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br Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA

PATOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

INTRODUÇÃO À PATOLOGIA

O termo patologia significa, ao pé da letra, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). A patologia é, portanto, um
ramo da ciência que visa realizar uma ponte entre as ciências médicas básicas à prática clínica, estando voltada ao
estudo das alterações estruturais e funcionais que ocorrem nas células, tecidos e órgãos decorrentes das doenças.
A patologia faz uso de técnicas moleculares, microbiológicas, imunológicas e morfológicas para explicar as
causas e os motivos dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam, fornecendo uma base racional para uma
abordagem clínica e o tratamento.

DIVISÃO DA PATOLOGIA
O estudo da patologia está dividido em duas grandes correntes:
 Patologia geral: aborda as reações básicas das células e dos tecidos aos estímulos anormais relacionados às
doenças.
 Patologia sistêmica (especial): examina as respostas específicas de órgãos e tecidos especializados a
estímulos moderadamente definidos.

BASES DA PATOLOGIA
Os quatro aspectos das doenças que formam a base da patologia são as suas causas (etiologia), os
mecanismos de seu desenvolvimento (patogenia), as alterações estruturais induzidas nas células e nos órgãos
(alterações morfológicas) e as consequências funcionais das alterações morfológicas (significado clínico).
 Etiologia ou causa: considera-se que existam duas classes principais de fatores etiológicos: intrínsecos ou
genéticos, e adquiridos (ou seja, de forma infecciosa, nutricional, químico, físico).
 Patogenia: se refere à sequência de eventos da resposta das células ou dos tecidos ao agente etiológico, desde
o estímulo inicial até a expressão final da doença em si.
 Alterações morfológicas: refere-se às alterações estruturais nas células ou nos tecidos que são característicos
da doença ou levam ao diagnóstico do processo etiológico.
 Desordens funcionais e manifestações clínicas: a natureza das alterações morfológicas e sua distribuição nos
diversos órgãos o tecidos influencia a função normal e determina as características clínicas (sinais e sintomas),
curso e prognóstico de uma doença. As interações célula-célula e célula-matriz contribuem de forma significativa
para a resposta às lesões levando, em conjunto, à lesão tecidual e do órgão, que são tão importantes quanto o
dano celular na definição dos padrões morfológicos e clínicos da doença.

ANATOMIA PATOLÓGICA
A anatomia patológica é um importante ramo da patologia e da medicina que liga com o diagnóstico das
doenças baseado no exame macroscópico de peças cirúrgicas e microscópico para o exame de células e tecidos.
O patologista tem ampla atuação na ciência médica. Existem patologistas decidas preferencialmente ao
desenvolvimento científico, geralmente através da patologia experimental. Outros atuam preferencialmente na sala de
necropsia, no estudo da história natural das doenças, outros ainda atuam preferencialmente em patologia cirúrgica
diagnóstica e citopatologia, além de serem responsáveis pela análise e elaboração de laudos (pareceres
anatomopatológicos) em exames utilizando-se a técnica de imuno-histoquímica.
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OBS : Algumas considerações da Patologia Geral devem ser feitas para que o estudante de medicina não confunda
alguns termos que serão vistos em capítulos subsequentes, sobretudo nas disciplinas médicas que estudam e tratam
dos tumores. O termo biópsia (do grego, bios = vida; opsis = aparência) é um procedimento cirúrgico no qual se colhe
uma amostra de tecidos ou células para posterior análise em laboratório através do chamado estudo
anatomopatológico. Este é um procedimento médico que tem como objetivo principal fornecer o diagnóstico de uma
lesão obtida a partir de órgãos ou de suas partes retiradas cirurgicamente (biópsias ou peças cirúrgicas), orientando,
assim, o tratamento e o prognóstico do paciente. Existem duas modalidades principais de estudo anatomopatológico:
 O exame anatomopatológico mais frequentemente utilizado é a histopatologia com inclusão em parafina de
pequenos fragmentos para confecção de um preparado histológico padrão, corado pela hematoxilina-eosina. O
exame histopatológico é precedido da realização de um procedimento cirúrgico, quer pode ser uma biópsia
incisional, biópsia excisional e a retirada parcial ou total de um órgão.
 A biópsia por congelação é um exame realizado durante o ato cirúrgico, onde o cirurgião retira um pequeno
fragmento de tecido que deverá ser analisado e diagnosticado pelo patologista em poucos minutos. Pode ser
utilizado para se determinar a natureza de uma lesão - tumor benigno, maligno ou processo inflamatório, ou para
se definir se a margem cirúrgica está livre da lesão. O resultado da biópsia de congelação vai determinar a
conduta a ser seguida pelo cirurgião.

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PATOLOGIA 2016
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LESÃO E MORTE CELULAR

A lesão celular é decorrente de um intenso processo de estresse com o qual a célula não é capaz de lidar ou
quando elas são expostas a agentes perniciosos. A lesão pode cursar por um estágio reversível até culminar na morte
da célula, caracterizada por sua completa inativação da célula. Essas alterações são discutidas nos seguintes tópicos:
 Lesão celular reversível: é caracterizada, inicialmente, por alterações funcionais e morfológicas que podem ser
reversíveis caso a fonte nociva seja retirada. A lesão celular reversível pode ser caracterizada por redução na
quantidade de adenosina trifosfato (ATP) e edema celular causado por alterações na concentração de íons e
influxo de água.
 Lesão irreversível e morte celular: quadro causado pela progressão do dano, em que a lesão se torna
irreversível e a célula não apresenta mais meios de se recuperar. Em outras palavras, lesão celular irreversível
significa a morte celular.

MECANISMO DE ADAPTAÇÃO CELULAR AO CRESCIMENTO E À DIFERENCIAÇÃO


As células respondem ao aumento da demanda e ao estímulo externo por meio da hiperplasia (aumento de
número celular) ou da hipertrofia (aumento do volume celular), e respondem à redução de nutrientes e de fatores de
crescimento pela atrofia (redução do volume celular). Em algumas situações, as células mudam de um tipo para outro
diferente por meio do processo conhecido como metaplasia.

HIPERPLASIA
A hiperplasia significa um aumento no número de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando em um
aumento do seu volume. Apesar de a hiperplasia e de a hipertrofia serem dois processos distintos, frequentemente
ocorrem juntas e podem ser desencadeadas pelos mesmos estímulos externos (como o crescimento uterino induzido por
hormônios durante a gravidez, por exemplo).
A hiperplasia ocorre se a população celular for capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, que ocorra mitose.
Por outro lado, a hipertrofia envolve o aumento do volume celular sem que ocorra divisão celular. A hiperplasia pode ser
fisiológica ou patológica:
 Hiperplasia fisiológica: pode ser dividida ainda em dois tipos: (1) hiperplasia hormonal, a qual aumenta a
capacidade funcional de um tecido quando é necessário (Ex: proliferação do epitélio glandular da mama feminina
na puberdade e durante a gravidez); e (2) hiperplasia compensatória, na qual ocorre aumento da massa tecidual
após dano ou ressecção parcial (como a regeneração as células hepáticas após lesão). A hiperplasia é
geralmente causada pela produção local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de
crescimento nas células envolvidas no processo ou a ativação de determinadas vias intracelulares. Na
hiperplasia hormonal, os próprios hormônios podem atuar como fatores de crescimento e desencadear a
transcrição de vários genes celulares. A fonte dos fatores de crescimento na hiperplasia compensatória e os
estímulos para sua produção não estão bem definidos. Admite-se que o aumento no volume tecidual após
alguns tipos de perda celular ocorre tanto através da proliferação das células remanescentes como também
através do desenvolvimento de novas células a partir de células-tronco.
 Hiperplasia patológica: geralmente é causada pela estimulação excessiva das células alvo por hormônios ou
por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia hormonal anormal: quando o
equilíbrio de estrogênio e a progesterona estão alterados, ocorre um desenvolvimento anormal das glândulas
endometriais, gerando um tipo de sangramento menstrual anormal. É importante saber, porém, que a hiperplasia
patológica representa um solo fértil onde a proliferação cancerosa pode se instalar. Ex: Psoríase (surgimento de
placas escamosas na pele de etiologia desconhecida); vírus de papiloma humano.

HIPERTROFIA
A hipertrofia se refere a um aumento no tamanho das células, resultando em um aumento no tamanho geral do
órgão ou tecido. É importante saber que o aumento celular não é causado por algum tipo de edema, mas à síntese de
mais componentes estruturais.
Como mencionado anteriormente, as células capazes de se dividirem podem responder ao estresse, sofrendo
tanto hiperplasia quando hipertrofia, enquanto as células que não se dividem (como as células do miocárdio) sofrem
hipertrofia. A hipertrofia pode ser fisiológica (como a hipertrofia fisiológica induzida por hormônio que ocorre com o útero
por meio do estrogênio e dos seios por meio da prolactina) e patológica, sendo causada pelo aumento da demanda
funcional ou por estímulos hormonais específicos.
Os mecanismos da hipertrofia (como a cardíaca) envolvem muitas vias de transdução de sinais, levando à
indução de vários genes que, por sua vez, estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares. Os genes que são
estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrição, fatores de crescimento (como o
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TGF-β), e agentes vasoativos (agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II). Alguns tecidos apresentam
sinais que desencadeiam essas mudanças em seus genes: desencadeadores mecânicos (como o estiramento),
desencadeadores tróficos (como os fatores de crescimento polipeptídicos), etc.

ATROFIA
Atrofia consiste na redução no tamanho da célula devido à perda de substancia celular, representando uma
forma de resposta de adaptação celular que pode culminar em morte. A atrofia pode ser fisiológica (comum durante as
fases iniciais do desenvolvimento) ou patológica (depende da causa e pode ser localizada ou generalizada).
As causas mais comuns de atrofia são: diminuição da carga (atrofia por desuso); perda da inervação (perda da
ação trófica exercida por algum nervo); diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia, como o que ocorre com o
cérebro na velhice, presumivelmente porque a aterosclerose reduz o seu suprimento sanguíneo); nutrição inadequada
(marasmo); perda da estimulação endócrina; envelhecimento (atrofia senil); pressão (compressão de um tecido por um
longo período de tempo).
Admite-se que os mecanismos bioquímicos responsáveis pela atrofia afetem o equilíbrio entre a síntese e a
degradação de proteínas. O aumento na degradação de proteínas provavelmente desempenha um papel importante na
atrofia.

METAPLASIA
A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo
de célula adulta é substituído por outro tipo de célula adulta. A
metaplasia mais comum é a do epitélio colunar para escamoso
que pode ocorrer no trato respiratório em resposta a irritação
crônica (como a causada pelo cigarro). Se as influências que
predispõem à metaplasia persistem, elas podem induzir
transformações malignas no epitélio metaplásico.
A metaplasia não resulta de uma alteração do fenótipo de uma célula diferenciada; ao contrário, é o resultado de
uma reprogramação de células-tronco (stem cells ou células de reserva) que sabemos existir nos tecidos normais ou de
células mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, esses
precursores celulares seguem uma nova via de diferenciação. A diferenciação de células-tronco em uma linhagem
particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular
no ambiente que cerca a célula. No caso das metaplasias, há uma desordem na sinalização feita por esses estímulos
externos, desencadeando a origem de vias metaplásicas para as células tronco do tecido acometido por um fator
irritante.

OBS: O epitélio estratificado escamoso é um epitélio de revestimento encontrado nas mucosas (esôfago, vagina, colo do
útero, etc.) e na pele. A diferença é que nestes, o epitélio é queratinizado e naquele, não-queratinizado. Nas mucosas
(como a oral), não há a presença da camada córnea (mais superficial), por isso, a sua transparência rosada
característica.
OBS²: O epitélio simples colunar ciliado dos brônquios pulmonares, como um exemplo de metaplasia, é substituído por
um epitélio estratificado escamoso quando é submetido a um processo irritativo crônico (como o que faz o cigarro).
Admite-se que esta troca de epitélio é uma forma de defesa do organismo, pois há uma troca de um tecido por outro
mais resistente. O problema é a perda dos cílios dessa região, que por si só, servem de barreira física contra agentes
invasores além de exercer uma função na retirada do muco produzido pelas células caliciformes do epitélio colunar.
Admite-se ainda que este desvio no desenvolvimento das células-tronco do epitélio pulmonar se deva aos efeitos que a
nicotina e substancias homólogas exerça sobre estas células, induzindo-as a produzir um epitélio metaplásico.

Às vezes, áreas de fibrose podem gerar uma ossificação e, como consequência, uma metaplasia óssea. Um
exemplo básico chama-se miosite ossificante: lesões em regiões de compartimento muscular pode gerar um
extravasamento demasiado de sangue, formando um hematoma. Esta coleção sanguínea pode passar por um
processo de ossificação, caracterizando uma metaplasia óssea.
O esôfago é um tubo muscular revestido por epitélio estratificado escamoso não-queratinizado. Indivíduos que
apresentam refluxo, expõem o epitélio esofagiano a um pH muito baixo. Com o tempo, é possível encontrar
ilhotas de tecido gástrico em toda extensão do esôfago (caracterizando um processo metaplásico). Este quadro
é conhecido como esôfago de Barret. Como a metaplasia é um processo reversível, tratando-se o refluxo,
trata-se este processo patológico.

NEOPLASIA
A neoplasia (crescimento novo) é o termo que designa alterações celulares que acarretam um crescimento
exagerado destas células, ou seja, proliferação celular anormal, sem controle e autônomia, na qual reduzem ou perdem
a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação
celulares. A neoplasia pode ser maligna ou benigna.

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No caso dos bronquios de um fumante crônico,


depois de instalada a metaplasia, passa-se a
desenvolver um tecido neoplásico acima desta
camada metaplásica. A neoplasia, portanto, é um
processo irreversível caracterizado por desenvolver
carcinomas na região lesada.
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OBS : O termo displasia é empregado tanto no
sentido de lesão pré-cancerosa, como no sentido de
má-formação (Ex: displasia óssea: falta de
mineralização óssea).
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OBS : A literatura consta como lesões reversíveis:
hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia e, em certos
casos, a displasia. Apenas a neoplasia é uma
formação irreversível do ponto de vista fisiológico.

CAUSAS DAS LESÕES CELULARES


As causas das lesões celulares variam de causas como violento fator físico externo (como o que ocorre em
acidentes automobilísticos) a causas endógenas (como mutações sutis que possa alterar alguma enzima vital, que altera
toda uma função metabólica). Os principais estímulos nocivos podem ser listados a seguir:
 Ausência de oxigênio (hipóxia). A carência do O2, molécula que funciona como último aceptor de elétrons da
cadeia respiratória causa lesão celular justamente pela redução da respiração aeróbica oxidativa. A hipóxia deve
ser diferenciada da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo adequado devido à obstrução do fluxo
arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete não apenas o suprimento de
oxigênio, mas também de substratos metabólicos como a glicose. Consequentemente, tecidos isquêmicos são
danificados mais rapidamente do que tecidos hipóxicos. Uma causa de hipóxia é a oxigenação inadequada do
sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória. Outra causa menos frequente é a perda da capacidade
carreadora de oxigênio pelo sangue como o que ocorre na anemia (na qual ocorre anóxia sem isquemia) ou na
intoxicação por monóxido de carbono.
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OBS : Como veremos adiante, o mecanismo da lesão
isquêmica está relacionada com eventos moleculares
intracelulares que desencadeiam na lesão celular
irreversível (morte celular): ao se formar um foco isquêmico
(por trombo em pequenos vasos, por exemplo), todo o
grupo celular irrigado por este vaso sofre com a carência de
O2. Este é o fator determinante para o início das lesões: a
célula sem O2 perde seu receptor final de elétrons na cadeia
respiratória, passando a realizar, agora, respiração
anaeróbica. A consequência mais alarmante é a carência
+ +
energética: sem ATP, a bomba de Na -K deixa de
+
funcionar corretamente. Isto gera um maior influxo de Na ,
2+
Ca (este é responsável por ativar enzimas intracelulares
que podem destruir as organelas da própria célula) e,
consequentemente, H2O, gerando um edema celular
generalizado com a formação de focos calcificados, perda
das microvilosidades e formação de bolhas (o que ainda é
uma lesão reversível). Além disso, há uma carência de
glicogênio e uma consequente diminuição do pH (devido ao
+
uso da glicólise anaeróbica e a produção de lactato e H ), o
que acarreta na condensação da cromatina nuclear. Com o
desenvolver deste processo, a célula chega a um ponto
irreversível, em que ocorre a ruptura da membrana celular
ou falência mitocondrial, gerando a morte celular.
 Agentes físicos. Estão inclusos traumas mecânicos, temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso),
mudanças bruscas na pressão atmosférica, radiação, choque elétrico, etc.
 Agentes químicos e drogas. Substâncias químicas como a glicose ou o sal em concentrações hipertônicas
podem causar lesão celular diretamente ou pela alteração da homeostasia eletrolítica das células. Até mesmo o
oxigênio, em altas concentrações, pode ser altamente tóxico. Quantidades mínimas de agentes conhecidos
como venenos (tais como arsênico, cianeto ou sais de mercúrio) podem destruir um grande número de células

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em poucos minutos ou horas e causar morte. Outras substâncias, presentes no cotidiano, podem causar,
gradativamente, morte celular: poluentes, inseticidas, monóxido de carbono, álcool e narcórticos, etc.
 Reações imunológicas. Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial de defesa contra
agentes infecciosos, as reações imunológicas causam como consequências algumas lesões celulares.
 Distúrbios genéticos. A lesão genética resulta em um defeito tão grave como uma malformação congênita
associada a síndromes (como a Síndrome de Down), relacionada a distúrbios cromossômicos, ou tão sutil a
ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido à substituição de um único aminoácido na cadeia da hemoglobina
(como ocorre na anemia falciforme).
 Desequilíbrios nutricionais. Deficiências proteico-calóricas causam um número impressionante de mortes,
especialmente na população de baixo poder aquisitivo. Problemas nutricionais podem ser causados pelas
próprias pessoas, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrição auto induzida. Ironicamente, excessos
nutricionais também se tornam causas importantes de lesão celular.

MECANISMOS DAS LESÕES CELULARES


Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular são complexos. Entretanto, existem vários
princípios que são relevantes na maioria das lesões celulares:
 A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo da lesão, sua duração e gravidade.
 As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada. O
estado nutricional e hormonal da célula e suas necessidades metabólicas são importantes na resposta às
lesões.
 A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes essenciais:
fosforilação oxidativa e produção de ATP; membranas celulares; síntese proteica; citoesqueleto; integridade do
componente genético da célula.

DIMINUIÇÃO DO ATP
A diminuição do ATP e a redução de sua síntese estão frequentemente associadas a lesões hipóxicas e
químicas (tóxicas). Esta diminuição é extremamente maléfica à célula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma
de ATP, é necessário para vários processos sintéticos e de degradação na célula: transporte de membrana, síntese
proteica, lipogênese e reações de deacilação-reacilação, necessárias para as alterações que ocorrem com os
fosfolipídios.
A redução do ATP a menor que 5% a 10% dos níveis normais tem efeito disseminados em muitos sistemas
celulares críticos:
+ +
 A atividade da bomba de sódio da membrana plasmática dependente de energia (Na /K - ATPase) está
reduzida. Uma falha nesse sistema causa acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio da célula. Este
sódio intracelular atrai a água do líquido intersticial, gerando edema celular e dilatação do retículo
endoplasmático.
 Se o suprimento de oxigênio para célula é reduzido, a fosforilação oxidativa fica dependente da glicólise
anaeróbica para a produção de energia. Esta glicólise resulta, além de uma redução brusca dos depósitos de
glicogênio celular, em um acúmulo de ácido lático e fosfato inorgânicos, reduzindo o pH intracelular, resultando
na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares além da condensação da cromatina nuclear.

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 A deficiência da bomba de Ca resulta no influxo de cálcio, o qual, em excesso, passa a exercer efeito deletério
para vários componentes celulares.
 Com a diminuição prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de síntese proteica
manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação dos
polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversível às membranas mitocondriais e
lisossomais, levando a necrose celular.

DANO MITOCONDRIAL
As mitocôndrias tornam-se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo as
2+
toxinas e a hipóxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca no citosol, pelo estresse oxidativo, pela
degradação dos fosfolipídios pelas vias da fosfolipase A 2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradação dos
lipídios derivados dessas reações, tais como os ácidos graxos livres e a ceramida.
A lesão mitocondrial geralmente causa a formação de um canal de alta condutância, chamado poro de
transição de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversível nos estágios
iniciais, este poro torna-se permanente caso o estímulo nocivo persista. Como a manutenção do potencial de membrana
é crítico para a fosforilação oxidativa da mitocôndria, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial significa uma
sentença de morte para a célula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do citocromo C
(componente integral da cadeia de transporte de elétrons) no citosol.

FLUXO INTRACELULAR DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO


Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. A isquemia e certas toxinas causam um aumento
2+
inicial da concentração de cálcio no citosol devido ao influxo de Ca através da membrana plasmática e liberação do
2+
Ca das mitocôndrias e do retículo endoplasmático.
2+
Esse aumento intracelular de Ca , por sua vez, ativa várias enzimas que possuem efeitos celulares deletérios
em potencial: ATPases (reduzindo ainda mais os níveis de ATP), fosfolipases e as endonucleases. O aumento de níveis
2+
intracelulares Ca também causa um aumento na permeabilidade mitocondrial e induz a apoptose.

ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO


As células geram energia reduzindo o oxigênio molecular em água. Durante este processo, pequenas
quantidades de formas reativas do oxigênio parcialmente reduzidas são produzidas como um produto não desejado da
respiração mitocondrial. Algumas dessas formas são radicais livres que danificam os lipídios, as proteínas e os ácidos
nucléicos. Elas são chamadas de espécies reativas de oxigênio. Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e
eliminação de radicais livres causam um estresse oxidativo, condição que tem sido associada com a lesão celular vista
em muitas condições patológicas.
Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron sem um par correspondente na órbita
eletrosférica externa. A energia criada por essa configuração instável é liberada através de reações com moléculas
adjacentes (como proteínas, lipídios, carboidratos ou ácido nucléicos).
Os radicais livres podem ser criados nas células de várias maneiras:
 Absorção de energia radiante (como luz ultravioleta, raios X, radiações ionizantes);
 Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou drogas;
 As reações de redução-oxidação que ocorrem durante os processos metabólicos normais.
 Metais de transição como o ferro e o cobre que doam ou aceitam elétrons livres durante as reações
intracelulares e catalisam a formação de radicais livres.
 O óxido nítrico (NO), importante mediador químico gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e
outros tipos celulares. Ele pode atuar como radical livre e também pode ser convertido a um ânion altamente
-
reativo, como em NO2 e NO3 .

Os efeitos dessas espécies reativas são amplos, mas três reações são particularmente relevantes para a lesão
celular:
 Peroxidação lipídica das membranas;
 Modificação oxidativa das proteínas;
 Lesões no DNA.
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OBS : As células desenvolvem múltiplos mecanismos para remover os radicais livres reduzindo, assim, o grau de lesão.
Os principais sistemas enzimáticos e não-enzimáticos que contribuem para a desativação das reações de radicais livres
incluem:
 Antioxidantes que bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os inativa, cessando a lesão causada
por eles. Exemplos incluem vitaminas lipossolúveis A e E, como o ácido ascórbico no citosol.
 O próprio ferro e o cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio.
 Uma série de enzimas que agem como sistema de recolhimento (eliminador) de radicais livres e que degradam
peróxido de hidrogênio e ânion superóxido.

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DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA


A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva, finalmente, a um dano evidente da membrana,
sendo uma característica consistente da maioria dos tipos de lesão celular. O dano à membrana pode afetar a
mitocôndria, a membrana plasmática e outras membranas celulares. Nas células isquêmicas, os defeitos nas
membranas podem resultar de uma série de eventos envolvendo a diminuição de ATP e a ativação das fosfolipases
modulada pelo cálcio.
Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para o dano da membrana: disfunção mitocondrial; perda dos
fosfolipídios de membrana; anormalidades do citoesqueleto; espécies reativas de oxigênio; produtos de degradação de
lipídios; etc.

TIPOS DE LESÕES CELULARES IRREVERSÍVEIS


Estímulos nocivos persistentes ou excessivos levam a célula a cruzar o limiar da lesão irreversível. A lesão
irreversível, na maioria dos casos, está associada à morte celular. Esta morte pode ser causada, entre outros motivos,
por rompimento da membrana celular, por edema lisossomal, por vacuolização das mitocôndrias com redução da
capacidade de gerar ATP, etc. Estruturas laminares compostas de grandes massas de fosfolipídios (as figuras de
mielina) derivadas das membranas danificadas das organelas e da membrana plasmática aparecem inicialmente
durante o estágio reversível e se tornam mais pronunciadas nas células que sofreram dano irreversível.
Vale salientar também que, entre essas lesões irreversíveis, podemos destacar três lesões que acometem o
núcleo celular, o que de forma indireta, interfere na maquinaria biológica da célula. São as seguintes:
 Picnose celular: condensação generalizada do núcleo, o qual passa a apresentar um aspecto puntiforme. Além
do encolhimento do núcleo, percebe-se um aumento da basofilia da cromatina.
 Cariorréxis: fragmentação do núcleo e do material genético por ele abrigado.
 Cariólise: dissolução do material genético, fazendo com que o núcleo apresente um aspecto pálido. É
caracterizada por uma diminuição da basofilia da cromatina, alteração que possivelmente reflete a atividade da
DNAse.

MORTE CELULAR
Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas
como morte celular. Existem dois tipos de morte celular, a necrose e a apoptose, que diferem quanto a sua morfologia,
mecanismos e papéis que desempenham nas doenças e fisiologia. Enquanto que a necrose é sempre um processo
patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular. Cabe
ainda diferenciar a autólise das demais modalidades de morte celular.
 Necrose: ocorre quando o dano às membranas é muito severo, de modo que as enzimas lipossômicas entram
no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares extravasam. Admite-se que um tecido seja
classificado como necrosado quando este representa apenas uma área restrita que se encontra circundando por
tecido vivo, ou seja, um tecido necrosado se restringe a apenas uma área de necrose contida em um organismo
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vivo. É caracterizada ainda por causar inflamação no tecido circunjacente. Ex: o infarto do miocárdio gera uma
área restrita de tecido morto no contexto de um organismo vivo. A necrose é sempre causada por um fator
externo e patológico, como uma isquemia, por exemplo.
 Apoptose: ocorre quando os estímulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissolução nuclear sem perda
total da integridade das membranas. A apoptose é, portanto, a via de morte celular que é induzida por um
programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam
seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. A apoptose, diferentemente da necrose, é causada por fatores
internos, caracterizados por uma autoprogramação de destruição celular. As enzimas envolvidas com a
apoptose são as chamadas caspases. Diferentemente da necrose, não causa inflamação.
 Autólise: destruição da massa celular que ocorre post-mortem.

NECROSE
Depois de instalada a isquemia e a carência de ATP, e depois que a célula tenha sofrido qualquer mecanismo de
lesão irreversível, o tecido entra em necrose. A massa de células em necrose pode apresentar diversos padrões
morfológicos:
 Necrose coagulativa: acontece principalmente nos órgãos parenquimatosos (sólidos). Implica a preservação do
contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme, de
modo que as células que o compõem apresentem uma delimitação visível, uma vez que suas proteínas
estruturais não sofreram ação de hidrolases. Presumivelmente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose
intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais, mas também as enzimas, bloqueando, assim, a
proteólise celular. Ex: no infarto agudo do miocárdio, as células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podem
persistir por semanas. Finalmente, as células do miocárdio necrosadas são removidas por fragmentação e
fagocitose dos restos celulares por leucócitos removedores e pela ação de enzimas lisossômicas proteolíticas
trazidas pelos leucócitos que migram para a região. Este tipo de necrose é característica geral dos tecidos
quando submetidos à morte por hipóxia, exceto as células que compõem o tecido nervoso.

 Necrose liquefativa: neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefação digere completamente as
células mortas. O resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa de odor e cor
característica. Se o processo for iniciado por uma inflamação aguda, o material geralmente é um amarelo
cremoso devido a presença de leucócitos mortos, sendo chamado de pus. Ex: é comum este tipo de necrose em
certas infecções bacterianas focais ou fúngicas; por razões desconhecidas, a morte das células nervosas leva a
este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreção purulenta é exemplo de necrose liquefativa.

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 Necrose caseosa: do latim, caseus = queijo. É uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais
frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa é derivado da aparência macroscópica semelhante a
queijo branco da área de necrose. Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura está completamente
destruída.

 Esteatonecrose (necrose gordurosa): descreve áreas de destruição de gordura que ocorre tipicamente como
resultado da liberação de lípases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal
(como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreáticas ativadas
quebrem as membranas dos adipócitos e os ésteres de triglicerídeos contidos nestas células. Os ácidos graxos
liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis (saponificação) que permitem que o
cirurgião e o patologista identifiquem as lesões (por eles chamados de lesões em pingo de vela).

 Necrose gangrenosa: é causada por uma isquemia periférica e acomete, na maioria das vezes, os membros
(como na diabetes; aterosclerose; Síndrome de Fournier, que é a gangrena perineal). A gangrena apresenta um
odor forte e característico pois na região necrosada se desenvolvem bactérias Clostridium perfringens. Existem
dois tipos de gangrena: a gangrena úmida (ocorre quando a necrose de coagulação é modificada pela ação de
liquefação das bactérias e os leucócitos que são atraídos para a região) e a gangrena seca (ocorre quando
predominam os fenômenos coagulativos).

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APOPTOSE
A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as
células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas.
A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, porém seus fragmentos tornam-se alvos para os
fagócitos. Entretanto, a morte celular por essa via não induz uma reação inflamatória no hospedeiro já que esses
fragmentos são removidos antes de extravasarem. A apoptose serve para eliminar células potencialmente prejudiciais ou
que tenham sobrevivido mais que sua utilidade e também pode ser um evento patológico, quando as células são lesadas
de modo irreparável.

 Causas fisiológicas da apoptose:


 Destruição programada de células durante a embriogênese;
 Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio;
 Perda celular em populações celulares proliferativas;
 Morte de células que já tenham cumprido seu papel, como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda
e os linfócitos, ao término da resposta imune;
 Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos;
 Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos (um mecanismo de defesa contra viroses).

 Causas patológicas da apoptose:


 Lesão de DNA (radiação, as drogas citotóxicas anticâncer, os extremos de temperatura, hipóxia);
 Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas;
 Lesão celular em certas infecções;
 Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto.

MECANISMO DA APOPTOSE
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases (assim chamadas porque são cisteína proteases
que clivam proteínas depois dos resíduos aspárticos). A ativação das caspases depende de um equilíbrio finamente
sintonizado entre vias moleculares pró e antiapoptóticas. Duas vias distintas convergem para a ativação de caspase: via
mitocondrial e via receptor de morte.

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 Via Mitocondrial (Intrínseca) da Apoptose: As


mitocôndrias contêm uma série de proteínas que são
capazes de induzir apoptose, entre elas incluem o
citocromo c e proteínas que neutralizam inibidores
endógenos da apoptose. Quando as células são
privadas de fatores de crescimento e outros sinais de
sobrevivência ou ocorrem lesões no DNA, um grupo de
sensores é ativado. Esses sensores são membros da
família Bcl-2 (que controla a permeabilidade da
mitocôndria), as chamadas “proteínas BH3”. Eles
ativam, por sua vez, dois membros pró-apoptóticos das
famílias chamadas Bax e Bak, que se dimerizam e se
inserem dentro da membrana mitocondrial, formando
canais através dos quais o citocromo c e outras
proteínas mitocondriais extravasam para o citosol. O
citocromo c, em conjunto com alguns cofatores, ativa a
caspase 9. Outras proteínas que extravasam das
mitocôndrias bloqueiam as atividades dos antagonistas
das caspases, os quais funcionam como inibidores
fisiológicos da apoptose. O resultado final é a ativação
da cascata de caspases, levando, finalmente, à
fragmentação nuclear.
 Via Receptor de Morte da Apoptose (Extrínseca):
Muitas células expressam moléculas de superfície,
chamadas receptores de morte, que disparam a
apoptose, cuja maioria são membros da família do fator
de necrose tumoral (TNF) que contêm em suas regiões
citoplasmáticas um “domínio de morte”. Os receptores
de morte prototípicos são do tipo TNF I e Fas (CD95). O
ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana
expressa, principalmente, em linfócitos T ativados.
Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em reação
cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação adaptadoras via domínio de morte. Estas, por sua vez, recrutam e
ativam a caspase 8. A via receptor de morte está envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e na
eliminação de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos.
 Ativação e Função das Caspases: As vias mitocondrial e de receptor de morte levam à ativação de caspases
desencadeantes, caspase 9 e 8, respectivamente. As formas ativas dessas enzimas são produzidas e clivam
outra série de caspases chamadas de caspases executoras. Essas caspases ativadas clivam numerosos alvos,
culminando na ativação das nucleases, que degradam as nucleoproteínas e o DNA. As caspases degradam
também os componentes da matriz nuclear e do citoesqueleto, promovendo a fragmentação das células.
 Remoção das Células Apoptóticas: Nas células apoptóticas a Fosfatidilserina move-se para fora e é expressa no
folheto externo da membrana, onde é reconhecida pelos macrófagos, levando à fagocitose das células. As
células que estão morrendo por apoptose secretam fatores solúveis que também recrutam os fagócitos. Isso
facilita a remoção imediata das células mortas, antes que sofram uma segunda lesão de membrana e liberem
seus conteúdos celulares (que pode resultar em inflamação).

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PATOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

INFLAMAÇÃO AGUDA

A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas,
geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. A
principal característica do processo inflamatório é, portanto, a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de
fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares.
A resposta inflamatória está intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatório é
responsável por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, além de desencadear uma série de eventos que tentam curar e
reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração
de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrização) ou, como é comum, por uma
combinação desses dois processos.
A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final é a eliminação da
causa inicial da lesão celular e das consequências de tal lesão. Entretanto, a inflamação e o reparo podem ser
potencialmente prejudiciais: a última fase do processo inflamatório consiste em lesão tecidual e necrose, o que não
condiz em um resultado satisfatório. Por este motivo, existe o comércio farmacêutico dos medicamentos anti-
inflamatórios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta última fase danosa, controlando as sequelas danosas da
inflamação sem interferir em seus efeitos benéficos.
A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais: uma reação vascular e uma reação celular
(neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e plaquetas).
A inflamação pode ser classificada ainda em aguda e crônica. A inflamação aguda se inicia rapidamente (em
alguns segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou alguns dias.
Suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos,
predominantemente de neutrófilos. A inflamação crônica tem uma duração maior e está histologicamente associada à
presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. Não é obrigado
ocorrer a evolução de uma inflamação aguda para uma fase crônica.
As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos
derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelo estímulo inflamatório. Neste capítulo,
será dada ênfase ao mecanismo da inflamação aguda.

HISTÓRICO
Apesar de as características clínicas da inflamação serem descritas em papiros egípcios (datados de
aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do século I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais cardinais
da inflamação (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento da temperatura local) e
dor (algia). Esses sinais são tipicamente mais proeminentes na inflamação aguda do que na crônica. Um quinto sinal
clínico (sinal de Virchow), a perda da função, foi posteriormente adicionado por Virchow.
Apenas no período do renascimento, em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou que a inflamação não é
uma doença, mas uma resposta benéfica e inespecífica do organismo que tem o intuito de debelar a permanência do
hospedeiro nocivo.

NOÇÕES GERAIS SOBRE INFLAMAÇÃO AGUDA


Clinicamente, o a resposta inflamatória aguda é inespecífica, ou seja, para qualquer que seja o agente causador,
o processo é estereotipado (podendo variar apenas de intensidade). A inflamação aguda é uma resposta rápida a um
agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) ao local
da lesão. A inflamação aguda possui três fases principais: (1) alterações no calibre vascular, que levam a um aumento
no fluxo sanguíneo; (2) alterações estruturais na microcirculação, que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos
deixem a circulação; (3) emigração dos leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco de lesão e sua ativação para
eliminar o agente nocivo.
1. Alteração vascular e do fluxo: são os primeiros sinais evidentes no foco inflamatório, no intuito de aumentar o
fluxo sanguíneo local para aumentar, deste modo, a demanda de células inflamatórias. Esta fase é guiada,
praticamente, pela liberação de histamina e serotonina.
2. Aumento da permeabilidade vascular: a dilatação do vaso gera um aumento na permeabilidade vascular daquela
região acometida pelo processo inflamatório. Além da ação da histamina e da serotonina, está fase é
caracterizada pela ação das proteínas do complemento (C3a e C5a).
3. Exsudação leucocitária: processo pelo qual os leucócitos (mais especificamente, nesta fase inicial, o
polimorfonuclear neutrófilo) realizam a marginação, rolamento, adesão e diapedese (migração) para alcançar o
tecido inflamado. Toda esta fase é guiada pela ação das selectinas, integrinas e fatores quimiotáticos.

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OBS: A inflamação aguda é, portanto, um evento vásculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, proteínas e células
sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais é chamado de exsudação. Um
exsudato é um fluido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas e fragmentos celulares
(apresentando alta densidade). Por outro lado, um transudato é um fluido com pequeno teor proteico (sendo que a maior
parte é composta por albumina) e de baixa densidade. Ele é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo
através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um excesso de
fluido no interstício ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou exsudato
purulento, é um exsudato rico em leucócitos (neutrófilos, em sua maioria), fragmentos de células mortas e, em muitos
casos, microrganismos.

ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA


As reações inflamatórias agudas são desencadeadas por vários estímulos:
 Infecções e toxinas microbianas;
 Trauma (contuso ou penetrante);
 Agentes físicos e químicos (lesão térmica, queimaduras ou congelamento; radiação; etc.)
 Necrose tissular;
 Corpos estranhos;
 Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade)

ALTERAÇÕES VASCULARES
Por definição, a inflamação é a reposta de um tecido vivo vascularizado a uma agressão. No caso da inflamação
aguda, seriam os fenômenos vasculares que acontecem nas primeiras horas da inflamação. Já que os dois principais
mecanismos da defesa do hospedeiro contra os microrganismos (anticorpos e leucócitos) se encontram normalmente na
corrente sanguínea, os fenômenos vasculares desempenham um papel de extrema importância na inflamação aguda.

As alterações vasculares da inflamação aguda acontecem por meio dos seguintes fenômenos:
 Alterações no fluxo e calibre vasculares (alterações hemodinâmicas): essas alterações se iniciam logo após
a lesão e se desenvolvem em graus variáveis dependendo de sua gravidade. As alterações são as seguintes:
vasodilatação (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguíneo, gerando o calor e o rubor) induzida por
fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptídio substância P; aumento da viscosidade
sanguínea (devido a maior presença de hemácias na região); acúmulo de leucócitos (especialmente neutrófilos)
na região.
 Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular,
levando ao extravasamento de fluido rico em proteínas (exsudato) para o tecido extravascular, é uma
característica fundamental da inflamação aguda. A vasodilatação (que aumenta o espaço entre as células
endoteliais) e a perda de proteínas do plasma (reduzindo a pressão osmótica no fluido intravascular e
aumentando no fluido intersticial) são dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos
vasos, levando ao seu acúmulo no interstício, caracterizando o edema.
 Exsudação leucocitária: são os eventos celulares que compõem a inflamação aguda. Os leucócitos são as
células da linhagem branca sanguínea, ou seja: linfócitos, monócitos (que em nível intersticial, passa a ser
chamado de macrófago), polimorfonucleares (neutrófilos, acidófilos e basófilos). A primeira célula a se envolver
no processo inflamatório agudo é o polimorfonuclear neutrófilo. Os eventos celulares serão detalhados logo a
seguir.

OBS²: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculação pelo lado arterial (arteríolas) apresenta
cerca de 32 mmHg em pressão oncótica, sendo maior que a pressão hidrostática do fluido intersticial. Neste momento, a
tendência do líquido vascular é de sair do vaso. Já na região venosa da microcirculação (vênulas), como a pressão
oncótica é muito menor que a pressão hidrostática, a tendência do líquido é voltar à luz do vaso. O restante que não
retornou, é drenado pela circulação linfática.
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EVENTOS CELULARES (EXTRAVASAMENTO DE LEUCÓCITOS E FAGOCITOSE)


Uma das funções mais essenciais da inflamação é o
encaminhamento de leucócitos à área lesada e a ativação
que desempenham suas funções normais de defesa do
hospedeiro. A sequência de eventos na jornada dos
leucócitos do lúmen vascular para o tecido intersticial
(extravasamento ou exsudação leucocitária: mecanismo
pelo qual os polimorfonucleares deixam o capilar para atingir
o foco inflamatório), pode ser dividida nas seguintes etapas:
1. No lúmen, por meio da emissão de moléculas
sinalizadoras pelas células endoteliais, os
polimorfonucleares passam pelas seguintes etapas:
marginação, rolamento (processo induzido pelas
selectinas, que garantem uma maior eficácia neste
processo) e adesão ao endotélio (mediado pelas
integrinas). Vale salientar que o endotélio vascular
normalmente não prende as células circulantes nem
impede sua passagem. Porém, na inflamação, o
endotélio precisa ser ativado para permitir que ele se
ligue aos leucócitos, sendo este o passo inicial para
que depois eles saiam dos vasos;
2. Trasmigração (diapedese) através do endotélio;
3. Migração nos tecidos intersticiais em direção ao
estímulo quimiotático.

MARGINAÇÃO, ROLAMENTO, ADESÃO E TRANSMIGRAÇÃO LEUCOCITÁRIA


No sangue que flui normalmente através das vênulas, os eritrócitos estão confinados a uma coluna axial central,
deslocando os leucócitos na direção da parede vascular. Como logo no início da inflamação ocorre uma diminuição da
velocidade do fluxo sanguíneo (estase), as condições hemodinâmicas mudam e aumenta o número de leucócitos na
periferia do fluxo, próximo à superfície vascular. Esse processo de acúmulo dos leucócitos é chamado de marginação.
Subsequentemente, os leucócitos, inicialmente uma pequena quantidade seguida de um grande aumento desse número,
vão rolando aos saltos pelo endotélio, aderindo transitoriamente a ele (processo chamado de rolamento) e finalmente
param em um determinado ponto, onde aderem firmemente (processo chamado de adesão). O endotélio pode ficar
virtualmente coberto de leucócitos, o que é chamado de pavimentação.
A adesão leucocitária e a
transmigração são reguladas
principalmente pela ligação de
moléculas de adesão complementares
no leucócito e na superfície endotelial,
e pelos mediadores químicos
(quimiotoxinas e determinadas
citocinas) que afetam esses processos
modulando a expressão na superfície
ou a avidez dessas moléculas de
adesão. Os receptores de adesão
envolvidos pertencem a quatro famílias
moleculares: as selectinas (P-
selectina, E-selectina); a superfamília
das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-
1); as integrinas (glicoproteínas como
a Mac-1 e VLA-4); e as glicoproteínas
semelhantes à mucina (como o
heparan sulfato).

QUIMIOTAXIA
Após o extravasamento, os leucócitos migram nos tecidos em direção ao local da lesão por um processo
chamado de quimiotaxia, cuja definição mais simples é: locomoção ao longo de um gradiente químico gerado por
mediadores produzidos no processo inflamatório.
Tanto substancias exógenas quanto endógenas podem agir como quimiotáticos. Os agentes exógenos mais
comuns são os produtos bacterianos (como os peptídeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros são de
natureza lipídica). Agentes quimiotáticos endógenos, que serão abordados detalhadamente mais adiante, incluem vários

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mediadores químicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS³ mais adiante), especialmente o C5a e
C3a; produtos da via da lipoxigenase, especialmente o leucotrieno B4 (LTB4); e citocinas, especialmente as que
pertencem à família das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo).
Todos os agentes quimiotáticos mencionados se unem a receptores específicos ligados à proteína G (GPCRs),
que atravessam a membrana sete vezes, na superfície dos leucócitos. Os sinais iniciados por esses receptores resultam
no recrutamento das proteínas G e na ativação de várias moléculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLCγ) e a
fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLCγ e a PI3K atuam no fosfolipídio inositol da membrana e geram mensageiros lipídicos
secundários que aumentam o cálcio citosólico e ativam pequenas GTPases (da família Rac/Rho/cdc42), responsáveis,
entre outras funções, por induzir a polimerização da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, os leucócitos são
capazes de se locomover estendendo pseudópodes até o foco inflamatório.

OBS³: O sistema complemento é um grupo de 20 proteínas (e os produtos de suas clivagens) que são encontradas em
maior concentração no plasma. Este sistema será mais detalhado na seção Mediadores Químicos da Inflamação. Dentre
as proteínas, existem as chamadas C5 e C3, que são clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As proteínas C5a e C3a são
anáfilotoxinas que promovem fenômenos vasculares (induzindo a liberação de histamina, realizando vasodilatação) além
de serem fortes agentes quimiotáticos para neutrófilos, monócitos, eosionófilos e basófilos.
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OBS : O ácido úrico (produto do metabolismo das purinas) é um cristal que tem a capacidade de ativar o sistema
complemento. Isso significa que o ácido úrico é capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativação das
proteínas do complemento, inclusive a função quimiotática de alguns de seus produtos, recrutando células inflamatórias
para a região. Como os polimorfonucleares não apresentam uricases, eles não são capazes de destruir este cristal, o
qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regiões articulares e tendinosas,
caracterizando o quadro clínico conhecido como atrite gotosa (ou, simplesmente, gota).

ATIVAÇÃO LEUCOCITÁRIA
Micro-organismos, produtos de células necróticas, complexos antígeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores
quimiotáticos, induzem várias respostas nos leucócitos que são parte de suas funções de defesa (neutrófilo e
monócito/macrófago) e são incluídos sob a rubrica de ativação linfocitária. A ativação leucocitária resulta de várias vias
2+
de sinalização iniciadas nos leucócitos, gerando um aumento na concentração de Ca no citosol e na ativação de
enzimas como a proteíno-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativação dos leucócitos
incluem:
 Produção de metabólitos do ácido araquidônico (resultante da ativação da fosfolipase A 2 e do cálcio intracelular).
 Desgranulação e secreção de enzimas lisossomais e ativação do surto oxidativo;
 Secreção de citocinas, que amplificam e regulam as reações inflamatórias;
 Modulação das moléculas de adesão leucocitária.
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OBS : Os leucócitos apresentam vários receptores de superfície que estão envolvidos em sua ativação: receptores Toll-
like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacarídeos bacterianos e nucleotídeos); vários
receptores ligados à proteína G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos e alguns
mediadores produzidos em reposta a infecções e lesão tecidual; receptores expressos por células fagocíticas para as
citocinas que são produzidas durante a resposta imunológica; receptores para as opsoninas que promovem a fagocitose
de microrganismos cobertos por diversas proteínas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose.

FAGOCITOSE
A fagocitose e a liberação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos são responsáveis pela eliminação de
agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefícios derivados do acúmulo de leucócitos no foco
inflamatório. A fagocitose envolve três etapas distintas, mas relacionadas entre si:
 Reconhecimento e ligação: apesar de os neutrófilos e os macrófagos serem capazes de capturar bactérias e
materiais estranhos sem a ligação de receptores específicos, a fagocitose de microrganismos e células mortas é
tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partículas por receptores expressos na superfície dos leucócitos
(como os receptores de manose, açúcar que constitui moléculas encontradas na parede celular das bactérias). A
eficácia da fagocitose é extremamente aumentada quando o organismo está opsonizado por proteínas
específicas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as células fagocitárias expressam receptores de alta
afinidade.
 Captura: a ligação de uma partícula ao receptor de um leucócito fagocitário inicia o processo de fagocitose:
extensões do citoplasma (pseudópodes) se estendem em torno da partícula até engolfá-la em um fagossomo
criado pela membrana plasmática da célula.
 Morte e degradação: a destruição do microrganismo é desempenhada em grande parte por mecanismos
dependentes de oxigênio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxigênio, glicogenólise, aumento da
oxidação da glicose e a produção de intermediários reativos do oxigênio (espécies reativas do O2). Depois que
os microrganismos são mortos, eles são degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas
nos lisossomos.

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TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA


É de se esperar que um sistema de defesa do hospedeiro tão potente, com sua capacidade inerente de causar
dano tecidual, precise de um controle rígido para minimizar o dano. Em parte, a inflamação diminui simplesmente porque
os seus mediadores têm uma meia-vida curta, são degradados após serem liberados e são produzidos em surtos
rápidos, somente enquanto o estímulo persiste. Além disso, vários sinais que atuam ativamente para terminar a reação
são produzidos (como os derivados do ácido araquidônico, lipoxinas anti-inflamatórias).

MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO


Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas ou de células envolvidas no processo inflamatório. Os
mediadores derivados do plasma (como as proteínas do complemento, as cininas, etc.) estão presentes no plasma na
forma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma série de clivagens proteolíticas. Os
mediadores derivados de células normalmente estão armazenados em grânulos intracelulares que precisam ser
secretados (como a histamina nos grânulos dos mastócitos) ou são sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas) em
resposta a um estímulo.
A produção de mediadores ativos é desencadeada por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro,
tais como as proteínas do complemento. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biológica ligando-se,
inicialmente, a receptores específicos nas células alvo. Já outros, possuem atividade enzimática direta (como as
proteases lisossomais).
Um mediador pode, por si só, estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo. Uma vez ativados e
liberados pelas células, a maioria desses mediadores têm uma meia vida curta.
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OBS : A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos.

AMINAS VASOATIVAS
As duas aminas, histamina e serotonina, são especialmente importantes pois são armazenadas nas células,
estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação.
 Histamina: está distribuída por todos os tecidos, sendo que os mastócitos são sua fonte principal. A histamina
pré-formada está presente nos grânulos dos mastócitos e é liberada pela degranulação dessas células em
resposta a vários estímulos: lesão física como trauma, frio ou calor; reações imunológicas envolvendo a ligação
de anticorpos aos mastócitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a);
proteínas leucocitárias que liberam histamina; neuropeptídios (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8).
 Serotonina (5-hidroxitriptamina): é um mediador vasoativo pré-formado com ações semelhantes às da
histamina. Está presente nas plaquetas e nas células enterocromafins. A liberação de serotonina (e histamina)
das plaquetas é estimulada quando ocorre a agregação plaquetária após o contato com colágeno, trombina,
difosfato de adenosina (ADP) e complexo antígeno-anticorpo.

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
 Sistema complemento: é um conjunto de 20 proteínas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior
concentração no plasma. É um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. As
proteínas do complemento estão presentes no plasma na sua forma inativa, e são numeradas de C1 a C9.
Muitas delas, quando ativadas, tornam-se proteínas proteolíticas que clivam outras proteínas do complemento,
formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificação enzimática. A etapa crítica no
desenvolvimento das funções biológicas do complemento é a ativação do terceiro (e mais abundante)
componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por três vias: a via clássica, que é desencadeada por
fixação de C1 a um complexo antígeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeada por
moléculas da superfície bacteriana, polissacarídeos complexos, veneno de cobra e outras substâncias, na
ausência de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmática que liga manose se une a carboidratos
nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais da ativação do
complemento, todas levam à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra a C3 em dois
fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a é liberado e o C3b se liga covalentemente à célula ou
molécula onde o complemento está sendo ativado. O C3b, então, liga a fragmentos gerados anteriormente para
formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b remanescente se liga aos componentes
posteriores (C6 – 9), culminando com a formação do chamado complexo de ataque à membrana (MAC,
composto de várias moléculas de C9).
Além da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolíticos formados pela
ativação desse sistema:
 Fenômenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extensão, C4a, são produtos da clivagem dos
componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberação de histaminas pelos
mastócitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatação. Por esta ação,
elas são chamadas de anafilatoxinas (por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastócitos
envolvidos na reação anafilática). O C5a também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do ácido
araquidônico nos neutrófilos e monócitos.

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 Adesão, quimiotaxia e ativação dos leucócitos. O C5a (e o C3a) é um agente quimiotático potente para
os neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos.
 Opsonização e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede
bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrófilos e macrófagos, os quais
apresentam receptores de superfície para esses fragmentos do complemento.
 Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas. A
ativação deste sistema resulta na liberação da bradicinina, um nonapeptídio vasoativo que aumenta a
permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação de vasos sanguíneos e dor quando
injetada na pele.
 Sistema da coagulação: este sistema e a inflamação são processos que estão intimamente relacionados. O
sistema da coagulação está dividido em duas vias (a via intrínseca e a via extrínseca) que convergem,
culminando na formação da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinogênio, é a principal ligação entre o
sistema da coagulação e a inflamação.

METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS


Quando as células são ativadas por diversos estímulos, os lipídios em suas membranas são rapidamente
remodelados para gerar mediadores lipídicos biologicamente ativos, os quais funcionam como sinais intracelulares ou
extracelulares que afetam diversos processos biológicos, incluindo a inflamação e a homeostasia.
O ácido araquidônico é um ácido graxo poli-insaturado contendo 20 átomos de carbono (ácido 5,8,11,14-
eicosatetraenoico) derivado da dieta ou da conversão do ácido graxo essencial, ácido linoleico. Ele não se encontra livre
na célula, mas na forma esterificada de fosfolipídio de membrana, sendo liberado desta forma quando sofre a ação da
fosfolipase A2, que pode ser ativada por fatores físicos, químicos e mecânicos ou por outros mediadores (como a C5a).
Os metabólitos do ácido araquidônico (também chamados de eicosanoides) são sintetizados por duas classes de
enzimas: as cicloxigenases (gerando prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas).
Estes eicosanoides se unem aos receptores ligados à proteína G de vários tipos celulares e podem mediar virtualmente
cada passo da inflamação.
A cicloxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores diferentes a partir do ácido araquidônico:
 Via da cicloxigenase: iniciada por duas enzimas diferentes (COX-1: constitutivamente expressa; e a COX-2:
enzima cuja produção é induzida pelo processo inflamatório; admite-se ainda a COX-3: presente no centro
termoregulador do hipotálamo), leva a geração das prostaglandinas. As mais importantes no processo
inflamatório são PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e a TxA2 (tromboxano). Note que o número indicado
em cada representação significa o número de ligações duplas no composto.
 O TxA2, um potente agente de agregação plaquetária e vasoconstrictor, é instável e rapidamente
convertido na sua forma inativa (TxB2).
 A prostaciclina (PGI2) é um vasodilatador e um potente inibidor da agregação plaquetária; também
potencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiotático de outros mediadores.
 As prostaglandinas também estão envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE2 causa
hiperalgesia, pois torna a pele sensível aos estímulos dolorosos.
 A PGD2, junto a PGE2 e PGF2α, causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas pós-
capilares, potencializando, assim, o edema.
5
OBS : Vale salientar, entretanto, que a COX-1 é responsável não somente pela produção de prostaglandinas envolvidas
na inflamação, mas também atua na homeostasia (como no balanço hidroeletrolítico nos rins e do tônus vascular basal).
Por outro lado, a COX-2 só estimula a produção de prostaglandinas envolvidas na reação inflamatória. Os anti-
inflamatórios não-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, são inibidores da cicloxigenase
(como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar a inibição da COX-1,
importante no processo de homeostasia.

 Via da lipoxigenase: os produtos iniciais são gerados por três lipoxigenases diferentes que só estão presentes
em algumas células. A 5-lipoxigenase (5-LO) é a enzima predominante nos neutrófilos. Os leucotrienos, além
de potentes agentes quimiotáticos e ativadores das respostas dos neutrófilos, são muito mais potentes do que a
histamina com relação ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo.

FATOR DE ATIVAÇÃO DAS PLAQUETAS (PAF)


O PAF é outro mediador bioativo derivado dos fosfolipídios que exerce suas ações através de um receptor ligado
a uma única proteína G e seus efeitos são regulados por uma família de PAF acetil-hidrolases. Vários tipos celulares,
incluindo plaquetas, basófilos (e mastócitos), neutrófilos, monócitos/macrófagos e células endoteliais, podem produzir
PAF.
Além da estimulação das plaquetas, o PAF causa vasoconstrição e broncodilatação. Ele também causa um
aumento da adesão leucocitária no endotélio (aumentando a agregação dos leucócitos mediada pelas integrinas),
quimiotaxia, degranulação e surto oxidativo. Assim, o PAF pode desencadear a maioria dos principais acontecimentos
da inflamação.
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CITOCINAS E QUIMIOCINAS
As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares (principalmente linfócitos e macrófagos ativados,
mas também células do endotélio) que modulam a função de outros tipos celulares.
 Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): são duas principais citocinas que participam do
processo inflamatório. Elas são produzidas principalmente pelos macrófagos ativados. A secreção de TNF e IL-1
pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão física e vários tipos
de estímulos inflamatórios. No endotélio, eles induzem a síntese de moléculas de adesão endotelial e
mediadores químicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanoides e óxido
nítrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistêmicas da fase aguda associadas a
infecções ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc.).
 Quimiocinas: são uma família de proteínas pequenas que agem primariamente como quimiotáticos para tipos
específicos de leucócitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana ligados
à proteína G.

ÓXIDO NÍTRICO
O NO, um mediador pleiotrópico da inflamação, foi descoberto como um fator liberado pelas células endoteliais
que causava vasodilatação, relaxando o músculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator de
relaxamento derivado do epitélio (FRED). O NO é sintetizado a partir da L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase
(NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reações inflamatórias. Ele é um
potente vasodilatador devido a sua ação no músculo liso vascular. Além disso, o NO reduz a agregação plaquetária.
Assim, a produção de NO é um mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas inflamatórias. Ocorrem
anormalidades na produção endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertensão.

RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO


Os radicais livres derivados do oxigênio podem ser liberados pelos leucócitos no meio extracelular após a
exposição a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes, ou após uma provocação fagocitária. A liberação desses
potentes radicais livres pode ser danosa para o hospedeiro. Elas estão implicadas nas seguintes reações:
 Lesão à célula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade vascular;
 Inativação de antiprotease;
 Lesão de outros tipos de célula.

NEUROPEPTÍDIOS
Os neuropeptídios, assim como as aminas vasoativas e os eicosanoides discutidos anteriormente, participam na
deflagração e propagação da resposta inflamatória. Os pequenos peptídeos, como a substância P e a neurocinina A,
pertencem a uma família de neuropeptídios traquicininas produzidas no sistema nervoso central e periférico.
A substância P tem muitas funções biológicas, incluindo a transmissão de sinais dolorosos, regulação da
pressão sanguínea, estimulação da secreção pelas células endócrinas e aumento da permeabilidade vascular.

EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO


Os efeitos sistêmicos da inflamação ocorrem por decorrência das reatividades dos fatores exógenos agressores
com os mecanismos de defesa do corpo como também por liberação das próprias citocinas endógenas, bem como o
produto do seu metabolismo. Os efeitos sistêmicos incluem, entre outros:
 Febre causada pela liberação de IL-1, IL-2, IL-6 e Fator de Necrose Tumoral (FNT), considerados agentes
pirogênicos endógenos. IL-1 e FNT interagem com receptores vasculares nos centros termorreguladores do
hipotálamo, induzindo a ação da cicloxigenase-3 (COX-3), que quebra ácido araquidônico em prostaglandina E2
(PGE2), resultando na estimulação dos nervos autonômicos, vasoconstricção dos vasos cutâneos e retenção de
calor na forma de febre.
 Leucocitose que ocorre devido a dois fatores: (1) liberação acelerada de células medulares, induzida por IL-1 e
FNT; e (2) proliferação dos precursores na medula óssea por fatores estimulantes de colônia (FEC);
 Elaboração de proteínas de fase aguda pelo fígado (por exemplo: proteína C reativa, amiloide A) induzida pela
liberação de IL-1, FNT e IL-6;
 Outras reações de fase aguda como sonolência, perda de apetite, hipotensão e lipólise.

RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA


 Resolução completa: o próprio processo inflamatório foi capaz de destruir o agente nocivo e, por conseguinte, o
processo foi atenuado por substâncias cujas funções se remetem para tais fins (como o NO). Neste caso, o
exsudato que eventualmente surgiu na região do foco inflamatório é reabsorvido e a área lesada é restaurada.
Este caso, portanto, ocorre normalmente quando a lesão é limitada, de curta duração ou quando houver pouca
destruição tissular e as células parenquimatosas danificadas podem ser regeneradas.

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 Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo: ocorre após uma destruição tecidual considerável, quando a
lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de ser regenerar, ou quando existe um abundante exsudato de
fibrina.
 Formação de abscesso: coleção localizada de secreção purulenta, células necrosadas, neutrófilos e o
microrganismo morto que desencadeou o processo.
 Progressão tecidual a inflamação crônica: a transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma
resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com
o processo normal de cicatrização.

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PATOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

INFLAMAÇÃO CRÔNICA

A inflamação crônica é considerada um tipo de inflamação prolongada (semanas ou meses depois da instalação
da inflamação aguda) na qual a destruição tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem simultaneamente.
Para se entender a instalação da
chamada fase crônica da inflamação,
devemos descrever os possíveis destinos
do processo inflamatório agudo:
 Resolução completa;
 Cicatrização pela substituição do
tecido conjuntivo;
 Formação de abscesso (coleção
localizada de secreção purulenta,
constituída de tecido destruído,
células inflamatórias e bactérias
piogênicas);
 Progressão tecidual a inflamação
crônica. Isso pode se seguir à
inflamação aguda, ou a reposta
pode ser crônica praticamente
desde o início. A transição de
aguda para crônica ocorre quando
não há uma resolução da resposta
inflamatória aguda devido à
persistência do agente nocivo ou a
alguma interferência com o
processo normal de cicatrização.

Apesar de poder ser a continuação de uma inflamação aguda, como descrito anteriormente, a inflamação crônica
frequentemente começa de maneira insidiosa como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática. Este último
tipo de inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas das doenças humanas mais comuns e debilitantes,
como a artrite reumatoide, aterosclerose, tuberculose e as doenças pulmonares crônicas.

CARACTERÍSTICAS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO CRÔNICO


Enquanto que o processo inflamatório agudo se caracteriza por eventos vasculares, formação de edema e
presença marcante de neutrófilos no foco inflamatório, o processo inflamatório crônico apresenta particularidades que
divergem da inflamação aguda:
 É desencadeado por um processo inflamatório agudo prévio não eficiente, de modo que o agente agressor ainda
persista, desencadeando os mediadores que promovem a instalação da inflamação crônica;
 Os focos inflamatórios são caracterizados por infiltrados celulares mononucleares: linfócitos, macrófagos
(chegam com cerca de 24 – 48h depois de instalado o processo inflamatório) e plasmócitos. Os eosinófilos,
mastócitos e neutrófilos só surgem caso o agente agressor persista no processo lesivo. As concentrações de
neutrófilos são muito menores quando comparadas às da inflamação aguda;
 Proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos (angiogênese);
 Aumento do tecido conjuntivo com deposição de colágeno e tecido fibrosado;
 Destruição tissular: o processo inflamatório, ao tentar debelar o agente agressor, passa a destruir por meio de
suas enzimas o tecido da região onde o processo se instalou.
 É um processo específico (diferentemente da inflamação aguda que, mais primitiva filogeneticamente, é
inespecífica) e mais sofisticado (envolvendo apresentações antigênicas e mais outras reações características da
resposta imune adaptativa).

CAUSAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA


A inflamação crônica surge nas seguintes situações:
 Nas infecções persistentes por determinados micro-organismos, como o bacilo da tuberculose, o Treponema
pallidum (causador da sífilis) e determinados vírus, fungos e parasitas.
 A exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos e nocivos, sejam eles endógenos ou exógenos. Um
exemplo de agente exógeno é a sílica, material não-degradável que, quando inalado por longos períodos, causa

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uma doença pulmonar inflamatória conhecida como silicose. A aterosclerose é considerada uma doença
inflamatória crônica da parede arterial induzida por componentes endógenos (lipídios tóxicos do plasma).
 Autoimunidade (como é o caso das doenças autoimunes). Nessas doenças, os auto-anticorpos desencadeiam
uma reação imunológica que se autoperpetua, causando lesão tecidual e inflamação crônicas. Como exemplo:
artrite reumatoide e o lúpus eritematoso.

INFILTRADO CELULAR MONONUCLEAR


O macrófago é a célula dominante na inflamação crônica (enquanto que na inflamação aguda, é o
polimorfonuclear neutrófilo), sendo acompanhado, logo então, por linfócitos e plasmócitos.

MACRÓFAGOS
Os macrófagos são um dos componentes do sistema fagocitário mononuclear. Este consiste de células
intimamente relacionadas que se originam na medula óssea, incluindo monócitos sanguíneos e macrófagos tissulares.
De uma forma geral, os monócitos e os macrófagos são a mesma célula, porém os monócitos estão localizados no
sangue, ao passo em que os macrófagos, nos tecidos: os macrófagos são derivados dos monócitos do sangue periférico
que foram induzidos a migrar através do endotélio por agentes químicos (C5a, fibrinopeptídios, citocinas, FCDP – fator
de crescimento derivado de plaquetas, etc.).
Eles estão difusamente espalhados no tecido conjuntivo ou localizados em órgãos como o fígado (células de
Kupffer), baço, linfonodos, sistema nervoso central (micróglia), alvéolos pulmonares e ossos (osteoclastos). A meia vida
dos monócitos sanguíneos é de cerca de 1 dia, enquanto um macrófago tissular sobrevive por vários meses ou anos.
Como discutido anteriormente, os monócitos começam a migrar para os tecidos extravasculares logo no início da
inflamação aguda e, em 48 horas, podem constituir o tipo celular predominante. O extravasamento dos monócitos
também é governado por moléculas de adesão e mediadores químicos quimiotáticos e de ativação. Quando o monócito
chega ao tecido extravascular, transforma-se em uma célula fagocitária maior, o macrófago.
Os macrófagos podem ser ativados por uma variedade de estímulos, incluindo as citocinas (INF-γ, por exemplo)
secretadas pelos linfócitos T ativados e pelas células NK. Os macrófagos ativados secretam uma variedade de produtos
biologicamente ativos que, se não controlados, resultam na lesão tecidual e fibrose características da inflamação
crônica. Estes produtos agentes nocivos como os micro-organismos e iniciam o processo de reparação, além de serem
responsáveis por boa parte da lesão tecidual na inflamação crônica (uma vez que a destruição tecidual é uma das
principais características da inflamação crônica).
1
OBS : A presença de neutrófilos no foco inflamatório significa que o agente agressor que desencadeou a inflamação
aguda ainda persiste no processo nocivo.

LINFÓCITOS
Os linfócitos são mobilizados tanto nas
reações imunológicas humorais quanto celulares, e
até mesmo nas reações inflamatórias não-
imunológica. Em algumas reações inflamatórias
crônicas intensas, o acúmulo de linfócitos,
plasmócitos e células apresentadoras de antígenos
pode assumir as características morfológicas dos
órgãos linfoides, especialmente dos linfonodos, até
mesmo com centros germinativos bem
desenvolvidos. Esse padrão de organogênese
linfoide é geralmente vista na sinóvia de paciente
com atrite reumatoide de longa duração.
Os linfócitos e macrófagos interagem de maneira bidirecional e essas reações desempenham um papel
importante na inflamação crônica. Os macrófagos apresentam os antígenos via MHC aos linfócitos T e produzem
citocinas (como a IL-12) que estimulam a resposta que será desencadeada por estas células T. Os linfócitos ativados
produzem citocinas e uma delas, o IFN-γ, é o principal ativador dos macrófagos.

OBS²: A interação macrófago/linfócito é de extrema importância não só para os processos de resposta imunológica
(celular). Mas também para o processo de patogênese dos granulomas. Os linfócitos ativados secretam linfocinas: fator
quimiotático monocitário; fator inibidor da migração de macrófagos; fator ativador de macrófagos (IFN-γ e IL-4). Os
macrófagos ativados secretam monocinas: IL-1 e TNF; fatores de crescimento de vasos, fibroblastos e fibrose; espécies
reativas do oxigênio.

PLASMÓCITOS
Os plasmócitos são células originadas da diferenciação dos linfócitos B. Naquela forma, a célula é capaz de
secretar anticorpos que agem como opsoninas para auxiliar o reconhecimento e fagocitose do micro-organismo que
persiste no estímulo nocivo.

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O plasmócito representa uma das principais células da inflamação crônica. Seu núcleo é excêntrico (chamado
pelos citologistas como em roda de carroça), com citoplasma basófilo e um complexo de Golgi bastante desenvolvido
que aparece nos cortes histológicos como um halo claro próximo ao núcleo.
É muito comum nas conhecidas osteomielites crônicas.

EOSINÓFILOS
Os eosinófilos são abundantes nas reações imunológicas mediadas pela IgE e nas infecções parasitárias. Eles
possuem grânulos que contêm proteína básica principal, uma proteína altamente catiônica que é tóxica para os parasitas
mas também causa lise das células epiteliais dos mamíferos.

MASTÓCITOS
Os mastócitos estão amplamente distribuídos no tecido conjuntivo e participam tanto da reação inflamatória
aguda quanto da crônica. Elas expressam na superfície o receptor que liga a porção Fc da IgE (FcεRI). Nas reações
agudas, a IgE ligada aos receptores Fc das células reconhece os antígenos de maneira específica e as células sofrem
degranulação e liberam mediadores, como a histamina e os produtos da oxidação do ácido araquidônico. Esse tipo de
resposta ocorre durante as reações anafiláticas a alimentos, picada de insetos ou drogas.
3
OBS : Cortes histológicos mostrando a inflamação crônica pulmonar apresentam diferenças claras entre cortes
mostrando a inflamação aguda pulmonar. Na primeira, demonstra-se algumas características histológicas: (1) coleção de
células crônicas; (2) destruição do parênquima (os alvéolos normais são substituídos por espaços revestidos de epitélio
cuboide); (3) substituição por tecido conjuntivo; (4) o interstício torna-se mais espesso, com proliferação de fibroblastos
que liberam colágeno (ganhando características histológicas de órgãos linfoides). Já na segunda, ou seja, na inflamação
aguda (broncopneumonia aguda), vê-se que os neutrófilos enchem os espaços alveolares e os vasos sanguíneos estão
congestionados.
4
OBS : A pneumonia intersticial pelo vírus Influenza e a sinovite crônica da artrite reumatoide são exemplo de processos
inflamatórios que já se iniciam com aspecto crônico, sem ser necessário a instalação prévia de inflamação aguda.
5
OBS : Imunidade humoral x Imunidade celular:
 Imunidade humoral: tipo de resposta imune adquirida cujos anticorpos produzidos estão localizados livres no
plasma. A função deste tipo de resposta é a mesma desempenhada pelos anticorpos: neutralização do
antígenos (ligação íntima do anticorpo com o antígeno fazendo com que este perca sua constituição espacial
elementar, eliminando a sua antiga afinidade por um receptor alvo), opsonização (facilitação da fagocitose),
citotoxicidade dependente de anticorpo e ativação do sistema complemento (responsável por realizar a lise de
micro-organismos, fagocitose de micro-organismos opsonizados com fragmentos do complemento e inflamação),
sendo este ativado mediante o anticorpo ou não.
 Imunidade celular: A imunidade mediada por células (IMC) é a função efetora dos linfócitos T e atua como um
mecanismo de defesa contra os micro-organismos que sobrevivem dentro dos macrófagos ou que infectam
células não-fagocíticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular é um tipo de imunidade específica
(imunidade adquirida ou adaptativa).

Imunidade humoral Imunidade celular


 A fase efetora se caracteriza pela  A fase efetora se caracteriza pela destruição de
neutralização dos antígenos antígenos intracelulares (como vírus e bactérias
extracelulares (localizados no com ciclo intracelular) por meio do complexo
plasma) por meio do complexo Ag- APCMHC – LTTCR.
Ig (produzidos pelos linfócitos B);  Há uma transferência de células T para
 Há uma transferência de anticorpos desencadear a resposta celular.
no intuito de realizar a neutralização  Os linfócitos T ativam o macrófago (por meio do
ou a opsonização. IFN-γ), deixando-o capaz de debelar o antígeno
por si só.

MOTIVOS DA PERSISTÊNCIA DO AGENTE AGRESSOR


Veremos agora que alguns agentes agressores podem persistir independentemente da potência do processo
inflamatório que o acometeu. Esta capacidade de persistência pode estar ligada à sua natureza:
 Materiais insolúveis, inertes e não-antigênicos: corpos estranhos, estacas, vidros, silicone, substâncias oleosas);
 Micro-organismos intracelulares: bactérias (hanseníase, tuberculose, sífilis), fungos (Paracoccidioidomicose,
cromomicose, esporotricose); parasitas (doenças de Chagas); sarcoidose; infecções virais.

CLASSIFICAÇÃO DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA


A inflamação crônica pode ser dividida em: inflamação crônica inespecífica e em inflamação crônica
específica (ou granulomatosa). Esta é subdividida ainda em imunitária e não-imunitária.

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INFLAMAÇÃO CRÔNICA INESPECÍFICA


É o tipo de inflamação crônica em que o exsudato inflamatório crônico e a proliferação de vasos se dispõem de
uma maneira irregular, de forma que não se tem indícios do agente etiológico, não podendo chegar a um diagnóstico
concreto.
Por não formar um granuloma organizado, não haverá uma referencia ou um modelo de destruição tecidual. Por
este motivo, o diagnóstico etiológico é quase que impossível.

INFLAMAÇÃO CRÔNICA GRANULOMATOSA


O exsudato inflamatório crônico se dispõe na forma de pequenos nódulos (nódulos granulomatosos).
Dependendo da sua constituição, é possível evidenciar com clareza o agente etiológico. Este tipo de inflamação crônica
pode ser subdividida em imunitária e não-imunitária.
 Imunitária (granulomas imunes): há a presença de macrófagos e linfócitos T.
 Não-imunitária (granuloma de corpos estranhos): linfócitos T não estão presentes (característica de
infecções por corpos estranhos).

INFLAMAÇÃO CRÔNICA GRANULOMATOSA


A inflamação granulomatosa é um padrão distinto de reação inflamatória crônica caracterizada pelo acúmulo
focal de macrófagos ativados, que geralmente desenvolvem uma aparência epitelioide (semelhante ao epitélio). Sua
gênese está intimamente relacionada com as reações imunológicas.
A tuberculose é o protótipo da doença granulomatosa, mas a sarcoidose, a doença da arranhadura do gato, o
linfogranuloma inguinal, a hanseníase, brucelose, sífilis, algumas infecções micóticas, a beriliose e as reações a lipídios
irritantes também estão inclusas.
Um granuloma é um foco de inflamação crônica consistindo de agregados microscópicos de macrófagos
transformados em células semelhantes a células epiteliais cercadas por um colar de leucócitos mononucleares,
especialmente linfócitos e, ocasionalmente, plasmócitos.
Existem dois tipos de granulomas, que diferem quanto a sua patogenia. (1) Granulomas de corpos estranhos
que são provocados por corpos estranhos relativamente inertes. Tipicamente, os granulomas por corpos estranhos se
formam quando materiais como o talco, suturas ou outras fibras são grandes o suficiente para impedir a fagocitose por
um único macrófago e não provocam uma resposta inflamatória. As células epitelioides e as gigantes se formam e
aderem à superfície do corpo estranho, envolvendo-o. (2) Granulomas imunes são causados por partículas insolúveis,
tipicamente micro-organismos, que são capazes de induzir uma resposta imunológica celular. Nessas, os macrófagos
engolfam o material estranho, processam-no e apresentam parte dele aos linfócitos T apropriados, ativando-os. As
células T que reagem produzem citocinas, como a IL-2, que ativam outras células T, perpetuando a resposta, e o IFN-γ,
que é importante na ativação dos macrófagos e na sua transformação em células epitelioides.

PATOGÊNESE DOS GRANULOMAS


A reação primordial para a patogênese dos granulomas é a interação macrófagos/linfócitos (ver OBS²). O
monócito circulante no sangue deixa este compartimento para alcançar os tecidos, já na forma de macrófagos. Após
fagocitar e processar o antígeno, o macrófago apresenta um epítopo (sequência de aminoácidos patogênicos derivados
do agente invasor) ao linfócito T. Após esta apresentação antigênica, o LT ativado libera IFN-γ que ativa o macrófago,
tornando-o mais reativo e agressivo do ponto de vista imunológico por meio do aumento da produção das enzimas
lisossomais e de radicais reativos do oxigênio. O macrófago ativado (também conhecido como célula epitelioide) também
libera proteases, metabólitos do ácido araquidônico e fatores de crescimento angiogênicos (que estimula a proliferação
de vasos), englobando a região lesada, formando o granuloma complexo (imune).

O esquema acima demonstra o processo que segue após uma reação inflamatória aguda cuja reposta não foi
suficiente para debelar o agente agressor. Uma vez não eliminado, o mediadores químicos fazem com que a região
onde está localizado o agente nocivo seja inundada por macrófagos. Se este agente agressor apresentar um caráter
imunogênico, o granuloma que se formará na região é classificado como granuloma epitelioide complexo. Caso o
agente agressor não apresente imunogenicidade (como um corpo estranho, por exemplo), ou seja, que não é capaz de
ativar o linfócito T, o granuloma formado é o granuloma puro.
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OBS : Resumo da formação do granuloma epitelioide complexo: o macrófago apresenta o antígeno processado aos
linfócitos T auxiliares. Estes liberam linfocinas (fator quimiotático monocitário, fator inibidor da migração, fatores
ativadores de macrófagos: IFN-γ, IL-4 e FNT). Desta maneira, ocorre o acúmulo e a ativação dos macrófagos (células
epitelioides) recrutados para região. Estas células epitelioides passam a secretar então as monocinas (favorecendo a
proliferação de fibroblastos e fibrose), fatores quimiotáticos para outros tipos celulares (linfócitos, plasmócitos, etc) e
fatores de crescimento de vasos (promovendo a angiogênese para a nutrição do granuloma). Pode haver também a
produção de produtos tóxicos aos tecidos (metabólitos do oxigênio e proteases).
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OBS : Resumo da formação do granuloma puro (tipo corpo estranho): diferentemente do antígeno que
desencadeou a formação do granuloma epitelioide complexo, este tipo de granuloma é formado a partir de um agente
invasor não-imunogênico. Deste modo, só haverá a formação arranjos nodulares de histiócitos. A ativação deste
histiócito não se dá de maneira eficiente.

MORFOLOGIA DO GRANULOMA EPITELIOIDE COMPLEXO (IMUNITÁRIO)


O granuloma epitelioide complexo é aquele formado após uma apresentação antigênica (com a participação de
macrófagos e linfócitos T). Com isso, este granuloma é caracterizado por pequenas coleções de células epitelioides
(macrófagos altamente ativados) circundados por um halo de linfócitos.
Os macrófagos ativados são chamados de células epitelioides por lembrarem o formato das células da camada
espinhosa da epiderme. Estas células apresentam-se agrupadas com formatos variados: redondas, ovais ou fusiformes
com citoplasma abundante e eosinófilo (quando coradas, tornam-se vermelhas). Vale salientar que estas células
epitelioides estão mais voltadas com a secreção extracelular de mediadores químicos do que com a realização do
processo de fagocitose (sendo este processo realizado pelo macrófago comum).
É comum encontrar também, neste tipo de granuloma, células gigantes multinucleadas (formadas pela fusão
de cerca de 20 macrófagos) do tipo Langhans (os núcleos se dispõem na periferia com um aspecto que lembra uma
ferradura) ou do tipo corpo estranho (os núcleos estão dispostos na forma de uma colina longitudinal no centro da
célula gigante; esta célula não é tão comum no granuloma complexo). Esta fusão favorece a potencialidade da célula
fagocítica. Dependendo da etiologia do processo inflamatório crônico, podemos encontrar também neste granuloma as
seguintes células: plasmócitos, eosinófilos (em processos de parasitismo helmíntico), neutrófilos (em processos
fúngicos), mastócitos.
No interior do granuloma, pode ser observado ainda o desenvolvimento de processos necróticos causados
principalmente pela liberação de radicais livres pelas células inflamatórias ativadas. A necrose encontrada nos
granulomas pode ser do tipo: supurativa (necrose rica em neutrófilo, característica da doença da arranhadura do gato,
causada por uma bactéria gram-negativa), caseosa (tipo de necrose típica da tuberculose e da toxoplasmose), fibrinoide.
Envolvendo toda esta coleção de células e, consequentemente o agente agressor, encontramos um halo de
proliferação de fibroblastos com o objetivo de impor limites celulares ao processo inflamatório. As vantagens da
produção deste granuloma são, portanto:
 Formação de um microambiente isolado capaz de destruir o agente agressor ou de prevenir a disseminação do
mesmo;
 Formação do processo inflamatório com participação do sistema imunológico, o que torna o processo mais
eficaz;
8
OBS : Indivíduos que tenham imunodeficiência natural ou adquirida, com perda da atividade do sistema imunológico,
apresentam uma deficiência na diferenciação dos macrófagos em células epitelioides, favorecendo com que este
indivíduo tenha infecções oportunistas.
9
OBS : São exemplos de inflamações granulomatosas:
 Tuberculose: ocorre a formação de granulomas tuberculosos. Este é histologicamente caracterizado por
apresentar uma coleção nodular constituída de células de Langhans e células epitelioides, com um halo de
linfócitos envolvendo-o. Frequentemente nota-se a presença de necrose caseosa central (restos de tecido
necrosado não identificado). Este padrão de granuloma também é apresentado por doenças causadas por
fungos, como a histoplasmose. Por este motivo, a presença de necrose caseosa não é uma característica
patognomônica, mas remete, na maioria das vezes, ao diagnóstico de tuberculose. Para o diagnóstico
diferencial, procura-se o bacilo causador da tuberculose em meio ao foco granulomatoso (por meio de coloração
especial de Ziehl-Neelsen).
 Sarcoidose: doença granulomatosa autoimune de etiologia desconhecida caracterizada pela aparição de
granulomas não-característicos nos pulmões e na pele (na forma de pequenas pápulas) principalmente. O
granuloma da sarcoidose se caracteriza principalmente pela grande quantidade de macrófagos ativados
(formados basicamente pelas células epitelioides) envoltos por um halo de linfócitos. Há ainda a presença de
corpúsculos asteroides (que não é patognomônico, é apenas indicativo). Não há a presença de necrose.
 Doença da arranhadura do gato: é uma doença granulomatosa causada por um bacilo gram-negativo obtido
pelo ataque das garras do gato. Há a formação de granulomas repletos de células epitelioides. No centro destes
granulomas, encontra-se necrose com a presença de neutrófilos.

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 Hanseníase: doença granulomatosa que se manifesta por manchas esbranquiçadas, indolores ou por placas
densas causada pela Mycobacterium leprae. É importante a classificação da hanseníase por meio dos
granulomas, pois na chamada hanseníase tuberculose observa-se a formação de granulomas repletos de
células epitelioides similar ao granuloma da tuberculose (entretanto, não apresenta necrose caseosa central).
Além dessas células epitelioides, encontra-se também macrófagos e linfócitos. Se o indivíduo apresentar uma
queda da imunidade, o granuloma passa a ser inundado por macrófagos inativos (devido a consequente queda
na produção de células epitelioides), a bactéria passa a se proliferar e os granulomas passam a apresentar
histiócitos. Com a queda da imunidade, aumenta também o número de lesões na pele.
 Sífilis: é uma doença sexualmente transmissível causada por uma espiroqueta chamada Treponema pallidum. A
forma terciária desta doença é caracterizada pela formação de granulomas cutâneos repletos de plasmócitos.
 Doença de Crohn: doença inflamatória intestinal que compromete todo o trato gastrintestinal (da boca ao ânus),
sendo caracterizada pela formação de granulomas na parede intestinal.

Doença Causa Reação Tecidual


Tuberculose Mycobacterium Tubérculo não caseoso: foco de células epitelioides, circundadas por fibroblastos,
tuberculosis linfócitos, histiócitos, células gigantes de Larghans ocasionais.
Tubérculo caseoso: fragmentos granulares amorfos centrais, perda de todo o detalhe
celular, infiltrado de plasmócitos, granulomas e tipos epitelioides.

Lepra Mycobacterium leprae Lesão microscópica ou macroscopicamente visível, camada envolvente de histiócitos,
Sífilis Treponema pallidum infiltrado de plasmócitos; as células centrais são necróticas sem perda do contorno
celular (necrose coagulativa)
Doença da Bacilos gram-negativos Granuloma arredondado ou estrelado, contendo restos granulares centrais e neutrófilos
arranhadura do reconhecíveis; células gigantes raras
gato

Esquistossomose Schistosoma mansoni Embolia por ovos circundados por eosinófilos

Silicose, berilose Metais inorgânicos e Comprometimento pulmonar, fibrose


poeiras
Sarcoidose Desconhecida Granuloma não-caseoso: células gigantes (tipo Langhans ou corpo estranho);
asteroides nas células gigantes; concreção calcificada concêntrica; sem micro-
organismos

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OBS : Pneumonia bacteriana ≠ Pneumonia intersticial ≠ Tuberculose.
 A pneumonia bacteriana (sempre caracterizada como um processo inflamatório agudo) se difere da
tuberculose previamente descrita não só por se tratar de um processo agudo. Cortes histológicos demonstram
claramente uma grande exsudação de polimorfonucleares neutrófilos para a luz dos alvéolos (daí a dificuldade
respiratória, devido ao edema e secreções alveolares da pneumonia).
 A pneumonia intersticial é causada por infecções virais (principalmente na infância, sendo uma importante causa
de morte). Trata-se de um processo inflamatório subagudo ou crônico inespecífico (não apresenta
granuloma característico, sendo impossível determinar um diagnóstico etiológico) no qual não há um acúmulo de
exsudato nos alvéolos, mas sim, um acúmulo de linfócitos nos septos que os divide. Diferentemente da
tuberculose, em que há uma destruição dos septos interalveolares, caso o exsudato de linfócitos seja drenado,
os septos podem voltar à integridade nesta patologia.
9
 A tuberculose, como descrito na OBS , é caracterizada pela produção de granulomas com necrose caseosa
central. Estes granulomas, caso seja cessada a inflamação, geralmente destroem os septos interalveolares,
deixando no lugar uma região cicatricial (sequela). Há, neste caso, um comprometimento da função pulmonar na
região onde o granuloma se instalou.

GRANULOMA PURO (OU NU)


O granuloma puro é formado a partir da reação inflamatória a um material insolúvel não-antigênico (como fio de
sutura, silicone, etc.). Este material desencadeia uma inflamação aguda cujos neutrófilos são incapazes de suprimi-lo.
Com isso, o agente nocivo persiste no processo agressor, o que desencadeia uma ativação macrofágica parcial não
imunológica: formação do granuloma sem elementos acessórios. As poucas células epitelioides e as gigantes se aderem
à superfície do corpo estranho, envolvendo-o.
A formação deste granuloma evita, portanto, uma inflamação aguda persistente e destrutiva.

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PATOLOGIA 2016
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REPARO CELULAR (CICATRIZAÇÃO)

Como a destruição tecidual na inflamação crônica envolve as células parenquimatosas e a estrutura do estroma,
a reparação deste tecido não pode ser realizada apenas por meio da regeneração das células do parênquima. Portanto,
a reparação envolve substituição por tecido conjuntivo, que com o tempo, produz fibrose e cicatrização.
Didaticamente, distinguem-se quatro componentes neste processo:
 Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese);
 Migração e proliferação de fibroblastos;
 Deposição de matriz extracelular (MEC);
 Maturação e reorganização do tecido fibroso, processo conhecido como remodelagem.

Quatro etapas fundamentam a angiogênese: (1) degradação enzimática da membrana basal do vaso de origem;
(2) migração das células endoteliais; (3) proliferação das células endoteliais; (4) maturação e organização nos tubos
capilares. Pelo menos dois fatores de crescimento são importantes na indução da angiogênese: fator de crescimento
de fibroblastos básico (FCFb), que pode mediar todas as etapas na angiogênese; e fator de permeabilidade vascular
ou fator de crescimento endotelial vascular (FPV, FCEV), que causam angiogênese e permeabilidade aumentada.
A migração e proliferação dos fibroblastos (2º mecanismo) também são mediadas por fatores de crescimento,
como o FCDP, FCE, FCF e TGF-β (sendo este um fator crítico no favorecimento da deposição de tecido fibroso). Este
induz a migração e proliferação dos fibroblastos, assim como síntese aumentada e degradação reduzida de colágeno
que será depositado na MEC. Portanto, acredita-se que o TGF-β desempenhe um papel importante na fibrose
inflamatória crônica.

CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS
Dependendo do tipo da lesão, a cicatrização pode se desenvolver das seguintes maneiras:
 Cicatrização por primeira intenção: A cicatrização de uma incisão cirúrgica limpa aproximada (fenda tecidual é
mínima) envolve uma sequência cronológica de eventos:
 0 hora. A incisão é inicialmente preenchida por sangue e coágulo (formado pelo sistema da coagulação
para garantir a hemostasia). O coágulo inicial é composto por fibrina e fibronectina. O tecido acometido
passa a sofrer um processo inflamatório.
 3 a 24 horas. Os neutrófilos que margeiam a lesão infiltram o coágulo. Começam a surgir mitoses nas
células basais epiteliais; o fechamento do epitélio ocorre em 24 a 48 horas.
 3º dia. Os neutrófilos são substituídos por macrófagos (estes recrutam fibroblastos por meio da
liberação de interleucinas). Neste período, observa-se a formação de focos de tecido de granulação.
 5º dia. O espaço incisional é preenchido com tecido de granulação (que porventura, é um órgão
provisório como a placenta), formado pelas células endoteliais que chegam a região e fibroblastos. A
neovascularização é máxima e as fibrilas de colágeno começam a aparecer e agora a proliferação
epitelial atinge seu máximo.
 Segunda semana. Ocorre proliferação dos fibroblastos e acúmulo contínuo de colágeno. A inflamação e
os vasos recém-formados já desaparecem em grande parte.
 Segundo mês. Agora, a fibrose consiste em tecido conjuntivo sem inflamação, coberto por epiderme
intacta.

 Cicatrização por segunda intenção: ocorre quando há perda mais extensa de tecido, como infarto, ulceração,
formação de abscesso e grandes feridas. O tecido de granulação abundante cresce a partir das margens para
preencher o defeito, mas ao mesmo tempo a ferida contrai, isto é, o defeito é acentuadamente reduzido. Os
miofibroblastos contribuem para a contração da ferida.
1
OBS : O tecido de granulação é tido como um órgão provisório, assim como é classificada a placenta. Este tecido, por
apresentar uma grande concentração de proteoglicanos, fibronectinas e plasmócitos, é muito resistente a infecções. Por
isso que cirurgiões podem realizar suturas nas alças intestinais (mesmo com a grande presença de bactérias na região)
sem nenhum problema, uma vez que a ação protetora do tecido de granulação entra em vigor.
2
OBS : Por ser considerado um órgão, o tecido de granulação necessita de toda a irrigação e suprimento nutricional
suficiente para realizar a sua função cicatricial. Por isso que pessoas desnutridas ou com deficiência de vitamina C
apresenta distúrbios no processo de cicatrização.

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MECANISMOS ENVOLVIDOS NA CICATRIZAÇÃO DA FERIDA


Três mecanismos são importantes por influenciar no reparo das feridas:
 Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF-β);
 Interações entre células e entre células e matriz;
 Síntese de MEC (colágeno), degradação e remodelagem.

SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE COLÁGENO E RESISTÊNCIA DA FERIDA


As fibras de colágeno são, em grande parte, responsáveis pela resistência da ferida. Os colágenos são divididos
em 15 tipos (sendo os tipos I, II e III conhecidos como os colágenos intersticiais ou de fibrila). O colágeno depositado no
início do tecido de granulação é do tipo III, que é substituído por colágeno do tipo I.
Primeiramente, a síntese de colágeno é estimulada por fatores de crescimento e por citocinas secretadas pelos
leucócitos e pelos fibroblastos na cicatrização das feridas.
O acúmulo final de colágeno não depende apenas da síntese do mesmo, mas também da degradação (que é
realizada por uma família de metaloproteínas dependentes do zinco). A secreção de metaloproteínas por fibroblastos e
leucócitos é induzida por fatores de crescimento e citocinas, e inibida pelo TGF-β.
A resistência da ferida ao final da primeira semana é de cerca de 10% do normal (depende em grande parte da
sutura cirúrgica/adesão tecidual). A recuperação progressiva da força elástica a 70 a 80% do normal no 3º mês está
associada, em primeiro lugar, à síntese aumentada de colágeno, excedendo a degradação do mesmo e
subsequentemente de ligação cruzada, e ao aumento do tamanho das fibras de colágenos.
3
OBS : A cicatrização das feridas envolve, portanto, eventos da inflamação precoce, seguida por um estágio de
fibroplasia caracterizada por tecido de granulação, seguida por deposição de matriz extracelular, remodelagem tecidual e
fibrose.
4
OBS : O processo da remodelagem consiste em um mecanismo equilibrado de síntese e degradação do colágeno.
Quando há uma síntese excessiva de colágeno, a cicatriz apresenta-se fenotipicamente defeituosa. Isso acontece em
dois casos bastante conhecidos: queloide (mais relacionado com a etnia) e a cicatriz hipertrófica.

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Queloide Cicatriz hipertrófica


Limites Ultrapassa os limites da cicatriz Não ultrapassa
Aparecimento > 3 meses Precoce
Local + Clínica  Mais comum acima das clavículas;  Mais comum em áreas de tensão ou
 Principalmente no dorso e lobo superfícies;
auricular;  Áreas flexoras principalmente;
 Mais comum em negros;  Pode cursar com dor e prurido.
 Dor e prurido.
Regressão - A regressão é rara; Geralmente é refratária Regressão pode ser espontânea (6 meses a 1
ao tratamento (“uma vez queloide, sempre ano); É passível de tratamento: injeção
queloide”) intralesional de corticoide (tratamento mais efetivo)
Imagem

FATORES QUE MODIFICAM A QUALIDADE DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA-REPARATIVA


Vários fatores sistêmicos e locais modificam a intensidade da resposta inflamatória e a qualidade do reparo. As
principais influências são:
 A adequação do suprimento sanguíneo;
 O estado nutricional do hospedeiro, por exemplo, ingesta de proteínas e de vitamina C;
 Existência ou ausência de infecção;
 Existência ou ausência de diabetes melito;
 Terapia intercorrente com glicocorticoides, que impede o processo inflamatório-reparador;
 Níveis adequados de leucócitos circulantes;
 Local da lesão;
 Deficiências vasculares periféricas: varizes, aterosclerose, etc.
5
OBS : Regeneração ≠ Cicatrização. O termo regeneração tecidual está restrito a casos como, por exemplo,
escoriações, em que os queratinócitos, ao produzirem a sua matriz extracelular (a membrana basal), fornecem uma
espécie de base para fixação das células que vão recobrir novamente aquela região lesada superficialmente.

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PATOLOGIA 2016
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DISTÚRBIOS HEMODINÂMICOS

A integridade das células e dos tecidos requer um equilíbrio líquido normal e constante. No entanto,
anormalidades na permeabilidade vascular ou na homeostasia pode resultar em lesão mesmo no cenário de um aporte
sanguíneo intacto. As principais perturbações envolvendo a hemodinâmica e a manutenção do fluxo sanguíneo incluem:
edema, hiperemia, hemorragia, manutenção do fluxo sanguíneo, trombose, embolia, infarto e choque.
A homeostase normal do líquido abrange a manutenção da integridade da parede do vaso, bem como a pressão
intravascular e osmolaridade dentro de certas variações fisiológicas. As mudanças no volume vascular, pressão ou
conteúdo proteico, ou alterações na função endotelial, todas afetam o movimento final da água através da parede
vascular. Tal extravasamento de água nos espaços intersticiais é denominado edema e tem manifestações diferentes
dependendo de sua localidade. A homeostase normal do líquido também significa manutenção do sangue como um
líquido até determinado momento quando uma lesão necessita da formação de um coágulo. A coagulação em locais
inadequados (trombose) ou a migração de coágulos (embolia) obstrui o fluxo sanguíneo aos tecidos e leva à morte da
célula (infarto). Reciprocamente, a inabilidade em coagular após lesão vascular resulta em hemorragia; o sangramento
local pode comprometer a perfusão do tecido regional, enquanto a hemorragia mais extensiva pode resultar em
hipotensão (choque) e morte.

EDEMA
O termo edema significa acúmulo anormal de líquido nos espaços intersticiais ou nas cavidades corporais
(sendo, nestes casos, mais comumente denominado de derrame: derrame pericárdico, pleural, peritoneal ou ascite)
gerando um tipo de inchaço ou tumefação. O edema pode ser:
 Inflamatório quando está relacionado à permeabilidade vascular aumentada com o escape de exsudato rico em
proteínas. O edema inflamatório surge como um evento do processo inflamatório agudo, em que as alterações
do fluxo geram um aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de líquido, proteínas e células
(exsudato) para o espaço intersticial (hiperemia ativa).
 Não-inflamatório ou hemodinâmico, relacionado com o desequilíbrio das forças de Starling com perda de
transudato pobre em proteínas. Acontece, por exemplo, nos casos de insuficiência cardíaca, em que
desequilíbrios hemodinâmicos causam o extravasamento de um transudato para o líquido intersticial.
 Linfedema, secundário à obstrução ou diminuição da drenagem linfática (como ocorre na filariose). Neste caso,
ocorre a formação de um edema frio de pele com aspecto grosseiro, gerando ainda uma insuficiência venosa
local. Mastectomias realizadas em virtude de carcinomas (tumores de linhagem epitelial que sofrem metástase
por via linfática) de mamas podem causar linfedema de membro superior devido à retirada de linfonodos da
região axilar.

O edema pode ser localizado, como na obstrução do retorno venoso em uma extremidade ou bloqueio de um
grupo regional de linfonodos ou vasos linfáticos, ou sistêmico, denominado de anasarca, que é um tipo de edema grave
e generalizado com tumefação tecidual subcutânea profunda. As coleções edematosas nas cavidades corporais são
denominadas hidrotórax, hidropericárdio e hidroperitônio (ascite).
Normalmente, a saída de líquido para o interstício a partir da terminação arteriolar da microcirculação é quase
equilibrada pelo fluxo para dentro na terminação venular; um pequeno resíduo do excesso de líquido intersticial é
drenado pelos linfáticos. Tanto a pressão capilar elevada ou a pressão osmótica coloidal diminuída pode resultar em
líquido intersticial aumentado. Qualquer líquido de edema intersticial em excesso é, tipicamente, removido pela
drenagem linfática, retornando, ao final das contas, à corrente sanguínea via ducto linfático; claramente, a obstrução
linfática (devido à cicatrização ou tumor) também debilitará a drenagem líquida e resultará em edema.
Uma retenção primária de sódio (e sua associação obrigatória com a água) na doença renal também leva ao
edema. Casos de síndrome nefrótica, em que o paciente perde cerca de 3g de proteínas pela urina, pode causar edema.
Síndrome nefrótica e casos de insuficiência cardíaca congestiva podem causar anasarca. Cirrose hepática, por
diminuição da síntese de proteínas plasmáticas, também pode gerar uma queda na pressão osmótica vascular e levar à
formação de edemas.

PRINCIPAIS CAUSAS DE EDEMA NÃO-INFLAMATÓRIO


Os edemas não-inflamatórios, ou seja, sem sinais de processos inflamatórios associados (calor e rubor),
aparecerão sempre que houver:
 Aumento na pressão hidrostática intravascular: elevações locais na pressão hidrostática podem resultar de
drenagem venosa deficiente. Ainda que esta pressão hidrostática venosa elevada seja importante, a patogênese
do edema cardíaco é mais complexa. A insuficiência cardíaca congestiva está associada a débito cardíaco
reduzido e, portanto, perfusão renal diminuída. A hipoperfusão renal, sucessivamente, deflagra o eixo renina-
angiotensina-aldosterona, induzindo à retenção de sódio e água pelos rins (aldosteronismo secundário). Esse
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processo é presumidamente planejado para ampliar o volume intravascular e, portanto, melhorar o débito
cardíaco (via a lei de Frank-Starling) com restauração da perfusão renal normal. Se o defeito cardíaco não puder
aumentar o débito cardíaco, entretanto, a carga extra de líquido resulta somente na pressão venosa elevada e,
eventualmente, edema.
 Queda na pressão coloidosmótica: pode resultar da perda excessiva ou síntese reduzida de albumina (como
ocorre na cirrose hepática), a proteína sérica mais responsável pela manutenção da pressão osmótica coloidal.
A síntese reduzida de albumina ocorre no cenário da patologia hepática difusa ou como uma consequência da
má nutrição proteica. Em cada caso, a pressão osmótica plasmática reduzida leva ao consequente movimento
de líquido para os tecidos intersticiais e a uma redução no volume plasmático resultante.
 Obstrução linfática: a drenagem linfática deficiente e o consequente linfedema são, em geral, localizados; e
podem resultar de obstrução inflamatória ou neoplásica. Por exemplo, a infecção parasitária filaríase causa, com
frequência, fibrose linfonódica e linfática maciça na região inguinal. O edema resultante da genitália externa e
membros inferiores é tão extremo que é denominado elefantíase.
 Retenção de sódio e água, quando existe uma doença renal subjacente (glomerulonefrite e insuficiência renal
aguda). O sal elevado, com o acompanhamento obrigatório da água, causa o aumento da pressão hidrostática
(devido à expansão do volume líquido intravascular) e a diminuição da pressão osmótica coloidal.

PRINCIPAIS SITUAÇÕES CLÍNICAS COM EDEMA SISTÊMICO


A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é a causa mais comum de edema sistêmico. Embora o aumento da
pressão hidrostática seja o principal fator, o débito cardíaco e o fluxo renal reduzidos levam à ativação do eixo
renina-angiotensina-aldosterona, resultando em retenção renal de sódio e água, que por sua vez, expande o
volume hídrico e a carga do coração, levando a posterior insuficiência cardíaca e a aumento adicional da
pressão hidrostática.

A pressão oncótica reduzida do plasma ocorre em várias condições, mas a mais importante é a proteinúria da
síndrome nefrótica. A síntese comprometida de proteínas plasmáticas na cirrose hepática é uma outra causa
importante de pressão oncótica reduzida, o que faz com que o líquido se mova para fora do compartimento
vascular, provocando o edema não-inflamatório.

O edema pulmonar é um problema clínico comum visto mais tipicamente no cenário da insuficiência ventricular
esquerda, mas também ocorre na insuficiência renal, síndrome da angústia respiratória aguda, infecções
pulmonares e reações de hipersensibilidade. Os pulmões têm duas a três vezes o seu peso normal e
seccionamento revela líquido espumoso, tingido de sangue, representando uma mistura de ar, líquido de edema
e eritrócitos extravasados. Ocorre hipertensão pulmonar.

O edema cerebral pode ser localizado (devido ao abscesso ou neoplasma) ou pode ser generalizado, como na
encefalite, crises hipertensivas ou obstrução do fluxo externo venoso do cérebro. O trauma pode resultar em
edema local ou generalizado, dependendo da natureza ou extensão da lesão. Com o edema generalizado, o
cérebro é excessivamente expandido, com sulcos estreitados e giros distendidos, mostrando sinais de
achatamento contra o crânio inflexível.

PRINCIPAIS SITUAÇÕES CLÍNICAS COM EDEMA LOCALIZADO


Edema de membro inferior bilateral: obstrução ou estenose da veia cava inferior por trombose ou pressão
externa, por exemplo, gestação, tumor, ascite.

Edema de membro inferior unilateral: obstrução das principais veias de efluxo de um perna, por exemplo,
trombose das veias femoral ou ilíaca; veias varicosas nas pernas com retorno venoso comprometido

Causas incomuns de edema localizado: destruição ou bloqueio dos linfonodos inguinais ou linfáticos, por
exemplo, filaríase, excisão cirúrgica, linfonodos, radiação e tumor.

MORFOLOGIA
 Edema subcutâneo: mas evidente nos pés, tornozelos e parte inferior das pernas (edemas gravitacionais). O
edema generalizado (anasarca) é caracterizado por edema facial, sobretudo, periorbitário.
 Edema de órgãos sólidos: discreto aumento no tamanho e no peso, separação dos elementos
parenquimatosos e compressão da microcirculação.
 Pulmões: pesados, subcreptantes e úmidos. Septos alargados e líquido pobre em proteínas nos espaços
alveolares. Pode causar insuficiência respiratória aguda e morte por “afogamento” se não tratado prontamente.

HIPEREMIA E CONGESTÃO
Os dois termos significam aumento do volume sanguíneo no tecido ou na parte afetada. A hiperemia é um
processo ativo resultante do fluxo interno tecidual aumentado devido à dilatação arteriolar, como no músculo esquelético

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durante o exercício ou em locais de inflamação. O tecido afetado é avermelhado pelo congestionamento dos vasos com
sangue oxigenado.
A congestão (hiperemia passiva) é um processo passivo resultante do efluxo externo deficiente de um tecido. A
parte afetada adquire uma coloração vermelho-azulada devido à desoxigenação dos eritrócitos represados (cianose).
Pode ser localizada, como na obstrução venosa, ou sistêmica, como na insuficiência cardíaca.
Na insuficiência ventricular esquerda, os pulmões estão principalmente afetados; na insuficiência cardíaca
direita, os órgãos sistêmicos são afetados, por exemplo, fígado, baço, com preservação dos pulmões.
A congestão e o edema, em geral, ocorrem juntos, de maneira primária visto que a congestão no leito capilar
pode resultar em edema devido à transudação líquida aumentada. Na congestão de longa duração, denominada
congestão passiva crônica, a estase do sangue pouco oxigenado também causa hipóxia crônica, que pode resultar em
degeneração celular parenquimatosa ou morte, algumas vezes, com cicatrização microscópica.

MORFOLOGIA
Em geral, a hiperemia e a congestão estão associados ao edema. Quando agudas, os vasos estão distendidos e
os órgãos estão incomumente sanguinolentos. Quando crônicas, podem levar a atrofia hipóxica ou a morte das células
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parenquimatosas, ou a micro-hemorragias com deposição de Fe e fibrose.
Os órgãos mais afetados são os pulmões, fígado e baço. Os pulmões sofrem por congestão e edema
visualizados principalmente com insuficiência ventricular esquerda, como por exemplo, no infarto do miocárdio,
miocardite, miocardiopatia; cardiopatia reumática com estenose mitral; válvula mitral insuficiente com regurgitação. Os
capilares alveolares ficam ingurgitados e tortuosos; ocorre extravasamento de líquido proteináceo nos espaços aéreos;
com o decorrer do tempo, os septos edemaciados e impregnados com hemossiderina tornam-se fibrinóticos (induração
parda dos pulmões).
O fígado sofre com a congestão aguda e crônica, com insuficiência cardíaca direita (cor pulmonale), raramente
com obstrução da veia hepática ou da veia cava inferior. Quando agudas, o sangue apresenta-se vermelho-escuro,
tenso, ligeiramente pesado, com perda de sangue das veias centrais quando seccionadas. Quando crônicas, o sangue
apresenta-se vermelho-azulado, centro dos lóbulos congestionados com bordas de parênquima acastanhado, algumas
vezes gorduroso. Se ocorrer rotura de sinusoides centrais, verifica-se necrose hemorrágica central.
O baço sofre congestões agudas com infecções hematogênicas. O baço, durante hiperemia aguda, apresenta-se
discretamente aumentado, cianótico; aos cortes, exsudação de sangue e colapso. Quando crônicas, ocorre
esplenomegalia congestiva, fibrose perissinusoidal; a organização de micro-hemorragias leva à fibrose.

HEMORRAGIA
A hemorragia indica, em geral, extravasamento de sangue devido à ruptura do vaso. Como descrito previamente,
o sangramento capilar pode ocorrer sob condições de congestão crônica e uma tendência aumentada à hemorragia de
lesão geralmente insignificante é vista numa grande variedade de disfunções coletivamente clínicas denominadas
diáteses hemorrágicas.
Todavia, a ruptura de uma grande artéria ou veia é quase sempre devido à lesão vascular, incluindo trauma,
aterosclerose, ou erosão inflamatória ou neoplásica da parede do vaso.
A hemorragia pode ser manifestada em uma variedade de padrões, dependendo do tamanho, da extensão e da
localização do sangramento:
 A hemorragia pode ser externa ou interna (confinada dentro de um tecido). O acúmulo de sangue dentro do
tecido é chamado hematoma.
 As diminutas hemorragias de 1mm a 2mm na pele, mucosas ou superfícies séricas são denominadas petéquias
(com formato punctiforme) e são associadas tipicamente a pressão intravascular localmente elevada, baixa
contagem de plaquetas (trombocitopenia), função plaquetária defeituosa (como na uremia) ou déficits no fator de
coagulação.
 As hemorragias levemente maiores de 3mm são denominadas púrpuras e podem ocorrer de forma secundária
ao trauma, inflamação vascular ou fragilidade vascular aumentada.
 Hemorragias subcutâneas maiores que 1cm ou 2cm são denominadas equimoses e são caracteristicamente
vistas após trauma, porém podem ser exacerbadas por quaisquer das condições previamente mencionadas. Os
eritrócitos nessas hemorragias locais são degradados e fagocitados pelos macrófagos; a hemoglobina (cor
vermelho-azulada) é então enzimaticamente convertida em bilirrubina (cor azul-esverdeada), causando as
mudanças de características na cor de um hematoma.
 Os grandes acúmulos de sangue em uma ou outra cavidade corporal são denominados hemotórax,
hemopericárdio, hemoperitôneo ou hemartrose.
1
OBS : Melena e hematêmese são consideradas tipos de hemorragias externas partindo do pressuposto que a luz do
trato gastrointestinal é tido como parte do meio externo.

A rápida perda de até 20% do volume de sangue ou perdas lentas de até grandes quantidades pode ter pouco
impacto em adultos sadios; perdas maiores, entretanto, podem resultar em choque hemorrágico (hipovolêmico). O local
da hemorragia também é importante: o sangramento que seria trivial em tecidos subcutâneos pode causar morte de

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localizado no cérebro. Finalmente, a perda de ferro e uma anemia subsequente pela deficiência deste elemento tornam-
se um evento importante na perda sanguínea externa crônica ou recorrente (Ex: úlcera péptica ou sangramento
menstrual). Ao contrário, quando os eritrócitos são retidos, como na hemorragia dentro de cavidades ou tecidos
corporais, o ferro pode ser reutilizado para a síntese de hemoglobina.

HEMOSTASIA E TROMBOSE
Os dois processos estão intimamente relacionados. A hemostasia é vital para o controle normal do sangramento,
ocorre através da formação de um coágulo sólido no local da lesão no vaso, mas a trombose é um processo patológico,
com formação de uma massa coagulada de sangue no sistema vascular sem rotura.
A trombose tem o potencial de diminuir ou obstruir o fluxo vascular para as estruturas críticas, por exemplo,
coração e cérebro; deslocar-se ou fragmentar-se criando êmbolos obstrutivos; produzir infarto.

PROCESSO DE HEMOSTASIA NORMAL


Existem três fatores contribuintes importantes para a hemostasia e a trombose:
 A parede vascular com seu revestimento de endotélio e tecidos conjuntivos subendoteliais subjacentes;
 Plaquetas, essenciais para a hemostasia e para a formação de trombos;
 Sistema de coagulação.

A sequência geral de eventos na hemostasia no local da lesão vascular é a seguinte:


 Após a lesão inicial, há um breve período de vasoconstrição arteriolar mediado pela endotelina. O efeito é
transitório. Entretanto, o sangramento reiniciar-se-á se não houver ativação dos sistemas plaquetários e de
coagulação.
 A lesão endotelial expõe a matriz extracelular (MEC) subendotelial altamente trombogênica, permitindo que
as plaquetas se adiram e tornem-se ativadas, isto é, submetendo uma mudança na forma e liberação de
grânulos secretório. Em minutos, os produtos secretados recrutam plaquetas adicionais (agregação) para
formar um tampão hemostático; este é o processo da hemostasia primária;
 O fator tecidual, um fator pró-coagulante fixado à membrana sintetizando pelo endotélio, também é exposto
no local da lesão, culminando na ativação da trombina. Sucessivamente, a trombina converte o fibrinogênio
solúvel circulante em fibrina insolúvel, resultando na deposição local de fibrina. A trombina também induz
adicionalmente o recrutamento plaquetário e a liberação granular. Esta sequência, a hemostasia
secundária, leva mais tempo que o tampão plaquetário inicial;
 A fibrina polimerizada e os agregados plaquetários formam um tampão permanente e sólido para prevenir
qualquer hemorragia adicional. Neste estágio, os mecanismos contrarregulatórios (Ex: ativador do
plasminogênio tecidual – APT) são estabelecidos em movimento para limitar o tampão hemostático ao local
da lesão.

Por um lado, as células endoteliais possuem propriedades antiplaquetárias, anticoagulantes e fibrinolíticas,


mas, por outro lado, quando lesadas ou ativadas, exercem funções pró-coagulantes. Quando ocorre a lesão, as
plaquetas (que desempenham um papel central na hemostasia e na trombose) são expostas ao colágeno subendotelial
e a outras glicoproteínas do tecido conjuntivo. As plaquetas, além de uma grande variedade de receptores, apresentam
grânulos citoplasmáticos, nos quais encontramos infusões de serotonina, adenosinadifosfato (ADP) e de tromboxanos,
além de alguns fatores da coagulação. A seguir, são submetidas a adesão e alteração em sua forma, secreção (reação
de liberação) e agregação, eventos estes coletivamente chamados de ativação plaquetária.
 A adesão refere-se à inserção nos locais de lesão endotelial do fator de von Willebrand (fixam as plaquetas
ao colágeno como um “cimento”), pontes moleculares e dos receptores glicoproteicos no colágeno e
elementos do tecido conjuntivo. A deficiência genética da doença de von Willembrand causa distúrbios
hemorrágicos.
 Secreção ou reação de liberação libera conteúdos de grânulos plaquetários (proteínas de coagulação,
fatores de crescimento e enzimas) e corpúsculos densos (com ADP), resultando no aparecimento de um
complexo fosfolipídico da membrana na superfície da plaqueta, ao qual os fatores da coagulação aderem.
 Agregação implica na interaderência, iniciada por ADP e tromboxano A2, seguida pela geração de trombina
e, finalmente, fibrina.

O sistema de coagulação consiste, em essência, uma série de transformações de pró-enzimas em enzimas


ativadas, culminando na polimerização de fibrinogênio em fibrina. É comum dividir-se a coagulação em uma via
extrínseca e em uma via intrínseca, convergindo ambas para ativação do fator X. Na teoria, a via intrínseca é ativada
pelo fator de Hangeman (fator XII) e a via extrínseca pelo fator tecidual. Entretanto, há muitos elos entre as duas vias,
inclusive o fator tecidual que também ativa a via intrínseca.

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Uma vez formada a fibrina, ocorre a agregação plaquetária sobre a lesão vascular, culminando na formação de
um trombo sobre a mesma. Além de induzir a coagulação, a ativação da cascata da coagulação estabelece em um
movimento uma cascata fibrinolítica que limita e regula o tamanho do coágulo final. Isso é realizado principalmente pela
geração da plasmina a partir do plasminogênio (por uma via dependente do fator XIIa).

TROMBOSE
A trombose é um tipo de coagulação intravascular patológico. O trombo representa a hemostasia no sistema
vascular intacto. Na trombose, atuam três influências (tríade de Virchow):
 Lesão endotelial: é o fator trombogênico mais importante, podendo induzir a trombose sozinha. É
particularmente importante nas artérias do coração (como ocorre na aterosclerose ulcerativa e no infarto
transmural do miocárdio). Quando ocorre lesão, as células são ativadas com liberação de fatores trombolíticos
(e antitrombolíticos), o colágeno é exposto e tem início a série de eventos plaquetários e da coagulação.
 Alterações no fluxo normal: a turbulência nas artérias no coração ou a estase nas veias interrompe o fluxo
laminar e lâmina plasmática que separa os elementos figurados da parede vascular.
o Plaquetas são ativadas pelo contato com endotélio;
o Redução do fluxo retarda a diluição dos fatores de coagulação ativados e a depuração hepática;
o Estase ou turbulência retardam o influxo dos inibidores;
o A turbulência pode induzir lesão endotelial.
 Hipercoagulabilidade: trata-se de um fenômeno mal definido, que não está associado e achados laboratoriais
compatíveis e significativos. Considerado como fator responsável pela tendência aumentada à trombose com
deficiência de antitrombina III ou de proteína C; politraumatizados; câncer disseminado; síndrome nefrótica;
anticoncepcionais orais; no final da gravidez ou após o parto.

Os trombos podem formar-se em qualquer parte do sistema cardiovascular. Nas câmaras cardíacas e na aorta,
devido ao rápido fluxo, são não-oclusivos (mural). Nos locais de origem, os trombos costumam estar firmemente fixados,
mas nas extremidades ascendentes e descendentes podem propagar-se produzindo cabeças ou caudas frouxamente
fixadas que podem fragmentar-se e embolizar.

DESTINO DO TROMBO
Depois de formado o trombo, se o paciente sobreviver aos efeitos isquêmicos imediatos do mesmo, pode ocorrer
uma das seguintes sequências:

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 Propagação do trombo obstruindo um vaso ou um ramo crítico: o trombo pode acumular mais plaquetas e fibrina,
levando eventualmente à obstrução do vaso.
 Embolização parcial ou total: os trombos podem deslocar-se e viajar para outros locais na vasculatura.
 Resolução e dissolução: remoção dos trombos por atividade fibrinolítica. Algumas moléculas são sintetizadas
para agir no mecanismo de regulação da coagulação: antitrombina III, proteínas C e S, inibidor da via do fator
tecidual-TFPI, heparina.
 Organização e recanalização: os trombos podem induzir a inflamação e fibrose (organização) e podem tornar-se
eventualmente recanalizadas; isto é, podem restabelecer o fluxo vascular, ou podem ser incorporados na parede
vascular espessada, formando uma cicatriz com pequenos novos vasos.

SIGNIFICADO CLÍNICO
Os trombos arteriais podem obstruir vasos críticos, por exemplo, coronário, cerebral. Aqueles localizados nas
câmaras cárdicas podem embolizar para a perna, rins e baço. No lado arterial, os trombos tendem a cinza-avermelhados
e podem atingir os seguintes locais: ventrículo esquerdo sobre infarto do miocárdio, apêndices auriculares; aorta sobre
ateromas ulcerados e fissurados; artérias ateroscleróticas; sacos aneurismáticos; etc.
Os trombos venosos nas veias profundas das pernas são problemas comuns. Em geral são silenciosos, podem
embolizar para os pulmões (causando tromboembolismo pulmonar) e tendem a ocorrer em certos quadros clínicos: idade
avançada; repouso ao leito e imobilização (associada a estase vascular); cardiopatias (infarto do miocárdio, estenose
mitral reumática, insuficiência cardíaca congestiva, lesão vascular ou anomalia cardíaca congênita); lesão tecidual
(fraturas, queimaduras, trabalho de parto); câncer visceral disseminado; final de gestação ou período pós-parto; uso de
anticoncepcionais orais (estrogênio em altas doses).

OBS³: A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é definida como um fenômeno caracterizado por formação
rápida e insidiosa de trombos de fibrina disseminada na microcirculação. É mais comum em mulheres pós-parto, mas o
sistema de ativação pode ser ativado de forma disseminada por meio de células cancerígenas ou venenos de cobras.
Com o desenvolvimento de trombos múltiplos, há um consumo concomitante de plaquetas e proteínas coagulantes (daí,
o sinônimo coagulopatia de consumo); ao mesmo tempo, os mecanismos fibrinogênicos são ativados e como resultado
uma disfunção inicialmente trombótica pode desenvolver-se numa disfunção grave de hemorragias por falta de fatores
de coagulação. Deve ser enfatizado que a CID não é uma doença primária, mas sem dúvida uma complicação potencial
de qualquer condição associada com ativação disseminada de trombina.

EMBOLIA
Representa uma massa intravascular sólida, líquida ou gasosa transportada pelo sangue até um local distante de
sua origem. Mais de 98% têm como origem trombos (tromboembolia). Entre os outros tipos possíveis, os mais comuns
são fragmentos de placas ateromatosas (ateroêmbolos) e embolia gordurosa.
Os êmbolos que surgem nas veias impactam nos pulmões e podem causar tromboembolismo pulmonar, cuja
principal complicação é a embolia pulmonar. Os êmbolos que surgem no lado arterial da circulação, mais amiúde nos
trombos intracardíacos, costumam impactar para as pernas, cérebro e vísceras e, em geral, causam infartos.
 Tromboembolismo pulmonar: os êmbolos venosos originam-se de trombos venosos profundos da coxa, e
são, em geral, carregados através de canais progressivamente maiores, passando para o lado direito do
coração e, daí, para a vasculatura pulmonar. Dependendo do tamanho do embolo, ele pode ocluir a principal
artéria pulmonar, impactar-se através da bifurcação ou distribuir-se nas arteríolas menores ramificadas. A morte
súbita, insuficiência cardíaca direita (cor pulmonale) ou colapso cardiovascular ocorre quando 60% ou mais da
circulação pulmonar é obstruída com êmbolos.
 Tromboembolismo sistêmico: refere-se aos êmbolos que viajam dentro da circulação arterial. A maioria surge
de trombos murais intracardíacos, dois terços dos quais estão associados a infartos da parede ventricular
esquerda e outro quatro com átrios esquerdos dilatados e fibrilantes. Ao contrário dos êmbolos venosos que
tendem a alojar-se principalmente num leito vascular (o pulmão), os êmbolos arteriais podem viajar para uma
ampla variedade de locais.
 Embolia gordurosa: glóbulos microscópicos podem ser encontrados na circulação após fraturas de ossos
longos (que tem medula óssea amarela) ou, raramente, no cenário do trauma de tecido mole e queimaduras.
Placas ateromatosas podem ainda formar êmbolos migratórios. A síndrome embólica gordurosa é caracterizada
por insuficiência pulmonar, sintomas neurológicos, anemia e trombocitopenia. Os pacientes apresentam
sintomas que se originam 3 dias após a lesão: taquipneia, dispneia e taquicardia; podem apresentar ainda
trombocitopenia devido à adesão plaquetária a miríades de glóbulos gordurosos, sendo removidos da
circulação; a anemia pode resultar como consequência da agregação plaquetária.
 Embolia gasosa: as bolhas gasosas dentro da circulação podem obstruir o fluxo vascular quase tão
prontamente como as massas trombóticas. As bolhas (geralmente de Nitrogênio ou gás Hélio) agem como
obstruções físicas e podem coalescer-se para formar massas espumosas suficientemente grandes para ocluir
os grandes vasos. Uma forma particular de embolia gasosa, denominada doença de descompressão, ocorre
quando os indivíduos são expostos a mudanças bruscas na pressão atmosférica. Os mergulhadores e os

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praticantes de pesca submarina, os trabalhadores de construções subaquáticas e indivíduos em aeronaves


despressurizadas em rápida ascensão estão todos sob risco.
 Embolia do líquido amniótico: é uma complicação grave e incomum. O início é caracterizado por dispneia
abrupta grave, cianose e choque hipotensivo, seguido de convulsões e coma. A causa de base é a infusão de
líquido amniótico ou tecido fetal na circulação materna via um rasgo nas membranas placentárias ou ruptura
das veias uterinas.

INFARTO
Um infarto é uma área de necrose isquêmica causada pela oclusão do suprimento arterial ou da drenagem
venosa num tecido particular. Raramente é causado por obstrução da drenagem venosa, em geral em órgão sem canais
de desvio, como por exemplo, ovários e testículos.
As obstruções vasculares apresentam as seguintes características:
 Na maioria dos casos têm origem trombótica ou embólica;
 Raramente são provocados por tumores expansíveis, espasmo, aprisionamento de uma víscera em um saco
herniário, torção de uma víscera móvel, compressão das veias de paredes delgadas, etc.

Nem todas as oclusões vasculares levam a infarto. Os fatores que modificam o resultado incluem:
 Estado geral do sangue e do sistema cardiovascular (anemia e ICC aumentam a probabilidade);
 Padrão anatômico do suprimento vascular (Ex: o polígono de Willis diminui a probabilidade de infartos)
 Velocidade do desenvolvimento de oclusão;
 Vulnerabilidade do tecido à isquemia: os neurônios e as células miocárdicas e epiteliais dos túbulos
proximais dos rins são especialmente sensíveis à isquemia (hipóxia).

Os infartos são classificados como hemorrágicos ou anêmicos, e também sépticos ou moles.


 Os infartos hemorrágicos ocorrem com oclusão venosa e nos tecidos que são frouxos ou que apresentam
circulação dupla ou anastomótica.
 Os infartos brancos ou pálidos ocorrem nos órgãos sólidos com artérias terminais.

CHOQUE
O choque (colapso vascular) consiste em um sério distúrbio hemodinâmico e metabólico devido a uma
hipoperfusão disseminada das células e tecidos devido ao volume sanguíneo circulante inadequado. Este fato gera uma
incapacidade do sistema circulatório de manter aporte sanguíneo adequado a microcirculação devido à diminuição da
perfusão de nutrientes aos órgãos vitais, depuração inadequada de metabólitos e um desvio hipóxico proveniente do
metabolismo aeróbico para anaeróbico, às vezes resultando em acidose láctica.
As causas do choque estão relacionadas a uma queda do volume sanguíneo circulante efetivo por conta de uma
propulsão cardiopulmonar inadequada (problemas em nível do pulmão e coração) ou uma grande vasodilatação
periférica (o que pode fazer com que os órgãos não sejam bem perfundidos).
O choque pode ser agrupado em cinco grandes categorias: choque cardiogênico, hipovolêmico, anafilático,
neurogênico e séptico.

TIPOS DE CHOQUE
 Choque cardiogênico: resulta da falência da bomba miocárdica. Isso pode ser causado por dano miocárdico
intrínseco (infarto), arritmias ventriculares, compressão extrínseca (tamponamento cardíaco), obstrução ao fluxo
externo (embolia pulmonar), rupturas ventriculares, miocardites, etc. Em suma, qualquer afecção que previna o
enchimento cardíaco direito ou esquerdo (embolia pulmonar, tamponamento cardíaco e mixoma atrial) pode
causar uma dificuldade de expulsão do sangue do coração em direção aos demais órgãos.

 Choque hipovolêmico: é um fenômeno secundário à perda do volume sanguíneo ou plasmático. Isso pode ser
causado por hemorragia, perda líquida por queimaduras graves, trauma, diarreia, vômitos, formação excessiva
de urina, transpiração excessiva.

 Choque anafilático: decorre de uma reação de hipersensibilidade do tipo 1 a injeção de drogas ou soros,
picadas de insetos, ingestão de alimentos. Indivíduos previamente sensibilizados com anticorpos do tipo IgE, ao
manter um novo contato com aquele mesmo antígeno que o sensibilizara previamente, apresentam a formação
de complexos antígeno-anticorpos. Estes complexos se aderem à membrana plasmática dos mastócitos, que
passam a liberar mediadores químicos como a histamina, a heparina, fator quimiotático para neutrófilos, etc.
Estes mediadores desencadeiam então uma vasodilatação sistêmica, aumento da permeabilidade vascular e
edema generalizado, o que culmina em uma hipotensão grave e falência da circulação periférica, caracterizando
o estado de choque.
Os sintomas respiratórios ocorrem devido a espasmos da musculatura bronquial e edema das mucosas
brônquicas e glótica. É comum também o desenvolvimento de prurido generalizado devido à ação irritativa da
histamina sobre as terminações nervosas.
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 Choque neurogênico: é decorrente do comprometimento do controle neural do tônus vasomotor provocando


vasodilatação generalizada. É causada por lesão aguda do cérebro ou da medula espinhal e por acidente
anestésico.

 Choque séptico: é a causa mais comum de morte na UTI. O choque séptico é consequência da resposta do
sistema imunológico do hospedeiro a agentes infecciosos. A maioria dos casos (70%) é provocada por bacilos
gram-negativos produtores de endotoxinas (daí o termo choque endotóxico).
As endotoxinas são lipopolissacarídios (LPSs) da parede bacteriana que são liberados quando as paredes
celulares são degradadas como ocorre durante uma resposta inflamatória. Esta LPS, ao cair na corrente
sanguínea, une-se a uma proteína circulante e torna-se capaz de se ligar a um receptor de superfície celular dos
monócitos e macrófagos (CD14). Esta reação desencadeia a liberação de uma grande variedade de citocinas
como a IL-1 e o TNF que geram e propagam o estado patológico. Este induz a produção de proteínas
coagulantes, óxido nítrico (hipotensão), aumento da expressão das moléculas de adesão para neutrófilos pelas
células endoteliais (o que gera focos inflamatórios), efeito tóxico direto sobre o endotélio e a ativação da via
extrínseca da coagulação (com a tendência de formação de tromboembolismos). Deste modo, as extremidades e
órgãos periféricos não vão ser bem perfundidos (principalmente os pulmões e o fígado). Todos estes fatores
causam, portanto:
 Vasodilatação sistêmica (hipotensão)
 Contratilidade miocárdica diminuída
 Lesão e ativação endotelial, causando adesão leucocitária e dano capilar alveolar pulmonar
 Ativação do sistema de coagulação, culminando em coagulação intravascular disseminada (ver OBS³).
Os resultados clínicos da liberação destes mediadores são:
 Tríade de hipotensão (devido à liberação de óxido nítrico), coagulação intravascular disseminada (devido
à ativação de proteínas coagulantes por TNF) e distúrbios metabólicos (por diminuição da perfusão);
 Lesões endoteliais devido à ação danosa do TNF (que induz à apoptose) o que também favorece à
trombose;
 Hipotensão devido à vasodilatação sistêmica com queda da pressão arterial
 Redução da contratilidade miocárdica devido à diminuição da pressão de perfusão com lesão das células
miocárdicas e consequente diminuição do débito e perfusão tissular;
 Lesão endotelial pode ocorrer devido a ativação dos neutrófilos antes deles saírem dos vasos o que
associado a uma maior aderência endotelial pode resultar em lesão difusa dos capilares alveolares
(síndrome da angústia respiratória do adulto por edema pulmonar).
 O fígado também é suscetível a lesão pelos neutrófilos, podendo ocorrer falta da gliconeogênese com
insuficiência na capacidade de manter os níveis normais de glicose;
 A ativação do sistema de coagulação, o que gera a CID (devido a uma maior expressão de proteínas de
coagulação, lesões endoteliais e ativação da via extrínseca da coagulação). Muitos órgãos passam a
apresentar inflamações e trombose intravascular, podendo ocorrer falência de múltiplos órgãos.

ESTÁGIOS DO CHOQUE
O choque é uma disfunção que, se não corrigida, leva à morte. A menos que o insulto seja maciço e rapidamente
letal, o choque tende a desenvolver-se através de três fases gerais:
 Uma fase não-progressiva inicial durante a qual os mecanismos compensatórios reflexos são ativados e a
perfusão dos órgãos vitais é mantida. Uma variedade de mecanismos neuro-humorais ajuda a manter o débito
cardíaco e a pressão sanguínea nesta fase: reflexos barorreceptores, liberação de catecolaminas, ativação do
eixo renina-angiotensina-aldosterona, liberação hormonal diurética e estimulação simpática generalizada. O
efeito final é taquicardia, vasoconstricção periférica e conservação renal de líquido.
 Um estágio progressivo, caracterizado por hipoperfusão tecidual e início da piora circulatória e desequilíbrios
metabólicos, incluindo acidose. Neste cenário de hipóxia, a respiração aeróbia intracelular é substituída pela
glicólise anaeróbia com produção excessiva de ácido láctico. A acidose láctica metabólica diminui o pH tecidual
e torna menos intensa a resposta vasomotora, as arteríolas dilatam-se e o sangue começa a acumular-se na
microcirculação. Este acúmulo expõe as células endoteliais ao desenvolvimento de lesão anóxica com CID
subsequente.
 Um estágio irreversível, que se estabelece após o corpo ter causado a si próprio lesão celular e tecidual tão
grave que mesmo se os defeitos hemodinâmicos fossem corrigidos, a sobrevivência não seria possível. A lesão
celular disseminada é refletida na fuga enzimática lisossomal, com agravamento adicional do estado do choque.
Neste ponto, o paciente tem uma interrupção renal completa devido à necrose tubular aguda e, apesar das
medidas médicas heroicas, a piora clínica quase que inevitavelmente culmina em morte.

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PATOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

DOENÇAS INFECCIOSAS

As doenças infecciosas matam mais de 10 milhões de pessoas por ano nos países em desenvolvimento, onde a
maior parte das crianças morre por infecções respiratórias e diarreias provocadas por vírus e bactérias comuns. Os
postulados de Koch, assim como esse capítulo, ligam um micro-organismo específico a uma patologia específica e suas
manifestações clínicas.
Em medicina, uma doença infecciosa ou doença transmissível é qualquer doença causada por um agente
biológico (por exemplo: vírus, bactéria ou parasita), em contraste com causa física (por exemplo: queimadura ou
intoxicação química).

TRANSMISSÃO E DISSEMINAÇÃO DOS MICRÓBIOS


Por muitas vezes, a via de entrada pra micro-organismos é a própria superfície epitelial ou mucosas, que são
barreiras da defesa imunológica inata. Os micróbios podem entrar no hospedeiro por inalação, ingestão, transmissão
sexual, picadas de insetos ou animais. Estes apresentam propriedades quimiotáxicas que fazem com que os agentes
patogênicos tenham afinidade pelo seu sítio de ação.
Em geral, as infecções dos tratos
respiratório, gastrointestinal ou geniturinário
ocorrem em pessoas saudáveis e são causadas por
micro-organismos relativamente virulentos que são
capazes de lesionar ou penetrar barreiras epiteliais
intactas. As principais barreiras biológicas são:
 Pele: o ressecamento constante e a
descamação do epitélio queratinizado
impermeável servem como barreira, além
da competição com as bactérias comensais.
 Trato gastrointestinal (TGI): a maioria dos
patógenos gastrointestinais é transmitida
pela alimentação ou por bebidas
contaminadas com material fecal. As
principais barreiras deste sistema são:
acidez gástrica, camada mucosa viscosa
que reveste o intestino, as enzimas
pancreáticas líticas e dos detergentes
biliares, os anticorpos IgA secretados e a
competição com as bactérias comensais no
colo.
 Trato respiratório: as principais barreiras são os envoltórios mucociliares nas vias aéreas superiores e
macrófagos e neutrófilos dentro dos alvéolos. Os micro-organismos são contidos pelo muco secretado pelas
células caliciformes e são transportados então pela ação ciliar de volta à garganta, onde são engolidos ou
depurados. O dano à defesa mucociliar resulta de ataques repetidos por tabagistas e pacientes com fibrose
cística, enquanto a lesão aguda ocorre em pacientes intubados e naqueles que aspiram acido gástrico.
 Trato urogenital: o trato urogenital é quase sempre invadido do exterior via uretra. O fluxo (do jato urinário),
através do trato urinário várias vezes ao dia, e a acidez secundária à hiperinfecção com lactobacilos são meios
de prevenção a infecções.

Alguns micro-organismos proliferam-se no local da infecção, ainda que outros penetrem na barreira epitelial e se
propaguem em outros locais via vasos linfáticos, sangue ou nervos. A propagação microbiana segue, inicialmente, o
plano tecidual de menor resistência e a anatomia linfática regional e vascular. No sangue, os micro-organismos podem
ser transportados livremente ou dentro de células hospedeiras.
As manifestações de doença infecciosa podem surgir em locais distantes daqueles em que os micróbios entram.
Os agentes infecciosos, para causar doenças, lesionam diretamente os tecidos ao penetrar nas células, liberam toxinas
ou comprometem os vasos sanguíneos. Os micróbios também induzem respostas celulares que provocam lesão tecidual
adicional, incluindo supuração, cicatrização e reações de hipersensibilidade. Os agentes infecciosos estabelecem a
infecção e lesionam os tecidos de três maneiras: (1) eles podem contatar ou entrar nas células hospedeiras e causar
diretamente a morte da célula; (2) podem liberar toxinas que destroem as células à distância ou danificar vasos
sanguíneos, causando morte isquêmica; (3) podem induzir as respostas celulares do hospedeiro que, mesmo
direcionadas contra o invasor, causam dano tecidual adicional.

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 Mecanismo da lesão viral: os vírus podem danificar diretamente as células hospedeiras entrando nelas e
replicando-se à custa do hospedeiro. A predileção dos vírus em infectar certas células e não outras é
denominado tropismo tecidual e é determinada por vários fatores, incluindo: receptores da célula hospedeira aos
vírus; fatores de transcrição celular que reconhecem o intensificador viral; barreiras anatômicas; temperatura
local, pH e defesas do hospedeiro. Os vírus matam as células do hospedeiro por inibir o DNA, o RNA ou a
síntese proteica da célula-hospedeira, por lesionar a membrana plasmática, por lisar as células e por induzir uma
resposta imunológica do hospedeiro às células infectadas pelo vírus.
 Mecanismos da lesão bacteriana: o dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro depende da habilidade da
bactéria em se aderir às células hospedeiras, invadir células e tecidos, e liberar toxinas. As adesinas bacterianas
incluem os pelos filamentosos e hemaglutininas, que determinam quais células do hospedeiro serão atacadas.
As bactérias podem se reproduzir dentro dos fagolisossomas ou do citosol.

CATEGORIAS DE AGENTES INFECCIOSOS

VÍRUS
 Constituem organismos intracelulares obrigatórios;
 Contém DNA ou RNA dentro de um capsídeo ou revestimento proteico ou esférico, o qual pode ser circundando
por uma dupla camada lipídica (envelope);
 Causa doença aguda (Ex: resfriados, gripes), latência por período prolongado e reativação a longo prazo (Ex:
herpes-vírus) ou doença crônica (Ex: HBV e HIV).

BACTERIÓFAGOS E PLASMÍDEOS
São elementos genéticos móveis que codificam fatores de virulência bacteriana (Ex: adesinas, toxinas ou
resistência ao antibiótico).

BACTÉRIAS
 Carecem de núcleos, porém apresentam paredes celulares rígidas, contendo duas camadas duplas de
fosfolipídios (espécies Gram-negativas) ou uma única dupla camada (bactérias Gram-positivas).
 São as principais causas de doença infecciosa severa;
 Crescem no meio extracelular (Ex: Pneumococcus) ou intracelular (Ex: Mycobacterium tuberculosis)

CLAMÍDIA, RICKETISA E MICOPLASMA


 São similares às bactérias, porém carecem de certas estruturas (uma parede celular-micoplasma) ou
capacidades metabólicas;
 As clamídias provocam infecções geniturinárias, conjuntivite e infecções respiratórias dos neonatos.
 As Ricketsias são transmitidas por insetos, inclusive piolhos, carrapatos e ácaros.
 Os microplasmas ligam-se à superfície das células epiteliais e provocam pneumonia atípica ou uretrite não-
gonocócica.

FUNGOS
 Apresentam paredes celulares espessas, contento ergosterol, e crescem em seres humanos como tubos
delgados e brotamento de células leveduriformes;
 Podem produzir em indivíduos saudáveis infecções superficiais, abcessos ou granulomas; em indivíduos
imunocomprometidos, geram infecções sistêmicas caracterizadas por necrose tecidual, hemorragia e oclusão
vascular.
 Em pacientes com AIDS, o organismo oportunista Pneumocystis carinii provoca uma pneumonia letal.

PROTOZOÁRIOS
 São células únicas com um núcleo, uma membrana plasmática flexível e organelas citoplasmáticas complexas
 O Trichomonas vaginalis é transmitido por via sexual.

HELMINTOS
 São organismos multicelulares altamente diferenciados com ciclos de vida complexos
 Provocam doença em proporção ao número dos organismos infectantes

ECTOPARASITAS
 São artrópodes (Ex: piolho e carrapatos) que se fixam e vivem sobre a pele e podem ser vetores para outros
patógenos.

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INFECÇÕES VIRAIS
Para danificar as células do hospedeiro, os vírus necessitam ser reconhecidos por receptores das células
hospedeiras. Os vírus possuem proteínas específicas na superfície celular que se ligam às proteínas particulares da
superfície da célula hospedeira (Ex: a proteína gp120 do HIV liga-se ao CD4 nas células T). Vale ressaltar que a primeira
célula que chega a um foco de infecção viral não é o neutrófilo, mas sim, o linfócito.
Uma vez que os vírus estejam dentro das células hospedeiras, eles podem destruí-las ou causar dano tecidual
de várias maneiras:
 Realizar uma fase epissomal, ou seja, utilizar do próprio citoplasma do hospedeiro para replicar sem ser
necessário imprimir seu genoma. Entretanto, os vírus podem, por meio de uma transcriptase reversa, imprimir
seu genoma e tomar o controle da maquinaria genética de uma célula;
 Inibindo a síntese de DNA, RNA ou de proteínas da célula hospedeira;
 Danificar diretamente a integridade da membrana plasmática da célula hospedeira;
 Causar a lise das células hospedeiras como faz o vírus influenza com as células epiteliais respiratórias e o vírus
da poliomielite e da raiva com os neurônios;
 Manipular e induzir a morte programada das células (apoptose);
 Induzir a ativação do sistema imune, em que os macrófagos podem atacar as células infectadas por vírus. Estas
células passam a apresentar proteínas (via MHC de classe I) que foram sintetizadas pelo genoma viral;
 Podem danificar as células envolvidas na defesa antimicrobiana do hospedeiro, gerando infecções secundárias;
 Destruição viral de um tipo de célula que pode causar a morte de outras células que dependem delas;
 Alguns vírus podem causar a proliferação e transformação celulares resultando em cânceres.

INFECÇÕES POR CITOMEGALOVÍRUS


São infecções latentes crônicas (infecções por herpes-vírus) de grande importância clínica. O citomaglovírus
(CMV), um herpesvírus do grupo-β, pode produzir uma grande variedade de doenças, dependendo da idade do
hospedeiro e, mais importante, da condição imune deste. O principal envelope glicoproteico do CMV liga-se ao receptor
de crescimento epidérmico do hospedeiro e passa a causar uma infecção do tipo mononuclear ou assintomática em
indivíduos saudáveis, mas causa infecções sistêmicas devastadoras em neonatos e pacientes imunocomprometidos.
Em cortes histológicos, não é possível observar o vírus dentro da célula, mas sim, os seus efeitos citopáticos na
mesma. O que aparece é a visualização de inclusões mal definidas citoplasmáticas e nucleares, deixando a célula com
um aspecto de olho de coruja devido à formação de uma grande esfera basofílica circundada por um halo claro. Pode
atingir o epitélio, o endotélio, os pneumócitos e células do TGI. O CMV disseminado causa necrose focal com inflamação
em qualquer órgão.
Podem ocorrer infecções congênitas, em que o vírus é adquirido da mãe com infecção primária (que não tem
imunoglobulinas protetoras), desenvolvendo a doença da inclusão citomegálica (DIC). A DIC se parece com
eritroblastose fetal. Os lactantes afetados podem sofrer retardo do crescimento intrauterino, ser profundamente doentes
e manifestar icterícia, hepatoesplenomegalia, anemia e encefalite.
A manifestação clínica mais comum da infecção pelo CMV em hospedeiros imunocompetentes além do período
neonatal é uma doença infecciosa do tipo mononucleose, com febre, linfocitose atípica, linfadenopatia, e hepatomegalia
acompanhada por resultados de testes anormais da função hepática.
Em indivíduos imunocomprometidos (pacientes beneficiários de transplantes de órgãos sólidos ou de medula
óssea e pacientes com AIDS) apresentam uma séria disseminação do CMV, pondo em risco a sua vida por afetar
principalmente os pulmões (pneumonite), TGI (colite) e retina (retinite). O sistema nervoso central é geralmente poupado.
Na infecção pulmonar, um infiltrado mononuclear intersticial com focos de necrose se desenvolve acompanhado por
células aumentadas típicas com inclusões.

VÍRUS DO HERPES SIMPLES


O HSV-1 (acomete o hemicorpo superior) e o HSV-2 (acomete principalmente o hemicorpo inferior) difere
sorologicamente, porém são geneticamente similares e causam um conjunto similar de infecções primárias e
recorrentes. São vírus grandes, com duplo filamento de DNA, circundados por um envelope, os quais são neurotrópicos
e provocam o herpes simples (HSV-1), o herpes genital (HSV-2), cegueira corneal e encefalite (raramente).
Nas infecções primárias, o HSV-1 e HSV-2 replicam-se e provocam lesões vesiculares na epiderme da pele e
das mucosas. Nas infecções secundárias, os herpes-vírus, que permanecem latentes nos neurônios, espalham-se, a
partir dos gânglios regionais, para pele e membranas mucosas.
A gengivoestomatite, geralmente encontrada em crianças, é causada pelo HSV-1. Trata-se de uma erupção
vesicular que se estende da língua à retrofaringe e causa linfadenopatia cervical. O herpes genital é causado geralmente
pelo HSV-2, sendo caracterizado pela formação de vesículas nas membranas da mucosa genital, bem como na genitália
externa que são rapidamente convertidas em ulcerações superficiais, cercadas por um infiltrado inflamatório.
As lesões por herpes-vírus mostram grandes inclusões intranucleares portadoras do vírus, róseas ou purpúreas,
com a produção de sincícios multinucleados, os quais são diagnosticados em esfregaços do líquido oriundo de vesículas
intraepiteliais (preparações de Tzanck).

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VÍRUS VARICELA-ZOSTER
Duas condições (varicela e herpes-zóster) são causadas pelo vírus varicela-zóster (VVZ). A infecção aguda com
VVZ causa varicela (catapora); reativação do VVZ causa herpes-zóster. Varicela e herpes-zoster nada mais são que
manifestações clínicas diferentes de uma mesma doença. Como o HSV, o VVZ infecta membranas mucosas, pele e
neurônios e causa uma infecção primária autolimitada em indivíduos imunocompetentes. Ao contrário da HSV, o VVZ é
transmitido de forma epidérmica por aerossois, dissemina-se hematogenicamente e causa lesões cutâneas vesiculares
disseminadas. O VVZ infecta os neurônios e/ou células satélites em torno dos neurônios no gânglio da raiz nervosa
dorsal sensitiva (por isso a razão de tanta dor, que é tratada com vitamina B1 que é antineurítica) e a infecção pode
retornar muitos anos depois causando o herpes-zoster. A recorrência localizada do VVZ é mais frequente e dolorosa nos
dermátomos inervados pelo gânglio do trigêmeo.
O enxantema da varíola ocorre aproximadamente duas semanas após a infecção respiratória. Cada lesão
avança rapidamente de uma mácula para uma vesícula, e se parece com uma gota de orvalho numa pétala de rosa. No
exame histológico, as vesículas da varíola contêm inclusões intranucleares nas células epiteliais como aquelas do HSV-
1. Após poucos dias, a maioria das vesículas da varíola se rompe, descama e cura-se por regeneração, deixando
cicatrizes.
O herpes-zóster ocorre quando os VVZ que permaneceram por um longo período em latência no gânglio da raiz
dorsal após uma infecção prévia de varicela são reativados e infectam nervos sensitivos que carregam o vírus para um
ou dois dermátomos correspondentes. Ocorre dor especialmente forte quando os nervos trigêmeo e facial são
acometidos, causando paralisia facial (síndrome de Ramsay Hunt). Nos gânglios sensitivos, há um infiltrado
predominantemente mononuclear, denso, com inclusões herpéticas mononucleares dentro dos neurônios e suas células
de sustentação.

VÍRUS DA HEPATITE A
A hepatite A é uma doença aguda do fígado causada pelo vírus da Hepatite A (HAV  Familia: Picornaviridae;
Gênero: Hepatovírus), geralmente de curso benigno. O vírus da Hepatite A é de RNA unicatenar (simples) positivo (é
usado diretamente como mRNA na síntese proteica). Tem capsídeo icosaédrico, mas não possui envelope.
O vírus é muito resistente a condições externas adversas (sobrevivendo em temperaturas relativamente altas,
o
como a 60 C por 30min). A transmissão se dá por via oral-fecal, uma vez que o vírus não se encontra nas secreções
naturais do corpo, sendo mais frequente em crianças e adolescentes. É transmitido, por exemplo, por meio de alimentos
contaminados ou água (do mar ou de piscinas, por exemplo). O período de incubação dura cerca de um mês (2 a 4
semanas). No intestino infecta os enterócitos da mucosa onde se multiplica. Daí dissemina-se pelo sangue, e depois
infecta principalmente as células para as quais mostra a preferência, os hepatócitos do fígado (causando icterícia). Este
tropismo é devido à abundância nessas células dos receptores membranares a que o vírus se liga durante a invasão. Os
vírions produzidos são secretados nos canais biliares e daí migra para o duodeno, sendo expelidos nas fezes. Os
sintomas são tantos devidos aos danos do vírus como à reação destrutiva para as células infectadas pelo sistema
imunitário. No sangue, ocorre a produção de IgM e IgG anti-HAV, garantindo uma imunidade permanente ao indivíduo.
Mais da metade dos doentes poderão ser assimtomáticos, particularmente crianças. Surgem geralmente de
forma abrupta febre, dor abdominal, náuseas, alguma diarreia que se mantém durante cerca de um mês. Mais de
metade dos doentes desenvolve icterícia. Em 99,9% dos casos segue-se a recuperação e cura sem problemas. Em
0,1% dos casos, o HVA pode gerar uma hepatite fulminante por insuficiência hepática aguda, diferentemente da hepatite
B e C, que geram quadros mais complexos. A hepatite A, por se tratar de uma doença benigna, não provoca, portanto,
uma fase crônica, sem cursar para uma fase de portador, cirrose ou hepatocarcinoma (cancro do fígado).

VÍRUS DA HEPATITE B
O vírus da hepatite B (HBV), o agente etiológico da “hepatite sérica”, é uma causa significante de doença
hepática aguda e crônica em todo o mundo. É uma doença infecciosa frequentemente crônica causada pelo vírus da
Hepatite B (HBV  Família: Hepadnaviridae; Gênero: Orthohepadnavirus), um vírus de DNA, mais complexo, com um
período de incubação que pode chegar a 6 meses. A transmissão pode se dar por via parenteral (agulhas infectadas e
transfusão sanguíena), perinatal (transmissão vertical, que geralmente forma portadores assintomáticos) e sexual.
Diferentemente do HAV, está presente nas secreções corpóreas.
A hepatite B apresenta uma fase aguda (de forma fulminante em 1% dos casos) mas que pode regridir; e pode
progredir ainda para uma fase crônica (em uma pequena porcentagem), com cirrose hepática ou hepatocarcinoma.
O vírus da hepatite D é um vírus defeituoso (não tem a capacidade de formar cápsulas e antígenos de
superfície) que só ataca células já infectadas pelo HBV piorando o prognóstico dos doentes com hepatite B crônica. Isso
acontece porque o HDV necessita de um antígeno de superfície gerado por infecções do HBV. Quando os dois vírus são
contraídos simultaneamente por um mesmo indivíduo, desenvolve-se coinfecção, sendo um pouco mais grave. A
superinfecção acontece naqueles casos em que a criança, portadora assintomática do vírus B, contraiu o vírus D,
passando a apresentar um prognóstico mais reservado e mais grave que a coinfecção. A hepatite B pode, portanto, se
manifestar clinicamente das seguintes maneiras:
 Infecção assintomática;
 Infecção aguda que pode regredir totalmente;
 Raramente, desenvolver uma hepatite aguda fulminante;

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 Estado de portador assintomático (geralmente, acontece quando a via de transmissão foi vertical);
 Hepatite crônica sem evolução;
 Hepatite crônica com evolução para cirrose ou para hepatocarcinoma;
 Desenvolvimento da hepatite D.

VÍRUS DA HEPATITE C
A hepatite C é uma doença viral do fígado causada pelo vírus da hepatite C (HCV  Família: Flaviviridae;
Gênero: Hepacivirus). A hepatite C pode ser considerada a mais temida e perigosa de todas as hepatites virais, devido à
inexistência de vacina e limitações do tratamento, e a sua alta tendência para a cronicidade que complica eventualmente
em cirrose hepática mortal. É uma das causas mais frequêntes de cirrose hepática de etiologia desconhecida. O vírus da
hepatite C é um RNA-vírus flavivirus, um dos poucos dessa família (que inclui os vírus da dengue, febre amarela e Nilo
ocidental) que não é transmitido por artrópodes. A transmissão deste vírus é feita por via parentérica (por transfusão
o
sanguínea). Ele é capaz de sobreviver em temperaturas de 100 C por 2 minutos.
Em 85% dos casos, incluindo quase todas as crianças, a
hepatite inicial pode ser assintomática ou leve. O sistema imune não
responde eficazmente ao vírus, e o resultado é cronicidade em 80%
dos casos. Destes, 40% progridem rapidamente para cirrose e morte;
25% progridem lentamente com cirrose e morte ao fim de 10 anos; e
outros 35% após 20 anos. O cancro do fígado surge em mais 5% após
30 anos. Os restantes tornam-se portadores a longo prazo, infecciosos.
A incidência de hepatite C pôde ser reduzida pelo rastreamento
adequado de doadores de sangue nas últimas décadas. Hoje, apenas
5% dos novos casos são adquiridos dessa forma. A melhor forma de
prevenção reside no combate ao uso de drogas endovenosas. Há
evidências de que o tratamento da hepatite C reduz o risco de
surgimento do hepatocarcinoma.

PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV)


Os vírus do papiloma humano (HPV) são vírus de DNA não-envelopados membros da família papovavírus.
Alguns HPV causam papilomas (verrugas), tumores benignos de células escamosas sobre a pele, enquanto outros tipos
de HPV estão associados a verrugas que podem evoluir para malignidades, particularmente, carcinoma de células
escamosas do cérvix. Em resumo, os subtipos HPV1, HPV2 e HPV4 produzem verrugas vulgares; determinados
subtipos produzem condilomas aculminados genitais e perineais. Estes grupos
de lesões elementares da pele produzidas pelo HPV são genericamente
chamadas de papilomas, neoplasias benignas.
Os subtipos HPV16, HPV18 e HPV31 apresentam uma capacidade
carcinogênica elevada, com a tendência de desenvolver câncer de colo do
útero, de penis e de vagina.
Em cortes histológicos, as mucosas acometidas por HPV apresentam
células claras características com núcleos enrrugados semelhantes à uva-
passa, sendo encontradas, geralmente, binucleações. Estas lesões consistem
de alterações citoarquiteturais compatíveis com lesão HPV induzida. Nas
camadas espinhosas superiores do epitélio, o HPV leva a uma vacuolização
perinuclear característica nas células epiteliais (coilocitose) formando o próprio
halo claro em torno do núcleo enrugado.

VÍRUS INFLUENZA E PARA-INFLUENZA


São vírus que acometem o trato respiratório. O vírus influenza é o agente etiológico da gripe, enquanto que o
para-influenza causa a laringotraqueobronquite. Esta afecção é caracterizada por um edema na traqueia que causa uma
estenose na mesma, fazendo com que a tosse da criança se assemelhe a um latido, daí a denominaçãode crup para
esta patologia.
O vírus influenza é, portanto, o causador da gripe. A sintomatologia clássica da doença engloba febre, dores
musculares, tosse, dor de cabeça, irritação na garganta e secreções nasais (diferentemnte da gripe, o resfriado
apresenta apenas sintomas respiratórios). Os vírus se multiplicam no epitélio ciliado das vias respiratórias superiores e
inferiores, causando necrose celular e irritação.
1
OBS : O Haemophilus influenzaa é uma bactéria resistente a penicilina casadora de meningite em crianças.

VÍRUS EPSTEIN-BARR
O EBV causa mononucleose infecciosa, uma disfunção linfoproliferativa autolimitada, benigna, associada ao
desenvolvimento de leucopatia pilosa e um número de neoplasma, especialmente a maioria de certos linfomas e
carcinomas nasofaríngeo.

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O EBV é transmitido por contato humano íntimo, frequentemente por meio da saliva duranta o beijo. A
glicoproteína do envelope do EBV liga-se à CD21 (CR2), receptor do componente C3d do complemento, presente nas
células B. A infecção viral começa nos tecidos linfoides da nasofaringe e orofaringe, particularmente as tonsilas. Devido
a sua capacidade de infectar células epiteliais, pode alcançar os tecidos linfoides da submucosa.
Os sintomas da mononucleose infecciosa (febre, linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, dor de garganta e
presença de linfócitos T ativados atípicos no sangue) aparecem sob a iniciação da resposta imune do hospedeiro. A
imunidade celular mediada pelas células T citotóxica CD8+ e células NK (natural killers) é o componente mais importante
desta resposta.

INFECÇÕES BACTERIANAS
O dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro (virulência bacteriana) depende da habilidade da bactéria em se
aderir às células hospedeiras, invadir células e tecidos, ou liberar toxinas.
As adesinas bacterianas são moléculas de superfície que se ligam às células hospedeiras. Diferentemente dos
vírus que infectam uma grande variedade de células hospedeiras, as bactérias intracelulares facultativas infectam tanto
as células epiteliais, macrófagos ou ambos. Para tal invasão intracelular, as bactérias fazem uso de um grande número
de mecanismos.
Qualquer substância bacteriana que contribui para uma doença pode ser considerada uma toxina. As toxinas são
classificadas como endotoxinas, que são componentes da célula bacteriana, e exotoxinas, que são proteínas secretadas
pela bactéria.
Deve-se lembrar que o achado patológico causado por bactérias piogênicas é um processo inflamatório agudo
com exsudato purulento.

INFECÇÕES ESTAFILOCÓCICAS
Os organismos Staphylococcus aureus são piogênicos, imóveis, cocos Gram-positivos que formam
agrupamentos em cachos de uva. Essas bactérias causam uma grande série de lesões cutâneas (bolhas, cabúnculos,
impetigo, tersol, furúnculo, síndrome da pele escaldada) e também causam osteomielites, síndrome do choque tóxico,
tampões, pneumonias, endocardite e envenenamento alimentar. O S. epidermidis, relacionada ao S. aureus, causa
infecções oportunistas em pacientes cateterizados, pacientes com valvas cardíacas protéticas e viciados em drogas. O
S. saprophyticus é uma causa comum de infecções do trato urinário em mulheres jovens.
O S. aureus e outros virulentos possuem uma variedade de fatores de virulência: proteínas de superfície celular
envolvidas na aderência, enzimas secretadas que degradam proteínas, toxinas, etc. Os Staphylococcus são distinguidos
por seu grande número de plasmídeos, que decodificam as proteínas envolvidas na resistência antibiótica e outros
fatores de virulência.
A lipase do S. aureus degrada os lipídios sobre a superfície da pele, e sua expressão está correlacionada à
habilidade da bactéria em produzir abscessos cutâneos. As toxinas esfoliativas também produzidas pelo S. aureus são
proteases serinas que dividem a pele pela clivagem da proteína desmogleína 1, que é parte dos desmossomos que
sustentam as células epidérmicas estritamente juntas. A esfoliação pode ocorrer no local da infecção cutânea
estafilocócica (impetigo bolhoso) ou ser disseminada (síndrome estafilocócica da pele escaldada). Os superantígenos
produzidos pelo S. aureus causam envenenamento alimentar e, de mais interesse, a síndrome do choque tóxico
(hipotensão, insuficiência renal, coagulopatia, doença hepática, desconforto respiratório, exantema eritematoso
generalizado e necrose de tecido mole no local da infecção).
Se a lesão estiver localizada na pele, nos pulmões, nos ossos ou nas valvas cardíacas, o S. aureus causa
inflamação piogênica distinta para a sua destruição local. Um furúnculo é uma inflamação supurativa focal da pele e de
tecido subcutâneo, tanto isolada como múltipla ou recorrente nas manifestações sucessivas. Um carbúnculo está
associado à supuração profunda que se propaga lateralmente sob a fáscia subcutânea profunda e então se esconde
superficialmente, para sair por erupção em seios cutâneos múltiplos adjacentes.
A síndrome estafilocócica da pele escaldada (doença de Ritter) é causada pela liberação de citotoxinas
esfoliativas A e B. Trata-se de uma dermatite esfoliativa, semelhante a uma queimadura solar, que se propaga sobre
todo o corpo e forma bolhas frágeis, que levam à perda parcial de toda a pele.

INFECÇÕES ESTREPTOCÓCICAS
Os estreptococos são cocos Gram-positivos obrigatoriamente anaeróbios ou anaeróbios facultativos que
crescem em pares ou cadeias e causam uma miríade de infecções supurativas da pele (erisipela, impetigo crostroso,
escarlatina), da orofaringe, dos pulmões e das valvas cardíacas, amigdalites, síndromes pós-estreptocócicas, incluindo
febre reumática, glomerulonefrite por imunocomplexo e eritema nodoso. As doenças estreptocócicas conhecidas como
não-supurativas são: doença reumática e glomerulonefrites. Os Streptococcus pyogenes causam faringite, escarlatina,
erisipelas, impetigo, febre reumática, síndrome do choque tóxico e glomerulonefrite.
As diferentes espécies de Streptococcus produzem muitos fatores de virulência e toxinas. Muitos deles, incluindo
o S. pyogenes e S. pneumoniae, têm cápsulas que resistem à fagocitose.
As infecções estreptocócicas são caracterizadas por infiltrados neutrofílicos intersticiais difusos com destruição
mínima dos tecidos do hospedeiro. As lesões cutâneas causadas por estreptococos (furúnculos, carbúnculos e impetigo)
lembram aquelas dos estafilococos.

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As erisipelas são muito comuns em pessoas de meia-idade, sendo caracterizada pela rápida propagação da
tumefação cutânea eritematosa, que pode iniciar na face ou, menos frequentemente, no tronco ou nas extremidades. O
exantema tem uma margem serpiginosa, bem demarcada e nítida, lembrando asas de borboleta. A infiltração
leucocitária é mais intensa em torno dos vasos e dos anexos da pele.

OBS²: As lesões estreptocócicas podem ser purulentas (escarlatina, erisipela, impetigo bolhoso, amigdalite, etc.) e não-
purulentas (doença reumática, glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica, cardiopatias por doenças valvares, etc.). As
bactérias que causam as lesões purulentas, por apresentarem semelhanças a alguns antígenos do organismo, podem
causar reação cruzada que culmina na forma não-purulenta dessas doenças.

DIFTERIA
A difteria é causada por um bastonete Gram-positivo delgado com extremidades baqueteadas, o
Corynebacterium diphtheriae, que é transmitido de pessoa a pessoa através de aerossóis ou dispersos na pele. A
apresentação da doença pode ser assintomática ou desenvolver uma variedade de sinais e sintomas: lesões cutâneas,
síndromes que inclui a formação de uma membrana faríngea rígida e lesão mediada por toxinas ao coração.
A liberação de endotoxinas causa necrose do epitélio acompanhada por um derrame de um denso exsudato
fibrinossupurativo. A coagulação do exsudato na superfície necrótica ulcerada cria uma membrana superficial de
coloração acinzentada e preta. A infiltração neutrófila nos tecidos subjacentes é intensa e é acompanhada por congestão
vascular marcada, edema intersticial e exsudação de fibrina. Quando a membrana se separa do leito da nasofaringe, da
orofaringe, da laringe ou da traqueia, pode ocorrer sangramento e asfixia. Importante são as lesões cardíacas que as
toxinas liberadas pelo agente etiológico causam.

ANTRAZ
O Bacillus anthracis é uma bactéria grande, em forma de bastonete, cujos esporos podem ser moídos a um pó
fino, tornando uma arma biológica potente. Existem três principais síndromes de antraz: cutâneo (pápula prurítica que
evolui gradativamente a vesícula, culminando úlcera coberta com uma escara), inalatório (tosse, febre, dor torácica e
mediastinite hemorragia) e gastrointestinal (diarreia e morte).
As lesões por antraz em qualquer local são caracterizadas por necrose e inflamação exsudativa com infiltração
de neutrófilos e macrófagos. A presença de bactérias extracelulares Gram-positivas de formação sequencial em cadeia
deve sugerir o diagnóstico.

COQUELUCHE
A coqueluche, causada pelo cocobacilo Gram-positivo Bordetella pertussis, trata-se de uma doença altamente
comunicável e aguda, caracterizada por paroximos de tosse violenta acompanhada por um estridor inspiratório alto. A B.
pertussis coloniza a borda ciliada do epitélio brônquico e invade os macrófagos, causando, assim,
laringotraqueobronquites que, em casos graves, evoluem em erosões da mucosa brônquica, hiperemia e exsudato
mucopurulento abundante. Os sintomas revelam tosses paroxísticas seguidas de dispneia, com inspiração profunda e
angustiada.

OBS³: A vacina tríplice viral combate o tétano, a difteria e a coqueluche, sendo de grande importância por diminuir
notoriamente a prevalência de tais patologias.

CANCROIDE (CANCRO MOLE)


O cancroide é uma infecção ulcerativa aguda, transmitida sexualmente e causada pelo Haemophilus ducreyi. O
cancro mole, diferentemente da sífilis, desenvolve lesões de aspecto amolecido, disseminadas, mais escavadas e
dolorosas.
Após 4 a 7 dias da inoculação, o paciente desenvolve uma pápula eritematosa macia envolvendo a genitália
externa. Com o passar de vários dias, a superfície da lesão primária se deteriora para produzir uma úlcera irregular. Ao
contrário do cancro primário da sífilis, a úlcera do cancroide não é endurecida e podem estar presentes lesões múltiplas.
Em casos não tratados, os nódulos inflamados e aumentados podem deteriorar a pele sobrejacente para produzir
úlceras crônicas drenantes.

SÍFILIS (CANCRO DURO)


A sífilis é uma doença infecciosa causada pelo micoplasma Treponema pallidum, uma espiroqueta
microaerofílica. O intercurso sexual da sífilis é o modo comum de propagação. A transmissão placentária do T. Pallidum
ocorre prontamente, e a doença ativa durante a gestação resulta em sífilis congênita. A sífilis gera lesões únicas e
isoladas, indolores e que podem regredir, sendo denominadas genericamente de cancro duro, ou sífilis primária. A
sífilis secundária é caracterizada pela presença de lesões com aspecto rosado. A sífilis terciária é um quadro mais raro
e de difícil prognóstico.
 Sífilis primária: ocorre aproximadamente 3 semanas após o contato, caracterizando-se por lesão (cancro) única
firme, insensível, vermelha e localizada no local da invasão do treponema. O cancro é uma pápula avermelhada,

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firme e levemente elevada, que deteriora para criar uma úlcera superficial de base limpa. No exame histológico,
os treponemas são visíveis na superfície da úlcera com corantes de prata ou por meio da imunofluorescência.
 Sífilis secundária: ocorre geralmente 2 a 10 semanas após o cancro primario e se deve à disseminação e
proliferação das espiroquetas dentro da pele e tecidos mucocutâneos. As lesões cutâneas, que ocorrem
frequentemente nas palmas das mãos ou nas solas dos pés, podem ser maculopalmares, escamosas ou
pustulares.
 Sífilis terciária: é raro, porém ele ocorre em um terço dos pacientes sem tratamento. Apresenta três maifestações
principais: sífilis cardiovascular (na forma de aortite sifilítica: dilatação gradativa da raiz e do arco aórtico,
causando insuficiência valvar aórtica e aneurisma da aorta), neurossífilis (tabes dorsalis: destruição das divisões
mediais das raízes posteriores dos nervos espinhais, acometendo fibras que formam os fascículos gracil e
cuneiforme) e sífilis terciária supostamente benigna.

Fortuitamente, o agente etiológico da sífils é sensível à penicilina, sendo facilmente combatido com benzetacil®.
O problema é que apenas um pequeno e seleto grupo da população tem acesso à informação e aos medicamentos, e
neste grupo, a doença é facilmente disseminada não só entre os parceiros, mas a transmissão vertical (forma congênita)
ainda é muito importante.

CLAMÍDIAS
A Chlamydia trachomatis é uma pequena bactéria Gram-negativa que é um parasita obrigatoriamente
intracelular. São bactérias mais rudimentares responsáveis por causar as infecções uretrais mais comuns nos EUA.
Tais bactérias são agentes etiológicos das chamadas linfogranulomas genitais ou venéreos (mais conhecidos
como mula), caracterizados por grandes bulbos (linfoadenomegalias) resultados de uma reação inflamatória causada
pelas clamídias, que entraram previamente por uma lesão e atingiram os linfonodos via circulação linfática. Estes
linfonodos, com o tempo, podem fistulisar e serem destruídos e substituídos por tecido fibrosado (cicatriz). Os vasos
linfáticos que antes chegavam a este linfonodo extravasam, causando um linfedema característico (elefantíase genital).
Os linfogranulomas genitais são mais comuns em mulheres e, em países desenvolvidos, nos homossexuais.
As lesões do linfogranuloma venéreo contêm resposta inflamatória neutrofílica e granulomatosa mistas, com um
número variável de inclusões de clamídias no citoplasma de células epiteliais ou células inflamatórias. O envolvimento
do linfonodo é caracterizado por uma reação inflamatória granulomatosa associada a focos de formas irregulares de
necrose e infiltração neutrofílica. Com o tempo, a reação inflamatória é dominada por infiltrados inflamatórios
inespecíficos crônicos e fibrose extensiva.

INFECÇÕES CLOSTRÍDEAS
O gênero Clostridium alberga bacilos Gram-positivos que crescem em condições anaeróbicas e produzem
esporos que estão presentes no solo. Três tipos de doença são causados pelo Clostridium:
 A gangrena gasosa, causada pelo C. perfrigens. Observa-se um edema marcado e necrose enzimática de
células musculares envolvidas 1 a 3 dias após a lesão. Um exsudato líquido extensivo, que é desprovido de
células inflamatórias, causa tumefação da região afetada e da pele sobrejacente.
 O tétano, causado pelo C. tetani, que libera uma neurotoxina potente, denominada tetanoespasmina, que
causa contrações convulsivas nos músculos esqueléticos;
 O C. botulinum que cresce em alimentos enlatados inadequadamente esterilizados e libera uma neurotoxinas
potente que bloqueia a ação sináptica da acetilcolina e causa uma paralisia grave dos músculos respiratórios e
esqueléticos (botulismo).

TUBERCULOSE
O Mycobacterium tuberculosis, bastonete aeróbio Gram-positivo, é responsável pela maioria dos casos de
tuberculose. Após o HIV, a tuberculose é a principal causa infecciosa de morte no mundo. A infecção com o M.
tuberculosis leva tipicamente ao desenvolvimento de hipersensibilidade retardada aos antígenos do agente etiológico,
que pode ser detectado pelo teste tuberculínico por meio da proteína purificada do M. tuberculosis (PPD). O achado
patológico aqui, diferentemente das bactérias piogênicas, é um processo inflamatório crônico granulomatoso com
necrose caseosa ao centro.
As manifestações patológicas da tuberculose, como os granulomas caseificados e cavitação, são o resultado da
hipersensibilidade que é parte e parcela da resposta imune do hospedeiro..
 Tuberculose primária: é a forma da doença que se desenvolve previamente numa pessoa não-exposta e,
portanto, não sensibilizada. Começa quase sempre nos pulmões, atingindo o lobo superior dos mesmos,
próximo à pleura. No centro do foco inflamatório, existe, quase sempre, necrose caseosa. Histologicamente, os
locais de envolvimento ativo são marcados por uma reação inflamatória granulomatosa característica que forma
os tubérculos caseificados e não-caseificados.
 Tuberculose secundária: é um padrão da doença que surge no hospedeiro previamente sensibilizado. Pode se
manifestar na forma pulmonar (localizada no ápice dos lobos superiores de ambos os pulmões) e localizada
(pode ser assintomática ou apresentar sintomas sistêmicos: febre de baixo grau, transpiração noturna,
hemoptise, dor pleurítica, etc.).
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INFECÇÕES FÚNGICAS
As infecções fúngicas são denominadas micoses. Os fungos são organismos eucariontes.

CANDIDÍASE
Residindo normalmente na pele, na boca, no trato gastrointestinal e na vagina, o gênero Candida são micro-
organismos versáteis. Todavia, a C. albicans é a causa mais frequente de infecções fúngicas humanas. Essas infecções
variam de lesões superficiais em pessoas saudáveis para infecções disseminadas em pacientes imunocomprometidos.
Uma única cepa de Candida pode ser bem-sucedida como um comensal ou um patógeno. Por apresentar vários
tipos morfológicos, pode chegar a exibir antigenicidade e virulência. A Candida produz um número de enzimas que
contribuem à invasão que podem estar envolvidas na degradação das proteínas da matriz extracelulares.
As candidíases mais comuns tomam a forma de uma infecção superficial nas superfícies das mucosas da
cavidade oral (sapinhos). A esofagite por cândida é comumente vista nos pacientes com AIDS. A vaginite por
cândida (colpites) é uma forma comum de infecção vaginal em mulheres, especialmente em diabéticas, grávidas, ou nas
que fazem uso de pílulas contraceptivas orais.

CRIPTOCOCOSE
O Cryptococcus neoformans é uma levedura encapsulada que causa meningoencefalite em indivíduos normais,
porém mais frequentemente se apresenta como uma infecção oportunista em pacientes com AIDS, leucemia, linfoma,
lúpus eritematoso sistêmico, etc. É responsável por desenvolver uma das doenças conhecidas como micoses profundas,
com difícil prognóstico. O principal achado é de fungos na meninge (a qual forma exsudato gelatinoso na meninge),
sendo uma infecção oportunista, principalmente pós-pneumonia estreptocócica.
O C. neoformans está presente no solo e nos excrementos de pássaros (especialmente dos pombos) e infecta
pacientes quando inalados. A cápsula de polissacarídeo do C. neoformans é o principal fator de virulência, prevenindo a
fagocitose dos criptococos por macrófagos alveolares. O diagnóstico é feito por punção e exame do líquor ou por
coloração por PAS.
Ao contrário da Candida, os criptococos têm leveduras, porém não pseudo-hifas ou formas hifais. Nos pacientes
imunocompetentes ou naqueles com doença prolongada, os fungos induzem uma reação granulomatosa crônica
composta de macrófagos, linfócitos e células gigantes do tipo corpo-estranho. Os neutrófilos e a supuração também
podem ocorrer, bem como raras arterites granulomatosas do polígono de Willis. Em pessoas gravemente
imunocomprometidas, o C. neoformans pode disseminar-se amplamente para a pele, o fígado, baço, as adrenais e os
ossos. Podem ainda causar lesões de meninges, resultando em materiais gelatinosos.

ASPERGILOSE
O Aspergillus é um mofo ubiquitinoso que causa alergias (pulmão do cervejeiro) em diferentes pessoas
saudáveis e sinusite, pneumonia e fungemia em indivíduos imunocomprometidos. As espécies de Aspergillus são
transmitidas pelo ar por conídios, e o pulmão é a principal porta de entrada.
As cavidades respiratórias, geralmente, colonizadas por fungos, resultam de tuberculose preexistente,
bronquiectasias, infartos anteriores ou abscessos. Os pacientes com aspergilomas têm, geralmente, hemoptise
recorrente.
As lesões pulmonares por aspergilose invasiva tomam a forma de pneumonia necrosante com focos
acinzentados, circulares e bem-definidos com margens hemorragias, referidas com frequência como lesões em alvo.

HISTOPLASMOSE
Histoplasma é um gênero de fungos que causa uma doença chamada histoplasmose, doença que simula os
sintomas da tuberculose.
4
OBS : Todas estas infecções fúngicas ganharam mais importância epidemiológica depois da disseminação da AIDS.
Para realizar o diagnóstico laboratorial de tais infecções por fungos, faz-se uso de coloração ideal: PAS (Ácido Periódico
de Shift), que realça em vermelho a cápsula do fungo; ou por meio da impregnação por prata.

INFECÇÕES PARASITÁRIAS (PROTOZOÁRIOS)


Os protozoários são organismos unicelulares e eucariontes. Os protozoários parasíticos são transmitidos por
insetos ou pela rota fecal-oral e, em humanos, ocupam principalmente o sangue ou intestino.

TRICOMONAS VAGINALIS
O Trichomonas vaginalis é um parasita eucariota flagelado anaérobio facultativo. O T. vaginalis é o agente
causador da tricomoníase: caracterizada por corrimentos de odor pútrido, vaginite e ardor.
Muitas mulheres que são infectadas pelo T. vaginalis usualmente desenvolvem poucos sintomas. Quando os
sintomas surgem, caracterizam-se principalmente como corrimento abundante juntamente com um prurido (coceira)
vaginal. Em outros casos, a mulher pode apresentar um corrimento fluido com pouca cor e ainda um certo desconforto

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na micção. A maioria dos homens não apresentam sintomas, e, quando existe, consiste em uma irritação na ponta do
pênis ou da uretra. É incomum, mas possível, o comprometimento mais extenso no sexo masculino.

MALÁRIA
A malária é causada pelo parasita intracelular Plasmodium. O P. falciparum, que causa a malária grave, e os três
outros parasitas da malária que infectam os humanos (P; vivax, P. ovale e P. malariae) são transmitidos pelo mosquito-
fêmea Anopheles. Quando o mosquito suga o sangue, os esporozoitos são liberados no sangue humano e, dentro de
minutos, atacam e invadem as células hepáticas pela ligação ao receptor do hepatócito às proteínas séricas
trombospondina e properdina. Os parasitas alcançam, então, eritrócitos, causando a lise dessas células liberando cada
vez mais merozoítos na circulação.
Os parasitas estão presentes dentro das hemácias e há atividade fagocitária aumentada dos macrófagos no
baço. Na infecção crônica da malária, o baço torna-se cada vez mais fibrótico e frágil, com uma cápsula espessa e
trabéculas fibrosas. O parênquima é cinza ou preto devido às células fagocitárias contento o pigmento hemozoína
indistintamente birrefringente, marrom-escuro granular. Com a progressão da malária, o fígado torna-se cada vez mais
aumentado e pigmentado. As células de Kupffer são densamente carregadas com pigmento malárico.

FILARÍASE LINFÁTICA
A filaríase linfática é transmitida por mosquitos e causada por dois nematoides estritamente relacionadas,
Wuchereria brancofti e Brugia malayi, que são responsáveis por 90% e 10%, respectivamente, das 90 milhões de
infecções por todo o mundo.
Estes parasitas, quando alcançam a corrente linfática e ativam respostas imunes, estimulam a formação de
granulomas em torno dos parasitas adultos por meio de uma reação inflamatória. Este fato gera uma obstrução definitiva
dos vasos linfáticos, causando estase na circulação linfática, com a formação de linfedema e elefantíase.
A filaríase crônica é caracterizada por linfedema persistente do escroto, do pênis, da vulva, da perna ou do
braço. Frequentemente há hidrocele e aumento de linfonodo. A pele elefantoide mostra dilatação dos linfáticos dermais
com infiltrados linfocíticos disseminados e depósitos focais de colesterol; a epiderme está espessa e hiperceratosa.

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PATOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

DEGENERAÇÕES CELULARES

Degenerações são danos celulares não-letais caracterizados por um acúmulo intracelular de quantidades
anormais de várias substâncias, devido a uma alteração metabólica na célula. As substâncias acumuladas pertencem a
três categorias: (1) um componente celular normal, tal como água, lipídios, proteínas e carboidratos; (2) uma substância
anormal, exógena, como um mineral ou produtos de agentes infecciosos, ou endógena, como um produto de uma
síntese anormal ou do metabolismo; e (3) um pigmento. Essas substâncias podem se acumular transitoriamente ou
permanentemente no citoplasma ou no núcleo, podendo ser inócuas para as células, mas ocasionalmente são altamente
tóxicas.
Vários processos resultam em uma deposição
intracelular anormal:
1. Uma substância endógena normal é produzida a
um índice normal ou aumentado, mas a
velocidade de seu metabolismo é inadequada
para removê-la. Um exemplo desse tipo de
processo é a alteração gordurosa que ocorre no
fígado devido ao acúmulo intracelular de
triglicerídeos.
2. Mutações genéticas em proteínas específicas
geram um defeito no dobramento e excreção da
mesma, resultando em seu acúmulo dentro do
retículo endoplasmático rugoso, trazendo
posterior prejuízo à célula.
3. Uma substância endógena normal que se
acumula devido a defeitos genéticos ou
adquiridos do metabolismo, armazenamento,
transporte ou secreção destas substâncias. Um
exemplo é o grupo de condições causadas por
defeitos genéticos de enzimas específicas
envolvidas no metabolismo dos lipídios e dos
carboidratos, resultando na deposição
intracelular dessas substâncias, especialmente
nos lisossomos.
4. Uma substância exógena anormal é depositada e
se acumula, pois a célula não possui as enzimas
necessárias para degradá-la nem a habilidade
para transportá-la para outros locais. A
deposição de partículas de carbono (derivados
do petróleo) e substâncias químicas não-
metabolizáveis, como a sílica, são exemplos
deste tipo de alteração.

Qualquer que seja a natureza e a origem da


deposição intracelular, ela implica o armazenamento de
alguns produtos pelas células individualmente. Se o
excesso ocorrer devido a uma alteração sistêmica que
pode ser controlada, o acúmulo é reversível. Nas
doenças genéticas de deposição, o acúmulo é
progressivo e as células podem se tornar tão
sobrecarregadas que ocorre lesão secundária, levando,
em alguns casos, à morte do tecido e do paciente.
As degenerações mais conhecidas e que serão
aqui abordadas são:
 Degeneração hidrópica
 Degeneração hialina
 Degeneração lipídica
 Degeneração com acúmulo de carboidratos

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DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA
A degeneração hidrópica (inchação turva ou hidrópica, tumefação turva ou celular, degeneração vacuolar ou
edema celular) é uma alteração que se caracteriza pelo acúmulo de água no citoplasma, que se torna volumoso e pálido
com núcleo normalmente posicionado. É vista com mais frequência nas células parenquimatosas, principalmente do rim,
fígado e coração.
Consiste na lesão não-letal celular mais comum, uma vez que pode ser causada por qualquer agente físico,
químico (tetracloreto, toxinas, etc.) ou biológico (deficiência de oxigênio, etc.) que gera um desequilíbrio hidroeletrolítico
na célula.
A degeneração hidrópica ocorre em função do comprometimento da regulação do volume celular, que é um
+ + + +
processo basicamente centrado no controle de sódio (Na ) e potássio (K ) no citoplasma. A bomba Na /K -ATPase é
+ +
responsável por retirar o Na de dentro da célula e colocar e manter o K intracelularmente. Para este feito, é necessário
+ +
o gasto de energia (ATP). Qualquer fator que altere o funcionamento desta bomba, seja por destruição da bomba Na /K
+ +
ou por carência de ATP celular, ocorre uma retenção de Na no citoplasma, deixando escapar o K e com isto há um
aumento de água citoplasmática no intuito de manter as condições isosmósticas e o consequente inchaço da célula.
A causa mais comum de degeneração
hidrópica é a hipóxia (como ocorre no
choque). A falta de oxigênio altera a
respiração celular, reduzindo a respiração
aeróbica, levando à queda de ATP. Todos os
processo que requerer ATP, como a própria
+ +
bomba Na /K -ATPase são afetados. Enfim,
todos os processos que interfiram na
fosforilação oxidativa que produzirá ATP, seja
por hipóxia ou por falta de substratos como
ocorre na desnutrição grave, seja pela lesão
da membrana por enzimas de oxidação
(toxinas bacterianas/químicas e radicais livres
produzidos no processo inflamatório), podem
produzir degeneração hidrópica.
Condições que agridem a membrana
celular como, por exemplo, os vírus, o cálcio,
substâncias químicas e toxinas bacterianas
podem lesar diretamente a membrana
plasmática e levar a um edema celular.
A hipóxia força, ainda, a célula a entrar em respiração anaeróbica, o que leva a um aumento na produção de
ácido láctico. Esta condição leva a uma redução do pH, culminando no desacoplamento dos ribossomos e um
+ +
decréscimo na síntese proteica, o que afeta, também, na síntese da Na /K -ATPase.
Nos estados de vômitos constantes e diarreia, há perda acentuada de vários eletrólitos, incluindo o potássio
+ +
(hipocalemia). Acredita-se que este fator reflita em uma alteração da bomba Na /K pela perda do potássio intracelular,
+
O K tem ainda uma importante função nas reações enzimáticas e na manutenção da permeabilidade da membrana.
+
Todos estes fatores levam a uma retenção de Na e água dentro da célula seguidos de uma expansão
isosmótica.

ASPECTOS MORFOLÓGICOS
Os órgãos acometidos por este tipo de degeneração aumentam de volume e apresentam certa palidez por
motivo da compressão da microcirculação. Entretanto, a função dos órgãos continuará preservada.
Microscopicamente, observa-se uma distensão das células, que passam a apresentar citoplasma completamente
vacuolizado, mais alargado e mais claro.

EVOLUÇÃO E CONSEQUÊNCIAS
A degeneração hidrópica é um fenômeno reversível que, se o agente lesivo for retirado, a célula pode voltar ao
normal, sem levar a nenhum comprometimento da função do órgão.

DEGENERAÇÃO HIALINA
O termo hialino refere-se simplesmente a qualquer material que, ao microscópio óptico, apresente-se
homogeneamente corado em róseo pela HE, amorfo e acidófilo (coloração rósea). É importante conhecer tais
constituições pois existe uma série de doenças de diferentes patogenias que cursam com o acúmulo deste material
hialina.
A degeneração hialina é classificada em extracelular (quando o material hialino se acumula no espaço intersticial
ou ao longo da parede dos vasos) e intracelular (quando o material se acumula dentro das células).

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DEGENERAÇÃO HIALINA EXTRACELULAR (CONJUNTIVO-VASCULARES)


Pode se apresentar na forma de degeneração hialina (DH) propriamente dita ou na forma da amiloidose.
 DH propriamente dita: é o tipo mais comum de DH, atingindo o tecido conjuntivo fibroso colágeno e a parede
dos vasos. A hialinização do tecido conjuntivo fibroso é encontrada em cicatrizes antigas decorrentes de
organização de processos inflamatórios. Ao microscópio, vê-se que nesta área cicatricial branca corada pela HE
existem poucos fibroblastos, além de alargamento, fusão e compactação das fibras colágenas, dando a este
tecido o aspecto eosinofílico, portanto, hialinizada.
o Cicatrizes antigas: quando ocorre um acúmulo de fibrina para o local de uma lesão prévia, acontece um
recrutamento de fibroblastos que passam a sintetizar fibras colágenas e, posteriormente, desaparecem.
Na microscopia, aparecem apenas feixes espessados de colágenos (praticamente acelular) corados em
e róseo pela HE, caracterizando uma DH propriamente dita. Quando ocorre uma hiperprodução de
colágeno para o reparo da lesão, ocorre o fenômeno denominado por queloide.
o Trombos: do mesmo modo que a fibrina dos exsudatos inflamatórios, a fibrina dos trombos também se
organiza, conferindo aos trombos, depois de um certo tempo, o aspecto hialino. Isso acontece depois
que o trombo, aderido à parede do vaso, sofre uma infiltração por células da resposta inflamatória, em
que ocorre a proliferação de fibroblastos e de colágeno, o qual substitui gradativamente o trombo.
o Lúpus eritematoso cutâneo: na junção da epiderme com a derme, ocorre um espessamento hialino
causado por um depósito de complexos antígenos-anticorpos e fibrina justamente nessa região. Sabe-se
que a patogenia do lúpus eritematoso, doença autoimune, está relacionada à formação de auto-
anticorpos contra fatores nucleares. As lesões do lúpus são caracterizadas pelo tipo de
hipersensibilidade do complexo autoimune, em que complexos Ag/Ac se depositam em regiões
específicas e induzem a proliferação de fibroblastos.
o Diabetes mellitus: pode aparecer hialinização das arteríolas sistêmicas, nas arteríolas renais e nas
ilhotas de Langerhans. Na chamada microangiopatia diabética, que afeta as arteríolas sistêmicas, há
hialinização da parede que corresponde ao espessamento da membrana basal e hiperplasia do músculo
liso.
o Hipertensão arterial: ocorre espessamento hialino das arteríolas (arteriolosclerose) e também da
arteríola aferente renal. Como consequência, os glomérulos tornam-se isquêmicos, atrofiam-se e
hialinizam-se, transformando-se em bola hialina, homogênea e acidófila. Em cortes histológicos, o vaso
apresenta-se espessado com a luz bastante diminuída. Isso ocorre porque a hipertensão estimula as
células endoteliais a produzirem componentes da membrana basal sob a forma de colágeno e
fibronectina. Neste processo, o glomérulo também aprisiona algumas proteínas plasmáticas e matriz
mesangial, que fazem parte da composição do glomérulo hialino. O rim atrofia, deixando a superfície
capsular finamente granular (nefrosclerose arteriolar).
o Nefrosclerose vascular: é causada pelo mesmo processo que ocorre na hipertensão arterial
(arteriosclerose hiperplásica), sendo a nefrosclerose arteriolar consequência da hipertensão. Os
glomérulos que se tornam isquêmicos passam a atrofiar, fazendo com que a superfície renal torne-se
irregular e descontínua, deixando a superfície com um aspecto granular e áspero. Esta condição pode
ocorrer nas glomerulonefrites, devido ao espessamento hialino dos glomérulos que é dado geralmente
por depósitos de imunoglobulinas (IgG) e complemento, bem como pode ocorrer no lúpus eritematoso
devido ao próprio depósito de imunocomplexos nas paredes vasculares renais.
o Síndrome da Angústia Respiratória das crianças e dos adultos: nesta patologia, a membrana hialina que
atapeta os alvéolos é composta de fibrina condensada extravasada do processo inflamatório, proteínas
plasmáticas, lipídios e restos de células epiteliais necróticas. Este revestimento hialínico na superfície
alveolar dificulta as trocas gasosas, gerando a síndrome da angústia respiratória.

 Amiloidose: engloba um grupo de várias doenças que cursa com o depósito de uma substância amorfa de
origem proteica em nível do interstício e da parede vascular dos órgãos. Estas substâncias proteicas,
geralmente, têm origem de imunoglobulinas. Conceitualmente, a amiloidose é uma síndrome que agrupa
processos patológicos diversos, cuja característica comum é o depósito intercelular (intersticial) e na parede dos
vasos de uma substância hialina, amorfa, proteinácea, patológica, que com o acúmulo progressivo induz atrofia
por compressão isquêmica das células adjacentes. Podem ser sistêmicas ou localizadas.
o Classificação:
 Primária (atípica): amiloidoses sem causa aparente;
 Secundária: seguem a doenças crônicas como tuberculose, hanseníase, processos supurativos
crônicos, etc.;
 Forma tumoral: associada a algum processo neoplásico (geralmente, plasmocitomas).
o Consequências do depósito: são muito variáveis. Os sintomas variam com a quantidade e o local dos
depósitos, bem como a doença básica subjacente. As manifestações clínicas mais frequentes se
relacionam com o envolvimento renal, cardíaco e gastrointestinal.
o Principais repercussões clínicas: os órgãos mais acometidos são rim (mais grave), fígado, coração e
tubo digestivo.

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 Nos rins, a proteinúria que se estabelece com a amioloidose renal consequente à síndrome
nefrótica pode levar à grave hipoalbuminemia; como avanço dos depósitos e obliteração
glomerular, há insuficiência renal, uremia forte e morte.
 O envolvimento cardíaco pode levar a arritmias fatais
 O envolvimento gastrointestinal pode levar a síndromes de má absorção, constipação ou diarreia
ou mesmo dificuldade de deglutição ou da fala nos casos de tumor da língua.
o Diagnóstico: o diagnóstico clínico da amiloidose não é fácil e é feito apenas por meio da biópsia
mostrando depósitos hialinos por coloração especial, mostrando-se estes depósitos róseos ao HE,
vermelho-congo (coloração alaranjada) positivos e birrefringentes à luz polarizada firma o diagnóstico. A
gengiva, o reto e o rim são os locais preferidos para biopsiar.

DEGENERAÇÃO HIALINA INTRACELULAR


Nas DH intracelulares, encontramos a substância hialina no interior das células, sob a forma de pequeninos
grânulos acidófilos, homogêneos ou na forma de aglomerados irregulares, resultando da coagulação de parte de
proteínas citoplasmáticas e por isso representando grave alteração da célula.
 Degeneração hialina goticular: caracterizada pelo aumento de numerosas gotículas hialinas refrateis
(geralmente menores do que o núcleo ou uma hemácia) no citoplasma de células dos túbulos contornados do
rim. Isso acontece porque as proteínas que passam pelos glomérulos em processo patológios (como nas
síndromes nefróticas) são pinocitadas pela célula tubular e se unem aos lisossomos formando um
fagolisossomo, que é visto sob a forma de uma gotícula hialina ao microscópio.
 Corpúsculo de Russell: são corpúsculos hialinos esféricos em células localizadas na proximidade de certos
cânceres. Sabe-se que as células que contém estes corpúsculos são os plasmócitos que podem fazer parte da
reação inflamatória aparecendo, sobretudo, nos processos inflamatórios crônicos em que há prolongada
estimulação antigênica. A substância hialina corresponde a imunoglobulinas (principalmente IgG)
hiperproduzidas e não-excretadas por estas células, que se cristaliza no citoplasma dos plasmócitos no interior
do retículo endoplasmático.
 Corpúsculos de Councilman-Rocha-Lima: nas doenças hepáticas virais (como as
hepatites por vírus A ou B e na febre amarela), os hepatócitos podem entrar em
apoptose e aparecerem diminuídos com citoplasma hialino (com organelas diminuídas
por destruição apoptótica), soltos da trabécula e com núcleos, picnóticos, fragmentados
ou ausentes. Estas verdadeiras “múmias” celulares, refringentes e vermelhas, são os
corpúsculos de Councilman-Rocha-Lima.
 Degeneração hialina de Mallory: os hepatócitos acometidos apresentam no citoplasma massas hialinas
grumosas de tamanho e formas diferentes com bordas irregulares floconosas ou filamentosas. É mais comum na
cirrose hepática alcoólica. A DH de Mallory corresponde basicamente a filamentos paralelos de disposição
irregular e tamanhos diferentes. Isso ocorre porque os produtos metabólicos do álcool atingem estruturas da
mitocôndria, dos microtúbulos e microfilamentos (que formam os filamentos irregulares citoplasmáticos).
 Degeneração hialina com deficiência de alfa-1 antitripsina: a deficiência congênita de alfa-1 antitripsina
promove o acúmulo de material hialino proteico nas células do fígado. Esta
deposição ocorre porque a enzima não está sendo excretada, se
acumulando nos hepatócitos sob a forma de inclusões globulares de hialina
(quando coradas pelo ácido periódico de Shift, demonstrando-se PAS+) de
diferentes tamanhos dentro das cisternas do retículo endoplasmático. A alfa-
1 antitripsina é uma antiprotease produzida pelos fagócitos mononucleares
do fígado e lançada no plasma que mantém um equilíbrio nos processos
inflamatórios, destruindo as proteases produzidas pelas células
inflamatórias. Deficiências nesta enzima propicia o sujeito à enfisema
pulmonar, pancreatite, cirrose hepática, hepatite neonatal com evolução pra
cirrose.
 Degeneração hialina de Crooke: esta DH é uma alteração observada nas células basofílicas hipofisárias
produtoras de ACTH na Síndrome de Cushing. São caracterizados por agregados de filamentos intermediários.
 Degeneração cerea de Zenker: é secundária a processos degenerativos e necróticos celulares associados à
coagulação focal de proteínas citoplasmáticas que levam ao aparecimento de massas homogêneas acidofílicas
(hialinas). Ocorre principalmente na musculatura esquelética dos retroabdominais, gastrocnêmio e diafragma nos
casos de doenças febris graves como a febre tifoide, difteria e no choque anafilático. O sarcoplasma dos
músculos citados se coagula, perda e estriação, assumindo um aspecto róseo, homogêneo (hialino) nos cortes
rotineiramente corados pela HE.

DEGENERAÇÃO MUCOIDE
Degeneração mucoide celular acontece nas células epiteliais que produzem muco. Nas inflamações das
mucosas (inflamação catarral), há acumulo excessivo de muco no interior das células. Em alguns cânceres, como do

50
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estômago, intestino e ovário, o aspecto gelatinoso observado na macroscopia é dado por células malignas que
produzem muco em excesso.
Acúmulo de muco intersticial (mucopolissacarídeos) pode acontecer no tecido conjuntivo cartilaginoso dos discos
intervertebrais e meniscos do joelho, promovendo as hérnias de disco e ruptura dos meniscos; no conjuntivo das valvas
cardíacas ou subendocárdio nos casos de doença reumática, artrite reumatoide e lúpus eritematoso.

DEGENERAÇÃO GORDUROSA (ESTEATOSE)


Degeneração gordurosa ou esteatose se refere ao acúmulo anormal de lipídios no interior das células
parenquimatosas. Como o fígado é o órgão diretamente relacionado com o metabolismo lipídico, é nele que vamos
encontrar mais comumente a esteatose. Mas esta pode desenvolver-se em órgãos como coração (miocardite diftérica
que leva a esteatose), musculatura estriada e rins.
Para entender a esteatose, devemos relembrar um pouco do metabolismo lipídico que ocorre em nível hepático.
Diariamente ingerimos cerca de 25g-105g de lipídeos, que são geralmente ingeridos sob a forma de triglicérides (TG).
No intestino delgado, sob ação da bile (constituída de saís biliares+fosfolipídios+colesterol), os lipídios da dieta são
emulsionados. Juntam-se a eles então o colesterol e vitaminas lipossolúveis através de uma micela de bile, formando
desta maneira uma micela mista que vai progressivamente incorporando mais colesterol e vitaminas.
O TG+fosfolipídios+colesterol e seus ésteres+ácidos graxos
livres+vitaminas lipossolúveis reagem no RE Liso com proteínas lá
sintetizadas, formando partículas estáveis denominadas
quilomicrons.
Uma vez na circulação, os quilomicrons passam através dos
sinusoides hepáticos, que possuem uma parede descontínua, caem
no especo de Disse e são ofertados às vilosidades dos hepatócitos.
Dos quilomícrons, os hepatócitos removem os TG, hidrolizando-os
em ácidos graxos livres e glicerol. Os AG livres são usados para o
metabolismo energético ou são esterificados no RER, onde são
conjugados com proteínas (apoproteínas), formando lipoproteínas
que são exportadas pelo hepatócito para serem utilizadas por outros
órgãos.
Não só da dieta, mas os lipídios que chegam aos
hepatócitos têm origem do próprio tecido gorduroso corporal ou da
própria célula hepática. Os TG no RER podem ainda servir como
fonte de energia, ao serem convertidos em colesterol e ésteres que,
incorporando fosfolipídios, são oxidados em corpos cetônicos.
De acordo com as necessidades, os TG dos adipócitos são transformados em ácidos graxos livres e colesterol.
Os ácidos graxos circulam ligados à albumina, que é então fundamental na utilização da gordura dos depósitos.

CAUSA DA ESTEATOSE E PATOGÊNESE


Se, eventualmente, interferimos em vários passos desse metabolismo, podemos determinar o acúmulo de
lipídios no interior dos hepatócitos. Por vezes, uma única agressão pode determinar alterações em mais de um passo
metabólico. Portanto, o aumento de TG no fígado pode ter as seguintes causas e gêneses:

1. Entrada excessiva de ácidos graxos livres:


 A fome e o jejum produzem o aumento da mobilização de lipídios dos depósitos corporais ofertados ao
fígado e transformados em TG. No entanto, na falta de proteínas, carboidratos ou lipídios na dieta
(desnutrição), não há como formar depósitos de gordura ou mobilizar tais lipídeos. A criança que come
apenas carboidratos, isto é, tem um desbalanço proteico, mas não calórico (doença de Kwashiokor),
desenvolve fígado gorduroso.
 Dieta hipercalórica estimula o fígado a produzir mais TG e, quando sobrecarregado, estocar
patologicamente,
 O aumento de ingestão de alimentos, observado nas dietas hipercalóricas, produz entrada excessiva de
ácidos graxos livres no fígado.
 A adrenalina, o hormônio de crescimento e os corticoides também aumentam a mobilização de gordura
dos depósitos, produzindo fígado gorduroso.
 O diabetes mellitus ou a falta de insulina favorece uma lipólise, promovendo uma maior mobilização de
ácidos graxos livres do tecido adiposo para o fígado, acumulando-se neste tecido.

2. Decréscimo na síntese proteica:


 Um decréscimo na síntese proteica resulta em uma formação deficiente de lipoproteínas, o que diminui a
excreção de TG do fígado, os quais passam a se acumular no fígado. Intoxicação por tetraciclina pode
resultar neste processo.

51
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 Através da formação de compostos tóxicos no seu metabolismo, o Tetracloreto de carbono (CCl4) lesa o
RE impedindo a síntese de apoproteínas, o que compromete a formação de lipoproteínas.
 O álcool produz esteatose por vários mecanismos que agem conjuntamente. No seu metabolismo
hepático, há formação de acetoaldeídos que são tóxicos mitocondriais, diminuindo assim a função
mitocondrial de oxidação de ácidos graxos e de produção de proteínas.
 Falta de colina e seu precursor, a metionina, que são aminoácidos essenciais para a formação de
fosfolipídios e a ausência deles na dieta leva à formação de moléculas lipoproteicas instáveis sem o
essencial revestimento fosfolipídico.
 Drogas como o bismuto, a tetraciclina e a dietilnitrosamina são drogas capazes de interferir com a
síntese proteica e, portanto, na produção de lipoproteínas.

3. Diminuição na oxidação de ácidos graxos:


 Déficit de O2 (anemias prolongadas, insuficiência cardíaca e choque): a diminuição na oxidação dos
ácidos graxos resulta, por outro lado, na melhor esterificação para TG, fazendo com que haja assim
maior acúmulo deles dentro da célula. Outros agentes hepatotóxicos que inferem na mitocôndria
também levam a esteatose. Neste caso está o álcool e seus metabólitos (principalmente, o acetoaldeído,
que é tóxico à membrana do retículo endoplasmático rugoso e mitocôndrias).

4. Aumento na esterificação de ácidos graxos:


 Álcool: a esterificação de ácidos graxos para TG tem participação ativa do alfa-glicerolfosfato, que está
aumentado no alcoolismo devido ao aumento do glicerol plasmático, promovendo assim acúmulo de
maior quantidade de TG na célula.
 Outro fator que envolve o álcool seria uma concorrência do etanol com os ácidos graxos: o etanol, por
ser mais facilmente metabolizado, impede o catabolismo dos TG, os quais passam a se acumular no
fígado.

5. Aumento de TG plasmáticos
 Álcool: promove elevação dos TG plasmáticos, determinando maior chegada de gordura ao fígado.
 Diabetes: no diabetes descompensado também existe uma maior elevação dos ácidos graxos livres,
colesterol e TG plasmáticos, aumentando a síntese de TG no fígado e tecido gorduroso. Este aumento
na lipólise é consequência da influência inibitória que a insulina exerce na liberação de gordura do tecido
adiposo.

6. Obstáculo na liberação de lipoproteínas:


 Álcool: o álcool impede a união adequada dos lipídios (TG) às proteínas para a formação de complexos
lipoproteicos, levando assim ao acúmulo intracelular dos TG.
 Ácido orótico: apresenta-se como agente de fígado esteatótico pelo mesmo mecanismo: impedindo a
conjugação de TG a proteínas.

ASPECTOS MORFOLÓGICOS
O fígado gorduroso, esteatótico, apresenta-se aumentado de volume e peso (pode chegar a mais de 3kg). Tem a
cor amarelada e a consistência amolecida de um pacote de manteiga.
Microscopicamente, quando a esteatose é discreta, as gotículas são adjacentes ao RE e são vistas ao
microscópio óptico como pequenos vacúolos no citoplasma, próximo ao núcleo. Com a progressão do processo os
pequenos vacúolos se fundem para criar um espaço claro maior que preenche todo o citoplasma (cistos gordurosos),
deslocando o núcleo perifericamente.
As consequências da esteatose hepática são variáveis, dependendo da intensidade e da associação com outros
fatores. Na maioria dos casos, a lesão é rapidamente reversível e, cessada a causa, a célula volta ao normal. Quando a
esteatose é grave e duradoura, pode ocasionar morte do hepatócito com alterações funcionais do órgão e a progressão
para a cirrose hepática.
Acredita-se que a fibrose que acompanha a esteatose esteja relacionada com o consumo de álcool, uma vez que
este tem a capacidade de estimular a fibrinogênese hepática.

OUTRAS CONDIÇÕES EM QUE HÁ AUMENTO DE LIPÍDIOS INTRACITOPLASMÁTICOS


1. Doenças do acúmulo (ou armazenamento): existem doenças por erro genético do metabolismo, cujo
resultado é o acúmulo da substância não-metabolizada no organismo. Das doenças por acúmulo de substâncias
de origem lipídica (lipidoses), as mais frequentes são:
 Doença de Niemann-Pick: deficiência de esfingomielinase, acumulando esfingomielina.
 Doença de Gaucher: acumulação de glicocerebrosídeo
 Doença de Tay-Sachs: acumulação de gangliosídeo.

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2. Aterosclerose: nesta condição, de enorme importância na patologia humana,


existem acúmulos de colesterol e seus ésteres no interior de células musculares
lisas e macrófagos da íntima da aorta, grandes vasos arteriais, coronárias e
polígono de Willis (artérias cerebrais). Com o tempo, estes agregados podem
sofrer fibrose e outras complicações (calcificações, ulcerações, hemorragias, etc),
levando à obstrução do vaso e consequente infarto.

3. Hiperlipidemias: nas hiperlipidemias, que podem ter origem genética (primárias) ou adquirida (secundárias),
existe um aumento dos níveis de colesterol plasmático. São exemplos de hiperlipidemias secundárias aquelas
que acompanham o diabetes mellitus, a síndrome nefrótica e o hipotireodismo.

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PATOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

PIGMENTOS E PIGMENTAÇÃO PATOLÓGICA

Pigmentos são substâncias que têm cor própria. No organismo humano há três classes de pigmentos: melanina,
hemoglobina e derivados, lipocromos. Estes são considerados pigmentos endógenos, pois são produzidos através da
atividade metabólica das próprias células do organismo, ao contrário dos pigmentos exógenos que alcançam o interior
do organismo por via respiratória, digestiva ou quando inoculados através da pele, vindos já pré-formados do meio
exterior.
A não ser pelo fato de serem dotados de cor, estes pigmentos e seus distúrbios metabólicos quase nada tem de
comum entre si e são estudados em conjunto na patologia geral por motivos meramente didáticos.
1
OBS : A grande variação de cores que se observa nos animais a nas plantas nem sempre depende da presença de
pigmentos, isto é, de substâncias com cor própria. Muitas vezes, as cores são produzidas por difusão, reflexão e
refração da luz. Os olhos azuis, por exemplo, não possuem nenhum corante azul; eles são a consequência da reflexão
da luz nos humores do olho contra o fundo negro da retina. Aliás, é por um mecanismo semelhante que o céu é azul.

Os pigmentos orgânicos podem ser endógenos (melanina, hemoglobina e derivados, lipocromos) e exógenos
(antracose, siderose, pigmentação medicamentosa, chumbo e tatuagens).

MELANINA
A coloração normal da pele, dos pelos e do olho é devida fundamentalmente à melanina, que é um pigmento
acastanhado que aparece em negro quando mais concentrado. Contribuem, no entanto, para a coloração da pele:
pigmentos exógenos amarelos, que são os carotenoides e também o tom vermelho dado pela hemoglobina oxigenada
nos capilares e a coloração azulada da hemoglobina reduzida nas vênulas da derme.
A coloração da pele humana é relacionada ao número, tamanho, tipo e distribuição de partículas citoplasmáticas
pigmentadas, denominadas melanossomas, que contêm um biocromo marrom, a melanina. Estas organelas
especializadas são o produto de glândulas unicelulares exócrinas, os melanócitos, que repousam na membrana basal e
projetam seus dendritos dentro da epiderme.
Os melanócitos são células secretoras de melanina presentes na camada basal da epiderme, juntos aos
queratinócitos. São células neuroectodérmicas, derivadas da crista neural. A diferença entre a pele do negro e do
caucasiano não está no número de melanócitos – que, aliás, é praticamente igual – mas sim, na ativação e capacidade
destas glândulas em produzir melanina, que é maior nos negros. Na derme superficial ou profunda, frequentemente
identificam-se macrófagos contendo pigmento melânico no citoplasma – os melanóforos ou melanófagos.
A pigmentação da pele humana é dividida em dois componentes:
 Cor natural: cor básica da pele, que é a quantidade de pigmento melânico que surge de acordo com programas
genéticos, sem ação da radiação solar.
 Cor induzida: é a coloração que inclui a pigmentação melânica não permanente, que surge após uma exposição
direta à radiação ultravioleta, a qual lesa células dessas regiões, que passam a produzir melanina para suprir e
recobrir tal lesão e proteger esta epiderme.

A coloração da pele deriva de processo complexo que vai desde moléculas que são relevantes à síntese
melânica até a pele como um sistema totalmente integrado. Os principais eventos incluem:
 Migração dos melanoblastos da crista neural e sua diferenciação até a formação de malanócitos
epidérmicos;
 Formação de proteínas estruturais e de uma enzima, a tirosinase e sua posterior localização nos
melanossomas dentro dos melanócitos;
 Quando o melanócito é ativado (como por radiação solar), a tirosinase dá início à melanização dos
melanossomas. A melanina se forma através dos seguintes passos a partir do aminoácido tirosina:
TIROSINA  DOPA  L-alanina  DOPAQUINONA  LEUCODOPACROMO  DOPACROMO  5,6
DIIDROXIINDOL  MELANINA
 Ocorre movimento dos melanossomos para os processos dendríticos do melanócito;
 Transferência e incorporação dos melanossomas nos queratinócitos, que se faz por mecanismos ainda
discutidos, isolados ou agregados.
 Degradação de melanossomas dentro dos queratinócitos, que se faz através de lisossomas nestas
células. Os próprios melanócitos são capazes, de maneira similar, de degradar melanossomos.

OBS²: As sardas são acúmulos isolados de excessos de melanina.


OBS³: É importante tomar nota que nem todos os pigmentos particulados de coloração marrom ou negra em nosso
organismo devem ser considerados como melanina. Pigmentação com estas características, e designada como
54
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neuromelanina, está presente em neurônios do sistema nervoso central (como na substância negra e locus caeruleus),
nas células da medula adrenal e em outros componentes do sistema cromafim e também nas próprias células que
compreendem o sistema melânico. Os melanócitos também são encontrados nas leptomeninges e no olho (úvea e
retina) e caracteristicamente estas células conservam o pigmento durante toda a sua existência.

A melanina da pele tem a função fundamental de proteção: protege a pele da ação lesiva dos raios solares, os
quais, ao causar lesões na pele, induzem a produção de melanina para cobrir a área afetada. Além da influência dos
raios ultravioletas, os melanócitos recebem também influência hormonal e, evidentemente, genética. Este controle no
homem se dá pela hipófise anterior, que secreta o hormônio estimulante de melanócitos. Este hormônio é muito
semelhante, senão igual, à parte da molécula do ACTH e parece que é produzido juntamente e pelas mesmas células
que produzem o ACTH. Por este motivo, tanto o ACTH quanto o hormônio estimulante de melanócitos sofrem uma ação
repressora por parte dos hormônios corticais da suprarrenal. Quando um processo patológico causa a destruição das
suprarrenais, aumenta a produção do hormônio estimulador de melanócitos e ocorre um progressivo escurecimento da
pele, especialmente das partes expostas ao sol. Estas alterações caracterizam a doença de Addison, em que
insuficiência da glândula suprarrenal crônica ocorre por destruição das suprarrenais seguida de hiperpigmentação.

DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DO PIGMENTO MELÂNICO


Os distúrbios que envolvem o metabolismo da melanina podem ser classificados em dois grandes grupos:
quando ocorre formação excessiva e quando ocorre ausência ou formação deficiente da melanina. Ambas as
classificações podem ser subdivididas em focais ou generalizadas.

 Formação excessiva (hipercrômicas):


o Sardas (focal): trata-se de o acúmulo de melanina que gera manchas que aparecem na pele clara após
exposição aos raios solares, em que o excesso de pigmento produzido fica em parte retido,
especialmente em células epiteliais e macrófagos.
o Nevus melanocítico (focal): significa sinal benigno, comum em qualquer raça. Caracteriza-se pelo
aglomerado de células melanocíticas (células névicas) neoplásicas, formando um pequeno nódulo. O
nevus melanocítico pode ser intradérmico, juncional e composto.
o Lentigo simples (focal): acontece uma hiperplasia de melanócitos, produzindo uma camada linear basal
hiperpigmentada; é um quadro benigno que pode aparecer em qualquer idade, principalmente na
infância. Na neurofibromatose e na síndrome de Albright, há o aparecimento de manchas “café com
leite” em várias partes do corpo. Na neurofibromatose, uma condição em que aparecem múltiplas
neoplasias derivadas dos nervos periféricos, as áreas hiperpigmentadas lembram a relação entre nervos
e melanócitos. Na síndrome de Albright, há lesões ósseas que configuram uma displasia junto a vários
distúrbios endócrinos. Na síndrome de Peutz-Jeghers, há pólipos do intestino com áreas
hiperpigmentadas na mucosa oral e na mucosa labial.
o Melanoma (focal): por definição, o melanoma (melanocarcinoma) é uma neoplasia maligna da pele que
geralmente não evolui para metástase por não alcançar as vias linfáticas.
o Doença de Addison (generalizada): insuficiência crônica da glândula suprarrenal seguida de
hiperpigmentação, partindo do pressuposto que as mesmas células que produzem ACTH produzem o
hormônio estimulante de melanócitos. Quando o córtex da suprarrenal é destruído, o ACTH, assim como
o hormônio estimulante de melanócitos, aumentam de concentração por defeitos no feedback negativo.

 Ausência ou formação deficiente:


o Vitiligo (focal): é uma doença não-contagiosa em que ocorre a perda da pigmentação natural da pele (a
qual torna-se acrômica). Sua etiologia ainda não é bem compreendida, embora o fator autoimune pareça
ser importante. Contudo, estresse físico, emocional, e ansiedade são fatores comuns no
desencadeamento ou agravamento da doença. Patologicamente, o vitiligo se caracteriza pela redução
no número ou função dos melanócitos em que, diferentemente do albinismo, os melanócitos estão
ausentes na área acometida. Essa despigmentação ocorre geralmente em forma de manchas brancas
(hipocromia) de diversos tamanhos e com destruição focal ou difusa. Pode ocorrer em qualquer
segmento da pele, inclusive na retina (olhos). Os locais mais comuns são a face, mãos e genitais. Os
pêlos localizados nas manchas de vitiligo se tornam esbranquiçados. O local atingido fica bastante
sensível ao sol, podendo ocorrer sérias queimaduras caso exposto ao sol sem protetor, conferindo um
risco para o desenvolvimento de câncer de pele.
o Hanseníase: a hanseníase é uma doença granulomatosa que se manifesta, geralmente, na forma de
manchas hipocrômicas e anestesiadas na pele. A hanseníase indeterminada é a forma inicial da doença,
e consiste na maioria dos casos em manchas de coloração mais clara que a pele ao redor, podendo ser
discretamente avermelhada, com alteração de sensibilidade à temperatura, e, eventualmente, diminuição
da sudorese sobre a mancha (anidrose). A partir do estado inicial, a hanseníase pode então permanecer
estável (o que acontece na maior parte dos casos) ou pode evoluir para hanseníase tuberculoide ou
lepromatosa, dependendo da predisposição genética particular de cada paciente.

55
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o Albinismo (generalizado): a negatividade da DOPA-reação (reação para formação de melanina) nos


melanócitos dos indivíduos albinos permite também a evidenciação de que o defeito básico nestes
indivíduos consiste em que seus melanócitos, por defeito genético, não contêm tirosinase. É interessante
notar que os albinos mostram pigmentação nos núcleos do encéfalo (como a substância negra), o que
prova que a melanina nestes locais não é formada por ação da tirosinase. No albinismo, os melanócitos
estão presentes, porém há falta ou defeito na produção da tirosina por deficiência da tirosinase.
4
OBS : Um achado patológico importante é quando se observa uma hiperpigmentação escurecida do intestino grosso, de
modo que esta coloração se encerra abruptamente quando se observa o intestino delgado. Esta hiperpigmentação,
denominada melanose coli, não se trata de uma hiperprodução de melanina ou neoplasia de melanócitos. Caracteriza-
se por um distúrbio iatrogênico observado em pacientes constipados que fazem uso crônico de laxantes.

HEMOGLOBINA E DERIVADOS
A hemoglobina é o pigmento que dá a cor vermelha às hemácias e a substâncias responsável pelo transporte de
oxigênio dos pulmões para os tecidos e de gás carbônico para os pulmões. A sua molécula consta de dois constituintes
fundamentais: a globina, uma proteína, e o heme, que possui quatro aneis pirrólicos que contêm ferro.

Quando as hemácias são destruídas (vida média de 100-120 dias) no baço, a sua molécula de hemoglobina é
cindida em três partes: a globina (que reverte como uma proteína para a engrenagem metabólica do organismo), a
bilirrubina (que constitui o pigmento da bile) e o ferro. Se o ferro se deposita em excesso vai formar um pigmento
denominada hemossiderina. No final, dois pigmentos podem se formar a partir da destruição das hemácias: a bilirrubina
e a hemossiderina.
 Bilirrubina: a bilirrubina não-conjugada (indireta e lipossolúvel), formada a partir do radical heme da
hemoglobina, é transportada pelo sangue ligada à albumina. A bilirrubina, ao chegar ao fígado, é conjugada no
hepatócito junto ao ácido glicurônico (por meio da enzima UDP-glicuronil transferase) e torna-se bilirrubina
conjugada (direta e hidrossolúvel). Desta maneira, a bilirrubina é capaz de ser eliminada pela bile. A bilirrubina é
excretada pelo hepatócito, juntamente com os sais biliares, íons orgânicos e água. Tais distúrbios podem ocorrer
na dependência dos mecanismos gerais expostos a baixo:
o Excessiva produção de bilirrubina: ocorre quando há hemólise intravascular ou excessiva destruição
das hemácias anormais no baço. A destruição excessiva das hemácias provoca uma dificuldade de
oxigenação no fígado e a captação e a conjugação de um excesso de bilirrubina em condições de anoxia
se tornam críticas. O resultado é a presença de excesso de bilirrubina não conjugada, com icterícia e
anemia.
o Dificuldade na conjugação da bilirrubina: é bem evidente na chamada doença de Criggler-Najjar
tipo 1, em que a criança nasce com defeito genético, não possuindo glicuroniltransferase nos seus
hepatócitos. Essa doença é fatal porque a bilirrubina não-conjugada, em elevada concentração no
5
plasma, acaba impregnando os núcleos da base do encéfalo provocando sua morte (ver OBS ). Os
casos em que o defeito enzimático é apenas parcial (Criggler-Najjar tipo 2) ou que resulta da
imaturidade do sistema de conjugação (crianças prematuras) podem ser melhorados com o uso de
indutores enzimáticos como o fenobarbital.
o Dificuldade da célula hepática lesada em metabolizar a bilirrubina: lesão do hepatócito o incapacita
de captar, conjugar e excretar a bilirrubina. As doenças difusas dos hepatócitos (inflamatórias ou tóxicas)
se acompanham geralmente de icterícia.
o Dificuldade de excreção da bile: por obstrução do fluxo biliar, seja dentro dos próprios lóbulos
hepáticos (obstrução biliar intra-hepática), seja nos ductos mais calibrosos intra ou extra-hepáticos
(obstrução biliar extra-hepática) faz com que a bile fique retida no fígado e haja uma profunda elevação
no plasma da bilirrubina conjugada.
5
OBS : Na eritroblastose fetal, por haver uma maciça destruição de hemácias no recém-nascido (o qual apresenta um
aparelho conjugador hepático deficiente), ocorre uma hiperbilirrubinemia não-conjugada, a qual, por ser lipossolúvel não
é facilmente excretada. Este pigmento passa então pela barreira hemato-encefálica e impregna os núcleos da base,
gerando um quadro chamado de kernicterus (kern= núcleo, em alemão), que se trata de uma complicação fatal. Este
quadro é caracterizado por uma insuficiência total da UDP-glicuronil-transferase
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6
OBS : A síndrome de Gilbert se caracteriza por icterícia intermitente na ausência de hemólise ou hepatopatia
subjacente. Diferentemente do kernicterus, a síndrome de Gilbert é uma doença benigna caracterizada por uma
insuficiência parcial da UDP-glicuronil transferase. A hiperbilirrubinemia é leve e, por definição, inferior a 6 mg/dl. No
entanto, a maioria dos pacientes exibe níveis inferiores a 3 mg/dl. São observadas consideráveis variações diárias e
sazonais, e os níveis de bilirrubina ocasionalmente podem ser normais em até um terço dos pacientes. A síndrome de
Gilbert pode ser precipitada por desidratação, jejum, períodos menstruais ou estresse, como uma doença intercorrente
ou exercício vigoroso. Os pacientes podem queixar-se de desconforto abdominal vago e de cansaço geral, para os quais
não se encontra causa. Esses episódios se resolvem espontaneamente, não sendo necessário tratamento, exceto de
suporte. A síndrome de Gilbert se diferencia de Crigler-Najjar tipo 2 uma vez que esta síndrome apresenta uma icterícia
mais recorrente e mais intensa, diferentemente de Gilbert, caracterizada por uma icterícia mais leve e que raramente se
desenvolve (apenas no jejum prolongado).
7
OBS : Na síndrome de Dubin-Johnson, há um defeito na excreção da bilirrubina, com hiperbilirrubinemia direta,
icterícia e pigmentação enegrecida do fígado. A síndrome de Rotor é semelhante a Dubin-Johnson, porém sem a
pigmentação dos hepatócitos.
8
OBS : A colestase deve ser diferenciada da hiperbilirrubinemia. A colestase significa retenção de bile por cálculo ou
neoplasias que comprimam as vias biliares externas, acumulando não só bilirrubina, mas também sais biliares e
colesterol.

 Hemossiderina: o ferro oriundo da hemoglobina é transportado pela corrente sanguínea por meio da
transferrina até chegar ao fígado e daí, para a medula óssea para reaproveitar o ferro pelos eritroblastos. As
principais fontes de ferro no nosso organismo são a hemólise e a absorção intestinal (distúrbios nesses
mecanismos podem causar acúmulo de ferro). A maneira normal e mais comum de armazenamento de ferro no
organismo se faz sob a forma de ferritina (que consiste em micélios de hidrofosfato férricos ligados a
apoferritina), e quando o organismo necessita de ferro, retira desse
estoque.
Quanto a estes distúrbios, a transferrina passa a circular saturada de ferro,
depositando-o nos hepatócitos. O ferro da apoferritina é descongregado e
passa a se acumular na hemossiderina, de onde não é mais reutilizado. A
hemossiderina é uma forma de armazenamento do excesso de ferro, o qual
deixa de ser estocado pela ferritina. Trata-se de um produto heterogêneo e
complexo, insolúvel em água, que contém quantidades variáveis de
carboidratos, proteínas, lipídeos e ferro. Quando consideramos os
distúrbios causados pela deposição da hemossiderina, é fundamental
saber se ela decorre de um dos dois mecanismos:
o Excessiva destruição das hemácias: a hemossiderina aparece principalmente em células macrofágicas,
notadamente no baço (devido a via sanguínea) e, em menor porporção, nas células de Kupffer do
fígado.
o Excessiva absorção intestinal de ferro: a deposição de pigmento se faz predominantemente no
citoplasma dos hepatócitos (devido à circulação porta) e em menor grau nas células macrofágicas do
baço.
Assim como a icterícia é o termo utilizado para o acúmulo de bilirrubina, a hemossiderose significa o acúmulo
de hemossiderina devido à hemólise, que se acumula primeiramente no baço; enquanto a hemocromatose é o
acúmulo de hemossiderina devido a uma deficiência genéticamente determinada caracterizada por uma
absorção exagerada do ferro, que passa a se acumular, primeiramente, no fígado.
9
OBS : A hemossiderose pode ser focal ou difusa. As formas focais são consequentes a hemorragias ou hematomas, em
que as hemácias são destruídas em grande parte localmente e o seu pigmento aprisionado nos macrófagos ou
depositado no colágeno. Nas formas difusas, há aquelas que são resultado de destruição excessiva de hemácias
(anemias hemolíticas, transfusões repetidas) em que a hemossiderina aparece nos macrófagos do baço e em outros
locais, sem maiores repercussões clínicas. A hemossiderina pode se acumular nos pulmões e nas células cardíacas.
10
OBS : Se o distúrbio na absorção do ferro progredir (hemocromatose), a hemossiderina passa a impregnar não só o
fígado e o baço, mas passa a destruir estes órgãos, bem como o pâncreas, tecido conjuntivo e tecido cardíaco. A
destruição das ilhotas de Langerhans do pâncreas, por aumento da glicemia, desencadeia a conhecida diabetes
bronzeada (cirrose pigmentaria causada por hemocromatose). Doença rara, caracterizada por coloração bronzeada,
pardacenta e metálica da pele e dos órgãos internos, devido principalmente a depósitos de hemossiderina, substância
ferruginosa derivada da hemoglobina. Manifesta-se também uma cirrose com hipertrofia do fígado, bem como um
diabetes açucarado, que resiste ao tratamento da insulina. Essa doença ataca sobretudo os homens idosos. Suas
origens são diversas: anomalia hereditária, excesso de álcool, alimentação demasiadamente rica em ferro, anemia com
destruição dos glóbulos vermelhos, etc. O tratamento dos sintomas diabéticos é semelhante ao do diabetes açucarado,
exceto no que concerne a insulina. São empregadas substâncias que eliminam o ferro do organismo.

57
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O diagnóstico diferencial do acúmulo de hemossiderina com o de bilirrubina no fígado é feito por coloração de
cortes histológicos com o corante azul da Prússia, que tem afinidade pelo ferro, corando-se densamente em azul.

ANTRACOSE
Dos pigmentos exógenos, o mais frequente é o carvão. Presente como um poluidor do ar atmosférico,
principalmente nas cidades, o carvão é inspirado sob a forma de pequeníssimas partículas e atinge os alvéolos
pulmonares. O mesmo ocorre com os fumantes.
As partículas suficientemente pequenas para chegarem aos alvéolos são aí fagocitados por macrófagos que
podem retornar com a sua carga de carvão para o tecido intersticial pulmonar, onde entram nos linfáticos para serem
depositados ao longo dos mesmos ou, preferencialmente, nos linfonodos hilares e mediastínicos. Nas áreas cicatriciais,
principalmente nas vizinhanças de antigas lesões tuberculosas, a pigmentação se acentua pois a fibrose dificulta a
drenagem linfática. O processo, conhecido com antracose, não causa qualquer alteração, não sendo responsável por
fibrose pulmonar. Porém, relaciona-se ao hábito de fumar cigarros, agrava os efeitos nocivos do fumo sobre os pulmões.
De fato, estudos realizados em mineiros de carvão demonstraram que entre eles só fumantes desenvolviam alterações
da função pulmonar suficientes para produzir sintomas.
11
OBS : Lipofucsina (lixo celular) é um pigmento tido como resto de membrana mitocondrial que sofreu ação de radicais
livres (peroxidação lipídica); trata-se de um material insolúvel que é fagocitado e se acumula nas células (ex: células do
músculo cardíacas e fígado). Esse acúmulo faz com que os órgão fiquem pardos, geralmente estando presentes em
regiões onde ocorreram atrofias, em células que sofrem alterações regressivas lentas, estando por isso intrinsecamente
relacionado com o processo de envelhecimento.

SIDEROSE
Nos mineiros que trabalham em minas de minério de ferro, pequenas partículas ferruginosas podem ser inaladas
do ar atmosférico, e um processo em tudo semelhante à antracose costuma aparecer.
Na siderose pulmonar dos mineiros, em vez de enegrecidos, os pulmões tomam uma tonalidade ferruginosa.
Desde que não haja sílica presente (um fator fibrinogênico para os pulmões), a siderose, assim como a antracose, não
provocam maiores transtornos. Processos semelhantes podem ocorrer com os soldadores.

PIGMENTAÇÃO MEDICAMENTOSA
Dos pigmentos ingeridos, a maior parte pertence à classe dos medicamentos. Analgésicos, como a fenacetina,
produz uma pigmentação amarelada nos hepatócitos dos que fazem uso crônico desta droga. Da mesma forma, sais de
prata podem ser depositados nas mucosas.

CALCIFICAÇÃO (CONCREÇÕES)

CÁLCULOS BILIARES (COLELITÍASE)


Os cálculos biliares de pigmento são misturas complexas de sais de cálcio insolúveis anormais de bilirrubina
não-conjugada juntamente com sais inorgânicos de cálcio. A bilirrubina não-conjugada é normalmente um componente
secundário da bile, mas aumenta em certos casos de infecção do trato biliar (como por Escherichia coli ou pelo Ascaris
lumbricoides). Estes agentes apresentam glicuronidades que podem desconjugar a bilirrubina, fazendo aparecer
bilirrubina não-conjugada na bile. Alternativamente, a hemólise intravascular leva à secreção hepática aumentada de
bilirrubina conjugada.
Os cálculos de pigmento são classificados simplesmente como “negros” e “castanhos”. Os cálculos de
pigmento negro (contém polímeros oxidados dos sais de cálcio de bilirrubina não-conjugada) são encontrados em bile
vesicular estéril, e os cálculos castanhos (contém sais de cálcio puros de bilirrubina não-conjugada) são encontrados em
ductos intra-hepáticos ou extra-hepáticos infectados. Aproximadamente 50 a 75% dos cálculos negros são radiopacos.
Os cálculos de colesterol (a maioria, 80%, estando relacionado com obesidade e gestação) originam-se
exclusivamente na vesícula biliar e são compostos de colesterol variando de 100% (puro) a cerca de 50%. Os cálculos
de colesterol puro são amarelos-claros, redondo a ovoides, e têm uma superfície externa dura finamente granular. As
superfícies de cálculos múltiplos podem ser arredondadas ou facetadas, devido à aposição apertada. Os cálculos
compostos predominantemente de colesterol são radiotransparentes (radiolúcidos); suficiente carbonato de cálcio é
encontrado em 10% a 20% dos cálculos de colesterol para torná-los radiopacos. Um achado incidental, pertinente à
biologia do colesterol, mas não diretamente relacionado à formação de cálculos biliares, é a colesterolose.
Proeminente entre os sintomas dos cálculos biliares é a dor biliar, que tende a ser excruciante e constante ou em
cólica (espasmódica), devido à natureza obstrutiva dos cálculos biliares. A presença crônica dos cálculos na vesícula
podem causar inflamações (colecistite) que, em associação aos cálculos, também gera dor. As complicações mais
graves incluem empiema, perfuração por fístulas, necrose com gangrena da parede biliar, inflamação da árvore biliar
(colangite) e colestase obstrutiva ou pancreatite com problemas subsequentes.

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Quanto maiores os cálculos, é menos provável que eles entrem nos ductos cístico ou colédoco para produzir
obstrução; são cálculos muito pequenos que são os mais perigosos. Mais notável é o risco aumentado de carcinoma da
vesícula biliar.
12
OBS : A causa mais frequente de pancreatite em mulher é a colelitíase, enquanto que no homem é o alcoolismo.

CÁLCULOS RENAIS (NEFROLITÍASE)


Cálculos de oxalato de cálcio estão associados à hipercalemia e hipercalciúria, causados pelo
hiperparatireoidismo, doença óssea difusa, sarcoidose ou outros estados hipercalêmicos. Isto é causado por diversos
fatores, incluindo hiperabsorção de cálcio a partir do intestino, um comprometimento intrínseco na reabsorção tubular
renal de cálcio (hipercalciúria renal) ou hipercalciúria de jejum idiopática com função paratireoidiana normal. Pessoas
vegetarianas (o tomate, por exemplo, é rico em oxalato de cálcio) e com ácido úrico (que sofrem de gota) elevado
predispõem à formação desses cálculos.
Os estruvitas são cálculos de fosfato-amônio-magnésio formados amplamente após infecções urinárias por
bactérias clivadoras de ureia (Ex: Proteus e alguns estafilococos). São cálculos enormes que podem se moldar em toda
porção da pelve renal (formando cálculos em chifre de alce).

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PATOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

ATEROSCLEROSE

A aterosclerose é uma doença degenerativa e inflamatória das artérias musculares, acometendo principalmente
a artéria aorta e seus ramos. A aterosclerose é caracterizada por lesões na íntima denominadas ateromas ou placas
ateromatosas ou fibrogordurosas, que invadem e obstruem o lúmen vascular e enfraquecem a média subjacente.
Estas placas podem provocar sérias complicações.
A aterosclerose é responsável por aproximadamente a metade de todas as mortes no ocidente. Somente o
infarto do miocárdio responde por 20% a 25% de todas as mortes nos Estados Unidos.

HISTOLOGIA ARTERIAL
Os vasos musculares apresentam, basicamente, seis camadas:
 O endotélio, uma fina camada de
células pavimentosas que estão em
contato com a luz do vaso;
 A íntima, uma camada de tecido
conjuntivo bastante fina. É
justamente nesta camada onde o
processo de aterosclerose se
desenvolve;
 A camada elástica interna: é uma
membrana elástica limitante
localizada entre a íntima e a
camada média.
 A túnica média, que corresponde à própria camada muscular lisa;
 A camada elástica externa;
 A camada adventícia, camada mais externa que reveste o vaso externamente. Apresenta pequenos filetes nervosos
e vasos responsáveis pela irrigação de todas as camadas arteriais chamados de vaso-vasorum.

GENERALIDADES
A aterosclerose é definida como uma doença das artérias
de grande ou médio calibre, afetando principalmente a aorta
abdominal e seus ramos. É caracterizada pelo acúmulo lipídeos,
carboidratos complexos, componentes do sangue (fibrina e
anticorpos), células (mastócitos, macrófagos, linfócitos T,
linfócitos B) ou material intercelular na camada íntima dos vasos,
a qual passa a ser cronicamente alterada. Em bases
epidemiológicas, a aterosclerose é uma das principais causas de
morte em todo o mundo. Seus meios para tal afirmação é a sua
capacidade de provocar infartos, síndromes coronarianas,
acidente vascular cerebral, gangrena nos membros inferiores em
indivíduos diabéticos, etc.
As principais sedes arteriais da aterosclerose são: artéria
aorta abdominal, artérias ilíacas, artérias femorais e poplíteas,
óstio de abertura das artérias mesentéricas superior e das
artérias renais, artérias coronárias no coração e as artérias
carótidas internas e vertebrais no polígono de Willis.
A classificação da American Heart Association divide as
lesões ateroscleróticas em seis tipos, iniciando com células
espumosas isoladas (pontos gordurosos), estágios de estrias
gordurosas, ateromas e fibroateromas, até as lesões mais
1
avançadas. Ver OBS .
As estrias gordurosas compreendem a lesão inicial da
aterosclerose. São compostas por células espumosas
(macrófagos repletos de lipídeos) que surgem como múltiplas
manchas amarelas planas com menos de 1mm de diâmetro, que
coalescem em longas estrias de 1cm ou mais de comprimento.
As estrias gordurosas surgem na aorta de algumas
crianças com menos de 1 ano de idade, e em todas as crianças
60
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com mais de 10 anos, independentes fatores de risco. As estrias gordurosas coronarianas começam a se formar na
adolescência, em locais anatômicos que podem ser propensos ao desenvolvimento de placas.
As estrias gordurosas relacionam-se com os fatores de risco conhecidos para a aterosclerose em adultos
(especialmente concentrações plasmáticas de colesterol e tabagismo), e algumas evidências experimentais apóiam o
conceito da evolução das estrias gordurosas em placas. As estrias gordurosas, no entanto, ocorrem com frequência em
áreas da vasculatura que não são particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de ateromas nos estágios posteriores
da vida.
As placas ateroscleróticas surgem primariamente nas artérias elásticas (Ex: aorta, artérias carótidas e ilíacas) e
nas artérias musculares de grande e médio calibre (Ex: artérias coronárias e poplíteas). A doença aterosclerótica
assintomática acomete mais frequentemente as artérias que irrigam o coração, o encéfalo, os rins e as extremidades
inferiores. Infarto do miocárdio, infarto cerebral (acidente vascular encefálico), aneurismas da aorta e doença vascular
periférica (gangrena das pernas) são as principais consequências da aterosclerose.
Nas artérias pequenas, os ateromas podem obstruir os lumens, comprometendo o fluxo sanguíneo dos órgãos
mais distantes e resultando em lesão isquêmica. As placas podem se romper e precipitar, formando trombos que
aumentam a obstrução do fluxo sanguíneo. Nas artérias maiores, as placas invadem a média subjacente e enfraquece a
parede dos vasos afetado, causando aneurismas que podem se romper. Além disso, ateromas extensos podem ser
friáveis, liberando êmbolos na circulação distal.
1
OBS : Classificação da American Heart Association para as lesões ateroscleróticas humanas:
 Lesão do tipo I (inicial): células espumosas isoladas derivadas de macrófagos. Ocorre crescimento
principalmente por acúmulo de lipídios. É comum a partir da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa.
 Lesão do tipo II (estrias de gordurosas): ocorre crescimento por acúmulo e lipídico intracelular. Acontece a partir
da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa.
 Lesão do tipo III (intermediária): surgem alterações de tipo II e pequenos reservatórios lipídicos extracelulares. O
crescimento da placa também acontece por acúmulo de lipídios e se estabelece a partir da terceira década de
vida, mas ainda é clinicamente silenciosa.
 Lesão do tipo IV (ateroma): alterações do tipo II e núcleo lipídico extracelular caracterizam esta lesão que se
estabelece também a partir da terceira década de vida. Contudo, os sinais clínicos são silenciosos ou evidentes.
 Lesão do tipo V (fibroateroma): caracterizado por núcleos lipídicos e camadas calcificadas ou fibróticas. O
mecanismo de crescimento se baseia no aumento acelerado de músculo liso e colágeno que ocorre a partir da
quarta década de vida, sendo clinicamente silenciosa ou evidente.
 Lesão do tipo VI (avançada): caracterizada por defeitos de superfície, hematoma-hemorragia e trombo. Nesta se,
que se manifesta principalmente a partir da quarta década de vida, ocorre trombose e hematoma.

BIOQUÍMICA E TRANSPORTE DOS LIPÍDEOS


Os lipídeos oriundos da dieta são empacotados na forma de quilomícrons e, do intestino, são transportados, via
sangue, até o fígado, onde são convertidos na lipoproteína VLDL. Esta é lançada no sangue para que, a medida que vai
sendo distribuída as células, o HDL e o LDL sejam disponibilizados e distribuídos.
A presença de colesterol no plasma é importante, uma vez que funciona como componente de membrana,
participa na produção de hormônios esteroidais, etc. Os lipídeos saem do fígado e são distribuídas para as células na
forma de lipoproteínas e, sob esta forma, são incorporados às células por meio de receptores específicos na membrana.
A LDL é a principal transportadora de colesterol para as células, enquanto que o HDL faz o caminho inverso:
transporta o colesterol das células e das placas ateromatosas para o fígado, onde será metabolizado e excretado pela
bile. O HDL chega ser comparado como um coletor ou “carro de lixo” de colesterol para retirá-lo da corrente sanguínea e
devolvê-lo ao fígado para sua excreção.
Os níveis plasmáticos de lipoproteínas dependem da dieta e do consumo celular dependente de receptores
celulares específicos geneticamente regulados. Quando se faz dieta rica em colesterol (gema de ovo, frituras, carnes
gordurosas, manteiga, etc.) ocorre aumento dos níveis de LDL e do colesterol plasmático, lipoproteína que apresenta
receptores específicos nas células. Quando a célula não precisa de colesterol, os receptores das lipoproteínas somem
da superfície celular (ocorre inibição da biossíntese desses receptores e da expressão, uma vez que eles são
geneticamente regulados), ocorrendo o acúmulo de LDL no plasma.
Contudo, os monócitos e macrófagos não só possuem receptores para LDL geneticamente regulados como
também apresentam receptores independentes da necessidade ou não de colesterol. Com isso, essas células continuam
a receber e fagocitar as lipoproteínas, independente da necessidade de LDL, e as englobam até se transformar em
células grandes e cheias de gorduras (chamadas células xantomatosas ou espumosas).
Existem certos ácidos graxos poli-insaturados presentes em óleos vegetais que fazem o efeito inverso do LDL,
podendo baixar os níveis de colesterol. A gordura de certos peixes, por exemplo, apresentam o lipídeo ômega-3, que
diminui os níveis de colesterol plasmático.

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FATORES DE RISCO
 Idade: para que aterosclerose se instale como um processo crônico, é necessário tempo. Por isso, a
aterosclerose não costuma ser evidente até a meia idade. Ocorre na faixa etária entre 40-60 anos, faixa em que
a incidência de infarto miocárdico 5x.
 Sexo: os homens são mais propensos ao desenvolvimento de aterosclerose. As mulheres são protegidas do
desenvolvimento da aterosclerose até o advento da menopausa, uma vez que o estrógeno tem um efeito
protetor contra a aterosclerose (diminuindo os níveis das lipoproteínas e aumentando os níveis de HDL). A partir
da fase da menopausa, o as mulheres apresentarão a mesma propensão ao desenvolvimento da aterosclerose
que os homens.
 Hiperlipidemia: é o principal fator de risco da aterosclerose. Está associado ao aumento dos níveis de colesterol
plasmático que, uma vez aumentado (hipercolesterolemia) pode provocar:
o Disfunção endotelial, ocorrendo uma diminuição da síntese de substâncias vasodilatadoras como o óxido
nítrico, aumentando o tônus vascular e a pressão arterial.
o Aumento dos espaços interendoteliais, o que favorece a passagem de lipoproteínas para a íntima.
o Lipídeos transportados no sangue sob a forma de lipoproteínas são incorporados às células por meio de
receptores específicos que deixam de ser expressos quando a célula não mais necessita englobar lipídeo.
Contudo, macrófagos e monócitos, além deste receptor regulado pela quantidade de gordura, apresentam
receptores constitutivos cuja expressão não é diminuída com o aumento de gordura, o que faz com que
essas células continuem fagocitando lipídeos para formar as células xantomatosas, repletas de gordura.
 Genética: a predisposição familiar bem estabelecida para aterosclerose e cardiopatia isquêmica é mais
provavelmente poligênica. Mais comumente, a propensão genética está relacionada com um agrupamento
familiar de outros fatores de risco, como hipertensão ou diabetes. Com menor frequência, há o envolvimento dos
distúrbios genéticos hereditários bem conhecidos no metabolismo das lipoproteínas, que resultam em níveis
excessivamente elevados de lipídios no sangue, como ocorre na hipercolesterolemia familar.
 Hipertensão arterial: favorece para agravar a aterosclerose. A pressão mecânica sobre o endotélio também é
responsável por promover uma disfunção endotelial, reduzindo a síntese de oxido nítrico (principal promotor de
relaxamento vascular derivado do endotélio). Com isso, ocorre aumento do tônus vascular e da pressão arterial.
Além disso, a força mecânica sobre a parede dos vasos estimula a expressão de receptores que favorecem a
proliferação da musculatura lisa e elementos da matriz extracelular, dois eventos fundamentais para a
fisiopatogênese da placa ateromatosa. A placa de aterosclerose não somente se forma pelo acúmulo de lipídios
como também por meio da proliferação da musculatura lisa vascular e da matriz extracelular.
 Diabetes mellitus: diabéticos apresentam disfunção endotelial e diminuição da síntese de NO, tendendo a
apresentar hipertensão arterial. Além disso, tendem a hiperlipidemia e hipercolesterolemia, uma vez que a
deficiência de insulina promove a lipólise e aumento dos níveis de lipídios no sangue. Esses pacientes
apresentam ainda um sistema antioxidante (necessário por degradar citocinas, debelar processos inflamatórios e
combater a LDL-oxidada, um dos principais fatores para a formação da placa ateromatosa) deficiente.
 Hipercolesterolemia familiar: deficiência nos receptores de LDL, gerando o aumento dos níveis de LDL no
plasma e favorecendo a sua infiltração na intima dos vasos, predispondo, até mesmo em indivíduos jovens, ao
infarto.
 Tabagismo: aumenta a taxa de óbito por cardiopatia isquêmica, pois, acelera o processo da aterosclerose. O
tabaco é rico em substancias oxidantes que podem levar à oxidação da LDL, predispondo à produção das
placas. A própria toxina do cigarro também favorece a destruição do endotélio.

EVENTOS MORFOLÓGICOS E FISIOPATOLÓGICOS DA ATEROSCLEROSE


O processo chave que caracteriza a aterosclerose é o espessamento da íntima e o acúmulo de lipídeos na
região afetada. Um ateroma (derivado da palavra grega para “mingau”) ou placa ateromatosa consiste uma lesão
elevada que tem início na íntima, apresentando um centro lipídico grumoso consistente, amarelo (principalmente
colesterol e ésteres de colesterol), coberto por uma cápsula fibrosa firme e branca. Também denominadas palcas
fibrosas, fibrogordurosas, lipídicas ou fibrolipídicas, as placas ateromatosas são brancas ou branco-amareladas, e
invadem o lúmen das artérias.
Uma lesão endotelial ou uma disfunção no endotélio (que pode ser gerada pela própria lesão ou por alterações
da permeabilidade endotelial provocada pelo fumo, hiperlipidemia e infecções) acarreta um aumento da permeabilidade
endotelial e, se o indivíduo já apresenta uma taxa elevada de lipoproteínas no plasma, ocorre acúmulo dessas
lipoproteínas na matriz subendotelial (que é a camada íntima).
Uma vez na camada intima, o LDL passa a sofrer modificações estruturais (oxidação pela ação dos radicais
livres formados pelas células endoteliais ou por macrófagos ou mesmo pelas substâncias tóxicas do fumo). O LDL,
agora oxidado, promove o aumento da expressão de receptores no endotélio (principalmente para monócitos) e também
favorece a adesão de plaquetas na superfície endotelial. É fundamental saber também que a própria LDL oxidada tem a
capacidade de promover a expressão de receptores para mastócitos, linfócitos B e linfócitos T, além de ter caráter tóxico
contra a própria camada endotelial.

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Todos esses fatores pré-citados favorecem a migração das células inflamatórias para a camada íntima. Os
macrófagos passam a englobar as lipoproteínas que penetram na camada subendotelial e se transformam em células
espumosas (ou xantomatosas).
Por meio da interação e ativação celular, os macrófagos e linfócitos que migraram para a região da lesão liberam
fatores (citocinas) importantes que vão promover a migração das células musculares da camada média para a camada
íntima, crescimento e proliferação destas células musculares além da produção de matriz extracelular (por meio da
estimulação da proliferação de fibroblastos), fazendo com que a região lesionada seja infiltrada por fibrose mediada por
colágeno e proteoglicanos.
Ao final do processo, ocorre acúmulo de lipídios dentro dos macrófagos (formação das células xantomatosas) e
proliferação de células musculares na camada íntima, além de depósito de matriz extracelular e de outros elementos
inflamatórios nesta região (linfócitos T, B e mastócitos). Estes são os principais componentes da placa ateromatosa. A
medida que este processo evolui, o processo inflamatório e a fibrose se prolonga, tendendo à calcificação e necrose.
Em resumo, temos:
 A lesão endotelial crônica, geralmente sutil, com
consequente disfunção endotelial, resulta em elevada
permeabilidade, adesão leucocitária e potencial trombócito;
 Ocorre acúmulo de lipoproteínas nas paredes vasculares,
principalmente LDL, com seus elevados conteúdos de
colesterol (indivíduos com hiperlipidemia podem apresentar
disfunções endoteliais que favorece a passagem de
monócito para íntima, bem como a adesão de plaquetas na
abertura inter-endotelial, uma vez que as plaquetas tendem
a se agregar onde a íntima estiver exposta);
 Modificação de lipoproteínas lesionais por oxidação,
formando LDL oxidada (capaz de aumentar a expressão de
receptores de leucócitos e monócitos no endotélio, além de
causar lesão direta no endotélio);
 Adesão de monócitos plasmáticos (e outros leucócitos) ao
endotélio, seguida por sua migração para a íntima e
transformação em macrófagos e células espumosas;
 Adesão plaquetária na região lesionada;
 Interação entre linfócitos (que também são recrutados para a
região) e macrófagos, que faz com que sejam produzidas e
liberadas fatores que promovem a migração e proliferação
das células musculares lisas (CML), as quais saem da
camada média para acumular-se na íntima.
 Proliferação de células musculares lisas na íntima e
elaboração da matriz extracelular, levando o acúmulo de
colágeno e proteoglicanos;
 Maior acúmulo de lipídios, tanto no interior das células
(macrófagos e CML) quanto no espaço extracelular (quando
há rompimento das células espumosas);
 Continuação do processo inflamatório, calcificação e
necrose. O aumento do volume da região lesada obstrui,
gradativamente, a luz do vaso, caracterizando os efeitos
nocivos da placa ateromatosa (infarto, isquemia, etc.).

As placas ateroscleróticas possuem três principais componentes: (1) células, incluindo as CML, macrófagos,
demais leucócitos e restos de células necróticas e rompidas; (2) matriz extracelular, incluindo colágeno, fibras elásticas e
proteoglicanos; e (3) lipídios intracelulares e extracelulares. Estes componentes ocorrem em proporções e configurações
variadas em diferentes lesões.
Outro fator importante que acontece no advento da
formação da placa é a formação de pequenos e frágeis vasos
sanguíneos com a função de suprir e nutrir esta nova formação na
parede do vaso. Contudo, o rompimento desses vasos
neoformados pode causar hemorragias e rompimento da placa
ateromatosa. Isso gera a ulceração da placa e do endotélio
subjacente, expondo a matriz e fatores trombogênicos. Isto faz com
que plaquetas e fibrina se agreguem na região do rompimento da
placa, provendo a formação de um trombo que, se ocorrer seu
desprendimento, promove a formação de um êmbolo, que pode
obstruir pequenos vasos distantes da região onde se formara.

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2
OBS : Como vimos, um dos principais eventos da
fisiopatologia da aterosclerose é a oxidação da
LDL. Quando a LDL, oriunda da hiperlipidemia,
penetra na camada subendotelial, pode sofrer
oxidação (ou já pode entrar oxidada), ou seja,
perder elétrons e ficar desestabilizada. É por este
motivo que indivíduos fumantes tendem a
desenvolver placas ateromas: as substâncias
tóxicas e oxidantes do tabaco promovem a
oxidação da LDL mais rapidamente. Uma vez
oxidada, a LDL é reconhecida de forma mais rápida
pelos macrófagos que passam a se transformar em
células espumosas. Além disso, como já vimos, a
LDL oxidada promove a expressão de receptores
endoteliais para células inflamatórias.
3
OBS : Ao contrário do efeito patogênico da LDL, a
HDL é o tipo de colesterol desejado para maior
oferta na dieta do indivíduo. Além de promover o
retorno do colesterol de uma forma geral para o
fígado (onde será excretado), o HDL é responsável
ainda por reverter o processo de acúmulo de
lipídeos dentro da placa, realizando um efluxo do
excesso de colesterol, promovendo uma verdadeira
limpeza da placa.
Diversos aspectos do processo
aterogênico serão agora considerados em detalhes.

LESÃO ENDOTELIAL
A lesão endotelial crônica ou repetida é o ponto principal da hipótese de resposta a lesão. A causa específica da
disfunção endotelial na aterosclerose inicial não é conhecida: possíveis candidatos incluem subprodutos da fumaça do
cigarro, homocisteína e possivelmente vírus e outros agentes infecciosos. Citocinas inflamatórias, como o fator de
necrose tumoral (TNF), estimulam a expressão de genes endoteliais que podem promover a aterosclerose. Contudo,
admite-se que os dois principais fatores desencadeantes são: alterações hemodinâmicas e hipercolesterolemia.

INFLAMAÇÃO
Os mecanismos inflamatórios medeiam o estabelecimento, a progressão e as complicações das lesões
ateroscleróticas. O endotélio normal não permite a ligação de leucócitos. No entanto, nas fases iniciais da aterogênese,
as células endoteliais começam a expressar em sua superfície moléculas de adesão seletivas (como a VCAM-1), que se
ligam a diversas classes de leucócitos. Após a adesão dos monócitos ao endotélio, eles migram entre as células
endoteliais para se alojar na íntima, em grande parte estimulados por citocinas e/ou transformam-se em macrófagos e
englobam avidamente lipoproteínas, principalmente LDL oxidadas. Os macrófagos produzem IL-1 e TNF, que elevam a
adesão de leucócitos.
Os macrófagos produzem espécies tóxicas que aumentam ainda mais a oxidação do LDL nas lesões e
produzem fatores de crescimento que podem contribuir para a proliferação das células musculares lisas.
Os linfócitos T (tanto os CD4+ quanto os CD8+) também são recrutados para a íntima por quimioatração. O
diálogo entre os macrófagos e células T induz a ativação imune celular e humoral, características do estado inflamatório
crônico. As células T recebem sinais para produzir citocinas inflamatórias, como o IFN-γ e linfotoxina, que podem, por
sua vez, estimular macrófagos, células endoteliais vasculares e CML. Os antígenos responsáveis por esta ativação
ainda não são conhecidos, mas antígenos bacterianos e virais ou proteínas do choque térmico e novos antígenos
induzidor por constituintes da parede arterial modificada ou por lipoproteínas são algumas possibilidades.

LIPÍDIOS
Como sabemos, os principais lipídios nas placas ateromatosas são colesterol e ésteres de colesterol que
derivam do plasma. O LDL oxidado, encontrado em macrófagos presentes em estrias gordurosas, é um dos principais
componentes da placa ateromatosa.
A hiperlipidemia crônica, particularmente hipercolesterolemia, pode prejudicar diretamente a função das células
endoteliais por elevar a produção de radicais livres de oxigênio que desmobilizam o NO, principal fator de relaxamento
derivado de endotélio. Além disso, na hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se acumulam no interior da íntima em
locais de elevada permeabilidade endotelial.
Alterações lipídicas químicas induzidas por radicais livres, gerados em macrófagos ou nas células endoteliais
nas paredes vasculares, geram LDL oxidada (modificada) responsável pelos seguintes fatores: (1) ser ingerida mais
facilmente por macrófagos (por ser reconhecida por um receptor depurador) e formar células espumosa; (2) acúmulo de
monócitos nas lesões; (3) liberação de fatores de crescimento e citocinas; (4) ser tóxica para as células endoteliais e
CML.
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CÉLULAS MUSCULARES LISAS (CML)


As CML migram da camada média para a íntima, onde se proliferam e depositam componentes da matriz
extracelular, transformando as estrias gordurosas em ateromas fibrogordurosos e contribuindo para o crescimento
progressivo das lesões ateroscleróticas. Diversos fatores de crescimento estão relacionados com este processo: PDGF
(liberado por plaquetas, macrófagos, células endoteliais e as próprias CML), FGF e TGF-α. As CML também podem
absorver lipídios modificados, contribuindo para a formação de células espumosas.

INFECÇÕES
Estudos recentes mostram que há uma possibilidade de contribuição de infecções para a aterosclerose;
bactérias e vírus foram relacionados, particularmente Chlamydia pneumoniae e citomegalovirus, respectivamente.
As evidências da participação de C. pneumoniae são as mais fortes. A evidência mais concreta foi a detecção de
componentes bacterianos em lesões ateroscleróticas. No entanto, evidências de mecanismos específicos através dos
quais as bactérias ou vírus podem causar aterosclerose continuam desconhecidos. Admite-se que uma infecção
secundária da lesão pode potencializar os efeitos locais dos fatores de risco conhecidos, como a hipercolesterolemia,
por acelerar as vias de inflamação crônica associadas a lesões ateroscleróticas, ou por alterar a resposta das células da
parede vascular à lesão. Podem provocar ainda alterações no metabolismo lipídico sistêmico, causando o
desenvolvimento de lesões ateromatosas e suas complicações.
Além disso, organismos infecciosos podem potencializar as complicações das lesões já existentes. Por exemplo,
proteínas de choque térmico de C. pneumoniae podem ativar macrófagos e induzir a produção de proteinases que
degradam a matriz, enfraquecendo as placas ateroscleróticas e tornando-as suscetíveis à ruptura, e portanto, à
trombose.
A própria Chlamydia pneumoniae e o vírus da Herpes simples tipo 1 (HSV-1) podem garantir um processo
inflamatório dentro da placa e piorar ainda mais o processo inflamatório que já estava instalado.

EFEITOS CLÍNICO-PATOLÓGICOS DA DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA ATEROSCLERÓTICA


As complicações da doença arterial coronariana aterosclerótica podem ocorrer
por perfusão coronariana prejudicada relativa à demanda miocárdica (isquemia
miocárdica). As alterações vasculares que podem causar isquemia no coração e em
outros órgãos envolvem uma complexa interação dinâmica entre o estreitamento
aterosclerótico fixo das artérias coronárias, trombose intraluminal sobrejacente a uma
placa aterosclerótica rompida, agregação plaquetária e vasosespamos.
As principais complicações são: formação de trombo sobre a placa;
tromboembolismo por deslocamento do trombo pré-formado; aneurismas devido à
fragilidade vascular; hemorragia dentro da placa por lesão dos pequenos vasos
neoformados; e rompimento da placa ateromatosa; estenose crítica por completa
obstrução da luz do vaso pelo crescimento da placa. Quando esta obstrução se dá de
maneira súbita, as consequências são piores, uma vez que não é possível realizar
mecanismos compensatórios ou circulações colaterais em pouco tempo.
Em situações graves, as doenças ateroscleróticas podem causar infarto do
miocárdio, acidentes vasculares encefálicos, gangrena e aneurisma de aorta; etc.

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PATOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

NEOPLASIA

Neoplasia (neo = novo + plasia = tecido) significa, literalmente, o processo de um “novo crescimento” e um novo
crescimento é chamado de neoplasma. Oncologia (do grego, oncos = tumor) é o estudo dos tumores ou dos
neoplasmas. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema, mas há muito tempo o emprego não-neoplásico do
tumor saiu de uso. Portanto, tumor agora equivale a neoplasma.
Biologicamente, neoplasia é o termo utilizado para proliferações locais de clones celulares atípicos que, devido a
alguma alteração nos genes que regulam o processo de divisão e proliferação celular normais, acontece uma replicação
celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para a perda da diferenciação celular. Normalmente, as células
se proliferam de forma coordenada por mecanismos genéticos bastantes rigorosos. Contudo, alterações nesses
mecanismos geram um descontrole do desenvolvimento celular, fazendo com que as células acometidas se proliferem e
passem dos limites teciduais, tendendo a perder a diferenciação celular, ou seja, perder as características histológicas e
funcionais do tecido que lhe deu origem.
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas em
proliferação que constituem seu parênquima e (2) o estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos
sanguíneos.

NOMENCLATURA
A nomenclatura dos tumores é baseada no componente parenquimatoso dos mesmos:

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 Tumores benignos: em geral, os tumores benignos são designados com a inclusão do sufixo OMA na célula de
origem. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor benigno
que surge de células fibroblásticas é chamado de fibroma, tumor que se origina no tecido adiposo lipoma, um
tumor cartilaginoso é um condroma, e um tumor dos osteoblastos é um osteoma. Em contraste, a nomenclatura
dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados de modo diverso, alguns com base nas
suas células de origem, outros na arquitetura microscópica, outros ainda no seu padrão macroscópico: adenoma
(neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares), papilomas (neoplasmas epiteliais benignos que
produzem projeções digitiformes), cistoadenomas (lesões que formam grandes massas císticas no ovário),
cistoadenomas papilares (tumores que produzem padrões papilares com protrusão para os espaços císticos),
pólipo (neoplasma benigno que produz uma projeção visível acima da camada mucosa), etc.
 Tumores malignos: a nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado
para os neoplasmas benignos, com a adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem no
tecido mesenquimal são geralmente chamados de sarcomas (do grego, sar = carne) porque apresentam pouco
estroma conjuntivo e são carnosos (Ex: fibrossarcoma; lipossarcoma, leiomiossacroma para o câncer do
músculo liso; rabdomiossarcoma para um câncer que se diferencia como um músculo estriado;
hemangiossarcoma para câncer do tecido sanguíneo). Os neoplasmas malignos originados a partir das células
epiteliais, derivadas de qualquer uma das três camadas germinativas, são chamados de carcinomas (Ex:
adenocarcinoma para padrões glandulares; carcinoma de células escamosas para qualquer tumor que produza
células escamosas identificáveis). Outros tipos de tumores malignos que apresentam uma nomenclatura
bastante semelhante à dos tumores benignos são: melanoma (tumor maligno de melanócitos), mesotelioma
(tumor maligno que se origina em qualquer mesotélio), linfoma (tumor maligno de células do tecido linfoide),
seminoma (tumor maligno nos túbulos seminíferos).
1
OBS : Para caracterizar bem os tumores benignos e malignos, é necessário tomar conta de alguns termos como
diferenciação e anaplasia. A diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células
normais comparáveis tanto morfologicamente como funcionalmente; a falta de diferenciação é chamada anaplasia (ou
desdiferenciação). Anaplasia acontece quando a célula tumoral perde suas características histomorfológicas,
estruturais e funcionais. Tumores bem diferenciados são formados por células que lembram as células normais maduras
do tecido de origem, enquanto células anaplásicas, ou seja, não diferenciadas, apresentam células não especializadas e,
portanto, pouco semelhantes ao tecido de origem.

CARACTERÍSTICAS DIFERENCIAIS ENTRE NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS


Em muitos aspectos, os neoplasmas malignos e benignos se diferenciam entre si. As principais diferenças entre
tumores malignos e benignos correspondem aos mecanismos de diferenciação a anaplasia, taxa de crescimento,
invasão local e metástases. Os principais pontos diferenciais serão aqui abordados:
 Biologia do crescimento tumoral: o tumor benigno tende a crescer de forma mais regular e bem delimitada; já
o tumor maligno não apresenta uma ordem de crescimento regular, apresentando formas variadas, com bordas
irregulares e digitalizadas, com aparência mais grosseira.
 Ritmo de crescimento: nos tumores benignos, o crescimento tende a ser lento e expansivo, de forma a
comprimir os tecidos circunvizinhos; enquanto que nos tumores malignos, tende a ser rápido e progressivo, de
forma a invadir os tecidos circunvizinhos.
 Presença da pseudocápsula: revestimento formado nos tumores benignos pelo tecido circunvizinho
comprimido; este processo não ocorre com os tumores malignos devido a seu caráter invasivo. É por este motivo
que o cirurgião ao realizar a retirada cirúrgica de um tumor maligno, para se ter uma margem de segurança,
retira todo o tecido circunvizinho pois uma simples lingueta de célula neoplásica que permaneça no tecido após
a cirurgia (lingueta esta não perceptível a olho nu), pode desenvolver novamente a neoplasia.
 Mitoses: são poucos frequentes em tumores benignos; são bastante frequentes e atípicas em tumores
malignos, refletindo a maior atividade proliferativa das células parenquimatosas. Contudo, a presença de mitoses
não indica necessariamente que um tumor é maligno ou que o tecido é neoplásico. Mais importante
característica morfológica de neoplasia maligna são as mitoses atípicas, bizarras, produzindo às vezes fusos
tripolares, quadripolares ou multipolares.
 Cromatina: tende a ser homogênea nos tumores benignos; apresenta aspecto grosseiro nos tumores malignos,
fazendo com que os núcleos de células acometidas mostrem-se hipercromáticos.
 Formas das células: tende a ser preservada nos tumores benignos, mantendo a forma das células do tecido de
origem; nos tumores malignos, entretanto, apresentam uma grande variação de tamanho e de forma
(pleomofismo celular).
 Volume das células: as células dos tumores benignos tendem a manter o volume a forma semelhante às
células do tecido de origem, aumentando apenas em número; os tumores malignos tendem a apresentar células
tumorais gigantes, algumas possuindo apenas um ou mais núcleos polimórficos enormes, tendendo a perder a
diferenciação normal das células. As células dos tumores malignos não podem ser confundidas com células
inflamatórias de Langhans ou células gigantes de corpo estranho, que são derivadas de macrófagos e contêm
diversos núcleos pequenos, de aspecto normal.
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 Relação núcleo/citoplasma: tende a ser normal nas células tumorais benignas; tendem a ser extremamente
diferentes nas células tumorais malignas, estando o núcleo em tamanho completamente desproporcional.
Algumas células, na microscopia, tendem a apresentar apenas o núcleo. A proporção núcleo/citoplasma, nas
neoplasias malignas, pode chegar a 1/1 (quando o normal é 1/4 ou 1/6).
 Diferenciação: nas formações benignas, a diferenciação é quase que preservada; nas neoplasias malignas, o
tecido é menos diferenciado e, portanto, é mais diferente que o tecido que o originou (com isso, dizemos que ele
é indiferenciado). Os tumores malignos tendem a perder a diferenciação do tecido de origem. Esta afirmação é
tão verdade que, na microscopia, é quase impossível determinar qual o tecido de origem daquele campo
neoplásico. A figura abaixo mostra, de maneira esquemática, a constituição normal de um tecido mamário e dos
ductos mamários e, ainda na figura, um exemplo de câncer benigno (bem diferenciado e praticamente normal) e
um câncer maligno (pouco diferenciado e, portanto, totalmente diferentes do tecido de origem). De um modo
geral, o tumor maligno apresenta-se como cortes histológicos exibindo uma desorganização da estrutura natural
ou habitual representada pela proliferação neoplásica constituída de trabéculas ou ninhos de células sólidas.
Isso ocorre porque a arquitetura do tecido neoplásico maligno é perdida devido à falta de diferenciação que
caracteriza este tipo de neoplasia. À medida que o tempo passa, as mutações continuam acontecendo e se
generalizando, fazendo com que as células, cada vez mais, tornem-se ainda mais desdiferenciadas.

 Invasão de vasos: o tumor benigno não invade vasos, mas permanecem in situ (não ultrapassam a membrana
basal); o único tumor que tem a capacidade de invadir vasos é o tumor maligno. Quando as células
cancerígenas malignas, através de mutações, passam a secretar colagenases e proteases, elas passam a
apresentar a capacidade de degradar a membrana basal, podendo alcançar um vaso e promover metástase.
Daí, tem-se a importância de tratar o câncer de forma precoce para evitar a formação de células capazes de
produzir enzimas invasivas.
 Necrose, hemorragia, ulcerações: são mais frequentes nos tumores malignos uma vez que estes apresentam
uma massa de proliferação celular maior. Este fato faz com que estroma vascularizado não acompanhe este
crescimento e, com isso, gere necrose e isquemia.
 Metástase: significa disseminação das células tumorais para tecidos distantes de onde o processo neoplásico
se iniciou. Em outras palavras, metástase ocorre quando há formação de colônias neoplásicas em um órgão a
distância. Classicamente, apenas tumores malignos cursam com metástase.
 Recidiva: significa a manifestação de novas neoplasias mesmos depois de tratada ou retirada cirurgicamente.
Acontece principalmente em tumores malignos devido ao seu caráter de crescimento irregular e invasivo.
 Repercussão sobre o estado geral: geralmente, apenas os tumores malignos têm alguma repercussão sobre o
estado geral do portador. Por exemplo, existem tumores pulmonares em que se tem sarcoma de pequenas
células (oat cells) que produzem hormônios paraneoplásicos com capacidade de promover a produção de
hormônios (ADH, corticosteroides) que influenciam na homeostasia do paciente. Nos tumores benignos, a
repercussão sobre o estado geral não é tal preocupante, como por exemplo, ocorre em certos leiomiomas
uterinos, alterações menstruais e cólicas.
2
OBS : De uma forma geral, as neoplasias benignas são muito semelhantes ao tecido de origem, sendo perceptíveis
macroscopicamente apenas pela formação de uma massa tumoral que se destaca do tecido normal. Entretanto, isto não
acontece com as formações malignas, que passam a ser tão diferentes do tecido de origem que são irreconhecíveis
durante uma biópsia. Para determinar qual o tipo de tecido durante uma biópsia, é necessário o exame de imuno-
histoquímica, teste que, por meio de anticorpos especiais, pode determinar o local de origem daquele corte histológico.

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Em resumo, observando a imagem ao lado, temos o


exemplo de dois tumores da musculatura lisa no útero: o
leiomioma (benigno) e o leiomiossarcoma (maligno).
 Leiomioma: pequeno, bem delimitado
macroscopicamente, crescimento lento, não-
invasivo, não-metastático, bem diferenciado.
 Leiomiossarcoma: grande e irregular, difícil
delimitação, rápido crescimento expansivo com
hemorragias e necrose, invasivo (se infiltra por todo
miométrio), metastático e pouco diferenciado.

CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS GERAIS


As neoplasias, de uma forma geral, podem apresentar tamanho, peso, forma, cor, consistência e superfície de
cortes variados. Existem tumores ovarianos que podem chegar a pesar até 10 kg (como os cistoadenomas serosos
mucinoides, por exemplo). Entretanto, pode haver ainda neoplasias tai pequenas que não ultrapassam 1 cm de diâmetro
(como os microcarcinomas papiliferos de tireoide).
O tamanho da massa tumoral (sendo ela capaz de secretar colagenase) e o grau de indiferenciação são
diretamente proporcionais à disseminação. Contudo, em massas tumorais pequenas, já podem existir células
potencialmente capazes de formar metástase. Isso acontece porque é a característica biológica do tumor é quem define
a possibilidade de metástase. Muito embora, tumores menores apresentam menor probabilidade de disseminação e são
mais fáceis de tratar.
Quanto à forma, os tumores podem ser sólidos, rígidos, etc. A cor do tumor vai depender da vascularização e
presença de necrose. Quanto à consistência, depende da formação ou não de fibrose.

ASPECTOS MICROSCÓPICOS
Em nível microscópico, podemos destacar alguns pontos que caracterizam e individualizam cada tipo de
neoplasia.
 Componentes básicos: os componentes básicos de uma neoplasia são dois: o componente que compõe o
estroma e o componente vascular, responsável pela nutrição da massa tumoral. Em um carcinoma, por exemplo,
seria o componente epitelial o estroma e o componente vascular responsável por nutrir esta neoplasia em
proliferação. Quando há o crescimento tumoral, é necessária uma nutrição bastante regular e, para isso, o
próprio tumor é capaz de secretar fatores angiogênicos que induzem a formação de vasos (neovascularização).
As principais terapias utilizadas contra tumores são quimioterápicos que induzem uma diminuição da
angiogênese neoplásica, diminuindo, assim, a sua nutrição.
 Disposição arquitetural: varia conforme o grau de diferenciação (ver OBS ). Quanto mais bem diferenciado,
1

melhor a neoplasia vai lembrar o tecido natural ou de origem (o que acontece, na maioria das vezes, com as
neoplasias benignas). Já aquelas neoplasias pouco diferenciadas, como ocorre nas neoplasias malignas, mais
diferentes serão estas massas tumorais com relação à arquitetura do tecido de origem.
Por exemplo, um carcinoma de mama, quanto mais bem diferenciado, mais vai lembrar o tecido mamário hígido
(íntegro). Inclusive, em neoplasias bem diferenciadas, é possível e mais fácil de perceber características
histológicas que definem a origem do tecido na lâmina histológica. Diferentemente do acontece em tumores
pouco diferenciados: quando há uma desdiferenciação muito intensa, no caso do carcinoma de mama, os
túbulos mamários vão se tornando sólidos, a sua luz desaparece, formando trabéculas e ilhas tumorais sólidas
que desconfiguram a arquitetura normal.
Quanto mais diferenciado, melhor é o prognóstico, pois, assemelha-se mais com o tecido do local em neoplasia.
O termo desdiferenciado significa que está se afastando da arquitetura do tecido normal.
Ex: um laudo que determina “Carcinoma mamário ductal moderadamente diferenciado” e outro com “Carcinoma
mamário ductal pouco diferenciado” sugere que o primeiro tem melhor prognóstico e o segundo é de ruim
prognóstico, pois, o termo pouco diferenciado em nível molecular refere que o tecido possui muitas alterações
genéticas (aberrações) e não consegue mais se diferenciar (ou seja, amadurecer) a partir do tecido original.
Quando se fala em bem diferenciado, o tecido está próximo do normal.
 Grau de malignidade: o grau de malignidade de um tumor está relacionado à sua arquitetura tumoral: quanto
maior o grau de malignidade de um tumor, pior é a sua arquitetura tumoral e menos diferenciado ele é. Se um
tumor é pouco diferenciado, significa dizer que a arquitetura tumoral pouco se parece com o tecido original. Isto

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quer dizer que o portador apresenta um pior prognóstico e malignidade do tumor é maior. Provavelmente, já
existem nesta área grupos tumorais capazes de invadir vasos.
À medida que o tempo de desenvolvimento tumoral é maior, as células se multiplicam mais e, com isso, as
aberrações cromossômicas (alterações genéticas) aumentam a cada divisão. Este fator é importante pois, com o
passar do tempo e do desenvolvimento tumoral, a formação neoplásica passa a apresentar novas características
e podem se tornar mais resistentes à ação quimioterápica, realizar metástases com maior facilidade (maior
produção de fatores de neovascularização ou formação de colagenases) e se tornar ainda mais maligno do que
já era no início.
3
OBS : Carcinoma in situ (com base nos carcinomas, ou seja, tumores de origem epitelial) é um termo utilizado na
patologia para indicar que a proliferação neoplásica formada ainda não rompeu a membrana basal do epitélio. Como
sabemos, profundamente a camada basal, já encontramos tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. Quando o carcinoma é
in situ, não ocorreu extravasamento para o estroma (possível local onde poderia ocorrer a invasão vascular). Em casos
de cirurgia, não é necessário, neste caso, realizar a retirada de linfonodos, locais de possível disseminação neoplásica
quando esta formação deixa de ser in situ. O termo carcinoma in situ foi introduzido para indicar as lesões em que
células displásicas ocupavam a espessura total do epitélio, sem ruptura da membrana basal.
4
OBS : Desenvolvimento cronológico
de uma lesão pré-neoplásica em
epiteio escamoso cervical. A figura ao
lado mostra, em quatro cortes, a
evolução do epitélio cervical escamoso
que recobre o colo uterino, desde um
aspecto normal a um pré-aspecto
neoplásico. Na primeira imagem
(Normal), podemos perceber o epitélio
escamoso normal que possui camadas
de células basais, logo após uma camada de células parabasais, células intermediárias (com muito mais citoplasma e
inclusões de glicogênio) e mais acima, há uma camada de células intersticiais. Para o desenvolvimento do tumor em
qualquer tecido, existe uma ordem de proliferação. No caso do epitélio cervical escamoso, quando ele começa a sofrer
uma transformação neoplásica, passará por três fases conhecidas como NIC (neoplasia intra-epitelial cervical, hoje
conhecidas como lesões intra-epiteliais cervicais), tratando de uma neoplasia in situ (intra-epitelial).
A primeira fase seria uma neoplasia intra-epitelial cervical grau I, ou NIC-I (hoje, chamada de lesão intra-epitelial cervical
de baixo grau), em que o epitélio começou a sofrer transformação neoplásica, mas ainda não virou carcinoma. Esta
lesão caracteriza, provavelmente, a maioria das transformações neoplásicas do epitélio cervical escamoso está
associada com o HPV (vírus do papiloma humano), que possui tropismo pelo epitélio escamoso cervical. Este vírus
promove alterações genéticas que vai desregular a proliferação celular, começando a ocorrer uma proliferação
desregulada e o epitélio começa a perder sua arquitetura normal. Nesta fase, as células começam a se proliferar.
Portanto, em NIC-I, acontecem alterações genéticas e morfológicas localizadas no terço inferior do epitélio
À medida que essas alterações genéticas e epiteliais se proliferam, o resto do epitélio começa a ser tomado. Células
com o mesmo aspecto das células da camada basal passam a tomar a parte intermediária do tecido (cada vez mais vão
se tornando mais indiferenciadas). Com isso, observa-se que esta parte intermediária passa apresentar grande número
de mitoses (onde normalmente não se via, uma vez que mitose é comum apenas na camada basal). Isto caracteriza, por
tanto, uma neoplasia intra-epitelial cervical de grau mais elevado, neste caso o NIC-II. O NIC-II e o NIC-III são lesões
intra-epiteliais de alto grau. Contudo, as fases do NIC ainda não constituem um câncer e, inclusive, existem relatos de
NIC-II que são passíveis de regressão (o que não caracteriza uma neoplasia).
Durante a fase do NIC-III, se espera que toda a arquitetura do epitélio seja alterada. Isto é, toda espessura do epitélio é
acometida e deixa de se diferenciar. Apenas uma fina camada superficial (não mostrada na figura) permanece normal.
Se esta lesão evoluir, toda espessura do epitélio passa a ser desdiferenciada. Observa-se claramente na figura (ao
comparar a figura intitulada como CIN III e a figura intitulada como Normal) a presença de células parabasais em toda a
extensão do epitélio, isto é, células semelhantes àquelas que deveriam se encontrar apenas na camada basal, passam a
se mostrar em toda extensão do epitélio. Além disso, as células repletas de glicogênio presentes no tecido normal
deixam de existir ao serem substituídas pelas células parabasais.
Quando as mulheres têm lesão deste tipo (NIC-I, II ou III), podem ser submetidas ao teste de Schiller. Neste teste,
aplica-se iodo em cortes histológicos do colo uterino e, se positivo para as lesões do tipo NIC, não se observa coloração.
Isto porque o iodo apresenta afinidade pelo glicogênio presente nas células do epitélio cervical. Contudo, como as
células repletas de glicogênio são gradativamente substituídas pelas células parabasais (devido ao processo de
desdiferenciação), o iodo não consegue reagir com o glicogênio. Os locais que não se coram com iodo refletem,
portanto, a ausência de células do tecido normal (que eram repletas de glicogênio). As zonas claras do colo uterino
devem ser biopsiadas, pois este teste demonstra a perda da diferenciação. Quando todo o tecido está tomado, pode-se
dizer que o carcinoma é in situ. Com a desdiferenciação, deixa-se de produzir ceratina (que é uma característica típica
do epitélio escamoso).

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OBS : O princípio do teste de Schiller é que o epitélio escamoso metaplásico maduro original e o epitélio escamoso
metaplásico maduro recém-formado contêm glicogênio, ao passo que a NIC e a neoplasia invasiva contêm pouco ou
nenhum glicogênio. O epitélio colunar não contém glicogênio. O epitélio escamoso metaplásico imaturo em geral não
tem glicogênio ou, às vezes, pode conter glicogênio em pequenas quantidades. O iodo é glicofílico e, portanto, a
aplicação de solução iodada resulta na captação do iodo pelo epitélio que contém glicogênio. Assim, o epitélio escamoso
normal que contém glicogênio se cora de cor castanho-escura ou preto depois da aplicação do iodo. O epitélio colunar
não capta o iodo e não se cora, mas adquire um aspecto ligeiramente descorado devido a uma película fina de solução
de iodo; as áreas de epitélio escamoso metaplásico imaturo podem não se corar com iodo ou corar-se apenas
parcialmente. Se há descamação (ou erosão) das camadas de células superficiais e intermediárias associadas com
afecções inflamatórias do epitélio escamoso, essas áreas não se coram com iodo e continuam sendo acentuadamente
incolores contra um fundo circundante preto ou castanho escuro. As áreas de NIC e neoplasia invasiva não captam o
iodo (já que não possuem glicogênio) e apresentam-se como áreas espessas de coloração amarelo-mostarda ou cor de
açafrão. As áreas com leucoplasia (hiperqueratose) não se coram com iodo.
6
OBS : Neoplasia invasiva é aquela capaz de romper a membrana basal e invadir o estroma, podendo alcançar vasos
sanguíneos e se disseminar. Quanto maior for o tumor, mais provável de que aconteça invasão vascular. Contudo, a
biologia molecular do tumor é quem prevalece para que ocorra ou não metástase. Por isso, podem ocorre casos, de que
tumores de 23 cm tenham menor probabilidade de dá metástase do que tumorações de 2,5 cm.
7 4
OBS : Na OBS vimos o exemplo da progressão de
uma lesão pré-neoplásica em epitélio cervical
escamoso. Contudo, podemos ainda falar do mesmo
exemplo em glândulas. Na imagem ao lado,
percebe-se a evolução de alterações pré-
neoplásicas da mucosa glandular do estômago ou
do intestino. Nesta mucosa, mediadas por fatores
carcinogênicos, as alterações seguem a seguinte
cronologia: as células começam a sofrer displasias e
passam a não sofrer diferenciação; à medida que se
tornam menos diferenciadas, as células passam a
apresentar-se tortuosas; pode chegar ao ponto em que um grupo populacional de células neoplásicas mostre a
capacidade de romper a membrana basal e invadir o estroma para ganhar os vasos sanguíneos.

CLASSIFICAÇÃO TUMORAL
O câncer é classificado de acordo com o tipo de célula normal que o originou, e não de acordo com os tecidos
para os quais se espalhou. Isso é o que pode se chamar de classificação primária. Pelo que se sabe sobre classificação
primária do câncer, quase todos os tipos podem ser colocados em um dos seguintes grupos, onde o sufixo “—oma”
significa “tumor”, literalmente:
 Carcinomas: São os tipos mais comuns de câncer, originando-se de células que revestem o corpo, incluindo a
pele (ectodermais) e uma série de revestimentos internos (endodermais), como os da boca, garganta, brônquios,
esôfago, estômago, intestino, bexiga, útero e ovários, e os revestimentos dos dutos mamários, próstata e
pâncreas. Há também os carcinosarcomas, tumores geralmente de alta malignidade, derivados de dois tipos de
tecidos embrionários e os teratomas, derivados de três tipos de tecidos embrionários. Em outras palavras, são
tumores de células originadas a partir do ectoderma e do endoderma embrionário. Metastizam mais comumente
por via linfática (gânglios e, em segundo lugar, vísceras e ossos).
 Sarcomas: Originam-se de tecidos de suporte em vez dos de revestimento, tais como ossos, tecido gorduroso,
músculo e tecido fibroso de reforço, encontrados na maior parte do corpo. Portanto, diferentemente dos
carcinomas, os sarcomas são tumores de células originadas a partir do mesoderma embrionário. Metastizam
mais comumente por via hematológica (direcionando-se para órgãos ricamente vascularizados, como pulmão,
cérebro, fígado, rins, ossos, etc.).
 Linfomas: Originam-se de células conhecidas como linfócitos, encontradas em todo o organismo,
particularmente em glândulas linfáticas e sangue. Os linfomas são divididos em Hodgkin e não-Hodgkin, de
acordo com o tipo de célula afetada.
 Leucemia: Este câncer origina-se de células da medula óssea que produzem as células sanguíneas brancas.
3 3 5
Na leucemia ocorre uma concentração muito elevada de glóbulos brancos (de cerca de 7,5.10 /mm para 10 -
6 3
10 /mm ) causando problemas nos quais as células anormais não funcionam apropriadamente, além de
restringirem o espaço da medula óssea para que novas células sejam produzidas.
 Mielomas: Malignidades nas células plasmáticas da medula óssea que produzem os anticorpos (plasmócitos).
 Tumores das células germinativas: Desenvolvem-se a partir de células dos testículos e/ou dos ovários,
responsáveis pela produção de esperma e óvulos.
 Melanomas: Originam-se das células da pele que produzem pigmento, os melanócitos.
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METÁSTASE
Metástase significa o desenvolvimento de uma segunda população tumoral
a partir da primeira, mas sem uma conexão direta entre as duas. Em outras
palavras, metástase ocorre quando um tumor primário localizado em uma dada
região é submetido a uma proliferação celular neoplásica e ainda sofreria uma
expansão clonal (as células se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um
subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o
rompimento desta membrana basal, as células neoplásicas migram através dos
tecidos até alcançar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circulação
onde sofrem ação de células do sistema imunitário. Sobrevivendo a ação das
células imunológicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as células
neoplásicas continuam migrando até chegar a um novo sítio de instalação.
Para que o processo de metástase se estabeleça é necessária uma série de
ações pelas células tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento
a distância, ocorre a liberação de fatores angiogênicos que promover a nutrição do
tumor e seu crescimento. Por isto é importante tratar o tumor o quanto antes,
prevenindo o surgimento de um subclone metastático.
Acredita-se que alguns tumores têm maior predileção para desenvolver
metástases para alguns lugares. Isso se dá principalmente devido a interação de
vasos sanguíneos entre o local sede e o local hospedeiro. Por exemplo, tumores de
pulmão dão metástases para suprarrenal: quando se faz necropsia de neoplasia de
pulmão, pode-se identificar a suprarrenal com neoplasias provenientes de
metástases. Existem alguns tumores de mama (carcinoma lobular) que dão
metástases para parede intestinal ou útero (dada pela interação de receptores do
tumor com a parede destes locais). O osteossarcoma, muito comumente (e
principalmente, em adolescentes), produz metástase para o pulmão, sendo ele
muito maligno.
Contudo, nem toda neoplasia maligna promove metástase. Por exemplo, o carcinoma basocelular de pele,
apenas infiltra o sentido da pele e área circunvizinha sem produzir metástase. Os tumores do SNC (como os
astrocitomas) vão apenas infiltrando as estruturas neurais circunvizinhas, porém não dão metástases. Em um laudo
médico, pode-se perceber ou não se a neoplasia pode desenvolver metástase. O tamanho e a característica de
diferenciação são os principais fatores na análise nestes laudos (embora não seja uma regra geral).

VIAS DE DISSEMINAÇÃO
 Disseminação hematogênica: é a via preferencial dos sarcomas, sendo o fígado (recebe a veia porta) e pulmões
(sangue de todo o corpo) os principais órgãos de predileção.

 Disseminação linfática: é a principal via de disseminação dos carcinomas. Todos os órgãos apresentam uma
cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa será drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que se
origina em um determinado órgão, quando chega à via linfática, segue para o primeiro linfonodo da cadeia
ganglionar. A expressão “linfonodo sentinela” é o conceito anatômico que foi definido para o primeiro linfonodo a
receber a drenagem da linfa de um determinado órgão. Com isso, em casos de metástase, trata-se do primeiro
linfonodo a receber a linfa do órgão que vai apresentar uma determinada neoplasia.
Contudo, pode haver algumas exceções, como no caso do gânglio de Virchow, que é um linfonodo sentinela para
carcinomas esofágicos ou gástricos invasores de esôfago. Este gânglio localiza-se na fossa supra-clavicular
esquerda (quando aumentado, temos o sinal de Troisier) e, portanto, não faz parte da cadeia ganglionar do
estomago ou do esôfago.
Hoje em dia, se o tumor não for muito grande e o paciente não apresentar nódulos
palpáveis, pode-se optar por realizar um exame pré-operatório que consiste na
congelação e infusão de corante para identificar linfonodo sentinela e avaliar se seria
realmente necessária a retirada do complexo ganglionar do paciente (processo
cirúrgico necessário em casos de metástases mas que traz complicações adversas,
como o surgimento de edemas). Em casos de câncer de mama, por exemplo, injeta-se
o corante na árvore ductal da mama. Para o primeiro linfonodo que ser corar, o
patologista deve realizar o seu congelamento e identificar se houve disseminação para
cadeias ganglionares próximas. Com isto, pode-se fazer o tratamento seletivo de
somente retirar um quadrante ou toda a mama, em casos de câncer de mama, sem
ser necessário realizar o esvaziamento ganglionar.
O linfonodo sentinela (LNS) é definido, portanto, como o primeiro linfonodo a drenar o
câncer, e por esta razão será o primeiro sítio a receber metástases se ocorrer
disseminação linfática. A biópsia de linfonodo sentinela no câncer de mama está

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emergindo como um método de amostragem axilar seletiva, minimamente invasivo e altamente sensível na
identificação de metástases. Se o exame histopatológico do LNS evidenciar que este está livre de comprometimento
tumoral, então o restante dos linfonodos da mesma axila tem baixa probabilidade (1% a 2%) de conter células
tumorais. Ele será o único linfonodo acometido em mais de 40% dos casos. Em caso de melanoma do pé, se retira
o primeiro linfonodo inguinal e se faz o estudo histopatológico.

 Disseminação por esfoliação (por cavidades corporais): a metástase pode ocorrer por implantação pelas
cavidades corporais (saco pericárdico, espaço pleural, cavidade peritoneal, etc.). A principal via de disseminação
pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ovário e apêndice). O
ovário é um órgão que está livre dentro do próprio peritônio, daí que é facilmente disseminado.
o Os tumores mucossecretores de ovário e apêndice enchem a cavidade peritoneal de muco
(pseudomixoma peritoneal: quando se abre o abdômen, a cavidade peritoneal está cheia de muco por
conta desses tumores metastáticos).
o Quando o cirurgião faz uma laparotomia e observa múltiplos nódulos tumorais
na cavidade peritoneal a olho nu, indicando a carcinomatose peritoneal.
o Um tumor de Krukenberg se refere a uma malignidade ovariana secundária
cuja localização primária foi o trato gastrointestinal. Os tumores de
Krukenberg frequentemente são encontrados em ambos os ovários. Ocorre
quando os dois ovários recebem células metastáticas que extravasaram de
tumores do trato gastrintestinal (geralmente, do estômago). O tumor pode
romper a parede gástrica e, via cavidade peritoneal, alcançar os dois ovários.
Eles aumentam de volume e ficam comprometidos quanto a sua função.

FATORES CARCINOGÊNICOS
A causa básica do câncer é o dano em genes específicos, o qual pode ser herdado ou adquirido. No entanto, é
curioso observar que alguns indivíduos que vivem no mesmo ambiente desenvolvem câncer e outros não. O risco para
câncer depende, evidentemente, da interação entre fatores herdados e componentes ambientais.
Em relação às causas do meio ambiente, observa-se que a exposição continuada a certos agentes ambientais
faz com que o risco do indivíduo para desenvolver câncer se altere, por estes possuírem propriedades carcinogênicas.
Por exemplo, o cigarro, o pó de urânio, asbestos, todos implicados diretamente no câncer de pulmão.
Dentre os principais fatores ambientais predisponentes ao câncer, temos:
 Tabagismo: o fumo é o fator carcinogênico que mais diretamente se mostra implicado no desenvolvimento de
vários cânceres, como de pulmão, de laringe, de boca, de faringe, de esôfago, de bexiga e de pâncreas.
Descobertas recentes mostram que componentes do cigarro interferem no supressor tumoral – proteína p53,
considerada a guardiã do genoma -, explicando o envolvimento do fumo em diferentes cânceres.
 Alcoolismo: o consumo de bebidas alcoólicas pode atuar como um potencializador dos efeitos do tabaco,
contribuindo para o câncer de boca, faringe, esôfago e laringe. O consumo de álcool também tem sido
relacionado ao câncer de fígado, mama, cólon e reto.
 Nutrição e obesidade: dietas ricas em gorduras, com excesso de calorias, consumo de carne vermelha e
aumento de peso têm sido implicados na carcinogênese do intestino grosso. Dietas contendo fibras solúveis,
presentes em frutas, verduras e certos grãos (como aveia) são importantes, por exemplo, na redução da
carcinogênese do cólon.
 Radiação ultravioleta e ionizante: a radiação ultravioleta de raios solares é apontada como a principal causa de
câncer de pele, incluindo o melanoma maligno. Os efeitos deletérios dos raios ionizantes ocorrem em pessoas
expostas a doses altas ou moderadas de radiação, por motivos médicos, ocupacionais ou militares.
 Poluição: são inúmeras as substâncias poluentes implicadas na etiologia do câncer. Hidrocarbonetos policíclicos,
arsênicos inorgânicos, gás randônico, substâncias halogenadas encontradas na água e o uso indiscriminado de
organofosforados e organoclorados utilizados na agricultura são apontados como a causa de 4% de mortes por
câncer na atualidade.
 Ocupação: a exposição a carcinógenos ocupacionais é responsável por 5% das mortes por câncer. Os efeitos
deletérios destas exposições tornam-se mais graves devido ao grande número de indivíduos expostos.
 Vírus: os vírus mais implicados na carcinogênese são: vírus Epstein-Barr (no linfoma de Burkitt e no câncer
nasofaríngeo), o papiloma vírus humano (no câncer de colo uterino), o vírus de hepatite B (no câncer de fígado)
e o vírus de células T tipo I, na leucemia de células T e no linfoma. O vírus da imunodeficiência humana (HIV)
está relacionado a uma predisposição ao sarcoma de Kaposi e ao linfoma não-Hodgkin.
 Alterações hormonais: há muito, os hormônios são objetos de estudo na carcinogênese humana, apesar de
serem considerados, de uma forma geral, não mutagênicos. O estrogênio natural 17 beta-estradiol (E2) e o
estrogênio sintético (DES) aumentam a incidência de tumores mamários, pituitários, uterinos, cervicais, vaginais,
linfoides e de testículos em camundongos. Os estrogênios promoveriam ainda o crescimento do câncer de
mama já estabelecido e níveis farmacológicos de progesterona induziriam sua remissão.
 Envelhecimento

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CARCINOGÊNESE
Um câncer se forma a partir das alterações genéticas (mutações) dos genes
que controlam a proliferação celular normal. Dentre os genes que podem sofrer
alterações, destacam-se:
 Proto-oncogenes (promotores do crescimento): genes que codificam, por
exemplo, fatores de crescimento que estimula seu próprio crescimento ou o
crescimento de células vizinhas. Uma vez alterado, o proto-oncogene pode
promover uma maior produção de fatores de crescimento ou um aumento na
expressão de receptores destes fatores, promovendo uma aceleração do
crescimento celular. Este crescimento acelerado predispõe a alterações de
outros genes celulares, como o próprio gene que regula a síntese de DNA,
promovendo, assim, mutações celulares.
 Genes supressores de tumor/inibidores de crescimento
 Genes que regulam a apoptose
 Genes envolvidos no reparo do DNA

Os proto-oncogenes e os antioncogenes (genes supressores de crescimento)


controlam diretamente o crescimento do tumor ao funcionar, respectivamente, como
aceleradores e freios para a proliferação celular. Na neoplasia maligna ocorre mutação
combinada, ou seja, são mutações que ocorrem em vários genes concomitantemente.
Quando ocorre mutação em um dos genes, não é possível a transformação neoplásica.
Em (a), na figura ao lado, pode-se perceber a ativação de oncogenes que
codifica um fator de crescimento, ocorrendo produção anormal de determinados fatores
de crescimento. Este se liga ao receptor e ativa-o, ligando a uma molécula transdutora
e sinalizando ao núcleo, ocorrendo a formação de sinais positivos de crescimento que
estimulam a divisão da célula.
Em (b), pode-se perceber que a ampliação de oncogenes que codificam
receptores para fator de crescimento, ocorrendo grande quantidade de receptores que
estimulam a proliferação celular. As células podem produzir fatores de crescimento que
estimulam seu próprio crescimento. Se estes proto-oncogenes sofrerem uma mutação
genética, vai se transformar em oncogenes. Uma vez alterado, produz uma maior
quantidade de receptor de crescimento ou de fator de crescimento e as células se
proliferam muito rapidamente. A taxa de mitoses vai aumentar, predispondo mutação
em outro gene. A multiplicação celular muito rápida favorece a mutação de uma
segunda carga genética (por exemplo, gene do reparo do DNA).
Em (c) um proto-oncogene que se transformou em oncogene começa a
secretar uma determinada proteína que vai simular a ligação dos receptores de
crescimento com os fatores de crescimento. Ocorrendo, deste modo a sinalização para
o núcleo promover a divisão celular, sem ser necessária a interação com fatores de
crescimento.
Em (d), observa-se um oncogene que produziu um agente ativador da
transcrição responsável por promover a produção de uma proteína mutante ativadora
da transcrição. Isso faz com que ocorra uma estimulação inadequada do crescimento
celular pela ativação da transcrição.
Em (e) e (f), observamos carcinogênese mediada pela inativação dos genes
responsáveis pela apoptose celular (morte celular programada).
A própria célula determina através de mecanismos genéticos a sua morte. Por
exemplo, tem-se o gene bcl-2 que codifica um fator que inibe a morte celular (pois vai
determinar a produção de uma proteína que vai estabilizar a membrana mitocondrial,
evitando o escape de determinadas enzimas saiam da mitocôndria e gerem a
destruição celular). O gene BAX, ao contrário da bcl-2 que inibe a apoptose, favorece a
saída de caspases que vão destruir o núcleo.
Quando há mutação do gene que codifica a enzima do reparo do DNA, a
síntese deste ácido nucleico não passará por suas correções necessárias. O p53 é
considerado um gene guardião do genoma e representa uma das mutações mais
frequentes encontradas nos tumores. É ativado quando ocorre uma mutação do DNA:
as enzimas codificadas por este gene são responsáveis por inibir a multiplicação celular
quando há um erro no metabolismo do DNA, ocorrendo diminuição da mitose para que
haja correção dos ácidos nucleicos por enzimas competentes. Se a mutação não é
corrigida, o gene p53 induz a expressão de outro gene, que é o gene BAX (responsável
pela apoptose), fazendo com que as membranas mitocondriais tornem-se mais
permeáveis e as enzimas passem para o citosol e promovam a apoptose.

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Caso ocorra mutação no gene p53, ocorre repercussão em uma série de outros genes e na proliferação celular
normal. A proliferação celular já não teria seu gene guardião e as células passariam a se proliferam erroneamente. Isto
favorece uma progressão das mutações, que serão passadas para as células filhas.
8
OBS : Gene p53 – o “Guardião do genoma”. O gene p53 está localizado no cromossomo 17p13.1 e é o alvo mais
comum para alterações genéticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores apresentam mutações
neste gene. A perda homozigótica da atividade do p53 pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de câncer, inclusive
carcinomas de pulmão, cólon e mama (três principais causas de morte por câncer). Na maioria dos casos, as mutações
de inativação afetam ambos os alelos p53 e são adquiridas nas células somáticas (não são herdadas na linhagem
germinativa). Com menor frequência, indivíduos herdam um alelo p53 mutante.
O fato de as mutações p53 serem comuns em diversos tumores humanos sugere que a proteína do p53 funciona como
um guardião crítico contra a formação do câncer. As principais atividades funcionais da proteína p53 são a parada do
ciclo celular defeituoso para sua correção e início do processo de apoptose (por ativação do gene BAX) em resposta a
lesão do DNA. O gene é chamado para aplicar freios de emergência quando o DNA é lesionado pela radiação, luz UV ou
agentes químicos mutagênicos e também em respostas a alterações no potencial celular de oxirredução, hipóxia,
senescência e outras condições de estresse que podem não lesionar diretamente o DNA. Seguindo a lesão do DNA,
existe um aumento rápido nos níveis de p53. Ele estimula a produção de diversos genes que medeiam a parada do ciclo
celular (tardiamente na fase G1 por meio da proteína CDK inibidor p21) e a apoptose (por meio da ativação de genes
indutores da apoptose, como o BAX, que se liga e antagoniza a proteína inibidora da apoptose, a bcl-2, promovendo a
morte celular).
A p53 modificada não se liga ao DNA e produz uma proteína defeituosa (mutação missense) que bloqueia a atividade da
proteína normal.
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OBS : Alterações essenciais para a transformação maligna. Com a visão que tivemos no nosso estudo até agora,
podemos abordar algum detalhe da patogênese molecular do câncer e então discutir os agentes carcinogênicos que
infligem lesão genética. São eles;
 Autossuficiência nos sinais de crescimento: os tumores apresentam capacidade própria de proliferação sem
estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes.
 Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem não responder às moléculas inibidoras
da proliferação de células normais.
 Evasão da apoptose: os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, como consequência da
inativação do p53.
 Defeitos no reparo do DNA: os tumores deixam de reparar a lesão no DNA causada por carcinógenos ou
proliferação celular desregulada.
 Potencial infinito de replicação: células tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferação associada
à manutenção do comprimento e da função do telômero.
 Angiogênese mantida: os tumores não são capazes de crescer sem a formação de um aporte vascular, que é
induzido por diversos fatores (como o fator de crescimento endotelial vascular – VEGF).
 Capacidade de invadir e metastizar: as metástases tumorais são a causa da maior parte de mortes por câncer e
dependem de processos intrínsecos à célula ou são iniciados por sinais do ambiente tissular.

CONDIÇÕES PREDISPONENTES NÃO-HEREDITÁRIAS


Há fatores ambientais que favorecem a mutação genética. Há ainda fatores congênitos que também favorecem o
processo de formação tumoral.
A única maneira segura de evitar um câncer é “não nascer”: viver significa correr este risco. Como a replicação
celular está envolvida na transformação neoplásica, as proliferações regenerativas, hiperplásicas e displásicas
consistem num solo fértil para a origem de um tumor maligno. As principais condições que podem predispor a formação
de neoplasias, sem que haja um componente genético, são:
 Inflamação crônica: em 1863, Virchow propôs que o câncer se desenvolve em locais de inflamação crônica, e
as relações potenciais entre o câncer e inflamação crônica foram estudadas desde então. É fato que pacientes
afetados por diversas doenças inflamatórias do aparelho gastrintestinal, por exemplo, apresentam maior risco de
desenvolvimento de câncer. Entre elas, inclui-se colite ulcerativa, doença de Chron, gastrite pelo Helicobacter
pylori, hepatite viral e pancreatite crônica. Os mecanismos exatos que relacionam a inflamação e os processos
inflamatórios podem resultar na produção de citocinas, que estimulam o crescimento das células transformadas.
Em alguns casos, a inflamação crônica pode aumentar o grupo de células-tronco tissulares, que se tornam
sujeitas ao efeito de mutágenos. É interessante notar que a inflamação crônica também pode promover uma
instabilidade genômica através da produção de espécies reativas ao oxigênio, predispondo assim a uma
transformação maligna. Seja qual for o mecanismo exato, tal elo pode apresentar implicações de ordem prática.
Por exemplo, a expressão da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), que converte o ácido araquidônico em
prostaglandinas, é induzida por estímulos inflamatórios e está aumentada nos tumores de cólon e noutros
tumores. O desenvolvimento dos inibidores da COX-2 para o tratamento de câncer é uma área promissora.
É necessário lembrar também que a simples presença dos mediadores inflamatórios (como citocinas e fatores de
crescimento) em um microambiente de proliferação celular neoplásica cria um efeito sinérgico neste processo.

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 Condições pré-cancerosas: algumas condições não-neoplásicas (a gastrite crônica atrófica da anemia


perniciosa, a ceratose cutânea solar, a colite ulcerativa crônica e a leucoplasia da cavidade oral, da vulva e do
pênis) apresentam uma associação tão bem definida com o câncer que foram denominadas condições pré-
cancerosas.

CARCINOGÊNESE MICROBACTERIANA
1. Vírus de DNA
 Vírus do papiloma humano (HPV): alguns subtipos do HPV (1, 2, 4 e 7) causam os papilomas escamosos
benignos (verrugas) em humanos. Contudo, outros subtipos do HPV foram relacionados experimentalmente
com diversos tipos de tumor (carcinoma de células escamosas da cérvice interna, da região anurretal,
cavidade oral e faringe). As sequências de DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequência 31, 33, 35 e 51 são
encontrados em aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de células escamosas e seus precursores
presumidos (displasias graves e carcinomas in situ).
O potencial oncogênico do HPV16 e 18 pode ser relacionado com dois produtos genéticos virais iniciais que
agem em conjunto para causar danos à célula: as proteínas E6 e E7. A proteína E6 se liga ao gene p53 e E7
se liga ao gene RB, p21 e também ao p53. Assim, a E6 e E7 bloqueiam as vias de supressão do ciclo celular
da p53 e da RB. Assim, as proteínas E6 e E7 do HPV de alto risco incapacitam dois genes supressores de
tumor importantes que regulam o ciclo celular.
o O APV apresenta um tropismo/afinidade pelo epitélio escamoso cervical.
o Pode provocar proliferações hiperplásicas do epitélio escamoso. Os subtipos que apresentam
tropismo pelo epitélio escamoso cervical podem causar lesões pré-neoplásicas intra-epiteliais (in situ)
cervicais escamosas do colo uterino ou mesmo carcinomas invasores de células escamosas.
o Contudo, alguns subtipos de HPV pode causar ainda verrugas vulgares, papiloma de laringe com
hiperplasia de epitélio laríngeo, condilomas aculminados,
o O vírus do HPV produz duas proteínas (E6 e E7) que vai interromper a função das proteínas do gene
p53.

 Vírus da hepatite B (HBV): a infecção pelo HBV e a ocorrência do câncer de fígado estão diretamente
associadas. Contudo, fatores ambientais favorecem nesta associação: nos países do Oriente de da África,
em que o HBV é endêmico, apresentam uma incidência maior de carcinoma hepatocelular. Em praticamente
todos os casos de câncer de células hepáticas relacionadas com o HBV, o DNA viral está integrado no
genoma da célula hospedeira e como ocorre com o HPV, os tumores são clonais em relação com estas
inserções. O genoma do HBV não codifica qualquer oncoproteína e foi sugerido que os tumores poderiam se
desenvolver através da mutagênese de inserção.
Causando uma lesão hepática crônica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o número
de células no ciclo celular com risco de subsequentes alterações genéticas. O HBV codifica ainda um
elemento regulador chamado de proteína HBx que interrompe o controle do crescimento celular normal dos
hepatócitos infectados. Além disso, o processo inflamatório (e seus mediadores) produzido pela infecção do
HBV, associado à capacidade de autorregeneração hepática, gera um microambiente proliferativo alterado e,
presumivelmente, gera uma instabilidade genética e desenvolvimento do câncer.
o 5% dos indivíduos portadores podem se tornar portadores crônicos, tornando-se 200x mais
susceptíveis a desenvolver o hepatocarcinoma.
o Ocorre não só pela integração do DNAviral e DNAhospedeiro, mas também pelo processo
inflamatório que o vírus determina no fígado.
o Durante o processo inflamatório, ocorre liberação de citocinas, fatores de crescimento (em um
microambiente em que já se tem mutação), radicais livres de oxigênio (que podem promover mais
mutação), restos de células mortas, regeneração celular rápida, etc. Promove-se, portanto, um
microambiente propício ao desenvolvimento da neoplasia devido aos mediadores da inflamação.

 Vírus Epstein-Barr (EBV): o EBV, membro da família do herpes, foi implicado na patogênese de quatro tipos
de tumores: a forma africana dos linfomas de Burkitt, os linfomas de células B nos pacientes
imunossuprimidos, linfomas de Hodgkin e carcinomas da nasofaringe.
O EBV infecta células epiteliais da faringe e os linfócitos B. Conseguem entrar nessas células por meio da
molécula CD21. Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais proliferativos e de sobrevida normais
das células portadoras da infecção latente. A membrana proteica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa uma
molécula de sinalização que normalmente é ativada pelo receptor CD40 nas células B. A LMP-1, simulando a
CD40, ativa as vias NFκB e JAK/STAT e promove sobrevida e proliferação das células B
o O EBV tem tropismo por células B e está relacionado com a mononucleose infecciosa (doença
infecciosa autolimitada e debelada pela imunidade do portador).
o Está relacionado ainda com linfomas de células B e com o subgrupo de Linfoma de Hodgkin
(principalmente, em pacientes imunodeprimidos).

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o O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma não-Hodgkin) é um tumor de linfócitos B mais comum na
infância em certas regiões da África e em Nova Guiné. Nestas regiões, a forma mais comum deste
tipo de tumor é o que se manifesta na região malar e mandibular. A sorologia destes pacientes indica
imunossupressão e malária concomitante. Existe, portanto, um cofator ambiental – a malária.

2. Vírus de RNA
 Vírus da Leucemia de Células T Humanas tipo 1 (HTLV1): o HTLV1 está associado com uma forma de
leucemia/linfoma de células T (principalmente no Caribe e no Japão). Este vírus apresenta tropismo por
células T CD4+ (assim como o HIV) e promove uma aceleração na proliferação celular. Contudo, a leucemia
só se desenvolve entre 3 a 5% dos indivíduos infectados depois de um grande período de latência de 40 a 60
anos.
O vírus infecta a célula T, promove a alteração de proto-oncogenes que regulam a proliferação celular e faz
com que ocorra grande quantidade de fatores de crescimento e expressão de receptores na superfície
celular. Essas células infectadas começam a se multiplicar de forma exacerbada. Também determina a
liberação do fator estimulador de colônias de monócitos-granulócitos (GM-CSF), estimulando a mitose de
macrófagos que, por sua vez, estimulam mais ainda a mitose de linfócitos que já se encontravam em rápida
proliferação, gerando um clone neoplásico. Ocorre também mutação do gene supressor do tumor.

3. Bactérias
 Helicobacter pylori: existem muitas evidências que relacionam a infecção gástrica com a bactéria H. pylori
na etiologia dos carcinomas gástricos e dos linfomas gástricos, como também de ulceras pépticas.
Acredita-se que a infecção crônica com H. pylori leva à formação de infiltrados linfoides em que as células B
se proliferam ativamente e podem adquirir anormalidades genéticas. O crescimento do tumor é inicialmente
dependente de estímulo imune pelo H. pylori, mas em estágios posterior não requer mais a presença da
bactéria.
Toxinas desta bactéria funcionam como fator mitogênico, no momento em que estimula o processo de
proliferação celular. Estas células vão se proliferar muito rapidamente e, podem ocorrer algumas alterações
em outros genes ainda. A bactéria também provoca a inflamação (ocorre estimulação de proliferação) em um
meio cheio de citocinas pró-estimulatórias.

CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÕES


A energia radioativa (seja sob a forma de raios UV ou como radiação eletromagnética) e a radiação de partículas
são capazes de transformar praticamente todos os tipos celulares in vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e
nos modelos experimentais.
 Raios ultravioletas: os raios UV derivados do sol levam a uma maior incidência de carcinoma de células
escamosas, carcinomas basocelulares e possivelmente de melanoma cutâneo maligno. Esses raios apresentam
alguns efeitos sobre as células, inclusive a inibição da divisão celular, a inativação das enzimas, indução das
mutações e, numa dose suficiente, morte celular. A carcinogenicidade da luz UVB é atribuída a formação de
dímeros de pirimidina no DNA. Este tipo de lesão no DNA é dificilmente corrigido pela via de excisão de
nucleotídeos. Isto leva a grandes erros de transcrição e, em alguns casos, ao câncer.
o São os principais responsáveis pelo carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e pelos
melanomas, determinando mutações no DNA. Ocorre formação de pontes de pirimidina.
o O xeroderma pigmentoso é um distúrbio autossômico recessivo que se caracteriza por extrema
fotossensibilidade, gerando um aumento de 2000 vezes no risco de câncer de pele nas áreas expostas e
em alguns casos em anormalidade neurológicas. A base molecular das alterações degenerativas na pele
exposta ao sol e a ocorrência de tumores cutâneos encontram-se numa incapacidade hereditária de
corrigir a lesão causada pelos raios UV no DNA. A incapacidade está exatamente em um dos genes que
controla a via de excisão de nucleotídeos.
 Raios-X: promove quebra direta da estrutura do DNA. No pescoço, podem desenvolver o microcarcinoma
papilífero de tireoide.
 Fissão nuclear: Promove quebra direta da estrutura do DNA.
 Radionuclídeos: Promove quebra direta da estrutura do DNA.

CARCINOGÊNESE POR AGENTES QUÍMICOS


Como sabemos, a carcinogênese é um processo que se manifesta em etapas múltiplas. A carcinogênese por
agentes químicos é dividida em três estágios:
 Iniciação: resulta da exposição de células a uma dose suficiente de um agente carcinogênico (iniciador); uma
célula iniciada está alterada geneticamente, tornando-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor. A
iniciação isolada, no entanto, não é suficiente para a formação do tumor. A iniciação causa lesão DNA
permanente (mutações)
 Promoção: os promotores (tais como hormônios, fenois e drogas) podem induzir tumores nas células
previamente iniciadas, mas não são tumorigênicos por si só. Além do mais, os tumores não ocorrem quando o
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www.medresumos.com.br Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA

agente promotor é aplicado antes, em vez de depois, do agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes
químicos promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis.
 Progressão: indução de novas mutações genéticas com desenvolvimento de subclones de células neoplásicas.
Onde o desenvolvimento de uma neoplasia invasiva é o ponto final da progressão.

Os agentes químicos que iniciam a carcinogênese são de estrutura extremamente diversa e incluem tanto os
produtos sintéticos como os naturais. Eles podem ser de dois tipos: (1) os carcinógenos de ação direta não precisam
sofrer metabolismo hepático já agem aderindo às moléculas de DNA e as lesando; (2) e os carcinógenos de ação
indireta (hidrocarbonetos policíclicos - fumaça de churrasco; aminas aromáticas – corantes; nitrosaminas – alimentos
enlatados; asbestos – que causam mesotelioma; cloreto de vinil – que causam hepatocarcinoma; cromo – presente no
cimento que câncer de pele) precisam de conversão metabólica para produzir carcinógenos finais capazes de
transformar células.
Os principais agentes químicos carcinogênicos são:
 Agentes alquilantes com ação direta: parecem exercer efeitos terapêuticos com a interação e lesão do DNA,
mas são exatamente estas ações que os tornam carcinogênicos.
 Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: precisam de ativação metabólica e podem induzir tumores numa
grande variedade de tecidos e espécies. Eles podem ser produzidos a partir da combustão do tabaco,
especialmente com o fumo de cigarros, e acredita-se que contribuem com o estabelecimento dos tumores do
pulmão e bexiga. Também são produzidos a partir da gordura animal no processo de cozimento de carnes (como
em churrascos) e presentes nas carnes defumadas e nos peixes.
 Aminas aromáticas e corantes nitrogenados: a ação carcinogênica destes elementos se dá principalmente no
fígado, onde o agente carcinogênico final se forma pela ação dos sistemas do citocromo p450 oxigenase.
 Agentes carcinogênicos de ocorrência natural: a aflatoxina b1, potente agente carcinogênico hepático, é
produzida naturalmente por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus que cresce no milho mal armazenado,
arroz e amendoins. A aflatoxina e o HBV colaboram na produção de carcinoma hepatocelular em algumas partes
da África e da China.
 Agentes diversos:
o Arsênico ou compostos de arsênico: é um subproduto da fundição de metais, componente de ligas,
equipamentos elétricos e semicondutores. Causam tumores de pulmão, pele e hemangiossarcomas.
o Asbestos: usado em diversas aplicações devido a sua resistência ao fogo, calor e atrito. Causa câncer
de pulmão, mesotelioma (tumor maligno de serosas, como a pleura), trato gastrointestinal.
o Benzeno: principal componente da luz a óleo e de algumas tintas, borrachas e adesivos. Causa
leucemia, linfoma de Hodgkin.
o Compostos do cromo: componente de ligas metálicas, tinas, pigmentos, preservativos, cimento. Causa
câncer de pulmão e do pelo
o Óxido de etileno: agente usado para o amadurecimento de frutas e nozes. Causa leucemia.
o Cloreto de vinil: é utilizado como refrigerantes, monômero para polímeros de vinil, adesivos para
plásticos, entre outros. Causa angiossarcoma e câncer de fígado.

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