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Acción y efecto farmacológico: la acción de una droga es la modificación de las funciones inherentes a
una, varias o todos los tipos celulares que conforman un ser vivo sano o enfermo, en el sentido de su
aumento o su disminución. El entorno molecular donde la droga modifica la función celular es la biofase o
sitio de acción. El mecanismo de acción es el proceso por el cual se ejerce la acción farmacológica.
Concentraciones efectivas: las drogas de AE actúan a concentraciones muy bajas, mientras que las de AI
lo hacen a [ ] mayores. Aquel fco que actúa a menores [ ] es más potente, entonces, las drogas de AE son
más potentes que las inespecíficas.
Especificidad biológica: las drogas de AE se unen a receptores y la presencia de esos rec es condición
para que puedan producir sus efectos. Además, la intensidad de ese efecto depende tanto de la [droga]
como de la [receptores], mientras que para las drogas de AI solamente es importante la [fco]. Ej, la
noradrenalina es de AE xq necesita los receptores para actuar, mientras que el etanol inhibe a todas las cel.
Los ATB también son de AE, mientras que los antisépticos son de AI.
Especificidad química: los cambios pequeños en la estructura química de un fco de AE pueden modificar
mucho su actividad y dar un perfil fcodinámico muy diferente.
Posibilidad de antagonismo específico: los efectos de las drogas de AE pueden revertirse (antagonizarse)
mediante compuestos que bloquean los efectos de otras drogas que se unen al mismo sitio receptor. Por
ejemplo, el prazosin antagoniza las acciones de la NA y otros fcos mediados x rec alfa, mientras que el
propanolol lo hace con las acciones mediadas por los rec beta. Por el contrario, no hay modo de antagonizar
de manera específica los efectos de una droga de AI como el alcohol o los anestésicos grales inhalatorios.
Mecanismos de acción de las drogas de AE: el mecanismo es mediado x receptores. Estas interacciones
ocurren a Sr muy bajas (<<0,1).
- Agonista completo o agonista: droga que al unirse al rec origina eventos intracelulares que
producen el efecto farmacológico. Tiene afinidad y eficacia (alfa). El valor de alfa = 1. Los
agonistas se unen reversiblemente a sus receptores.
- Agonista parcial: agonista con a menor que 1 (0<alfa>1)
- Antagonista: droga que se une a un receptor sin producir rta o, impide o bloquea los efectos de
los agonistas. Tiene afinidad pero carece de eficacia. Su alfa = 0. Lo antagonistas se clasifican
en: competitivos (que pueden ser reversibles o irreversibles) y no competitivos.
- Agonista inverso: droga con afinidad y eficacia para su receptor que es capaz de producir la rta
opuesta (alfa = -1) por forzar los eventos intracelulares opuestos a los del agonista. Un agonista
inverso y un agonista para un receptor dado son bloqueados por los mismos antagonistas.
- Ligando: toda sustancia que se fija a los receptores. Puede ser agonista o antagonista. Lo que
importa es la afinidad.
Teorías que interpretan los mecanismos de acción de las drogas a nivel de los receptores:
- Teoría ocupacional de los receptores: la combinación de la droga con su receptor y la respuesta
originada son analizados en base al modelo de cinética de Michaelis-Menten. Se considera que la
magnitud de la rta biológica es directamente proporcional al % de los receptores ocupados por las
moléculas de la droga, con un máximo equivalente a la ocupación total (saturacióno) de ellos.
A través de la Kd (cte de disociación en el equilibrio del complejo droga-rec) se cuantifica la afinidad
de una droga por su receptor. La afinidad es la inversa de la Kd. El determinante del efecto biológico
es la eficacia (alfa). Tanto los agonistas como los antagonistas tienen afinidad x el rec pero solo los
agonistas (alfa=1) dan una rta, pues tienen actividad intrínseca (los antagonistas tienen alfa= 0).
Los agonistas completos ocupan una menor o igual proporción de rec para dar la rta, mientras que
los agonistas parciales deben usar todos los rec. La existencia de una reserva de receptores para los
agonistas endógenos asegura su potencia.
- Teoría de las velocidades relativas o “tasas” de asociación-disociación: interpreta la efectividad de
una droga para producir una rta, como consecuencia del n° de interacciones de la droga con el
receptor en la unidad de tiempo y x eso, de las velocidades de asociación y disociación de ellos. El
factor limitante es k2, x lo que a igual k1, los agonistas tienen una k2 mayor que los antagonistas
pues deben disociarse más rápido para tener mayor eficacia.
Fármacos con varios tipos de efectos: las rtas por lo general son graduales. También existen las rtas
cuantales o del todo o nada. Las mediciones de las rtas pueden efectuarse por el experimento de órgano
aislado. Se grafican las curvas dosis-rta (CDR) que tienen forma de hipérbolas si ambas escalas son
lineales, o forma sigmoidea si en las abscisas se representan los logaritmos de las dosis (graf semilog).
Gráfico de Linweaver-Burk: es muy útil cuando en una CDR no es posible observar el efecto máximo debido
a toxicidad del agonista. Se representa la inversa del efecto (1/E) en fx de la inversa de la [ ] (1/C). El cruce
de la recta sobre la ordenada corresponde a 1/Emax y su unión con la abscisa corresponde a -1/CE50.
Interacción de varias drogas a nivel del receptor: 2 o + drogas pueden interactuar a diferentes niveles:
En la fase farmacéutica, que es determinante de la [droga] en el sitio de absorción. Si la interacción en
esta fase es negativa, se llama incompatibilidad.
En la fase farmacocinética, que abarca los procesos de ADME, determinan la [droga] en la biofase.
En la fase farmacodinámica, que corresponde a la interacción entre el agente activo y sus sitios
moleculares de acción hasta alcanzar el efecto final.
- Antagonismo competitivo: la CDR para la droga A (agonista completo) en presencia de dosis fija
de B (antagonista competitivo) se desplaza hacia la derecha, en paralelo y alcanza el mismo
máximo. se dan los fenómenos de especificidad (ambos compiten x el mismo rec), reversibilidad (se
desplazan mutuamente) y saturabilidad (se conserva el efecto máximo). Aumenta la CE50. Como
consecuencia, la droga funciona como si fuera un agonista de menor potencia.
Un antagonista competitivo puede separarse del rec más lentamente de lo que se elimina del
organismo. Esto explica que sus efectos tengan una duración mucho mayor de los esperables de
acuerdo a su farmacocinética (ej propanolol, atropina).
La pA2 de un antagonista competitivo es la [ ] del mismo a la cual se debe duplicar la
[agonista] para obtener el mismo efecto.
- Antagonismo no competitivo: el agonista A actúa sobre un rec Ra. B es agonista del Rb, cuya
estimulación diminuye la rta celular a la activación del Ra por el agonista A (las alfas son= 1).
- Antagonismo irreversible: B se une irreversiblemente al rec (covalentemente) y su alfa = 0,
compite con A por el mismo rec pero no hay posibilidad de desplazamiento mutuo. Mientras hay
reserva de receptores la CDR se desplaza como en el antagonismo competitivo, pero cuando el
antagonista por su irreversibilidad empieza a eliminar una importante fracción de rec, el techo cae
(Emax) sin modificar la CE50.
- Cooperatividad negativa: agonista A actúa sobre Ra y B es agonista del Rb, cuya estimulación
disminuye la afinidad de Ra por el agonista A (las alfas son =1).
- Agonista inverso: dos agonistas actuando sobre el mismo receptor, producen efectos contrarios
(alfas=1 y -1).
- Dualismo competitivo: A es un agonista (alfa=1), B es un agonista parcial (alfa<1). Las CDR
muestran para las bajas [ ] de ambas drogas la apariencia de sinergia de suma, mientras que e las
altas [ ] la imagen es de un antagonismo competitivo.
- Antagonismo funcional o fisiológico: agonista A actúa sobre Ra. B es agonista de Rb cuya
estimulación produce un efecto contrario al de A (alfas = 1). Dos drogas agonistas actúan sobre rec
diferentes produciendo efectos contrarios.
- Sinergia o suma de efectos: A y B son agonistas de un mismo rec y poseen iguales alfa=1. se
obtienen efectos aditivos, sinergismo de suma o suma de efectos.
- Agonistas funcionales o fisiológicos: agonista A actúa sobre Ra. B es agonista de Rb cuya
estimulación produce un efecto igual al de A (alfas =1).
- Sinergismo de suma: el efecto máximo obtenido con las dos drogas juntas NO SUPERA al efecto
máximo obtenible con una droga solamente.
- Sinergismo de potenciación: la potenciación hace que el efecto máximo obtenido con las dos
drogas juntas, SUPERE al efecto máximo obtenible con una droga solamente.
- Facilitación: una droga por sí misma es capaz de potenciar la acción de otra droga o de un agonista
endógeno (ej cocaína o anticolinesterásicos). El mecanismo es impedir la rápida desaparición de la
segunda droga o del agonista endógeno.
-
Variaciones individuales de la respuesta a los fcos: no todos los sistemas biológicos son iguales y por
ende, no responden de la misma manera ante un mismo estímulo.
-Tipo morfina: debida a mecanismos farmacodinámicos. Los efectos terapéuticos y los letales presentan
igual grado de tolerancia. Ej si se quiere duplicar la dosis analgésica, también se duplica la dosis letal.
-Tipo barbitúrico: es debida a mecanismos fcodinámicos y fcocinéticos. La tolerancia es mayor para los
efectos terapéuticos que para los letales. Con dosis terapéuticas la inducción enzimática que producen
estas drogas determina una mayor vel de elim. Con dosis suicidas rapidamente se produce un paro
respiratorio.
En resumen, la diferente tolerancia a los efectos letales se explica porque: a dosis terapéuticas entran en
juego mecanismos farmacodinámicos y farmacocinéticos, mientras que a dosis suicidas solamente alcanzan
a manifestarse los mecanismos farmacodinámicos.
Taquifilaxia: es la rápida disminución de la sensibilidad a una droga por la exposición a dosis sucesivas
separadas por intervalos cortos.