Inmunidad Antitumoral

Características generales
1. Los tumores expresan antígenos que son reconocidos como extraños por el sistema inmunitario del individuo
portador del tumor.
2. Las respuestas inmunitarias no son capaces de prevenir con frecuencia el crecimiento de tumores.
 Las células tumorales comparten muchas similitudes con las células sanas en un mismo tejido, por lo que
inmunogenicamente la respuesta es débil.
 Los tumores inducidos por virus oncogénicos provocan respuestas intensas.
 La inmunidad tumoral varía según el tipo de tumor.
 El rápido crecimiento y la diseminación del tumor puede superar la respuesta inmunitaria.
 Muchos tumores tienen mecanismos especializados para evadir respuestas inmunitarias del huésped.
3. El sistema inmunitario se puede activar por estímulos externos para erradicar las células tumorales y el
desarrollo del tumor

Antígenos tumorales
En canceres humanos se han identificado diversos antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por los
linfocitos T y B.
Clasificación:
1. Antígenos específicos de tumor; son los que se expresan en células tumorales pero no en las células
normales.
2. Antígenos asociados a tumor; son los que se expresan en células tumorales y en las células normales.
3. Según su estructura molecular y el origen del antígeno. (reconocimiento a través de marcadores
moleculares)

Los antígenos tumorales que son reconocidos por los LT son los principales inductores de la inmunidad
antitumoral.
Los antígenos reconocidos por los CD8+ son péptidos de proteínas procesadas en el citosol y presentados en la
superficie de la célula tumoral unidos a moléculas de MHC-I.

Según su estructura molecular

1. Productos de genes mutados (mutantes oncogénicos de genes celulares normales.
2. Proteínas celulares con expresión anormal.
3. Antígenos de virus oncogénicos.
4. Antígenos oncofetales (proteínas que se expresan de forma elevada en las células tumorales y no en las
normales de un adulto)
5. Antígenos glicolipídicos y glicoprotéico de superficie alterados.
6. Antígenos de diferenciación específicos de tejido. (expresan moléculas que se encuentran en el tejido de
origen).
 Tipo de antígeno
Productos de oncogenes, genes
supresores de tumores
Mutaciones de genes celulares que no
participan en la génesis de los
tumores
Productos de genes que son silentes
en la mayoría de los tejidos normales
Productos de genes expresados en
exceso
Productos de virus oncógenos
Antígenos oncofetales
Glucolípidos y glucoproteínas
Antígenos de diferenciación que
normalmente están presentes en el
tejido de origen
Tipos de antígenos tumorales reconocidos por los linfocitos T
Ejemplos de antígenos tumorales humanos
Oncogenes: mutaciones de Ras (aproximadamente el 10% de los
carcinomas humanos). Producto p210 de reorganizaciones de Bcr/Abl
(LMC), sobrepresión de Her-2/neu (carcinomas de mama y de otro tipo)
Mutación de p91A en el mastocitoma murino mutagenizado, diversas
proteínas mutantes en melanomas reconocidos por los LTC
Antígenos de cáncer/testículo que se expresan en melanomas y
muchos carcinomas, normalmente se expresan principalmente en el
testículo y la placenta
Tirosinasa, gp100, MART en melanomas (se expresa normalmente en
melanocitos)
Proteínas E6 y E7 del virus del papiloma (carcinomas cervicales)
Proteína EBNA-1 del VEB (linfomas asociados al VEB, carcinoma
nasofaríngeo)
Antígeno T del SV40 (tumores inducidos por el SV-40 en roedores)
Antígeno carcinoembrionario (CEA) en muchos tumores, también se
expresa en el hígado g en otros tejidos durante la inflamación
Alfa-fetoproteína (AFP)
GM2 y GC2 en los melanomas
Antígeno específico de la próstata
Marcadores de linfocitos CD10, CD20, idiotipos de Ig en linfocitos B
 Inmunidad antitumoral

Inmunidad innata:
1. Linfocitos NK
 Destruyen muchos tipos de células tumorales, especialmente las que tiene una reducción del MHC-I,
pero que expresan ligando para los receptores activadores de NK.
 La capacidad del NK es potenciada por INF-y (estimulan la fagocitosis), IL-2 (regulador de la respuesta
inmune), e IL-12 (estimula la desgranulación y activa a Th1).
2. Macrófagos
 Activación de la fagocitosis mediada por INF-y.
 Síntesis de TNF el que actúa induciendo a trombosis de los vasos sanguíneos del tumor.

Inmunidad adaptativa
1. Inmunidad celular mediada por CD8+ y LTC.
 Reconocimiento de antígenos mutantes y péptidos oncogénicos presentados a través de MHC-I.
 Fagocitosis por CD la cual expresa MHC-I (diferenciación de CD8+ a LTC) y MHC-II (activación de
CD4+).
 CD4+ secreta citosinas que diferencian al LTC, TNF e INF-y aumenta la expresión de MHC-I, la lisis de
LTC y activa la fagocitosis por macrófagos.
2. Anticuerpos
 Síntesis de Ac para diversos antígenos tumorales.
 Activan el complemento
 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (macrófagos y NK)
  Numerosas evidencias experimentales y clínicas indican que la respuesta inmunitaria, tanto innata como
adaptativa, nos protege frente al desarrollo de tumores.
 El sistema inmunitario, a través de la interacción con las propias células tumorales, modifica el fenotipo tumoral,
determinando la aparición de variantes poco inmunogénicas que facilitan el crecimiento tumoral al impedir el
reconocimiento inmunitario.

Esta función dual del sistema inmunitario dio lugar a la ''Teoría de inmunoedición" de tumores que consta de tres
fases.
1. Fase de eliminación; las células transformadas son detectadas y eliminadas por la acción de componentes
propios de la inmunidad innata y la adaptativa.
2. Fase de equilibrio: es una fase de latencia en la cual la célula tumoral y el sistema inmunitario establecen un
equilibrio dinámico que mantiene controlada su expansión y selecciona las variantes tumorales menos
inmunogénicas. (te pasai pa’ la punta y te mato)
3. Fase de escape: el sistema inmunitario ya no es capaz de controlar el tumor, el cual se hace clínicamente
detectable, manifestando un fenotipo poco inmunogénico que dificulta su reconocimiento.
Estadios de la inmunoedición

El tumor emplea múltiples estrategias inmunosupresoras para evadir la respuesta inmunitaria.

1. Induce defectos en la señalización a través de los TCR.
2. Mutaciones en la maquinaría de procesamiento y presentación antigénica.
3. Libera factores inmunosupresores.
4. Activa mecanismos de "contraataque”.
5. Inhibe la diferenciación y maduración de las células dendríticas.
6. Induce el reclutamiento de diferentes poblaciones de células T reguladoras, células dendríticas
tolerogénicas y células mieloides supresoras (CMS).
Mecanismos de evasión del tumor contra la inmunidad

Vacunas antitumorales
Potenciación de la inmunogenia de las células tumorales mediante la transfección de genes coestimuladores y de
citocinas.

Citocinas Rechazo tumoral en Infiltrado Inflamatorio Inmunidad frente al tumor Estudios clínicos
animales original (modelos
animales)
IL-2 Sí; mediado por LT Linfocitos, Neutrófilos En algunos casos de Cáncer renal,
cáncer renal, melanoma melanoma
IL-4 Sí Eosinófilos, No hay inmunidad Melanoma, cáncer
Macrófagos duradera en estudios en renal
seres humanos
IFN-1 Variable Macrófagos, otras A veces
células
TNF Variable Neutrófilos y No
Linfocitos
GM-CSF Sí Macrófagos, otras Sí (inmunidad prolongada Cáncer renal
células por LT)
IL-3 A veces Macrófagos, otras A veces
células

Citocinas Rechazo tumoral en animales Estudios clínicos Toxicidad

IL-2 Sí Melanoma, cáncer renal, cáncer de Permeabilidad vascular,
colon, éxito limitado (<15%) shock, edema pulmonar
IFN-alfa No Autorizado en el melanoma Fiebre, astenia
TNF Solo en administración local Sarcoma, melanoma (perfusión Síndrome del shock
aislada en la extremidad) séptico
IL-12 Variable Estudios de toxicidad (fase 1) en Alteración de la función
melanoma hepática
GM-CSF No Uso habitual para favorecer la Dolor óseo
recuperación de la médula ósea
 Especificidad del Forma de anticuerpo utilizada
anticuerpo
Her-2/Neu Monoclonal murino
humanizado
CD20 (marcador de LB) Monoclonal murino
humanizado
CD10 Monoclonal murino
humanizado, inmunotoxina
CEA (Antígeno Monoclonal murino
Carcinoembrionario) humanizado
CA-125 Monoclonal murino
Gangliósido CD3 Monoclonal murino
humanizado
Estudios clínicos
Cáncer de mama (autorizado para su
uso clínico)
Linfoma de Linfocitos B
Linfoma de Linfocitos B; uso habitual
para eliminar las células tumorales
residuales de la médula ósea
Cánceres digestivos, cáncer de
pulmón
Cáncer de ovario
Melanoma

Función del sistema inmune en el desarrollo de tumores

 Inflamación crónica es un riesgo en la aparición de tumores.
 Generación de EROs que dañan a las células normales alterando los genes supresores de tumores y de los
oncogenes.
 Las células de la inmunidad innata pueden activar de manera crónica la acción de fagocitos.