podemos contemplar la administración de una ​dosis de choque ​(D*).
Estos 3 puntos son claves para establecer el régimen de dosificación que estará
comprendido entre una franja que contempla C​max​ y C​miin

3.1. Administración por vía intravenosa rápida

3.1.1. Cálculo del intervalo de dosificación

Recordando las expresión de Cmax y Cmin en la meseta para un fármaco
monocompartimental:
C min = D
[ 1−e1 ] ·e−k·τ
V· −k·τ

C max = VD · [ 1−e1 ] −k·τ

C min = C max ·e−k·τ

lnC min = lnC max − k ·τ
lnC max −lnC min
τ= k
El logaritmo de la diferencia es el logaritmo del cociente
C
ln( Cmax )
τ= k
min

Expresamos tau en función de la semivida biológica

τ = 1.44·t½ ·ln( CCmax )

min

3.1.2. Cálculo de la dosis de mantenimiento

C max = D
V· [ 1−e1 ]−k·τ
Despejamos la D de esta ecuación
D = V ·C max ·(1 − e−k·τ )

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D = V ·(C max − C max ·e−k·τ )

D = V ·(C max − C min )
D = V ·(C max − C min )
3.1.3. Cálculo de la dosis de choque
No es administrar un bolus simultáneo a la perfusión sino que aumentamos la primera dosis
de tal manera que las concentraciones estén comprendidas entre el intervalo Cmax y Cmin de la
meseta. Es decir que C​1max​ debe ser igual a C​max​ y que C​1min​ sea igual a C​min

(C 1 )min = D
V· [ 1−e−k·τ
1−e−k·τ ]
Simplificamos
D
(C 1 )min = V
Por otro lado
*
(C 1 )max = DV
D* = VD ·( 1−e1−k·τ )·V
D
D* = 1−e−k·τ
Cuando tau=semivida
D* = 2·D
3.2. Administración por vía extravascular

3.2.1. Cálculo del intervalo de dosificación

Fórmulas de Cmax y Cmin:
C min = [ 1−e1 ] ·e−k·τ
D
V· −k·τ

C max = VD · [ 1−e1 ] −k·τ

C min = C max ·e−k·τ

lnC min = lnC max − k ·τ
lnC max −lnC min
τ= k

3.2.2. Administración por vía extravascular: cálculo de la dosis de mantenimiento

Fórmula de Cmax:
C max = F ·D
[
V · 1−e−k·τ
1
]
V ·C max ·(1−e−k·τ )
D= F
D = VF ·(C max − C max ·e−k·τ )

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V
D= F ·(C max − C min )
V
D= F ·(C max − C min )
3.2.3. Administración por vía extravascular: cálculo de la dosis de choque
Decimos que C​1min debe
​ ser igual a C​min
Para n=1

(C 1 )min = F ·D
V · 1−e
*
[
1−e−k·τ
−k·τ ·e]
−k·τ

C 1min = F V·D ·e−k·τ

C min = FV·D ·( 1−e1−k·τ )·e−k·τ
Igualamos, ​simplificamos y despejamos D*
D
D* = 1−e−k·τ = D·R

3.3. Establecimiento de regímenes posológicos basados en el valor de C

No siempre es aconsejable usar C pero se utiliza cuando los fármacos tienen una
constante de velocidad de eliminación baja​ (y por tanto una ​semivida​ biológica l​ arga​).
Cuando k disminuye, la semivida aumenta, la acumulación aumenta y las fluctuaciones
disminuyen. Únicamente usamos C si las ​fluctuaciones ​son ​pequeñas​.
Si el fármaco tiene fluctuaciones grandes, puede ser que algunos valores de concentración
se salgan de la ventana terapéutica (tendremos concentraciones tóxicas e ineficaces).

3.3.1. Administración por vía intravenosa rápida

D
C= Cl·τ
La ​velocidad de dosificación es el cociente entre la dosis y el intervalo de dosificación,
para la vía de administración intravenosa rápida equivaldría a:
D
τ = C ·Cl
3.3.2. Administración por vía extravasal
F ·D
C= Cl·τ
La velocidad de dosificación es el cociente entre la dosis y el intervalo de dosificación, para
la vía de administración extravasal equivaldría a:
D C·Cl
τ = F

C no cambia si cambia la velocidad, pero sí cambiará Cmax y Cmin puesto que el intervalo
de dosificación se modifica.
Los intervalos que se utilizan en intervalo de dosificación son divisores de 24h (2, 3, 4, 6, 8,
12)

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