“DESARROLLO Y TRASCENDENCIA DE LOS TRES PRIMEROS AÑOS DE VIDA”

“La serotonina y su importancia en el desarrollo de las funciones mentales”

INDICE

INTRODUCCION

La serotonina, también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), es una molécula con diversos efectos en el sistema nervioso
central y en la periferia. Actúa como una hormona, un neurotransmisor y un mitógeno. ¿¿___???

1. La serotonina como neurotransmisor.

Introducción

La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina, o serotonina, es una amina biogénica más conocida por su papel como neurotransmisor. Se ha
demostrado que la serotonina modula la motilidad gastrointestinal, el tono vascular vascular, el tono vascular cerebral y la función plaquetaria
y se ha implicado en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo, la emesis, la migraña, el síndrome del intestino irritable y la
hipertensión pulmonar y sistémica. El creciente uso y disponibilidad de medicamentos que manipulan el sistema serotoninérgico ha creado
una circunstancia a través de la cual se descubrió una nueva toxicidad tanto en humanos como en animales. Implicado en una multitud de
funciones de homeostática básica procesos tales como termorregulación y respiración, a funciones más elaboradas tales como afecto y
control del estado de ánimo, memoria y recompensa. desempeña un papel clave en varios comportamientos sociales complejos, como el
dominio masculino, el comportamiento agresivo y el cuidado materno.

HISTORIA

A inicios del siglo 19 en la búsqueda de una sustancia vasoconstrictora que se sospechaba estaba contenida en las plaquetas (Janeway et al.,
1918; Reid y Bick, 1942; Zucker, 1944).

En 1937, el científico italiano Vittorio Erspamer extrajo una sustancia de las células enterocromafines en el tracto gastrointestinal que era
responsable de causar la contracción del músculo liso que denominó enteramina (Erspamer y Asero, 1952). En 1952, demostró que la
enteramina y la serotonina eran las mismas (Reid y Rand, 1952). Los experimentos que utilizaron la indolalquilamina recién descubierta
demostraron que causaba contracción de una variedad de tiras de músculo liso tales como arteria carótida, yeyuno, útero y membranas
nictitantes (Zucker, 1944; Reid y Rand, 1952).

1958 aislada y descrita por Maurice Rapport, Irvine Page y Arda Green (Rapport et al., 1948a-c). El aislamiento de la serotonina se produjo
después de décadas de investigación para caracterizar una Se llamó serotonina después de la palabra latina suero y la palabra griega tónica.

Brodie y Shore (1957) propusieron el papel de la serotonina como neurotransmisor. Esto se basó en estudios que demostraron la localización
de receptores de 5-HT en áreas específicas del cerebro de los vertebrados (Twarog & Page, 1953; Amin et al. 1954).

Dahlstrom y Fuxe (1964) fueron los primeros en cartografiar núcleos específicos en el cerebro que contenían serotonina. Estos grupos de
neuronas se conocen como el sistema serotoninérgico (Dahlstrom y Fuxe, 1964).

METABILISMO

La observación casi simultanea de que la droga psicodélica Dietilamida del Ácido Lisérgico (LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (aún cuando la
respuesta fuera contracción del músculo liso gastrointestinal) confirmó la idea de que la 5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene importantes efectos
conductuales.
No todas las células que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las plaquetas no sintetizan 5-HT; acumula la 5-HT del plasma por un mecanismo de transporte activo
que se encuentra en la membrana de plaquetas.

Las neuronas serotoninérgicas contienen la enzima triptófano-hidroxilasa, que convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) su distribución en el
cerebro es similar a la de la propia 5-HT. La enzima requiere tanto de oxigenación molecular del cofactor biopteridina. La otra enzima implicada en la síntesis
de serotonina es el decarboxilasa de los aminoácidos L-aromático (aminoácido descarboxilasa: AADC), que convierte 5-HTP en 5-HT. Esta enzima está presente
no sólo en las neuronas serotoninérgicas sino también en las neuronas catecolaminérgicas, donde convierte 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) a dopamina.
La hidroxilación inicial del triptófano parece ser el peldaño limitante en la síntesis. la conversión de triptófano en serotonina solo representa
el 5% del metabolismo total de triptófano (Tyce, 1990).

Dentro del sistema nervioso central (SNC), la serotonina se sintetiza y almacena en las neuronas presinápticas (neuronas serotoninérgicas, glándula pineal y
neuronas catecolaminérgicas). La serotonina se encuentra en nueve grupos de cuerpos celulares aislados de la protuberancia y el mesencéfalo (Dahlstrom y
Fuxe, 1964). Los núcleos del rafe representan los núcleos principales con fibras serotoninérgicas ascendentes que se proyectan hacia el cerebro anterior y fibras
descendentes que se extienden hasta la médula y la médula espinal (Dahlstrom y Fuxe, 1964). Un pequeño número de núcleos serotoninérgicos también están
presentes en la formación reticular con fibras que permanecen localmente dentro de la médula (Dahlstrom y Fuxe, 1964).

Tras la despolarización neuronal, la serotonina se libera en la hendidura sináptica. Puede unirse a los receptores de serotonina postsinápticos (receptores de 5-
HT) o a los autorreceptores de serotonina en la membrana presináptica (Cerrito y Raiteri, 1979).

RECEPTOR

Los diversos efectos de la serotonina están mediados por los receptores 5-HT. El receptor 5-HT es un receptor filogenéticamente antiguo que evolucionó hace
más de 750 millones de años y está presente en los invertebrados más bajos y en los mamíferos superiores (Peroutka y Howell, 1994). Los tres subtipos principales
5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3 son solo 25% homólogos, lo que sugiere que la divergencia del receptor en sí ocurrió hace al menos 700 millones de años (Peroutka y
Howell, 1994). Los receptores 5-HT han sido identificados y clonados en moscas de la fruta, moluscos, gusanos redondos, roedores, conejos, perros, gatos y
humanos (Van Den Berg et al., 2003).

Seis de estos subtipos implican receptores acoplados a proteína G. El receptor 5-HT3 es único en que implica un canal de iones Na + / K + activado por ligando
similar al ácido gamma-aminobutírico (GABA) y ácido N-metil-D-aspártico (Derkach et al., 1989). Los receptores 5-HT1 y 5-HT5 están acoplados negativamente
con adenilil ciclasa; la activación de estos receptores regula negativamente el AMP cíclico. El receptor 5-HT2 regula positivamente las rutas de inositol trifosfato
y diacilglicerol, lo que da como resultado la liberación de Ca2 + intracelular. 5-HT4 y 5-HT7 aumentan la actividad de cAMP. El canal de catión Na + / K + asociado
con 5-HT3 da como resultado la despolarización de la membrana plasmática (Derkach et al., 1989; Kandel, 2001).

Los dos mecanismos directamente involucrados en el control de la disponibilidad de serotonina en la hendidura sináptica son la unión de la serotonina a su
autorreceptor y la actividad del SERT, ambos ubicados en la membrana presináptica. La retroalimentación negativa creada por la estimulación del autorreceptor
5-HT disminuye la liberación adicional de serotonina, mientras que el SERT en realidad elimina la serotonina de la hendidura sináptica. El SERT es un miembro
de una clase más general de transportadores de monoaminas.

Todos los transportadores de monoaminas, incluido SERT, son 12 transportadores transmembrana que abarcan sodio dependiente. El
mecanismo básico es el transporte de Na +, Cl) y el sustrato intracelularmente a cambio de K + (Sneddon, 1973; Torres et al., 2003; Ni &
Watts, 2006).

Las funciones de la serotonina en el SNC son muy amplias y están relacionadas con la acción del sistema serotoninérgico en el cerebro
anterior, tronco encefálico y cerebelo. Las proyecciones de los núcleos rostrales de este sistema ayudan a regular la temperatura, el apetito,
los ciclos del sueño, la emesis y el comportamiento sexual. Las proyecciones de los núcleos caudales participan en la nocicepción y el tono
motor.

DESARROLLO

Los avances en los últimos 60 años han ilustrado los múltiples roles que desempeña la 5-HT en la salud y la enfermedad. Y más recientemente,
esta investigación ha ayudado a dilucidar el papel que desempeña la 5-HT en la moderación del impacto de la experiencia de la vida temprana
en el comportamiento y la salud mental a lo largo de la vida.

A diferencia del glutamato o Gaba, los principales neurotransmisores excitatorios e inhibidores del cerebro, la acción de 5-HT es la de un
neuromodulador, que ajusta la excitabilidad neuronal, para aumentar o disminuir la excitabilidad celular de acuerdo con los receptores de 5-
HT comprometidos. 5-HT tiene efectos a largo plazo sobre la función celular.

Todas las neuronas 5-HT del cerebro se generan en una parte del cerebro posterior en desarrollo llamada romboencefalo, que da lugar a la
protuberancia y la médula pero luego se extiende también al mesencéfalo siguiendo reorganizaciones del desarrollo como la migración y el
plegamiento del tubo neural. Las neuronas 5-HT están organizadas en grupos celulares principalmente, pero no exclusivamente, a lo largo de
la línea media. Los núcleos de rafe se refieren a los cúmulos de células de la línea media. Desde allí, los axones de 5-HT irradian ampliamente
para inervar todo el sistema nervioso central (SNC) desde el bulbo olfatorio hasta la médula espinal. Junto con su organización anatómica
altamente divergente, las neuronas del cerebro posterior 5-HT muestran especializaciones anatómicas y fisiológicas: los subconjuntos
neuronales específicos entregan 5-HT a diferentes regiones del cerebro, y tienen diferentes identidades moleculares y fisiológicas. Esta
organización regional compartimentalizada de las neuronas 5-HT del cerebro posterior en circuitos neuronales distintivos forma la base de sus
diversas funciones cerebrales.

Comprender el desarrollo de las neuronas del tronco cerebral 5-HT implica la disección de mecanismos de desarrollo que operan en paralelo
pero también con interacción: (1) mecanismos que especifican la identidad molecular 5-HT y (2) mecanismos que especifican la identidad
estructural / regional y el cableado de la red. Estos procesos están controlados por la programación genética intrínseca y también están
modulados por factores ambientales.

PRENATAL
Mucho antes del nacimiento, 5-HT ya está estableciendo vías de desarrollo que contribuyen al aprendizaje, el pensamiento y la reactividad
al estrés. La señalización de 5-HT está regulada por una red compleja de genes, que codifica factores de transcripción, transportadores,
receptores y enzimas metabólicas sintéticas (para una revisión ver: (Homberg et al., 2006)).

La serotonina juega dos papeles clave: primero, durante los primeros períodos de desarrollo, actúa como un factor de crecimiento, regulando
el desarrollo de sus propios sistemas neuronales relacionados (Whitaker-Azmitia et al., 1996; Bonnin et al., 2007). En su papel de desarrollo
como un factor trófico, 5-HT regula diversos procesos de desarrollo crítico como división celular, diferenciación, migración, mielinización,
sinaptogénesis y poda dendrítica (Gaspar et al., 2003) antes de asumir su segundo rol como neurotransmisor en el cerebro maduro que regula
la cognición, la atención, la emoción, el dolor, el sueño y la excitación.

La interrupción de la señalización de 5-HT se considera un componente clave del desarrollo subyacente a una serie de trastornos
neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, los trastornos afectivos, la ansiedad y el autismo (Chugani et al., 1999; Whitaker-Azmitia, 2001;
Sodhi y Sanders-Bush, 2004, Bonnin y Levitt, 2012). Con esta perspectiva, la importancia de comprender las implicaciones de cambiar la
señalización de 5-HT durante períodos críticos de neurodesarrollo se hace particularmente evidente. Esto se ha resaltado por el uso
creciente de antidepresivos ISRS para tratar la depresión materna durante el embarazo, lo que ha planteado preguntas críticas sin
respuesta sobre el impacto de alterar los niveles de 5-HT en el útero y las implicaciones para el comportamiento posterior y la salud
mental (Gaspar et al. , 2003; Homberg et al., 2010; Homberg y Lesch, 2011) durante los primeros años de vida.

NEUROMODULADOR

En términos de los efectos del desarrollo, los resultados específicos pueden depender del complemento particular de los subtipos de receptores 5-HT expresados
durante el tiempo de disponibilidad alterada de 5-HT.

La señalización de 5-HT depende de múltiples receptores, enzimas, transportadores, otros neurotransmisores y genes relacionados, por lo que
no es sorprendente que un solo grupo de genes no pueda explicar los resultados relacionados con las variaciones en los niveles de 5-HT. El
sistema 5-HT está compuesto por múltiples clases de receptores (5-HT1-5-HT7) y subtipos relacionados (Hoyer et al., 1994; Glennon et al.,
1995) con variaciones genéticas relacionadas que influyen en la función del receptor (p. et al., 2005). Un caso ilustrativo es el receptor 5-HT1A
inhibidor que actúa como un autorreceptor y un heteroreceptor postsináptico que regula la liberación de 5-HT y otros neurotransmisores
(Glennon et al., 1995).

Bonnin, 2006

La serotonina (5-HT) está implicada en varios aspectos del desarrollo cerebral, sin embargo, los patrones de expresión ontogenética de los receptores
5-HT responsables de la transducción de efectos específicos no se han caracterizado en gran medida. Quince genes diferentes del receptor 5-HT han sido
clonados; por lo tanto, cualquier combinación espacial y / o temporal de su expresión de desarrollo podría mediar una amplia gama de efectos de 5-HT.
Realizamos un análisis detallado del mapeo de expresión de los subtipos de receptores 5-HT1 (5-HT1A, 1B, 1D y 1F) acoplados Gi / o en el cerebro anterior fetal
y postnatal temprano. En conclusión, los miembros de la familia del receptor 5-HT1 se expresan temprano y en patrones superpuestos y únicos prenatales en el
cerebro anterior, lo que sugiere una posible participación como moduladores en la mediación del desarrollo histogénico temprano.

Bonnin, 2007.

Previamente, mostramos que los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F se expresan transitoriamente y en distintos patrones en el tálamo
dorsal fetal. Los resultados recientes muestran que la señalización de 5-HT, y por lo tanto los niveles extracelulares de 5-HT, juegan un papel crucial en la conexión
talamocortical del cerebro anterior fetal al afectar la formación axonal mediada por netrin-1 (Bonnin et al., 2007; Bonnin y Levitt, 2011). Las netrinas, una familia
de proteínas secretadas relacionadas con laminina, son críticas para controlar el alargamiento y la identificación de los axones.

El establecimiento de la vía axonal talamocortical implica varias fases (por ejemplo, en orden cronológico: diferenciación de neuronas
talámicas, migración, elongación de axones, guía, arborización final y refinamiento de cenadores axonales en la corteza). Dependiendo del
momento y la duración de la disponibilidad alterada de 5-HT en el cerebro fetal, una o más de estas fases de desarrollo pueden verse
afectadas. Por lo tanto, es críticamente importante comprender con precisión cuándo y cómo se proporciona 5-HT al cerebro del feto, y qué
factores genéticos o ambientales pueden afectarlo.

Bonnin, 2011

El concepto de que la 5-HT de la sangre materna podría transferirse a la circulación fetal después de cruzar la placenta es ampliamente
aceptado, pero la transferencia directa o indirecta de la molécula nunca se ha demostrado. Aunque la captación de 5-HT exógeno por
sincitiotrofoblastos en la placenta humana y de ratón se demostró in vitro, el alto nivel concomitante de expresión de MAO-A sugiere un
mecanismo por el cual la placenta evitaría el efecto vasoconstrictor de cualquier 5-HT de sangre materna libre (a pequeña fracción de sangre
total 5-HT), en lugar de transferirlo al feto. Esta bioactividad y cuasi-ausencia potencialmente letal de la transferencia 5-HT de sangre materna
al feto se ha demostrado experimentalmente y en los resultados actuales

Un estudio reciente mostró que la placenta sintetiza 5-HT a partir del precursor de triptófano derivado de la madre. Este 5-HT derivado de la
placenta se acumula en el cerebro anterior fetal durante el embarazo temprano / medio (Bonnin et al., 2011), un período cuando los axones
talamocorticales expresan los receptores 5-HT1B / 1D y experimentan crecimiento y orientación activos. Dado que el crecimiento y la guía de
los axones talamocorticales fetales está finamente sintonizado por la señalización de 5-HT (Bonnin et al., 2007), las alteraciones de la 5-HT
derivada de la placenta podrían tener consecuencias directas en el cableado axonal cerebral del feto.

En términos más generales, las perturbaciones genéticas y ambientales del metabolismo placentario de la 5-HT del triptófano derivado de
la madre podrían tener consecuencias significativas en el desarrollo del cerebro fetal, con resultados específicos según el momento del
insulto.

Migliarini et al., 2013

Por otro lado, la depleción de 5-HT resultante de la deleción del gen de triptófano hidroxilasa 2 mostró anomalías significativas en la inervación
serotoninérgica en varias regiones del cerebro rostral (Migliarini et al., 2013). Estos datos sugieren que se requieren niveles precisos de 5-HT
para el ajuste fino de la formación inicial de los circuitos cerebrales específicos, incluido el sistema serotoninérgico en sí.

En este estudio abordamos las consecuencias de la abrogación de la síntesis de 5-HT en el desarrollo del SNC utilizando una línea de ratón
knockin en la que el gen triptófano hidroxilasa 2 (Tph2) es reemplazado por el reportero eGFP. Divulgamos que la falta de 5-HT del cerebro
resulta en una reducción dramática de la tasa de crecimiento corporal y en un 60% de letalidad dentro de las primeras 3 semanas después del
nacimiento, sin grandes cambios anatómicos en el cerebro. Gracias a la expresión específica de eGFP, podríamos destacar el sistema
serotoninérgico independientemente de la inmunorreactividad de 5-HT. Encontramos que la falta de serotonina central produce anomalías
graves en la formación de circuitos serotoninérgicos con un efecto específico de la región cerebral y del tiempo. De hecho, observamos una
sorprendente reducción de la inervación serotonérgica de los núcleos paraventriculares supraquiasmáticos y talámicos, mientras que se
observó una marcada hiperinnervación serotoninérgica en el núcleo accumbens y el hipocampo de los mutantes Tph2 eGFP. Finalmente
Demostraron que la expresión de BDNF está significativamente regulada en el hipocampo de ratones que carecen de 5-HT cerebral, reflejando
el momento de aparición de la hiperinnervación y desenmascarando así un posible mecanismo regulador de retroalimentación que ajusta la
formación de circuitos neuronales serotoninérgicos.

En general, estos hallazgos revelan que las alteraciones de los niveles de serotonina durante el desarrollo del SNC afectan el cableado
adecuado del cerebro que puede producir cambios duraderos que conducen a trastornos del neurodesarrollo. Por lo tanto, es crucial
determinar si, y cómo, la señalización de 5-HT durante el desarrollo se ve afectada por perturbaciones genéticas y ambientales que se sabe
están asociadas con un mayor riesgo de trastornos neuropsiquiátricos.

EPIGENETICA

La serotonina también actúa como un mediador entre la experiencia de vida adversa temprana y el comportamiento posterior (Way y Taylor,
2010), dando forma a las diferencias individuales en la susceptibilidad a la salud o enfermedad mental. En este sentido, las variaciones en la
señalización de 5-HT -ya sea por variaciones genéticas, modificaciones epigenéticas o exposición a drogas- establecen vías de desarrollo que
predisponen a algunos individuos a sucumbir frente a la adversidad contextual al tiempo que permiten que otros se beneficien de un entorno
ventajoso.

La sistema serotoninérgico pertence al grupo de células filogenéticamente más primitivas y están relacionado en la formación de
endofenotipos.

NEURODESARROLLO PRENATAL Y SEROTONINA .

La genética psiquiátrica entre otras líneas de investigación se centra en la identificación de polimorfismos genéticos que moldean al cerebro y
que aumentan el riesgo de psicopatología en interacción con factores ambientales. EPIGENETICA???

A partir de este proyecto se conoce que el genoma humano contiene entre 30,000 y 35,000 genes, lejos de los 100,000 postulados en un
principio, y que sólo alrededor del 5% participa en la codificación de información, mientras que la función del resto es hasta ahora desconocida.
Por otra parte, se reveló la existencia de aproximadamente 10 millones de polimorfismos de nucleótido sencillo (PNS o SNP, del inglés single
nucleotide polymorphism).

El polimorfismo genético hace referencia a la existencia en una población de múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una
variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN en los cromosomas (locus) entre los individuos de una población.

SLC6A4

Las variaciones alélicas para SLC6A4 pueden dar forma a la sensibilidad tanto a ambientes negativos como positivos (Way y Taylor, 2010), lo que sugiere que no
todos los factores que afectan la señalización de 5-HT influirán en los resultados de la misma manera. De esta forma, las variaciones alélicas ofrecen una visión
crítica de cómo la señalización temprana alterada de la 5-HT podría tener consecuencias duraderas en el desarrollo. Se han identificado dos alelos funcionales,
un largo (l) (16 repeticiones de 20-23 pares de bases) y un corto (s) (14 repeticiones) (Heils et al., 1996). El alelo corto se asocia con una reducción de la unión a
SERT en la región límbica del cerebro, menor expresión de SERT y disminución de la recaptación de 5-HT en las neuronas presinápticas (Collier et al., 1996).
Comparado con la forma larga, el alelo corto se asocia con una menor disponibilidad y función de la proteína SERT (Luddington et al., 2009) que apunta a una
mayor dosis efectiva de "5-HT". Una considerable evidencia apunta a asociaciones entre el alelo corto y una mayor sensibilidad al estrés, trastornos emocionales
y riesgos para trastornos cognitivos, del humor y de la personalidad (Schinka et al., 2004; Sen et al., 2004; Karg et al., 2011), aunque no todos los estudios han
replicado estas relaciones (Willis-Owen et al., 2005).

Los cambios en la señalización de 5-HT temprano en la vida, ya sea directamente asociados con variaciones alélicas en SLC6A4 o a través de un contexto de
cuidado temprano, pueden determinar la susceptibilidad a los resultados tanto negativos como positivos. Se ha demostrado que las variaciones alélicas en
SLC6A4 en recién nacidos influyen en el comportamiento neonatal, lo que revela que tanto el aumento como la disminución de los niveles de 5-HT pueden influir
en los resultados del desarrollo. Incluso antes del nacimiento, el impacto del autoinforme de la ansiedad materna a las 20 semanas de gestación sobre la
emocionalidad infantil negativa de la madre ya está tomando forma, moderado por el genotipo SLC6A4.

Un caso ilustrativo es el hallazgo de que se observó una mayor ansiedad materna prenatal y mayores niveles de emocionalidad negativa infantil en niños con
dos alelos cortos, lo que sugiere un elemento de programación prenatal dependiente del contexto que no está presente en condiciones de bajo estrés materno
(Pluess et al. al., 2011). Los neonatos con dos alelos cortos que experimentan un evento doloroso (punta de talón) tienen respuestas de cortisol significativamente
mayores que aquellos con dos alelos largos (Mueller et al., 2010).

Entre los neonatos con exposición a antidepresivos ISRS in útero, que posiblemente aumenta los niveles centrales de 5-HT, las alteraciones del comportamiento
(reflejadas por los puntajes de Apgar 5 min más bajos y el riesgo de síntomas neuromotores) son más evidentes entre los que tienen el alelo corto (Oberlander
et al. 2008a). Por el contrario, el riesgo de dificultad respiratoria fue mayor en recién nacidos expuestos a SSRI con dos copias del alelo largo (Oberlander et al.,
2008a). El contexto cotidiano durante la infancia también cuenta. A los 6 meses después del parto, se encontró que las madres con variaciones alélicas que
reducen la recaptación de 5-HT (los alelos s) son más sensibles a sus bebés que las madres con dos alelos l. En contraste con los estudios G × E citados
anteriormente, surgió una interacción según la cual las madres con el alelo l dentro de una experiencia de atención negativa tenían más probabilidades de
alejarse de sus bebés, mientras que las madres con el alelo s y una experiencia de atención positiva informaron una mejor percepción del apego (Mileva-Seitz et
al., 2011).

A los 3 años de edad, en niños con expresión reducida de SERT (dos alelos cortos), la exposición prenatal al estado de ánimo de
la madre predijo un aumento de la conducta ansiosa y deprimida (Oberlander et al., 2010).

Por el contrario, los niños de 3 años con dos copias del alelo largo, que presumiblemente conducen a un aumento de la
recaptación de 5-HT, junto con la alteración del estado de ánimo gestacional tardío de la gestación, tenían más probabilidades
de mostrar comportamientos de externalización. Aquí el impacto del humor materno prenatal en el humor infantil fue
moderado por el genotipo SLC6A4 infantil, posiblemente reflejando la "programación serotoninérgica fetal" y el impacto de los
cambios tempranos en la señalización central de 5-HT a través de variaciones genéticas infantiles o incluso maternas. La idea
de la programación fetal del sistema de respuesta al estrés debido a la exposición prenatal a los glucocorticoides se ha
establecido durante más de una década (Seckl y Meaney, 2004; Turecki y Meaney, 2016).

Juntos, estos hallazgos ilustran los procesos mediante los cuales las variaciones alélicas para SLC6A4 pueden conferir
vulnerabilidad diferencial a los trastornos depresivos u otros asociados con eventos estresantes en los primeros años de la vida
(Devlin et al., 2010). Se ha observado que las personas con dos alelos cortos se ven más afectadas por entornos negativos y
positivos. Ante la adversidad de la vida temprana, tales variantes genéticas pueden aumentar los riesgos de depresión y mejorar
la función cognitiva y aumentar la sensibilidad a los estímulos ambientales relevantes (Eley et al., 2004; Schinka et al., 2004;
Belsky y Pluess, 2009). Dicha hipervigilancia puede ser adaptativa y mejorar la respuesta emocional a las condiciones
 ambientales, alejando la atención de los estímulos que predicen la adversidad (o recompensa) (Homberg y Lesch, 2011).
Alternativamente, en un entorno no amenazante, tales respuestas pueden ser desadaptativas o incluso convertirse en
antecedentes de la psicopatología. Si bien los alelos cortos pueden reflejar una mayor sensibilidad a los contextos sociales
negativos, también confieren sensibilidad a las circunstancias positivas de la vida. En este sentido, las variaciones alélicas
funcionan menos como factores que predicen la "vulnerabilidad", pero más bien como un "factor de plasticidad" (Belsky y Pluess,
2009)

Tales hallazgos son consistentes con un marco conceptual de programación fetal. Se han propuesto dos modelos para explicar
cómo el genotipo interactúa con el estado de ánimo de la madre para predecir el temperamento infantil. En el modelo de
diátesis-estrés, un alelo particular (es decir, s) conlleva un mayor riesgo de resultados negativos cuando se expone a un evento
adverso (estado de ánimo materno, ISRS). Las personas sin el "alelo de riesgo" no tendrían esta sensibilidad a tal exposición
ambiental. En contraste, se ha propuesto un modelo de susceptibilidad diferencial (Belsky y Pluess, 2009) que ofrece otra
perspectiva para explicar por qué algunos, pero no todos, los individuos pueden ser susceptibles a las consecuencias negativas
de las experiencias adversas (Burmeister et al., 2008). Este marco conceptual propone que algunas personas son más
susceptibles tanto a entornos positivos como negativos (Belsky y Pluess, 2009). Con esta perspectiva, SLC6A4 puede considerarse
como un "gen de plasticidad", en lugar de un gen de "vulnerabilidad".

Influencias epigenéticas
Epigenetica: Aunque todas las células somáticas un organismo contienen el mismo material genético (en cuanto a la secuencia de ADN), cada tipo celular tiene un
programa de expresión génica diferente, que hace que únicamente se expresen los genes que necesita, en el momento que se requiera. Así, algunos genes, son
expresados únicamente en momentos concretos del desarrollo o en unos tipos celulares y no en otros.
La epigenética estudia y se refiere al conjunto de elementos funcionales que regulan la expresión génica de una célula sin alterar la secuencia de ADN. Mediante
mecanismos epigenéticos, que no modifican la secuencia de nucleótidos del ADN las células tienen la capacidad de marcar qué genes deben ser expresados, en qué
grado y en qué momento.
A diferencia de la información registrada en la secuencia de ADN del genoma, los cambios epigenéticos no son estáticos y pueden modificarse a lo largo de la vida de
la célula. Así, una de las principales características de las modificaciones epigenéticas es su reversibilidad. Además, el epigenoma (conjunto de todos los elementos
epigenéticos) puede ser influenciado por factores ambientales, como la dieta o el estrés, especialmente durante el desarrollo embrionario y puede dar lugar a
fenotipos así como ser heredados de una célula a las células hijas. Como consecuencia el epigenoma difiere entre poblaciones celulares del organismo, momentos
del desarrollo o estado de salud.
Los principales tipos de modificación o mecanismos epigenéticos son:
 Metilación del ADN
La metilación del ADN consiste en la adición de una modificación bioquímica concreta, un grupo metilo a los nucleótidos que componen la secuencia del ADN.
Principalmente la modificación se realiza sobre las citosinas, aunque recientes estudios apuntan a un papel relevante de la metilación de adeninas. Los grupos metilo
actúan como señales de reconocimiento sobre el ADN, favoreciendo el reclutamiento de proteínas que participan en la regulación de la expresión génica.
 Modificación de las proteínas histonas
Las proteínas histonas participan en la compactación y organización del ADN en el interior del núcleo celular. Aminoácidos específicos de las histonas pueden ser
modificados mediante la adición de grupos acetilo, metilo o fosfato. Las combinaciones de modificaciones de las histonas definen la conformación de la cromatina
(complejo formado por ADN y proteínas histonas) e influyen en la expresión génica.
 MicroARNs
Los ARN pequeños pueden silenciar a los genes interfiriendo directamente con las regiones del ADN promotoras de la transcripción, o bien a través de la unión con
proteínas para formar complejos de silenciamiento transcripcional.
Las modificaciones epigenéticas funcionan como intermediarias entre el ambiente y los genes, por lo que influyen en diferentes aspectos de la biología y su alteración
puede derivar en enfermedades como el cáncer.

Las interacciones entre los alelos SLC6A4 y las influencias ambientales ofrecen un mecanismo prometedor para explicar cómo la
experiencia "se mete debajo de la piel" (Hertzman y Boyce, 2010); sin embargo, no todas las interacciones G × E conducen a
resultados adversos y se presta cada vez mayor atención a los mecanismos epigenéticos que también influyen en la función de
SLC6A4 (Booij et al., 2013). Más allá de la secuencia fija que comprende ADN, los procesos epigenéticos (modificaciones químicas
del ADN que influyen en la expresión del gen sin alterar las secuencias de nucleótidos) se desencadenan por influencias
ambientales externas (Weaver et al., 2004; Whitelaw y Whitelaw, 2006; Szyf et al., 2007). ; Oberlander et al., 2008c) y son
fundamentales para la función genética operativa. La metilación del ADN es un marcador epigenético estable, aunque es
potencialmente reversible (Ramchandani et al., 1999). La metilación del ADN influye en la expresión génica al interrumpir la
unión de los factores de transcripción e indirectamente al dirigirse a las proteínas que suprimen la expresión génica (Booij et
al., 2013). Los cambios notables son aquellos que surgen a través de cambios en la metilación en los sitios de ADN citosina-
fosfato-guanosina (CpG), que a menudo se encuentran cerca de las regiones promotoras de la transcripción.

Los mecanismos epigenéticos son cada vez más reconocidos como un factor crítico en la relación entre la experiencia de vida
temprana y el riesgo de psicopatología (Roth y Sweatt, 2011).
Los mecanismos epigenéticos son cada vez más reconocidos como un factor crítico en la relación entre la experiencia de vida
temprana y el riesgo de psicopatología (Roth y Sweatt, 2011).

Efecto de la historia de la madre en su comportamiento materno. Panel izquierdo: la evaluación cualitativa de los comportamientos
maternos dirigidos a los bebés en nuestra condición de maltrato muestra que los bebés en general experimentaron un ambiente de cuidado
adverso que se caracterizó principalmente por comportamientos abusivos. Panel derecho: la evaluación cualitativa de los comportamientos
maternos de las mujeres que habían experimentado nuestro régimen de maltrato infantil indica que crecen y muestran comportamientos
abusivos considerables hacia su propia descendencia. Tenga en cuenta que las condiciones de observación en este experimento (homecage
situado a nivel del ojo) también nos permitieron determinar si las mujeres mostraban posturas de enfermería bajas vs. altas.

McGowan et al. (2009) podrían relacionar el abuso infantil con una mayor metilación y una menor transcripción del gen del
receptor de glucocorticoides utilizando tejido cerebral humano de víctimas de suicidio. Este estudio fue el primero en traducir
los hallazgos de los estudios en animales (que muestran un vínculo entre la metilación aumentada y la disminución de la
expresión del receptor de glucocorticoides después de la adversidad temprana) al tejido cerebral humano (McGowan et al.,
2009).
El cuidado materno influye en la función hipotalámico-pituitaria-adrenal (HPA) en la rata a través de la programación epigenética de la expresión del
receptor de glucocorticoides. En los humanos, el abuso infantil altera las respuestas al estrés HPA y aumenta el riesgo de suicidio. Examinamos las diferencias
epigenéticas en un promotor del receptor de glucocorticoides neuronal específico (NR3C1) entre el hipocampo postmortem obtenido de víctimas de suicidio
con un historial de abuso infantil y las de víctimas de suicidio sin abuso ni controles infantiles. Encontramos niveles reducidos de ARNm del receptor de
glucocorticoides, así como transcritos de ARNm que tienen la variante de corte y empalme del receptor 1F de glucocorticoides y una metilación incrementada
de citosina de un promotor NR3C1. Las construcciones del promotor NR3C1 con parche metilado que imitaban el estado de metilación en muestras de víctimas
de suicidio abusado mostraron una reducción del factor de transcripción NGFI-A y la transcripción del gen inducible por NGFI-A. Estos hallazgos traducen
resultados previos de ratas a humanos y sugieren un efecto común del cuidado de los padres sobre la regulación epigenética de la expresión del receptor de
glucocorticoides del hipocampo.

Anteriormente, Oberlander et al. había mostrado una correlación entre el estado de ánimo materno y el estado de metilación
neonatal del receptor de glucocorticoides (NR3C1) utilizando sangre de cordón humano (Oberlander et al., 2008c).

Además, se encontraron patrones alterados de metilación del ADN para varios genes implicados en etapas importantes del
desarrollo, como el crecimiento y la formación del cerebro anterior en adultos mayores que estuvieron expuestos a la hambruna
durante su desarrollo perinatal, en comparación con sus hermanos que no experimentaron hambre in útero (Tobi et al. al., 2014).
La dieta periconcepcional puede influir persistentemente en los niveles de metilación del ADN con consecuencias fenotípicas. Sin embargo, en los
seres humanos no existe una evaluación exhaustiva de las características de las regiones metiladas diferencialmente (P-DMR) asociadas a desnutrición prenatal.
Aquí presentamos un análisis a escala genómica de la metilación diferencial del ADN en sangre completa después de la exposición periconcepcional a la hambruna
durante el invierno holandés del hambre. Mostramos que los P-DMR se producen preferentemente en regiones reguladoras, se caracterizan por niveles
intermedios de metilación del ADN y se asignan a genes enriquecidos para la expresión diferencial durante el desarrollo temprano. La validación y el posterior
análisis exploratorio de seis P-DMR resaltan el papel crítico del tiempo gestacional. Curiosamente, la metilación diferencial de los P-DMR se extiende a lo largo
de las vías relacionadas con el crecimiento y el metabolismo. Los P-DMR ubicados en INSR y CPT1A tienen actividad potenciadora in vitro y la metilación
diferencial está asociada con el peso al nacer y el colesterol LDL sérico. La modulación epigenética de las vías por la malnutrición prenatal puede promover un
fenotipo metabólico adverso en etapas posteriores de la vida.

De acuerdo con esto, Essex et al. (2013) informaron una asociación entre el estrés materno durante la primera infancia y los
niveles alterados de metilación (aumentados o disminuidos) en genes múltiples en adolescentes varones y mujeres.
Curiosamente, este estudio también demostró un efecto de género, con los estresores reportados por los padres más
fuertemente asociados con las modificaciones epigenéticas de las niñas y las madres más relacionadas con las de ambos sexos
(Essex et al., 2013).
La mayor metilación de nucleótidos de citosina se asocia con una transcripción de genes reducida y se ha demostrado que responde a una amplia variedad de
exposiciones ambientales, como toxinas, dieta y eventos estresantes de la vida (Caldji et al., 2011). Por lo tanto, no es sorprendente que las investigaciones
recientes también se hayan centrado en la metilación de los genes relacionados con la 5-HT para tratar de explicar cómo la regulación de la expresión génica da
como resultado cambios en el comportamiento.

SLC6a4
 VARIACIONES GENÉTICAS DE SLC6A4 El gen humano SLC6A4, que codifica SERT, es una región de ~40 Kb, localizado en
el cromosoma 17q11.2 y se compone de catorce exones (Figura 1). La secuencia de su transcrito predice una proteína de 630
aminoácidos contiene doce dominios transmembrana (4). Variantes del promotor de SLC6A4: El primer reporte de un
polimorfismo en la región 5’ de SLC6A4 fue descrita el año 1996 (6); los autores denominaron a este polimorfismo como la
“región polimórfica asociada al transportador de serotonina (5‐HT Transporter‐Linked Polymorphic Region, 5‐HTTLPR). 5‐HTTLPR
consiste de una inserción de 44 bp (long, L) o su eliminación (short, S) dentro de una serie de elementos repetitivos localizados
~1kb río arriba del sitio de inicio de transcripción. Los alelos L y S del 5‐HTTLPR tienen distintas eficiencias transcripcionales,
siendo S comparativamente menos eficaz que L. Cuando los mismos autores descubrieron que el alelo S del 5‐HTTLPR estaba
asociado con rasgos de personalidad relacionados a ansiedad y depresión, se produjo un avance importantísimo en el área de la
genética psiquiátrica (1)

Los patrones de metilación para SLC6A4 en tejidos periféricos, como la sangre y la saliva se han asociado con la adversidad de la
vida temprana y trastornos psiquiátricos como la depresión (Booij et al., 2015a) tanto en modelos animales como humanos. En
monos rhesus criados en vivero, se observó un aumento de la metilación de SLC6A4 y una mayor ansiedad por separación en comparación con
los lactantes criados en la madre (Kinnally et al., 2010).

Usando células de linfoblastos, Philibert et al. (2008) encontraron una tendencia a los vínculos entre el aumento de la metilación
de SLC6A4 y una historia de vida de depresión (Philibert et al., 2008).
Se considera que la neurotransmisión serotoninérgica alterada es fundamental para la patogénesis de una amplia variedad de trastornos
del SNC, incluidos los dolores de cabeza por migraña, la depresión mayor (DM), el autismo y el alcoholismo [Glover et al., 1993; Conroy et al., 2004; Feinn et al.,
2005]. El transportador de serotonina (5HTTor SLC6A4) es un regulador clave de la neurotransmisión serotoninérgica. Este gen, que está localizado en 17p13,
consta de 14 exones y un único promotor [Lesch et al., 1994]. Dos elementos estructurales de SLC6A4 son de particular relevancia para esta comunicación. El
primero es una repetición de nucleótidos variable (VNTR), denominada 5HTTLPR, que está aproximadamente a 1.400 pb cadena arriba del sitio de inicio de la
transcripción [Collier et al., 1996; Heils et al., 1996]. El segundo es una isla CpG descubierta recientemente que rodea al Exón 1 [Philibert et al., 2007a]. El 5HTTLPR
es quizás uno de los polimorfismos humanos mejor estudiados. El polimorfismo consta de dos alelos comunes en las poblaciones europeas, una variante corta
(s) con 12 copias de un elemento de repetición de 22 pb y una variante larga (l), que tiene 14 copias del elemento repetido. Las propiedades del alelo s se han
examinado extensamente y se ha asociado con una menor transcripción de ARNm [Heils et al., 1996; Lesch et al., 1996; Bradley et al., 2005], disminuyó la
producción de proteínas [Stoltenberg et al., 2002] y aumentó la vulnerabilidad a la dependencia del alcohol (AD) y al MD, según lo demuestran los metanálisis
[Lotrich y Pollock, 2004; Feinn et al., 2005].

Además, las personas con antecedentes de muchos eventos traumáticos tenían un mayor riesgo de TEPT, pero solo a niveles de
metilación más bajos. A niveles de metilación superiores, los individuos con más eventos traumáticos estaban protegidos de este
trastorno (Koenen et al., 2011).

Imagen

El nivel de exposición al estrés modifica la asociación entre el genotipo 5-HTTLPR y el trastorno de estrés postraumatico post-
tumultáneo. Nota: La exposición baja al estrés se definió como una baja exposición a huracanes y un alto apoyo social. La alta exposición al
estrés se definió como la alta exposición a huracanes y el bajo apoyo social. Los genotipos 5-HTTLPR fueron trialélicos con categorización Ig.

Las adversidades infantiles, como el abuso o la agresión infantil, también parecen estar relacionadas con la posterior metilación
de SLC6A4 en sangre periférica de adultos (Beach et al., 2010; Wang et al., 2012; Kang et al., 2013).

Además, los gemelos de 10 años que experimentaron el acoso tuvieron una mayor metilación del ADN de SLC6A4 en las células
bucales en comparación con sus gemelos no intimidados (Ouellet-Morin et al., 2013). Un aumento del estado de ánimo
deprimido materno a mitad de la gestación se ha asociado con un menor estado de metilación en la región promotora clave para
SLC6A4 (Caldji et al., 2011), lo que indica que la experiencia materna in utero puede alterar epigenéticamente los componentes
clave de la señalización serotoninérgica.

Tomados en conjunto, las experiencias adversas tempranas pueden asociarse con niveles de metilación en los genes
relacionados con el estrés del eje HPA, así como con el gen SLC6A4 (Booij et al., 2013) y la metilación alterada puede reflejar
un mecanismo de desarrollo que altera la señalización de 5-HT de comportamientos autorreguladores y trastornos del estado
de ánimo.
Es importante destacar que niveles más altos de metilación de SLC6A4 en células T y monocitos se han asociado con menor
síntesis de 5-HT cerebral in vivo (Wang et al., 2012), apoyando la relevancia de marcadores periféricos de metilación del ADN
para la función central de 5-HT (Wang et al., 2012). De acuerdo con esto, una mayor metilación de SLC6A4 en sangre completa
se asoció con volúmenes hipocámpicos inferiores (Booij et al., 2015a) y actividad cerebral en respuesta a estímulos emocionales
en regiones cerebrales relevantes (Frodl et al., 2015). Sin embargo, los niveles de metilación pueden diferir según el genotipo,
lo que agrega otro nivel de complejidad a la asociación de experiencias infantiles, mecanismos epigenéticos y resultados
conductuales. En los humanos, los síntomas depresivos se observaron con mayor frecuencia en los adolescentes portadores del
alelo s con metilación elevada en las células bucales (Olsson et al., 2010). La evidencia adicional de este vínculo entre el genotipo,
el estado de metilación y la enfermedad mental proviene de un estudio que investiga la asociación entre el polimorfismo de
SERT, la metilación y el tratamiento de la pérdida o el trauma. El aumento de la metilación de la región promotora SERT en células
linfoblásticas se asoció con un mayor riesgo de trauma no resuelto en personas portadoras del alelo l, mientras que lo contrario
fue cierto para portadores de dos alelos cortos, lo que sugiere que el genotipo predijo traumas no resueltos cuando los niveles
de metilación eran bajos (van et al., 2010). Por lo tanto, es esencial tener en cuenta el genotipo cuando se investiga el perfil
epigenético del sistema 5-HT después de la adversidad temprana.

FUNCIONES EJECUTIVAS Y SEROTONINA

Las funciones cognitivas representan un espectro de habilidades mentales y procesos complejos relacionados con la atención, la
memoria, el juicio y la evaluación, la resolución de problemas y la toma de decisiones, así como a la comprensión y la síntesis del
lenguaje.

Se ha prestado una gran atención al papel de la serotonina (5 hidroxitriptamina, 5-HT) en diversos estados emocionales y
trastornos del estado de ánimo. Más recientemente, los estudios se han centrado en la 5-HT como uno de los posibles
biomarcadores relacionados con la cognición.

Una alta densidad de proyecciones 5-HTérgic en el hipocampo y la corteza prefrontal [4-6] subraya la vinculación anatómica y
neuroquímica del sistema 5-HTérgic con áreas cerebrales más comúnmente asociadas con el aprendizaje y la memoria [7].
Mientras que el sistema 5-HTergic en el hipocampo está involucrado en diferentes procesos de memoria, navegación espacial,
toma de decisiones y relaciones sociales [8-10], en la corteza prefrontal 5-HT juega un papel importante en la memoria de
trabajo, la atención, la toma de decisiones y el aprendizaje de reversión [11,12].

La acción neuromoduladora de 5-HT sobre las funciones cognitivas en estados fisiológicos y patológicos depende en gran medida
de la acción de enzimas, transportadores y subtipos específicos de receptores expresados (5-HTR) y su localización, que regulan
la concentración de 5-HT local y la neurotransmisión [13,14]

Valencia Negativa.

el estrés en la primera infancia (ELS) medido como la exposición al estrés pre y postnatal autoinformado por la madre y los
glucocorticoides predice una mayor reactividad emocional negativa del niño y problemas en la autorregulación y la cognición,
incluido el funcionamiento ejecutivo (FE). Sin embargo, hasta la fecha, hay poca investigación disponible sobre los efectos
independientes del estrés materno pre y posnatal y el cortisol de la leche sobre la reactividad al miedo infantil y la EF y su
moderación por el sexo infantil.

El objetivo de este estudio fue examinar los efectos independientes de la exposición al estrés prenatal y postnatal sobre la
reactividad al miedo infantil y la FE. La muestra del estudio comprendió 282 (Estudio I), 391 (Estudio II), 65 (Estudio III) y 214
(Estudio IV) díadas madre-hijo del Estudio de cohorte de nacimiento FinnBrain. En los Estudios I, II y III se examinó la influencia
de la ansiedad y los síntomas depresivos autoinformados por la madre y la trayectoria de los síntomas y del cortisol lácteo
sobre la reactividad al miedo infantil a los 6 y 8 meses. El efecto de los síntomas autoinformados por la madre sobre la FE
infantil a los 8 meses se investigó en el Estudio IV.
En el presente estudio, se examinó si el estrés pre y posnatal autoinformado de la madre se asociaba con la reactividad al
miedo infantil que refleja procesos autorreguladores ascendentes.

Se encontró que un mayor estrés prenatal materno se asoció con una mayor reactividad al miedo infantil en los Estudios I y
II. Más específicamente, la ansiedad específica del embarazo materno predijo una mayor reactividad al miedo del bebé
informada por la madre junto con una mayor reactividad negativa global y menor recuperación del bebé de las emociones
negativas, pero no en otros aspectos de la reactividad emocional infantil. En el estudio II, identificamos tres trayectorias de
estrés materno pre y posnatal, "estrés bajo y estable" (70.6% de todas las madres), "estrés prenatal" (18.9%) y "estrés
continuamente creciente" (10.5%) que correspondía a los estudios existentes de trayectorias de síntomas perinatales
maternos (Christensen, Stuart, Perry y Le, 2011; Mora et al., 2008; Vänskä et al., 2009). La trayectoria del estrés prenatal
predijo una mayor reactividad al miedo infantil observada solo en las niñas. De manera similar a los hallazgos del Estudio I,
hubo un hallazgo a nivel de tendencia de que las madres con estrés prenatal calificaron a sus bebés con una mayor reactividad
al miedo en comparación con las madres con estrés bajo y estable, y esta clasificación no dependía del sexo infantil.

En general, estos resultados están en línea con los estudios previos (Bergman et al., 2007; Davis et al., 2004; Henrichs et al.,
2009; Pesonen et al., 2005) y refuerzan la percepción de que el estrés prenatal predice una mayor angustia a la novedad en la
infancia, aunque esta asociación podría ser moderada por otros factores como el sexo infantil. Esto podría indicar que el estrés
prenatal programa el comportamiento del bebé hacia una mayor cautela y sensibilidad a la amenaza, que podría ser una
predisposición evolutivamente adaptativa en entornos estresantes, especialmente para las niñas (Glover, 2011; Glover & Hill,
2012). Sin embargo, simultáneamente, una mayor reactividad al miedo puede poner al niño en riesgo de ansiedad posterior
u otros problemas emocionales (Buss y McDoniel, 2016; Clauss et al., 2015; Kiel, Premo y Buss, 2016), que son, sin embargo,
también principalmente más prevalente en las niñas (p. ej., Salk et al., 2017).

Partiendo de esta línea de razonamiento, se puede plantear la hipótesis de que los bebés que experimentan estrés elevado,
incluida angustia psicológica parental o crianza negativa, están expuestos a situaciones más frecuentes que provocan estrés,
lo que puede derivar en habituación y, eventualmente, en inhibición de la reactividad externa. Por ejemplo, se ha informado
en estudios en animales que para los descendientes expuestos a separaciones maternas repetidas en entornos novedosos, un
novedoso estímulo estresante no es suficiente para desencadenar una reacción de estrés (Daskalakis et al., 2011). Además,
un creciente cuerpo de evidencia reciente sugiere que el ELS severo podría estar asociado tanto con la ansiedad elevada como
con el desarrollo precoz de la autorregulación, especialmente el control inhibitorio, y las redes neuronales subyacentes a tales
funciones reguladoras (Gee et al., 2013; Humphreys et al. al., 2012; Thijssen et al., 2017; Tottenham, 2014). Además,
independientemente de la explicación, hay evidencia de que no solo la reactividad al miedo más alta, sino también menor,
puede ser indicativa del riesgo de trastornos posteriores que reflejan un desarrollo anormal de la socialización (Beaver et al.,
2015; Colder et al., 2002). Por lo tanto, tanto el miedo bajo como el alto pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de
autorregulación. Sin embargo, se necesita más investigación para seguir el desarrollo de los bebés con miedo alto y bajo para
abordar esta hipótesis.

Por otro lado, ambos hallazgos sobre el estrés prenatal y el miedo a la madre en los Estudios I y II se mantuvieron a nivel de
tendencia, lo que indica que el estrés prenatal no afecta fuertemente las calificaciones de la madre sobre el miedo infantil.
Los hallazgos del Estudio I sugieren además que la ansiedad específica del embarazo podría tener una influencia única en las
calificaciones de la reactividad emocional infantil y la regulación de las emociones en las madres. Esto está en línea con los
puntos de vista recientes de que la ansiedad específica del embarazo podría ser un predictor distinto de algunos resultados
infantiles, como la disminución de la edad gestacional (O'Donnell y Meaney, 2017) o asociarse con ciertas características
maternas y habilidades cognitivas (Kataja et al ., 2017; Wadhwa, Sandman, Porto, Dunkel-Schetter y Garite, 1993).

En general, los hallazgos del presente estudio proponen que el estrés autoinformado materno, medido como síntomas
depresivos y de ansiedad, afecta la reactividad al miedo infantil, y que el estrés pre y posnatal tiene efectos únicos, y
posiblemente opuestos, sobre las respuestas al miedo infantil. Los hallazgos sugieren que el curso del estrés puede ser
importante para predecir patrones de reactividad infantil.
Una variación reguladora en el gen que codifica el transportador de serotonina (5-HTT, SERT, SLC6A4), que es fundamental para
la regulación de las concentraciones de serotonina extracelular y sináptica, es un modelo por excelencia en neurociencia
cognitiva, biosocial y psiquiátrica basada en informes que muestran efectos confiables relacionados con la función cerebral y los
rasgos de personalidad.

La variante alélica corta (s) de la región polimórfica ligada al transportador de serotonina (5-HTTLPR), que está asociada con la
disponibilidad y función reducidas del transportador de serotonina (5-HTT) en comparación con la forma larga (l), conocido por
su asociación con rasgos relacionados con la ansiedad y neuroticismo (3), depresión (4).
3. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, et al. (1996): Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory
region. Science 274:1527–1531.

4. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, et al. (2003): Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 301:386
–389

Han surgido varios estudios que muestran que la variante s del 5-HTTLPR se asocia con funciones cognitivas mejoradas. La
principal preocupación de este ensayo es la noción de que estos factores contrarrestan o contrarrestan por completo las
consecuencias negativas de los rasgos relacionados con la ansiedad bajo ciertas condiciones ambientales

Colectivamente, el alelo s confiere una mayor sensibilidad a los estímulos aversivos y gratificantes (sociales) (Tabla 1), que muy
probablemente se debe a la hipervigilancia, una supersensibilidad a las señales ambientales (Figura 1). Esta mayor reactividad
emocional es con frecuencia desventajosa en los contextos sociales actuales, pero también podría ser beneficiosa, por ejemplo,
cuando se encuentra un depredador o cuando el entorno proporciona apoyo social. Además, aprovechar las oportunidades y
evitar simultáneamente las interacciones antagónicas potencialmente dañinas puede facilitar el éxito social
Sistemas de Valencia Negativos: Sistemas principalmente responsables de respuestas a situaciones o contextos aversivos, tales como:
- Respuestas a amenazas agudas (miedo): activación del sistema motivacional defensivo del cerebro para promover comportamientos que protegen al organismo
del peligro percibido. El miedo normal implica un patrón de respuestas adaptativas a estímulos de amenaza condicionados o no condicionados (exteroceptivos
o interoceptivos). El miedo puede involucrar representaciones internas y procesamiento cognitivo, y puede ser modulado por una variedad de factores.
- Respuestas al daño potencial (Ansiedad): Activación de un sistema cerebral en el cual el daño puede ocurrir potencialmente pero es lejano, ambiguo o de
probabilidad baja / incierta, caracterizado por un patrón de respuestas tales como una mejor evaluación del riesgo (vigilancia). Estas respuestas a amenazas de
baja inminencia son cualitativamente diferentes a las conductas de amenaza de gran inminencia que caracterizan el miedo.
- Respuestas a la amenaza sostenida: un estado emocional aversivo causado por la exposición prolongada (es decir, semanas a meses) a condiciones internas y
/ o externas, estado (s) o estímulos que son adaptativos para escapar o evitar. La exposición puede ser real o anticipada; los cambios en el afecto, la cognición,
la fisiología y el comportamiento causados por la amenaza sostenida persisten en ausencia de la amenaza y pueden diferenciarse de los cambios provocados por
la amenaza aguda.
- No recompensa frustrante: reacciones provocadas en respuesta a la retirada / prevención de la recompensa, es decir, por la incapacidad de obtener
recompensas positivas después de esfuerzos repetidos o sostenidos.
- Pérdida: un estado de privación de un específico, objeto o situación motivacionalmente significativo. La pérdida puede ser social o no social y puede incluir la
pérdida permanente o sostenida del refugio, el control del comportamiento, el estado, los seres queridos o las relaciones. La respuesta a la pérdida puede ser
episódica (por ejemplo, pena) o sostenida

Valencia Positiva
Sistemas de Valence Positivos: Sistemas principalmente responsables de las respuestas a situaciones o contextos motivacionales positivos, tales como:
1. Motivación de enfoque: Una construcción multifacética que involucra mecanismos / procesos que regulan la dirección y el mantenimiento del comportamiento
de aproximación influenciado por tendencias preexistentes, aprendizaje, memoria, características de estímulo y estados de privación. El comportamiento de
acercamiento puede dirigirse hacia señales innatas o adquiridas (es decir, estímulos incondicionados vs. aprendidos), metas implícitas o explícitas; puede consistir
en respuestas condicionadas dirigidas al objetivo o pavlovianas. Los procesos de los componentes incluyen la valoración de la recompensa, la valoración del
esfuerzo / voluntad de trabajar, el error de predicción de la expectativa / recompensa y la selección de acciones / toma de decisiones.
- Valoración de recompensa: procesos mediante los cuales la probabilidad y los beneficios de un resultado prospectivo se calculan y calibran por referencia a
información externa, contexto social (por ejemplo, aportes grupales, comparaciones contrafactuales) y / o experiencia previa. Esta calibración está influenciada
por prejuicios, aprendizaje, memoria, características de estímulo y estados de privación preexistentes. La valoración de recompensas puede implicar la asignación
de relevancia de incentivos a los estímulos.
- Valoración del esfuerzo / Disposición para trabajar: procesos mediante los cuales se calculan los costos de obtener un resultado; tendencia a superar los costos
de respuesta para obtener un reforzador.
- Expectativa / error de predicción de recompensa: un estado desencadenado por la exposición a estímulos, experiencias o contextos internos o externos que
predicen la posibilidad de recompensa. La expectativa de recompensa puede alterar la experiencia de un resultado y puede influir en el uso de los recursos (por
ejemplo, recursos cognitivos).
- Selección de acciones / toma de decisiones basada en preferencias: procesos que implican una evaluación de costos / beneficios y que ocurren en el contexto
de múltiples opciones potenciales que están disponibles para la toma de decisiones.
2. Capacidad de respuesta inicial al logro de la recompensa: mecanismos / procesos asociados con
respuestas hedónicas, como se refleja en experiencias subjetivas, respuestas conductuales,
y / o participación de los sistemas neurales en un reforzador positivo y culminación
de búsqueda de recompensa
3. Capacidad de respuesta sostenida / a largo plazo para el logro de recompensa: Mecanismos / procesos asociados con la terminación de la búsqueda de
recompensa, por ejemplo, satisfacción, saciedad, regulación del comportamiento consumatorio.
4. Aprendizaje de recompensa: proceso mediante el cual los organismos adquieren información sobre estímulos, acciones y contextos que predicen resultados
positivos, y mediante la cual el comportamiento se modifica cuando se produce una recompensa nueva o los resultados son mejores de lo esperado. El
aprendizaje de recompensa es un tipo de aprendizaje reforzado, y procesos similares pueden estar involucrados en el aprendizaje relacionado con el refuerzo
negativo.

Valoracionde recompensa.

IMAGEN: Diseño de tareas.

(a) Los sujetos debían elegir una de las cuatro opciones en cada prueba. 3 segundos después de la selección, el rendimiento de la opción y el resultado
incluyeron una posible recompensa (20p) o un castigo (shock doloroso). La probabilidad de recompensa y castigo fue independiente y varió lentamente
sobre los ensayos, como se indica en el gráfico de ejemplo para una opción (b). Todas las opciones fueron independientes entre sí. Los resultados se
administraron simultáneamente, y seguidos por un intervalo inter-prueba variable de 2-6 segundos.
(b) Se estudiaron varios cerebros bajo distintas condiciones (usando triptófano, el precursor de la serotonina): reducción de triptófano (trp-,
que se traduce en baja serotonina), niveles normales de triptófano (control) y sobrecarga de triptófano (trp+ o alta serotonina). El flujo sanguíneo
cerebral se analizó con fMRI. γ es la escala temporal para la predicción de la recompensa, siendo rojo, naranja y amarillo (valores menores)
recompensa a corto plazo, mientras que verde, azul y morado (valores mayores) significan recompensa a largo plazo. En este experimento, la
eliminación del triptófano (baja serotonina) esta correlacionada a una mayor activación de las regiones cerebrales relacionadas con la recompensa
a corto plazo. Por el contrario, la sobrecarga de triptófano (serotonina alta) parece estimular las zonas de recompensa a largo plazo [6].
En una tarea de elección novedosa en la que las acciones condujeron concurrentemente e independientemente a la entrega
estocástica del dinero y el dolor, estudiamos el impacto de la disminución de la serotonina cerebral inducida por el agotamiento de triptófano
en la dieta aguda.

Nuestra tarea conllevaba que los sujetos tuvieran que volver a aprender constantemente los valores de cada opción, y equilibrar la
adquisición de información (exploración) con la adquisición de recompensas y la evitación del castigo (explotación). Por lo tanto, al decidir qué
elegir, la tarea requería inherentemente que los participantes equilibraran los valores de resultados cualitativamente distintos, a saber, un
resultado aversivo primario (dolor) y un resultado secundario apetitivo (dinero). Por ejemplo, al realizar la tarea, los sujetos podrían
concentrarse únicamente en ganar dinero e ignorar el dolor, o concentrarse en evitar el dolor e ignorar el dinero, o de alguna manera
intercambiarlos entre sí.

El establecimiento de una función para el neuromodulador de la serotonina en la toma de decisiones humanas ha demostrado ser
notablemente difícil, porque si su función compleja en la recompensa y el procesamiento del castigo. En una tarea de elección novedosa en la
que las acciones condujeron concurrentemente e independientemente a la entrega estocástica del dinero y el dolor, estudiamos el impacto
de la disminución de la serotonina cerebral inducida por el agotamiento de triptófano en la dieta aguda. El agotamiento perjudicó
selectivamente las representaciones conductuales y neurales del valor del resultado de la recompensa y, por lo tanto, la tasa de cambio efectiva
mediante la cual se compararon las recompensas y los castigos. Este efecto fue computacional y anatómicamente distinto de un efecto
separado en el aumento de la perseverancia de elección independiente del resultado. Nuestros resultados proporcionan evidencia de un papel
sorprendente para la serotonina en el procesamiento de recompensas, al tiempo que ilustran sus efectos complejos y múltiples.

En resumen, nuestros datos proporcionan evidencia conductual y neuronal convergente de que la serotonina modula (es
necesaria para) componentes conductuales y anatómicos distintos de la toma de decisiones. Lo más sorprendente es nuestra
observación de una dependencia fuertemente positiva del valor de resultado de la recompensa sobre la señalización de la
serotonina, con la correspondiente actividad relacionada con el valor de referencia en vmPFC y la actividad relacionada con
el error de predicción en el putamen dorsolateral (para errores). Este efecto dependiente del valor fue conductual y
anatómicamente distinto del efecto de la serotonina en la flexibilidad conductual, como lo indica la perseverancia de elección.

Nuestros datos ayudan a refinar nuestra comprensión del papel desempeñado por el cuerpo estriado en la motivación. Los
estudios previos de castigo pavloviano (en los que se dictan castigos independientemente de cualquier acción) han mostrado
una señal de error de predicción aversiva, orientada positivamente (opuesta a la observada en el presente estudio) en el
cuerpo estriado ventral y dorsal (Jensen et al., 2003; Seymour et al. 2004), sugiriendo un sitio de convergencia con un error
de predicción de recompensa (putativamente dopaminérgico). Sin embargo, en el presente estudio, la señal aversiva se
convierte en señal de recompensa.

Sugerimos que la diferencia clave entre los estudios es la disponibilidad de opciones en el diseño actual. De ser así, esto sería
consistente con las teorías de "dos factores" de evasión instrumental, en las que la evasión está mediada por la "recompensa"
de lograr un "estado de seguridad" que señala la evasión exitosa (Mowrer 1960; Dinsmoor 2001). Es posible que en los
estudios pasivos de aversión, los castigos se consideren castigos por un sistema aversivo, pero cuando el control es posible
mediante la elección activa, los castigos se enmarcan apetitosamente como oportunidades perdidas para evitar resultados
aversivos (Delgado et al., 2009). De hecho, esto es consistente con las demostraciones previas de sensibilidad de referencia
en la actividad estriatal, donde la valencia contextual aparentemente se establece por señales predictivas (Seymour et al.,
2005).

Críticamente, forzando la representación independiente de recompensa y evitación, nuestros datos sugieren que la predicción
de evitación, llevada como señal de recompensa-predictiva del oponente, activa la misma región del cuerpo estriado
(putamen dorsolateral y cabeza medial del caudado) y la corteza prefrontal del ventrículo que señala predicciones y valores
de recompensas estándar. Esto demuestra un rol central para estas regiones en la integración de distintas vías motivacionales.

Mientras que esta integración apetitiva-aversiva (algorítmicamente, la adición de valores excitadores e inhibitorios
apropiadamente escalados (Dickinson & Dearing 1979)) es un lugar común en las tareas de toma de decisiones cotidianas,
según nuestro conocimiento esta es la demostración experimental más directa de su sustrato neuroanatómico.

Evers, 2007

Los estudios funcionales de MRI han demostrado que ATD cambia la activación cerebral durante tareas que requieren flexibilidad cognitiva. Se
plantea la hipótesis de que ATD cambia el procesamiento de la retroalimentación negativa, en lugar de perjudicar la inhibición de la respuesta,
lo que afecta la respuesta a un error o la pérdida de control cognitivo durante la interferencia de la respuesta.

Aunque los resultados de estos estudios son intrigantes, a veces son contradictorios. Esto podría ser el resultado de los diferentes paradigmas
que se han utilizado. Es importante destacar que estos estudios sugieren fuertemente que la futura investigación multidisciplinaria debe
evaluar los mecanismos que subyacen a las diferencias individuales y el control de las variables que se ha demostrado que interactúan con el
efecto de ATD en la flexibilidad cognitiva y la activación cerebral relacionada.

Interacción G × E en la organización del apego: la capacidad de respuesta de las madres como moderadora de los genotipos de los niños.

Barry, 2008.

Fondo-
Los académicos reconocen que tanto el temperamento del niño biológicamente fundado como los factores ambientales influyen en la
determinación de la calidad del apego infante-madre. Presentar evidencia de interacción gen por medio ambiente (G × E) en la organización
del apego.
Métodos-
Los participantes fueron 88 niños en desarrollo y sus madres. Las medidas genéticas moleculares de los bebés se centraron en el polimorfismo
en el gen transportador de serotonina (5-HTTLPR, ss / sl frente a genotipo ll). La respuesta de las madres a sus bebés a los 7 meses se observó
en interacciones naturalistas prolongadas, y se conceptualizó como la influencia ambiental.
Resultados
Para los bebés con un alelo corto (ss / sl), la variación en la capacidad de respuesta de las madres se asoció significativamente con la seguridad
del apego, evaluada a los 15 meses en la Situación Extraña. Para esos bebés, la baja capacidad de respuesta predijo un riesgo particularmente
alto de apego inseguro, y una alta capacidad de respuesta compensó ese riesgo. Para los niños homocigotos para el alelo largo (ll), no hubo
asociación entre la capacidad de respuesta y la organización del apego.
Conclusiones
Los resultados muestran que la calidad de la atención temprana sirve para amplificar o compensar el riesgo conferido por el genotipo.
ATENCION
Anderson, 2012

En el trabajo actual, examinamos si la región polimórfica ligada al transportador de serotonina (5-HTTLPR) estaba asociada con la capacidad de
almacenamiento de WM visual en una tarea de detección de cambios (Vogel et al., 2001; Luck y Vogel, 1997).

Los datos presentados aquí indican que los portadores del alelo corto tienen la capacidad de almacenar más elementos en WM que los portadores homocigotos
del alelo largo. Este hallazgo es consistente con trabajos previos que identificaron a los portadores del alelo corto como mejor en las tareas cognitivas en
comparación con los portadores homocigotos para el alelo largo (Enge, Fleischhauer, Lesch, Reif y Strobel, 2011; Enge, Fleischhauer, Lesch, & Strobel, 2011;
Madsen et al., 2011; Jedema et al., 2010; Borg et al., 2009; Crisan et al., 2009; Strobel et al., 2007; Roiser et al., 2006; Fallgatter et al. , 1999, 2004).

Encontramos que los polimorfismos de 5-HTTLPR predecían la capacidad de WM según el rendimiento en una tarea de detección de cambios. Esta tarea ha sido
identificada como una medida robusta de la capacidad de WM, ya que ha sido corroborada con actividad neuronal dependiente de la carga y tiene una alta
fiabilidad test-retest, y el rendimiento está principalmente limitado por el almacenamiento de WM per se en lugar de otras demandas de tareas.

Imagen: A) Estimación de las capacidades visuales de WM en función de la presencia o ausencia del alelo corto. El rendimiento entre portadores cortos (s / s, s
/ l) y portadores largos homocigotos (l / l) fue estadísticamente significativo (p <.05).
(B) Estimadas capacidades visuales de WM como una función del genotipo 5-HTT. El rendimiento entre los grupos s / sys / l fue estadísticamente indistinguible
(p> .9). En comparación con los portadores del alelo corto, los individuos homocigotos para el alelo largo (l / l) tuvieron un peor desempeño en la tarea de
detección de cambios, como lo demostró una estimación de la capacidad visual de WM más baja (p <.05).

Weikum, 2013.
La exposición prenatal a los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) y la depresión materna pueden afectar las habilidades
cognitivas prefrontales (funciones ejecutivas, FE), incluido el autocontrol, la memoria de trabajo y la flexibilidad cognitiva. Examinamos los efectos a largo plazo
de la exposición prenatal a SRI en los EF para determinar si los efectos son moderados por el estado de ánimo y / o las variaciones genéticas en SLC6A4 (un gen
que codifica el transportador de serotonina [5-HTT] central para la regulación de los niveles de serotonina sináptica y comportamiento).

Para los niños expuestos al SRI prenatalmente, independientemente del estado de ánimo de la madre, la precisión H & F de los niños con expresión
reducida de 5HTT (un alelo corto [S]) se mantuvo estable. Incluso con el aumento de los síntomas depresivos maternos (aunque todos los umbrales clínicos por
debajo), las FE de los niños con al menos un alelo corto eran comparables con los niños con el mismo genotipo cuyas madres informaron pocos síntomas
depresivos, si es que tenían alguno, en este sentido mostraron elasticidad. Los niños con dos alelos largos (L) fueron más sensibles al contexto. Cuando sus
madres tenían pocos síntomas depresivos, los niños con LL mostraron un rendimiento EF extremadamente bueno, mejor que cualquier otro grupo. Cuando sus
madres informaron más síntomas depresivos, el rendimiento EF de los niños con LL fue peor que el de cualquier otro grupo. Frente a una madre con un estado
de ánimo más deprimido, los EF se conservaron mejor en niños expuestos prenatalmente a SRI y con al menos un alelo SLC6A4 corto. Sin embargo, los niños con
LL expuestos a prenatal prometen una EF posiblemente superior si el estado de ánimo de su madre sigue siendo eutímico o mejora.

IMAGEN

Arousal

Fang, 2013.

El alelo corto (S) de la región polimórfica unida a transportador de serotonina (5-HTTLPR)

se ha asociado con una mayor susceptibilidad a la depresión. Estudios previos de neuroimagen han mostrado consistentemente una mayor actividad
de la amígdala durante la presentación de estímulos negativos o regulación de la emoción negativa en los portadores de alelos cortos homocigotos, lo que
sugiere el papel clave de la respuesta de la amígdala en la mediación del aumento del riesgo de depresión.

También se ha demostrado que la red de modo predeterminada del cerebro (DMN) modula la actividad de la amígdala. Sin embargo, no está claro si
la variación genética de 5-HTTLPR modula la conectividad funcional (FC) entre la amígdala y las regiones de DMN. En este estudio, volvimos a analizar nuestro
conjunto de datos de imágenes anteriores y examinamos los efectos de la variación genética 5-HTTLPR en la conectividad de la amígdala. Un total de 15
homocigotos cortos (S / S) y 15 individuos homocigóticos de largo (L / L) fueron escaneados en imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) durante
cuatro bloques: línea de base, humor triste, recuperación del estado de ánimo y retorno a la línea de base. Los grupos S / S y L / L mostraron un patrón similar
de FC y no se encontraron diferencias entre los dos grupos durante las exploraciones de humor de línea de base y triste. Sin embargo, durante la recuperación
del estado de ánimo, el grupo S / S mostró una reducción significativa de la anti-correlación entre la amígdala y la corteza cingulada posterior / precuneus (PCC
/ PCu) en comparación con el grupo L / L. Además, la conectividad PCC / PCu-amígdala se correlacionó con la actividad de la amígdala en el grupo S / S pero no
en el grupo L / L. Estos resultados sugieren que la variación genética de 5-HTTLPR modula la conectividad de la amígdala, lo que posteriormente afecta su
actividad durante la regulación del estado de ánimo, proporcionando un mecanismo adicional por el cual el alelo S confiere riesgo de depresión.

IMAGEN: (A) Conectividad de amígdala para el grupo s / s durante la exploración de recuperación del estado de ánimo.
(B) Conectividad de amígdala para el grupo l / l durante la exploración de recuperación del estado de ánimo.
(C) Diferencias de conectividad de la amígdala entre los grupos s / sy l / l durante la exploración de recuperación del estado de ánimo. El umbral se estableció
como p <0,001 sin corregir. Las diferencias PCC / PCu sobrevivieron a un volumen pequeño corregido p <0.05.
IMAGEN: Los análisis de ROI independientes mostraron diferencias significativas en la conectividad funcional negativa (FC) entre la corteza
cingulada posterior / precuneo (PCC / PCu, región roja en la esquina derecha) y la amígdala entre los grupos s / syl / l para la exploración de
recuperación del estado de ánimo, pero no hay diferencias para los escaneos de línea de base y humor triste. * p <0.05.

SOCIAL

En general, los datos sugieren que los niveles altos de 5-HT, asociados con la variación genética en el sistema 5-HT o las manipulaciones
farmacológicas, se asocian con una mayor sensibilidad a los factores sociales (Fig. 2). La percepción se incrementa, lo que puede conducir a un
mayor nivel de empatía y relevancia emocional de los estímulos sociales. Cuando los factores sociales tienen una naturaleza adversa, esto
puede llevar a una reducción del apego, a un juego reducido, a una reducción de los lazos durante la adultez, a la cooperación, pero a la
inferioridad, y a la agresión reactiva. Cuando los estímulos sociales son de apoyo, las interacciones sociales aumentan, lo que lleva a resultados
beneficiosos. Por lo tanto, 5-HT puede modular el comportamiento social "para-mejor-y-para-peor", dependiendo de la naturaleza de los
factores sociales. Como tales, los portadores de alelos 5-HTTLPR tienen un mayor riesgo de depresión cuando se exponen al estrés psicosocial
(edad temprana) (Caspi et al., 2003; Caspi et al., 2010; Karg et al., 2011), mientras que también se beneficia más del apoyo social durante la
enfermedad (Brummett et al., 2008). Los portadores de l-alelo, caracterizados por una baja sensibilidad a los factores ambientales, pueden ser
más resistentes a las influencias sociales negativas, pero a la vez se benefician menos de los factores sociales positivos.

Curiosamente, 5-HT modifica no solo la sensibilidad a las señales sociales, sino también el comportamiento dominante y la clasificación social, donde
el comportamiento dominante refleja la autopercepción sobre el rango ocupado y el rango social el rango real. Los niveles de 5-HT se correlacionan positivamente
con la sensibilidad hacia las señales sociales y mejoran la percepción de la dominancia de otros (Beacher et al., 2011; aan het Rot et al., 2006). Además de los
cambios en la percepción, las concentraciones más altas de 5-HT aumentan significativamente la conformidad social y el comportamiento de afiliación (aan het
Rot et al., 2006; Knutson et al., 1998) y los estudios en monos revelaron una correlación positiva entre 5-HT y rango social (Higley et al., 1996). Los ratones 5-
HTT - / - con mayor frecuencia ocupan rangos inferiores en las jaulas de genotipos mixtos donde tienen que competir con los animales más agresivos 5-HTT +/-
y 5-HTT + / + (Lewejohann et al., 2010). Tomados en conjunto, es posible que la 5-HT se correlacione positivamente con las habilidades sociales y el rango, pero
negativamente con el dominio. Esto puede explicar por qué la libido disminuye cuando aumentan las concentraciones de 5-HT. Es decir, una mayor conciencia
de las señales sociales asociadas con altas concentraciones de 5-HT y un estado subordinado puede ir junto con una mayor vigilancia del "estado de ánimo" de
los individuos dominantes (Fig. 3).

IMAGEN: Resumen de la relación entre los niveles de serotonina en el cerebro (modulados por factores genéticos, fármacos y fluctuaciones naturales)
y el comportamiento social en las etapas de desarrollo. Los efectos de la serotonina en el comportamiento social durante los primeros años de vida (por ejemplo,
el apego de los padres) tienen una naturaleza duradera, mientras que los efectos de la serotonina en el comportamiento social de los adultos, como la percepción
de agresión a señales sociales, y la cooperación son reversibles. Además, los efectos de la serotonina en el comportamiento social dependen en gran medida de
la composición serotoninérgica de los conespecíficos.

5-HTTLPR y Cognición (Social)

Más recientemente, los investigadores dirigieron su atención al papel de 5-HTTLPR en las funciones cognitivas. En 2007, Roiser
et al. (51) demostraron que los portadores de s-alelo mostraron un rendimiento superior en la tarea afectiva ir / no ir, una prueba
atencional que mide la capacidad de retener una respuesta motora intencional basada en la valencia emocional de las palabras.
Este hallazgo puede estar de acuerdo con un mayor recuerdo de la memoria, como se observa en la etapa de recuerdo de la
prueba de olvido dirigido afectivo (51). Además, la acción acelerada motivacionalmente en la tarea de Tiempo de Reacción de
Refuerzo de Cued se incrementó en voluntarios s / s (52).

Aparentemente, los portadores de s-alelos se involucran en respuestas condicionadas desadaptativas a los indicadores de
adversidad (16, 17) pero pueden evitar los riesgos cuando tienen la oportunidad de hacerlo.
En una prueba para la toma de decisiones basada en el juego, en la que los sujetos tenían que elegir entre jugar uno de dos
juegos presentados simultáneamente que estaban marcados por alta o baja probabilidad de ganar y perder, los voluntarios s / s
superaban a los individuos con un l / l genotipo (54). Por lo tanto, en caso de baja probabilidad de ganar, los sujetos s / s
mostraron aversión al riesgo, y en el caso de una alta probabilidad de ganar, mostraron un comportamiento de búsqueda de
riesgo. Se encontró un efecto de encuadre comparable en otra tarea de toma de decisiones: s / s voluntarios

mostraron un mayor sesgo hacia el comportamiento de búsqueda de riesgo cuando la opción se formuló en términos de
pérdidas, pero aversión al riesgo cuando la opción se formuló en términos de ganancias (17,55).

En resumen, el 5-HTTLPR s-alelo se asocia con la mejora de una amplia gama de funciones cognitivas (Tabla 1), con algunas
excepciones. La mejor toma de decisiones y la flexibilidad cognitiva (17,54,56 -58,68) podrían explicarse por una mayor atención
(51) a los parámetros de la tarea o la hipervigilancia (Figura 1). Además, una mayor capacidad para integrar la retroalimentación
en el tiempo para guiar las elecciones futuras (monitoreo del desempeño) (57,71) puede explicar el desempeño superior en las
tareas relacionadas con el retraso (68) y el aumento de la flexibilidad cognitiva (58,68). Sin embargo, Holmes et al. (60) mostraron
que el ajuste de comportamiento real después de los errores se altera en portadores s-alelo.

5-HTTLPR and Brain Function

Los estudios de neuroimagen morfofuncionales y psicofisiológicos no invasivos han proporcionado importantes conocimientos
en los circuitos neuronales que sesgan las respuestas conductuales en asociación con el alelo s 5-HTTLPR. El inicio para la
obtención de imágenes de la variación genética fue en 1999 cuando Fallgatter et al. (65) relacionaron la variante s con la actividad
incrementada de la corteza prefrontal (PFC) durante una tarea de inhibición de la respuesta. En 2002, Hariri et al. (8) informaron
que los portadores de s-alelo exhibieron una mayor reactividad de la amígdala durante el procesamiento perceptivo de
expresiones faciales humanas temidas y enojadas, y en 2005 Pezawas et al. (72) documentó un desacoplamiento funcional entre
el PFC y la amígdala. Estos fenotipos cerebrales muy probablemente surgen de la programación del desarrollo neurológico guiada
genéticamente (73) y se resumen en la Figura 1.

De este modo, una mayor actividad de OFC puede permitir a los portadores de s-aleles adaptar el comportamiento de forma
flexible cuando se detecta una falta de coincidencia entre el resultado esperado y el real del comportamiento, por ejemplo,
durante el aprendizaje de reversión (68).

Como se cree que la amígdala es fundamental para los circuitos neuronales que median la activación emocional y la vigilancia
entre las especies (78), la hiperreactividad de la amígdala en los portadores del alelo s se interpreta como una respuesta
mejorada a los estímulos estresantes. La amígdala también media respuestas a estímulos emocionales positivos (79), así como
estímulos novedosos, destacados y ambiguos (78). Como tal, el sesgo de encuadre durante la toma de decisiones económicas se
asoció con una mayor actividad de la amígdala (55). Sin embargo, Dannlowski et al. (80) no pudo observar una respuesta de la
amígdala a las caras felices.

El desacoplamiento funcional, así como anatómico, entre el PFC y la amígdala puede llevar a una pérdida de integración funcional
y regulación inhibitoria de las respuestas de la amígdala a los estímulos emocionales (81) y puede explicar el fracaso para
extinguir las respuestas emocionales.

(dieciséis). En la tarea de toma de decisiones económicas, los sujetos de s / s no lograron aumentar el acoplamiento de PFC-
amígdala mientras tomaban decisiones contrarias al efecto de marco (55). Esto puede reflejar una falla para anular respuestas
emocionales mediadas por la amígdala por razones económicas.

Tomados en conjunto, estos estudios indican que el alelo s 5-HTTLPR se asocia con hiperreactividad de PFC y amígdala, lo que
puede contribuir a la hipervigilancia (Figura 1). El desacoplamiento funcional entre el PFC y la amígdala puede explicar aún más
el efecto abrumador de los estímulos ambientales sobre el comportamiento.

Conclusión
En resumen, la variación de la función 5-HTT basada en 5-HTTLPR puede principalmente, es decir, en condiciones ambientales
habituales, transmitir ventajas evolutivas, ya que confiere mayores capacidades de adaptación a los cambios ambientales.
Aunque la 5-HTTLPR ciertamente no es la única vía genética que conduce a la formación de nuestro cerebro y personalidad,
puede tener un papel pequeño, pero crítico, en las diferencias individuales en las respuestas conductuales a los estímulos
ambientales. Los datos acumulados conducen a una nueva forma conceptual de pensar acerca de los factores de riesgo genéticos
en psiquiatría, cómo estudiamos estos genes y cómo podemos usarlos para aliviar las condiciones psicopatológicas.