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Aspectos genéticos de la diabetes

Probablemente se pregunta cómo le dio diabetes. Quizá le preocupe si a sus hijos también
les dará.

A diferencia de algunos rasgos hereditarios, al parecer no se hereda la diabetes en un patrón

simple. Sin embargo, está claro que algunas personas son más propensas a tener diabetes
que otras.

¿Qué produce la diabetes?

La diabetes tipo 1 y tipo 2 tienen causas diferentes. Sin embargo, dos factores son
importantes en ambas. Se hereda una predisposición a la enfermedad y luego hay un
elemento desencadenante en el entorno.

No bastan los factores genéticos. Una prueba de ello son los gemelos. Los gemelos tienen
genes idénticos. Incluso cuando uno de los gemelos tiene diabetes de tipo 1, al otro le da la
enfermedad solo la mitad de las veces, a lo más.

Cuando uno de los gemelos tiene diabetes de tipo 2, el riesgo del otro es, a lo más, 3 de 4.

Diabetes tipo 1

En la mayoría de los casos de diabetes tipo 1, es necesario que la persona herede factores de
riesgo de ambos padres. Pensamos que estos factores son más comunes en personas de raza
blanca porque estas tienen la más alta tasa de diabetes tipo 1.

Ya que la mayoría de las personas que tienen un riesgo más alto no tienen diabetes, los
investigadores quieren averiguar cuáles son los factores ambientales desencadenantes.

Uno de esos factores puede estar relacionado con el frío. La diabetes tipo 1 se presenta con
más frecuencia en el invierno que en el verano y es más común en lugares con clima frío.

Otros factores pueden ser los virus. Es posible que un virus que solo tiene efectos leves en
ciertas personas les causa diabetes tipo 1 a otras.
La dieta a temprana edad también puede desempeñar un papel. La diabetes tipo 1 es menos
común en las personas que lactaron y en quienes se postergaron los alimentos sólidos de
bebés.

Al parecer, en muchas personas, el surgimiento de diabetes tipo 1 toma muchos años. En

experimentos con familiares de personas con diabetes tipo 1, los investigadores
descubrieron que la mayoría de los que tuvieron diabetes más adelante tenían ciertos
autoanticuerpos en la sangre años antes.

(Los anticuerpos son proteínas que destruyen las bacterias o virus. Los autoanticuerpos son
anticuerpos 'deteriorados' que atacan los tejidos del propio cuerpo.)

Diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 tiene una relación más estrecha con antecedentes familiares y
descendencia que la de tipo 1, aunque también depende de factores ambientales.

Estudios de gemelos han demostrado que los factores genéticos desempeñan un papel
importante en el surgimiento de la diabetes tipo 2.

El estilo de vida también influye en el surgimiento de la diabetes tipo 2. La obesidad tiende

a presentarse en familias, y las familias tienden a tener hábitos similares de alimentación y
ejercicio.

Si tiene antecedentes familiares de diabetes tipo 2, puede ser difícil averiguar si en su caso
la diabetes se debe a factores de estilo de vida o susceptibilidad genética. Lo más probable
es que se deba a ambos. Sin embargo, no se desanime. Los estudios demuestran que es
posible retrasar o prevenir la diabetes tipo 2 haciendo ejercicio y perdiendo peso.

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con diabetes.

La diabetes de tipo 1: El riesgo para su hijo

En general, si es un hombre con diabetes tipo 1, las probabilidades de que su hijo tenga
diabetes son 1 de 17.

Si es una mujer con diabetes tipo 1 y dio a luz antes de los 25 años, el riesgo de su hijo es 1
de 25; si lo tuvo después de los 25, el riesgo de su hijo es 1 de 100.

El riesgo de su hijo aumenta al doble si a usted le dio diabetes antes de los 11 años. Si tanto
usted como su pareja tienen diabetes de tipo 1, el riesgo es entre 1 de 10 y 1 de 4.

Hay una excepción a estos datos. Aproximadamente 1 de cada 7 pacientes con diabetes tipo
1 tiene una afección llamada síndrome autoinmunitario poliglandular tipo 2. Además de
tener diabetes, estas personas también tienen una enfermedad de la tiroides y un mal
funcionamiento de las glándulas suprarrenales. Algunos también tienen otros trastornos del
sistema inmunitario. Si tiene este síndrome, el riesgo de que a su hijo le dé el síndrome, lo
que incluye la diabetes tipo 1, es de 1 de 2.

Los investigadores están aprendiendo a predecir las probabilidades de que a una persona le
dé diabetes. Por ejemplo, la mayoría de las personas blancas con diabetes tipo 1 tienen los
genes HLA-DR3 o HLA-DR4. Si usted y su hijo son de raza blanca y comparten estos
genes, el riesgo de su hijo es más alto. (Se ha estudiado menos los genes sospechosos en
otros grupos étnicos. El gen HLA-DR7 puede aumentar el riesgo de los afroamericanos, y
el gen HLA-DR9 puede aumentar el riesgo de los japoneses).

Otras pruebas también pueden darle una mejor idea del riesgo de su hijo. Una prueba
especial sobre la respuesta del cuerpo a la glucosa puede indicar cuáles niños en edad
escolar corren un riesgo más alto.

Se les puede hacer otra prueba más cara a niños que tienen hermanos con diabetes tipo 1.
Esta prueba mide los anticuerpos a la insulina, las células insulares del páncreas o una
enzima llamada descarboxilasa del ácido glutámico. Un nivel alto puede indicar que un
niño tiene un mayor riesgo de diabetes tipo 1.

La diabetes tipo 2: El riesgo para su hijo

La diabetes tipo 2 es común en ciertas familias. En parte, esta tendencia se debe a que los
niños aprenden malos hábitos —una mala dieta, falta de ejercicio— de sus padres. Pero
también hay un aspecto genético.

En general, si tiene diabetes tipo 2, el riesgo de que a su hijo le dé diabetes es 1 de 7 si a

usted se le diagnosticó antes de los 50 años y 1 de 13 si se le diagnosticó después de los 50
años.

Algunos científicos creen que el riesgo de un niño es mayor cuando es la madre la que tiene
diabetes tipo 2. Si tanto usted como su pareja tienen diabetes tipo 2, el riesgo de su hijo es
de aproximadamente 1 de 2.

Las personas con ciertos tipos poco comunes de diabetes tipo 2 tienen riesgos diferentes. Si
tiene un tipo poco frecuente llamado diabetes juvenil de comienzo tardío (maturity-onset
diabetes of the young o MODY), la probabilidad de que también le dé a su hijo es de casi 1
de 2.

Más información sobre factores genéticos

Si desea obtener más información sobre los factores genéticos de todos los tipos de
diabetes, los Institutos Nacionales de Salud recientemente publicaron The Genetic
Landscape of Diabetes. Este libro gratis en Internet ofrece un resumen de los conocimientos
actuales sobre factores genéticos de la diabetes tipo 1 y tipo 2, como también otros tipos
menos comunes de diabetes. El libro está escrito para profesionales de salud y personas con
diabetes interesadas en aprender más acerca de la enfermedad.

 La última revisión: October 25, 2013

 última edición: May 21, 2014
Genética de la diabetes mellitus
J.C.. Wiebea, A.M.. Wägnera, F.J.. Novoa Mogollóna
a Servicio de Endocrinología y Nutrición, Complejo Hospitalario Universitario Insular
Materno-Infantil de Gran Canaria, , , ,
E-mail: awagner@dcmq.ulpgc.es

 Fig. 1. Descripci??n de la regi??n MHC del cromosoma 6.

 Tab. 1. Datos que deben hacer sospechar la presencia de una forma monog??nica
de diabetes
 Tab. 2. Genes implicados en las principales formas monog??nicas de diabetes
asociada con disfunci??n de la c??lula beta
 Tab. 3. Riesgo de un individuo de presentar diabetes mellitus tipo 1 seg??n los
miembros de la familia afectados

Palabras Clave: Tratamiento

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus es la causa más frecuente de enfermedad renal terminal en muchos

países y su prevalencia está sufriendo un incremento de tal magnitud que se la considera la
epidemia del siglo XXI. Actualmente, se estima que afecta a más de 170 millones de
personas en el mundo.

La diabetes tipo 1 (DM1) y la diabetes tipo 2 (DM2) son enfermedades complejas,

determinadas por múltiples factores genéticos y ambientales, cuyo resultado final es la
aparición de hiperglucemia y, con ella, el riesgo de desarrollar complicaciones crónicas
microvasculares y macrovasculares que condicionan el pronóstico de los pacientes. Tanto
en la DM1 como en la DM2, son múltiples los genes que intervienen en la patogenia de la
enfermedad (diabetes poligénica). En esta revisión, repasaremos los más relevantes
descubiertos hasta ahora.

Las diabetes monogénicas son un conjunto heterogéneo de enfermedades que tienen en

común la presencia de hiperglucemia. Son mucho más raras que la DM1 y la DM2, y se
caracterizan por un defecto genético específico que causa la enfermedad y que, a veces,
condiciona una excepcional respuesta a un tratamiento concreto. Además, su estudio ha
permitido descubrir mecanismos de enfermedad aplicables también a las diabetes
poligénicas. Comenzaremos nuestra revisión por este grupo de enfermedades cuyo
diagnóstico, aun siendo infrecuente, puede tener importantes implicaciones terapéuticas.

DIABETES MONOGÉNICA

Clínicamente, la diabetes monogénica se presenta con diferentes grados de hiperglucemia

crónica y abarca un amplio espectro de fenotipos. Éstos incluyen la diabetes mellitus
neonatal, también denominada diabetes monogénica de la primera infancia, la diabetes del
adulto de inicio en la juventud (MODY), síndromes asociados con resistencia extrema a la
insulina y otros síndromes poco frecuentes en los que la diabetes es una más de una pléyade
de manifestaciones, como el síndrome de Wolcott-Rallison o el síndrome de Wolfram1. Su
diagnóstico requiere una alta sospecha clínica (tabla 1).

Diabetes neonatal

La diabetes neonatal es una rara (incidencia de 1:160.000 recién nacidos vivos), pero
potencialmente devastadora, forma de diabetes, con niveles de insulina bajos o incluso
indetectables. Existe una forma transitoria y otra permanente que difieren en la duración de
la insulinodependencia y en su etiología2.

Diabetes del adulto de inicio en la juventud

La diabetes MODY, que representa menos de un 2% de todas las formas de diabetes no

autoinmunes, generalmente se desarrolla durante la infancia o juventud y no es una entidad
única. Hasta el momento, se han identificado al menos siete subtipos, que difieren en sus
características genéticas, metabólicas y clínicas3 (tabla 2).

En los últimos 20 años, la disección genética de estas enfermedades caracterizadas por

insuficiencia de las células beta pancreáticas ha permitido la identificación de unas 20
mutaciones y otras alteraciones cromosómicas responsables de diabetes neonatal o MODY.
A partir de esos hallazgos, otros estudios independientes de la fisiología y biología
molecular de las células beta han esclarecido diferentes mecanismos etiológicos y mejorado
considerablemente nuestro conocimiento sobre la secreción de insulina en los humanos.

Estos mecanismos incluyen: disminución del desarrollo de las células beta (debido a
mutaciones en PDX1, PTF1A o HNF1B), reducción de la sensibilidad a la glucosa y su
metabolismo (por mutaciones en GCK, INS, HNF1A o HNF4A), fallo de despolarización
de la membrana (mutaciones en KCNJ11 o ABCC8) e incremento de la apoptosis de las
células beta (mutaciones en INS, HNF4A, EIF2AK3, WFS1 o FOXP3); todas esas
mutaciones dan como resultado una insuficiente secreción de insulina en presencia de
hiperglucemia crónica (tabla 2).

Los avances más importantes en nuestro conocimiento de la diabetes neonatal proceden de

la caracterización de las mutaciones con ganancia de función en los genes ABCC8 y
KCNJ11 que regulan los canales de potasio (K-ATP) de las células beta (el 30-45% de los
casos de diabetes neonatal) y del reciente descubrimiento de mutaciones de sentido erróneo
en el gen de la preproinsulina (INS) (el 15-20% de los casos).

Los casos de diabetes neonatal debidos a mutaciones en el canal K-ATP son clínicamente
variables: pueden presentar sólo diabetes o diabetes asociada con diversos trastornos
neuromotores. Algunas mutaciones se asocian también con DM2 o con formas poco
frecuentes de diabetes en el adulto, pero lo más importante es que su identificación ha
supuesto un cambio radical en el tratamiento de esta forma de diabetes neonatal, sin
necesidad de insulina. Los portadores de estas mutaciones pueden ser tratados con
sulfonilureas, con buena respuesta, aunque a dosis por kg mayores de las empleadas en la
DM2.

Las mutaciones de sentido erróneo en el gen INS son causa de diabetes neonatal y también,
aunque con mucha menor frecuencia, de MODY. Hay variabilidad en la presentación
clínica, así como en la gravedad y evolución de la diabetes, incluso entre portadores de la
misma mutación en una familia.

En conjunto, todos estos hallazgos demuestran que diversos defectos en la función de las
células beta son causa de diabetes monogénica y evidencian que diferentes mutaciones del
mismo gen pueden causar un amplio espectro de fenotipos clínicos, desde diabetes neonatal
a diabetes monogénica de aparición en la infancia o en la vida adulta. No obstante, todavía
desconocemos las alteraciones genéticas responsables del 20-30% de los casos de MODY y
de un 50% de diabetes neonatal debidas, probablemente, a alteraciones en otras vías
implicadas en la función de las células beta.

La DM1 (autoinmune) también puede presentarse como una enfermedad monogénica,

formando parte del síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (APS I) o del síndrome IPEX
(alteración Inmunológica, Poliendocrinopatía, Enteropatía, ligada al X). El primero es una
enfermedad recesiva, ocasionada por la mutación del gen AIRE localizado en el
cromosoma 21q22, que codifica un factor de transcripción con un papel central en la
tolerancia inmunológica y la prevención de la autoinmunidad. Cursa con candidiasis
mucocutánea, hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo primario y
otras alteraciones autoinmunes. Por otro lado, los niños que presentan el síndrome
IPEX tienen una autoinmunidad multiorgánica grave y linfoproliferación, que puede llevar
a la muerte en los primeros 2 años de vida. El síndrome está causado por el fallo de las
células T reguladoras (Treg) debido a una mutación en el gen FOXP3, en el cromosoma
Xq11.23-Xq13.

Hasta ahora, la única causa bien establecida de resistencia a la insulina severa son las
mutaciones del receptor de la insulina. Existe una buena correlación entre el grado de
alteración en la tradución de la señal estudiada in vitro y la gravedad del fenotipo clínico.
Por tanto, el lepreuchanismo, el síndrome de Rabson-Mendelhall y la resistencia a la
insulina tipo A, parecen ser distintos grados de disfunción del receptor, más que entidades
distintas4.

DIABETES MELLITUS TIPO 1

La DM1 es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia, con una
incidencia creciente en muchas partes del mundo en las últimas décadas y una incidencia
general entre 0,1/100.000 (China) y 64,2/100.000 (Finlandia). Un estudio en niños
finlandeses muestra que la incidencia se ha duplicado entre 1980 y 2005. Existen estudios
que predicen una incidencia acumulada aún más alta entre 2006 y 2020, y la duplicación
del diagnóstico de nuevos casos antes de los 14 años5.

En España, la incidencia por 100.000 habitantes y año oscila entre 9,5 y 16,4 para niños
diagnosticados hasta los 14 años6,7. Algunas regiones como Castilla y León
(22/100.000/año), Ciudad Real (26/100.000/año) y las Islas Canarias (32/100.000/año)
superan dichos datos y se acercan a la incidencia del norte de Europa8.

Aunque la mayoría de los pacientes con DM1 no tienen familiares con diabetes (>85%) en
el momento del diagnóstico, en los estudios con seguimiento a 15-20 años, el porcentaje de
pacientes con familiares de primer grado afectados aumenta hasta el 25%. Existe una
agregación familiar significativa, con un riesgo mayor de padecer la enfermedad a mayor
similitud genética con el caso índice (tabla 3).

Se han asociado varias regiones cromosómicas y genes con la DM1, que influyen en la
susceptibilidad y resistencia e indican que en la mayoría de los casos se trata de una
enfermedad poligénica. Esta hipótesis se ve apoyada por la concordancia de la DM1 más
alta en gemelos monocigóticos que entre hermanos con un genotipo idéntico de HLA. Se
supone que la susceptibilidad a la DM1 está relacionada con un locus mayor y varios loci
menores, que contribuyen al riesgo de la diabetes mediante interacción genética.

Genes de riesgo más establecidos

La mayoría de los genes asociados con la DM1 afectan a la regulación de la tolerancia

inmunológica, al carácter de dicha respuesta, a los mecanismos de defensa de las células
beta o a la producción de citocinas y monocinas. La principal región genómica asociada
con el riesgo de DM1 y de otras enfermedades autoinmunes es el complejo mayor de
histocompatibilidad (major compatibility complex, MHC) que incluye a los genes que
codifican el antígeno leucocitario humano (human leucocyte antigen, HLA), crucial para la
presentación de antígenos. Otros genes relevantes implicados en la DM1 (odds ratios [OR]
en el rango de 1,15-1,3) son el INS, el gen del antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico
(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA4) y el gen de la protein tirosín fosfatasa no-
receptor tipo 22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22, PTPN22).
Actualmente, se conocen más de 50 regiones no-HLA que afectan al riesgo genético de la
DM1. Algunas regiones contienen genes candidatos previamente desconocidos, otras
contienen genes cuya función se desconoce o no contienen genes sino que tienen un efecto
regulador. Últimamente, asistimos a una «explosión» de genes de riesgo descubiertos
gracias a las nuevas tecnologías de genotipado, las herramientas bioinformáticas, los
estudios de asociación del genoma completo (genome-wide association studies, GWAS) y
el análisis combinado de redes de genes y variaciones de secuencias de ADN, lo que
permite la realización de múltiples comparaciones y el análisis de efectos complejos, como
interacciones entre genes y entre genes y medioambiente9.

Complejo mayor de histocompatibilidad

La región del HLA, situada en el cromosoma 6p21,3, una región de 3,5 Mb con >200
genes, es la región más establecida de riesgo de DM1 (IDDM1). El HLA I contiene HLA-
A, HLA-B y HLA-C; el HLA II contiene HLA-DR (DRA, DRB), HLA-DQ (DQA, DQB)
y HLA-DP (DPA, DPB), y el HLA III, localizado entre el I y el II, incluye a los genes del
complemento C2, C4, Bf, genes de proteínas de choque térmico (HSP70), genes del factor
de necrosis tumoral (TNF), 21-hidroxilasa (21-OH) y muchos más (figura 1)10.
Los HLA de clase II son responsables de hasta un 50% del riesgo genético de la DM1,
sobre todo DR y DQ, aunque, debido al alto desequilibrio de ligamiento en la región
(ciertos alelos DR y DQ tienden a heredarse juntos), resulta difícil determinar el o los genes
responsables del riesgo. Los haplotipos formados por DRB1*0401, *0402 o *0405 y
DQB1*0301 (DR4-DQ8) se asocian con el riesgo más alto de DM1, seguidos por
DRB1*0301 DQB1*0200 (DR3-DQ2) y DRB1*0404 DQB1*0302. El riesgo depende de la
combinación de DR3 y DR4 en el genotipo y >95% de los sujetos con DM1 son positivos
para HLA DR3 y/o DR4. La categoría de los haplotipos «neutros» incluye DRB1*0800
DQB1*0402, DRB1*0901 DQB1*0303 (DR9) y DRB1*0100 DQB1*0501 (DR1), y los
haplotipos protectores incluyen DRB1*1400 DQB1*0503 y DRB1*1500 DQB1*0602
(DR2)11.

Los HLA de clase II no explican toda la asociación del MHC con la DM1. Algunos
aspectos clínicos, como la edad del inicio de la DM1 y la tasa de destrucción de las
células beta, se ven especialmente influidos por los HLA de clase I (A, B y C). Además, se
supone que existen varios loci, todavía no clasificados, dentro o cerca del complejo HLA,
que también modulan el riesgo de la DM1.

Genes fuera del complejo mayor de histocompatibilidad

El gen de la insulina (INS), localizado en el cromosoma 11p15,5 (IDDM2), se expresa en

las células beta y en el timo humano. Estudios recientes confirman que la insulina es una
diana principal de las células T autorreactivas en personas con DM1. La susceptibilidad de
la región INS se asocia con un número variable de repeticiones en tándem (VNTR),
conocidas como «minisatélites», localizadas en la zona promotora del gen12.

El alelo de clase I de los VNTR (26-63 repeticiones) incrementa el riesgo de la DM1 y se

asocia con una reducción del ARNm de la insulina y de su expresión proteica en el timo,
mientras que el alelo del VNTR de clase III (140-210 repeticiones) protege de la
enfermedad. Se postula que, según la clase de VNTR, el promotor del INS cambia su unión
con el factor de transcripción AIRE, que regula la expresión de los autoantígenos y la
destrucción de células T autorreactivas durante la selección negativa. La reducción de la
tolerancia central favorece el escape de más células T autorreactivas e incrementa la
susceptibilidad a la enfermedad. El VNTR del INS justifica un 10% de la agregación
familiar de la DM1, pero no explica todo el efecto del IDDM2. Al menos dos
polimorfismos más contribuyen al efecto etiológico de esta región.

El CTLA4 está localizado en el cromosoma 2q31 (IDDM12). Es un receptor de

coestimulación asociado con varias enfermedades autoinmunes e íntimamente involucrado
en la activación y la proliferación de las células T13. Inhibe la activación de las células T,
causa apoptosis de linfocitos T activados y afecta a la actividad supresora de células Treg.
La deficiencia de CTLA4 en Tregs en ratones knock-out de como resultado una
linfoproliferación sistémica y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. El CTLA4 se
encuentra en células T activadas CD4+ y CD8+ que expresan CD28 y parece controlado
por el gen Foxp3 [14]. Los haplotipos de CTLA4 asociados con la DM1 contienen
variospolimorfismos de un único nucleótido (SNP) (+6230G>A [CT60 rs30807243], -
319C>T, -1661A>G y +49A>G) que alteran el nivel de CTLA4 en las células T a través de
distintos mecanismos y dan como resultado una reducción de la función inhibidora de
CTLA4, asociada con un menor control de la proliferación de las células T15.

El PTPN22 es un locus de susceptibilidad de la DM1 que afecta a varias enfermedades

autoinmunes16. Está localizado en el cromosoma 1p13 y codifica la proteína linfoide
tirosina fosfatasa (Lyp), un inhibidor de la activación de las células T. Se expresa en células
T linfáticas y modula la activación de kinasas proteicas implicadas en eventos tempranos de
señalización controlados por el receptor de las células T (TCR) que actúan como
reguladores negativos de la señalización TCR. El SNP Arg620Trp (1858C/T) favorece la
autoinmunidad: parece asociado con el desarrollo de autoanticuerpos contra la insulina y la
progresión acelerada del proceso autoinmune de la DM1. Además, reduce la transmisión de
las señales del TCR, influye en la sensibilidad de las células T a la estimulación por
antígenos y reduce la secreción de la interleucina-2 (IL-2) en células T. Así, impide la
destrucción de las células T autorreactivas en el timo, lo que lleva a una reducción de la
autotolerancia, una menor producción de células Treg y, como consecuencia, a la
autoinmunidad.

El gen IL2RA (cromosoma 10p15.1) codifica la subunidad alfa del receptor de IL-2
(CD25), altamente expresado en Treg. Cumple una importante función en la adecuada
supresión de la proliferación de células T por estímulos inmunogénicos. El IL-2
(cromosoma 4q27, que codifica la IL-2) influye en la programación de las células T hacia la
muerte inducida. Los ratones knock-out de IL-2 o IL-2RA carecen de células Treg y sufren
un síndrome linfoproliferativo y enfermedades autoinmunes espontáneas17. La asociación
de estos dos genes con la DM1 probablemente se deba a la reducción de la proliferación de
algunos tipos de linfocitos, incluidos los Tregs, cuya depleción contribuye directamente a la
patogenia de la enfermedad.

Según los estudios epidemiológicos, existen diferencias en la incidencia de la DM1 en

función de la latitud geográfica y la exposición solar, y la ingestión de vitamina D durante
el embarazo y la infancia parece tener un efecto protector frente a la enfermedad. La acción
de la vitamina D está regulada por el receptor de la vitamina D, cuyo gen (VDR), está
localizado en el cromosoma 12q12-14 y es altamente polimórfico. Aunque los resultados de
los estudios genéticos todavía son bastante contradictorios18, existe un reciente metanálisis
que muestra interacción entre la radiación ultravioleta invernal y la asociación entre
algunos alelos del VDR y la DM119, lo que va a favor de un papel significativo de la
vitamina D en el desarrollo de la enfermedad.

La asociación del gen del modificador tipo ubiquitina de pequeño tamaño (small ubiquitin-
like modifier, SUMO), SUMO4 (IDDM5, cromosoma 6q25), se observó y confirmó en
población asiática, aunque en caucásicos no ha sido replicada consistentemente. La
sustitución de un aminoácido (163A>G, Met55Val) aumenta la actividad transcripcional de
NFκB y la expresión de IL-12B y se asocia con un riesgo aumentado de DM120.

Otros genes y regiones

El gen de la helicasa inducida por interferón-1 (Interferon induced with helicase C domain
1, IFIH1), relacionado con la respuesta antiviral, es el gen de riesgo de DM1 más probable
en un bloque de desequilibrio de ligamiento en el cromosoma 2q24 (IDDM19)21, aunque
su asociación con otras enfermedades autoinmunes es controvertida.

Estudios previos en los que se han analizado genes candidatos han propuesto varios loci
que contribuyen a la susceptibilidad de la DM122,23. Varias asociaciones con DM1 han
sido identificados para SNPs en distintos cromosomas, por ejemplo, en la región del gen
1q32.1 (IL-10, IL-19, IL-20), en 9p24.2 (GLIS3), en 12q24 cerca de C12orf30 y en 12q13
cerca del oncogén homólogo 3 eritroblástcio de la leucemia viral (ERBB3), en 16p13 cerca
de una proteína con una estructura de dominio de lectina tipo C (C-type lectin domain
family 16, member A [CLEC16A/KIAA0350]), en 18p11 cerca de la proteína tirosín
fosfatasa no receptora tipo 2 (tyrosine phosphatase, nonreceptor type 2, PTPN2), en 2q12-
22 codificando el receptor de la interleucina 1 (interleukin 1 receptor 1, IL1R1), y en
21q22.3, en un gen del cromosoma 21, el ubiquitin associated and SH3 domain containing,
A (UBASH3A, familia STS/TULA).

Aun así, muchos estudios tienen limitaciones de información genética, de tecnología de

genotipado o de tamaño de las cohortes. En un estudio del T1DGC en casi 4.000 familias
con DM1 se pudieron replicar pocos de los genes candidatos publicados, pero se
identificaron nuevos loci de riesgo en el cromosoma 5q3 (TCF7 [P19T] 1, transcription
factor 7, T-cell specific, HMG-box), en el cromosoma 18q12 (FHOD3, formin homology
two domain containing 3), y en el cromosoma Xp22 (TLR8/TLR7,toll-like receptor 8/toll-
like receptor 7) [9].

Se espera que sean identificadas muchas más regiones cromosómicas en el análisis de los
datos de los consorcios WTCCC, T1DGC y GAIN. Puede hallarse información detallada y
actualizada en la base del T1DGC (http://www.t1dbase.org).

DIABETES AUTOINMUNE LATENTE DEL ADULTO

La diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) se considera un subtipo lentamente

progresivo de la DM1, aunque clínicamente se manifiesta más como la DM2. De hecho, se
identifica en pacientes con diagnóstico (de DM2) después de los 35 años que tienen
anticuerpos anti-GAD65. Los estudios genéticos sugieren que se trata de un tipo de diabetes
a caballo entre la DM1 y la DM2, ya que comparte genes de susceptibilidad con la primera
(HLA, INS, PTPN22) y con la segunda (TCF7L2)24,25.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

La DM2, con mucho la forma más frecuente de la enfermedad (90%), es consecuencia de

una compleja interacción entre múltiples genes y diversos factores ambientales aún no
completamente entendidos, y se caracteriza por defectos en la secreción y en la acción de la
insulina que conducen a la hiperglucemia.

Considerada durante muchos años la pesadilla de los genetistas, recientemente se han

producido considerables avances en el conocimiento de la genética de la enfermedad, con la
disponibilidad de datos procedentes de los GWAS, reforzados por el desarrollo de
plataformas de genotipado de alta resolución, la profusión de SNP en bases de datos
públicas, los análisis de numerosas cohortes de pacientes y la generación de herramientas
de análisis muy sofisticadas. Se han podido identificar hasta 28 genes asociados con DM2
que, sin embargo, sólo explican un 10% de la susceptibilidad genética a presentar la
enfermedad26-29.

La abundante evidencia que apoya la base genética de la DM2 procede de estudios de

población, de familiares y de hermanos gemelos. Su prevalencia varía considerablemente
entre grupos étnicos que comparten el mismo ambiente (en los Estados Unidos es de dos a
seis veces más prevalente en afroamericanos, indios Pima e hispanos que en la población de
raza blanca)30. Los hijos de un progenitor diabético tienen un 40% de riesgo de desarrollar
DM2, frente al riesgo existente en la población, de un 7% y, si ambos padres son
diabéticos, el riesgo aumenta a un 70%. El riesgo relativo para un hermano está en torno a
tres31. En gemelos homocigóticos si uno de los hermanos presenta DM2, en un 90% de los
casos el otro hermano presentará diabetes32.

Los primeros estudios encaminados a identificar genes de susceptibilidad a la DM2 fueron

estudios de ligamiento, realizados en familias, y estudios de genes candidatos. Aunque
estos últimos permitieron una mejor comprensión de la fisiopatología de la DM2, no
permitieron identificar variantes genéticas asociadas con un elevado riesgo de padecer la
enfermedad; ha sido la introducción de los GWAS lo que ha permitido un considerable
avance en el conocimiento de las bases etiopatogénicas y genéticas de la enfermedad. Hasta
el año 2007 sólo se habían asociado 3 genes de modo consistente con la DM2: PPARG,
KNCJ11 y TCF7L2.

La primera variante genética implicada en la DM2 fue el Pro12Ala del gen del PPARG, que
codifica un receptor nuclear PPARγ y que se expresa de modo preferente en el tejido
adiposo, donde regula la transcripción de genes implicados en la adipogénesis; los
individuos homocigotos para el alelo de la prolina son más insulinorresistentes y tienen un
20% más de riesgo de desarrollar DM233.

El KCNJ11 que codifica los canales de potasio de las células beta, funcionalmente
relacionado con el receptor SUR1 de las sulfonilureas (codificado por el ABCC8), se asoció
con DM2 en un metanálisis inicial y se confirmó en estudios posteriores34.

El gen transcription factor 7-like 2 (TCF7L2), que codifica proteínas implicadas en la

secreción de insulina, es, hasta la fecha, el gen más fuertemente asociado con la DM2;
cuatro polimorfismos en dicho gen se han asociado con la enfermedad en diferentes
estudios multiétnicos publicados en los últimos 3 años35.

La utilización de los GWAS ha permitido identificar otros genes de riesgo, implicados

mayormente en la función de la célula beta (HNF1B [17cen-q21.3], WFS1 [4p16], GCK
[7p15.3-p15.1], CDKN2A/2B [9p21], CDKAL1 [6p22.3], SLC30A8 [8q24.11], IGF2BP2
[3q27.2], THADA [2p21], NOTCH2 [1p13-p11], CDC123 [10p13], CAMK1D, HHEX
[10q23], IDE, TSPAN8 [12q14.1-q21.1], JAZF1 [7p15.2-p15.1], KCNQ1
[11p15.5], MTNR1B [11q21-q22], ADCY5 [3q13.2-q21], PROX1 [1q32.2-q32.3], DGKB
[7p21.2]) y, en menor medida, en la acción de la insulina (ADAMTS9 [3p14.3-
p14.2], IRS1 [2q36], GCKR [2p23]) y en el desarrollo de obesidad (FTO [16q12.2])26.
Debido a que los alelos de riesgo de DM2 son frecuentes y confieren pequeños incrementos
de riesgo, muchos individuos portadores de dichos alelos no desarrollan DM2. En estudios
longitudinales de población, el valor predictivo de un modelo con información genética de
al menos 18 alelos de riesgo no es superior al de un modelo basado sólo en factores de
riesgo convencionales, como presión arterial, triglicéridos, colesterol-HDL, índice e masa
corporal (IMC) e historia familiar de diabetes36. No obstante, un estudio reciente que
contempló variantes confirmadas y aún no confirmadas de susceptibilidad a la enfermedad
en todo el genoma demostró que la estimación de riesgo tenía un alto poder predictivo37.
Por lo tanto, cabe esperar que en un futuro el uso clínico de todas las variantes de riesgo de
DM2 ya validadas, junto con las mutaciones poco frecuentes, aún por descubrir, podría
identificar individuos con alto riesgo de desarrollar DM2, especialmente si tienen familiares
afectados.

A modo de corolario final conviene subrayar que los loci de riesgo hasta ahora detectados
explican sólo una pequeña parte (10%) del riesgo genético de DM2 y representan
únicamente la punta del iceberg. Necesitamos una mucho mejor comprensión de la
arquitectura genética de la enfermedad que nos permita diseñar mejores estrategias para su
prevención y tratamiento. Lo que se ha denominado «herencia perdida» u «oscura materia»
podría explicarse por la presencia de variantes poco comunes (entre 1-5%) o muy poco
frecuentes (<1%), que no son bien detectados por los GWAS. La hipótesis es que múltiples
y poco frecuentes variantes funcionales se acumulan en la misma dirección sobre un
haplotipo y que difieren entre individuos38. El desafío actual para la comunidad genética
consiste en validar esta hipótesis e identificar las variantes poco comunes responsables de
los fuertes efectos genéticos, cuantificar su número e identificar su localización entre los
loci específicos de DM2.

GENÉTICA DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA

La diabetes es la causa más frecuente de enfermedad renal terminal en muchos países. No

obstante, solamente un 20-30% de los pacientes con diabetes desarrollan nefropatía. De
hecho, los que no la han desarrollado tras 15 años de enfermedad podrían estar
genéticamente protegidos. Aparte de los conocidos factores ambientales, existe una
agregación familiar de la nefropatía diabética (ND) y se estima que un 30% de la
variabilidad en la excreción urinaria de albúmina se debe a factores genéticos.

Existen múltiples estudios que han intentado identificar a los genes responsables de la ND,
tanto desde la búsqueda de genes candidatos como mediante barrido genómico. La mayor
parte de los genes asociados con riesgo de ND mediante el primer tipo de abordaje (ACE,
FABP2, ENPP1, GLUT1) no han sido confirmados en los estudios de todo el genoma. De
hecho, incluso estos últimos han dado resultados inconsistentes, probablemente porque se
analizan poblaciones distintas y porque la ND es una enfermedad heterogénea, con
múltiples genes implicados que producen su efecto mediante interacciones entre sí y con el
medio. Las regiones del genoma que se han asociado con más consistencia con la ND en
población caucásica son la 9q (FRMD3) y la 11p (CARS)39,40.
En resumen, los avances en la genética han permitido un mejor conocimiento de la
patogenia de la diabetes. No obstante, aún queda mucho por dilucidar y se esperan
sucesivos avances en este campo, con nuevas aplicaciones clínicas a medio plazo.

Finalmente, debemos tener en cuenta que el efecto de los genes no viene únicamente
determinado por su secuencia, sino que además existen mecanismos reguladores, como los
efectos epigenéticos, que influyen en su transmisión y expresión.

AGRADECIMIENTOS

Los autores reciben financiación del Instituto Carlos III (PI08/1113 y PI10/02310), la
Agencia Canaria de Investigación Innovación y Sociedad de la Información, la Fundación
Canaria de Investigación y Salud y la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes
(EFSD/JDRF/NovoNordisk Programme 2008).

CONCEPTOS CLAVE

1. Las formas monogénicas de la diabetes son raras, pero clínicamente muy relevantes, no
sólo por el conocimiento que han aportado sobre la fisiología de la secreción insulínica sino
también por las repercusiones terapéuticas de su diagnóstico.

2. Las diabetes tipo 1 y tipo 2 son enfermedades poligénicas, que tienen en común la
presencia de hiperglucemia.

3. El principal determinante genético de la diabetes mellitus tipo 1 es la región del complejo

mayor de histocompatibilidad, en el cromosoma 6, seguido de INS y PTPN22. La mayoría
de los genes asociados con esta enfermedad afectan a la regulación de la tolerancia
inmunológica o a mecanismos implicados en la respuesta inmune.

4. La mayoría de los más de 20 genes asociados con la diabetes mellitus tipo 2 regulan la
masa celular beta y la secreción de insulina. Sólo un pequeña parte actúan sobre la obesidad
(FTO) y la resistencia a la insulina (PPARG).

5. La diabetes autoinmune latente del adulto se encuentra genéticamente a caballo entre la

diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, ya que comparte genes de susceptibilidad con ambas
enfermedades.

6. Los estudios genéticos de la nefropatía diabética son contradictorios, por lo que aún están
por definir los principales responsables de esta devastadora complicación.

10918_18107_15641_es_10918_18717_15641_es_tema_14_f1_copy1.doc
Figura 1. Descripción de la región MHC del cromosoma 6.

10918_16025_15642_es_10918_t1_modifaw1.doc

Tabla 1. Datos que deben hacer sospechar la presencia de una forma monogénica de
diabetes

10918_18107_15643_es_10918_18717_15643_es_tema_14_t2.doc

Tabla 2. Genes implicados en las principales formas monogénicas de diabetes asociada con
disfunción de la célula beta

10918_18107_15644_es_10918_18717_15644_es_tema_14_t3.doc

Tabla 3. Riesgo de un individuo de presentar diabetes mellitus tipo 1 según los miembros
de la familia afectados

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actuallmente se acepta un origen multifactorial o poligénico en la herencia de la diabetes

(esto quiere decir que serían varios los genes que condicionan su aparición, en la que
también influirían factores ambientales – virus, fármacos/tóxicos, dieta, psicoafectivos).
Otras opciones posibles aunque menos probables serían un patrón recesivo o un patrón
intermedio con diferente grado de penetrancia (número de individuos en los que se expresa
realmente la carga genética en forma de diabetes).

La Diabetes Mellitus tipo 2, antes no insulinodependiente o del adulto, presenta una

importante predisposición genética, mayor que en la de tipo 1. Aunque también parece
tener un carácter poligénico, la capacidad para manifestarse la enfermedad como
consecuencia de dicha carga es mayor en la diabetes tipo 2 a lo que hay que añadir la
existencia de factores ambientales de riesgo como la inactividad física, dieta, estrés psico-
físico y la obesidad como factor de mayor importancia y aglutinante de los anteriores.

Sin embargo, en la diabetes tipo 2 no se han demostrado antígenos de histocompatibilidad

(HLA) o marcadores genéticos específicos; aunque la elevada incidencia de aparicición de
la enfermedad en gemelos univitelinos, casi del 100%, hace indiscutible su carácter
hereditario, no se ha descubierto aún cúal es el mecanismo de transmisión. Sólo en la
variante conocida como tipo MODY (que significa diabetes del adulto de aparición en la
juventud y que se caracteriza por una hiperglucemia leve y facilmente controlable sin
insulina en sujetos jóvenes) se sugiere un mecanismo de transmisión autosómico
dominante.

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Diabetes: Causas

Autor: Redacción Onmeda Revisión médica: Dr. Tomás Rodelgo (11 de Noviembre de
2016)

Indice

 Resumen
 Definición
 Causas
 Síntomas
 Diagnóstico
 Tratamiento
 Evolución
 Prevención
 Más información

La diabetes está ocasionada por múltiples causas y estas dependen del tipo de patología.
Las dos formas principales de diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y diabetes
mellitus tipo 2) tienen causas muy diferentes.

Diabetes mellitus tipo 1

Aproximadamente el 5% de los pacientes diabéticos sufren diabetes mellitus tipo 1. Dado

que la patología tipo 1 suele empezar a una edad joven, también se denomina diabetes
juvenil. La mayoría de los casos de diabetes tipo 1 están causados por una destrucción
autoinmune de las células beta pancreáticas. Sólo en una minoría la causa de la diabetes
tipo 1 se desconoce (diabetes idiopática). Así la DM1 se divide en tipo 1A o autoinmune y
tipo 1B o idiopática.

La DM1A es una enfermedad autoinmune con destrucción de las células beta pancreáticas.
En la DM1B se produce la destrucción celular beta sin que se acompañe de datos de
autoinmunidad ni susceptibilidad genética.

Factores hereditarios
Hay múltiples genes asociados a un mayor riesgo de DM1A. Los determinantes más
importantes son genes localizados en el complejo mayor de la histocompatibilidad (HLA)
en el cromosoma 6p. La clase II contiene genes que influyen en la respuesta inmunitaria de
sus glóbulos blancos, uniéndose a los antígenos que serán presentados a los linfocitos T
activados y los macrófagos. Más del 90% de los DM1A se asocian a HLA DR3-DQ2 o
HLA DR4-DQB1. El riesgo de desarrollar diabetes está aumentado en familiares de
personas afectas. No obstante, muchas personas son portadoras de esta información
genética y no enferman de diabetes.

Así, mientras que el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 1 sin historia familiar
previa se estima en el 0,4%, este aumenta al 1-4% en hijo de madre afecta, al 3-8% en hijo
de padre afecto y al 30% cuando ambos progenitores son diabéticos tipo 1. El riesgo de que
los hermanos enfermen depende de la similitud de sus antígenos HLA. Puede ser del 3-6%
para un hermano no gemelo de otro afecto, aumentando al 8% en caso de gemelos
dicigóticos y, en el caso de gemelos monocigóticos, de un 30% a los 10 años del
diagnóstico del primer gemelo y del 65% de haber desarrollado ambos la enfermedad a los
60 años.

Factores inmunológicos y ambientales

Los diabéticos tipo 1A presentan anticuerpos contra las células del islote (ICA) y
anticuerpos antiinsulina (AAI), entre otros. Además, la DM1 se asocia a otras
enfermedades autoinmunes con mayor frecuencia que en la población general, como el
hipotiroidismo primario autoinmune (30% de hipotiroidismo en pacientes con DM1, frente
al 1% en población general) o enfermedad celíaca (4-9% en DM1 frente al 1% en población
general).

Los expertos presuponen que, además de las predisposiciones genéticas, determinadas

infecciones víricas también pueden contribuir a la irrupción de la diabetes mellitus tipo 1.
Los virus a los que se ha implicado son los virus de la rubeola, la parotiditis,
citomegalovirus, enterovirus y virus Coxackie B4.

Junto con las infecciones víricas también se habla de otros factores ambientales como
estímulos para desencadenar una reacción autoinmune en personas con predisposición
genética. Entre estos factores podemos señalar antecedentes obstétricos (la edad materna
mayor de 25 años, preeclampsia, enfermedad neonatal respiratoria, o la protección que
proporciona el bajo peso al nacer), la dieta (como la exposición temprana a cereales o el
déficit de vitamina D).

Hasta este momento se desconoce el antígeno que pone en marcha la respuesta autoinmune
y desarrolla la destrucción de las células beta en sujetos con susceptibilidad genética.

La conjunción de los factores genéticos y los ambientales provoca que el sistema

inmunológico de los DM 1A produzca anticuerpos contra su propio cuerpo, contra las
células insulares del páncreas. Estos anticuerpos antiislotes (ICA), presentes hasta en un
80% de los casos de diabetes tipo 1, destruyen poco a poco las células productoras de
insulina. La diabetes mellitus tipo 1 se caracteriza finalmente por una falta absoluta de
insulina. La administración de insulina es el único tratamiento para aliviar los síntomas y
prevenir las complicaciones.

Las molestias típicas de la diabetes mellitus tipo 1 no se manifiestan hasta que ha

desaparecido, aproximadamente, el 80% de las células productoras de insulina (células
insulares). Entre el principio de la enfermedad y la aparición de los primeros síntomas
pueden pasar semanas, meses o incluso años.

Al principio, mediante el tratamiento con medicamentos que frenan el sistema inmunitario

(inmunosupresores), podría producirse una regeneración temporal de las células beta. Los
médicos hablan de una fase de remisión. Pero esta recuperación solo es pasajera. La
diabetes mellitus tipo 1 avanza hasta que finalmente se destruyen todas las células
productoras de insulina y el páncreas ya no es capaz de producir insulina.

Diabetes mellitus tipo 2

Las causas de la diabetes mellitus tipo 2 son distintas a las del tipo 1. Intervienen diversos
trastornos de la producción de insulina en el páncreas y, sobre todo, del efecto de la
insulina en las células. Así, en cada paciente con diabetes tipo 2 se combinan en distinta
proporción dos fenómenos. El primero es un déficit relativo de insulina. La producción de
insulina, afectada en la diabetes mellitus tipo 2, no puede amortiguar las fluctuaciones del
nivel de glucosa en la sangre que originan los alimentos. Después de una comida el
páncreas no libera suficiente insulina. Las consecuencias son niveles de azúcar en la
sangre demasiado altos después de comer. La expresión médica es hiperglucemia
postprandial.

El segundo fenómeno consiste en que en el caso de la diabetes tipo 2 las células no

reaccionan o no lo hacen suficientemente a la hormona insulina del propio cuerpo. Se trata
de la denominada resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina puede ser la
consecuencia de un excesivo aporte alimenticio, que causa altos niveles de glucosa en
sangre con demasiada frecuencia. Como consecuencia de la alta concentración de glucosa
en la sangre se produce un aumento del nivel de insulina. Como reacción a esta subida,
baja el número de receptores de insulina en las células corporales y estas se vuelven
menos sensibles. Esto hará que las células capten menos glucosa de la sangre,
manteniéndose altos los niveles de la misma y cerrando así un círculo vicioso.

A pesar de que el páncreas puede producir insulina y pasarla a la sangre, debido a la

resistencia a la insulina de la diabetes mellitus tipo 2, esta cantidad ya no es suficiente
para reducir el nivel de glucosa en la sangre. Se desarrolla la denominada falta relativa de
insulina. Sí que hay insulina, pero las células no reaccionan suficientemente a la misma.

Para mantener bajo el nivel de glucosa en la sangre, el páncreas trabaja a toda marcha
para producir aún más insulina. En este momento las células insulares se sobrecargan
tanto que con el paso de los años acaban agotadas.
En Europa la diabetes mellitus tipo 2 es muy frecuente debido a los hábitos alimentarios
no saludables. Más del 80% de los diabéticos tipo 2 tiene sobrepeso, siendo la obesidad el
factor de riesgo decisivo para la aparición de esta forma de diabetes mellitus.

La mayoría de los enfermos con diabetes mellitus tipo 2 muestran cambios físicos que se
incluyen en el denominado síndrome metabólico o síndrome del bienestar. Entre estos
factores se encuentran los siguientes:

 Obesidad, sobre todo con aumento de la circunferencia abdominal

 Trastornos del metabolismo lipídico
 Hipertensión
 Metabolismo glucémico dañado (primero intolerancia a la glucosa, luego diabetes mellitus
tipo 2)

La predisposición genética también es importante. Los niños que tienen uno de los
progenitores con diabetes mellitus tipo 2, tienen aumentada la probabilidad de
desarrollarla (sin embargo, este factor genético es complejo y no claramente definido,
herencia poligénica multifactorial). El riesgo en los gemelos monocigóticos es del 70 al
90%.

Otras formas de diabetes

La LADA (diabetes autoinmune latente en adultos) es otra forma de diabetes tipo 1 que
no aparece hasta la edad adulta. De forma parecida a la diabetes mellitus tipo 1, hay una
falta absoluta de insulina, esto es, las células insulares del páncreas no producen
insulina en absoluto o no la producen en cantidad suficiente. Además, en la LADA hay
anticuerpos en la sangre que demuestran que el sistema inmunológico ataca a las células
insulares. Al principio muchas personas afectadas, igual que con la diabetes tipo 2, no
dependen de la insulina desde fuera. Se trata de una diabetes que inmunológica y
genéticamente se asimila a la DM tipo 1 y metabólicamente es parecida a la DM tipo 2.

Si aparece una diabetes por falta de insulina en una persona adulta menor de 25 años, sin
sobrepeso ni claros antecedentes familiares de diabetes, puede tratarse de LADA. Si la
persona afectada tiene mucho sobrepeso, también puede tratarse de uno de los casos de
diabetes tipo 2 temprana, situación está con una incidencia cada vez mayor.

MODY (diabetes durante la madurez de los jóvenes)

La MODY (diabetes durante la madurez de los jóvenes) es otra forma especial de la

diabetes mellitus ocasionada por un defecto genético hereditario (con un modelo de
herencia autosómico dominante) de las células insulares productoras de insulina. La
enfermedad se manifiesta en la infancia o en la juventud en personas con un peso normal y
afecta a un 1% de todos los diabéticos. Hasta el momento, se conocen seis variantes de
MODY con una evolución distinta según el cromosoma afectado (el cromosoma 12, el más
frecuente, el 7 o el 20, entre otros). Si se sospecha de diabetes MODY, el diagnóstico puede
confirmarse con un análisis genético.
Diabetes por daños del páncreas

La diabetes mellitus también puede aparecer cuando el páncreas está dañado (esto a
veces se denomina diabetes pancreopriva). Si la función del órgano falla parcial o
totalmente, este ya no produce suficiente insulina, en cuyo caso es imprescindible el
tratamiento con insulina.

Entre las causas de un fallo completo del páncreas encontramos:

 Inflamación del páncreas (pancreatitis) causada, por ejemplo, por el abuso del alcohol
crónico o por piedras en la vesícula.
 Tumores en el páncreas que requieren una extirpación quirúrgica del páncreas, por
ejemplo, cáncer de páncreas.
 Mucoviscidosis (fibrosis quística), hemocromatosis (enfermedad por acumulación de
hierro).

Diabetes gestacional

Aunque en ocasiones el nivel de glucosa en sangre es anormalmente elevado durante el

embarazo es denominado diabetes gestacional, en sentido estricto la diabetes gestacional es
la diabetes que comienza o se diagnostica por vez primera en el embarazo.

Es la complicación más frecuente en gestantes. Su frecuencia es variable según los distintos

estudios, poblaciones y criterios diagnósticos utilizados, afectando, en torno al 10% de los
embarazos. Normalmente esta forma de diabetes mellitus remite tras el parto. No obstante,
las mujeres afectadas tienen un riesgo superior de desarrollar una diabetes tipo 2 (el 30%
en los 5 a 10 años siguientes y el 60% a los 15 años). El riesgo de volver a desarrollar una
diabetes en el próximo embarazo es del 50%, aproximadamente.

Los niveles de glucosa en sangre elevados durante el embarazo conllevan un alto riesgo de
complicaciones obstétricas (por ejemplo, aborto espontáneo) y perinatales. Además,
estudios recientes han sugerido un ligero incremento de malformaciones congénitas en el
bebé. Por eso el médico debe tratar la diabetes gestacional con un cuidado especial,
normalmente con insulina, pues los antidiabéticos orales están contraindicados en el
embarazo.

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Vol. 46. Núm. 9. Noviembre 1999

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Endocrinol Nutr 1999;46:288

Genética de la hipertensión arterial

Genetics of arterial hypertension

E. POCH LOPEZ DE BRIÑASa

a Servicio de Nefrolog??a. Institut d'Investigacions Biom??diques August Pi i Sunyer. Hospital

Cl??nic. Barcelona

Palabras clave

Genética, Hipertensión arterial, Hiperaldosteronismo, ECA, Polimorfismos, Mi neralocorticoides,

Canal epitelial de sodio

BASES GENÉTICAS DE LA HIPERTENSION ARTERIAL

Los determinantes de la hipertensión arterial (HTA) esencial permanecen desconocidos a

pesar de los importantes avances experimentados en el conocimiento de la fisiopatología de
esta enfermedad. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que alrededor de un
30-40% de la variación interindividual de la presión arterial en la población viene
determinada genéticamente1. Esta influencia importante de la herencia en los valores de
presión arterial viene apoyada por la mayor concordancia de cifras de presión arterial entre
gemelos monozigotos que entre los dizigotos. Además, se ha demostrado una agregación
familiar de la enfermedad muy significativa y que no es atribuible exclusivamente a
factores ambientales compartidos, ya que la concordancia de presión arterial es mayor en
los hijos biológicos que en los adoptados1. Debido a esta contribución importante de la
herencia en los valores de presión arterial, un enfoque genético se perfila como el más
apropiado para identificar (factor(es) causal(es) primario(s) de la HTA esencial. Además de
esta influencia importante de la herencia, la presión arterial es un rasgo multifactorial
porque no se segrega en familias con un patrón de tipo mendeliano y porque otros factores
pueden determinarla de forma significativa (edad, sexo, masa corporal, ingesta de sal, etc.).
La distribución continua, unimodal, de la presión arterial apoya la hipótesis de la
participación de varios genes en su fisiopatología. Así, se estima que la base genética de la
HTA se encuentra en variaciones de diversos genes, en la que cada uno de los cuales
tendría efectos relativamente pequeños e independientes, aunque aditivos (trastorno
poligénico)2. En la actualidad no disponemos de información sobre qué genes se
encuentran involucrados, así como la importancia relativa de cada uno en cuanto a sus
efectos sobre la presión arterial, ni tampoco de las hipóteticas interacciones entre los
diferentes genes y los factores ambientales.

Una primera aproximación respecto al conocimiento de los factores genéticos en la HTA

que ha demostrado ser eficaz es el estudio de genes candidatos en subgrupos de enfermos
con hipertensión en los que ésta se transmite claramente de forma mendeliana (tabla 1).
Estas formas de hipertensión son monogénicas y, aunque raras, la identificación de los
genes causales ha dilucidado algunos mecanismos moleculares que pueden ser de gran
ayuda para entender la fisiopatología de la HTA esencial. A continuación se describen
diferentes formas de hipertensión monogénica en las que el mecanismo molecular se ha
elucidado en los últimos años. Al final se considerará brevemente el papel de la genética en
el estudio de la fisiopatología de la HTA esencial.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

Las vías sintéticas de hormonas esteroideas a partir de colesterol en las glándulas

suprarrenales se regulan por una serie de enzimas cuya expresión selectiva da lugar a la
síntesis de aldosterona en la zona glomerulosa, a cortisol en la zona fasciculada, y
andrógenos y estrógenos en la zona reticular. Se han descrito defectos congénitos de
prácticamente todas las enzimas de estas rutas sintéticas que dan lugar a diferentes formas
de hiperplasia suprarrenal congénita heredadas en forma autosómica recesiva. De todas
ellas, sólo dos cursan con hipertensión arterial y exceso del mineralocorticoide
deoxicorticosterona (DOC): el déficit de 11-ß-hidroxilasa (gen CYP11B1) y el déficit de
17-*-hidroxilasa (gen CYP17)3. Éstas fueron las primeras formas mendelianas de
hipertensión en las que el mecanismos molecular fue detectado después de que los genes
responsables se clonaran y se identificaran las mutaciones causales. Hay que tener en
cuenta que son formas muy raras, ya que en el 90% de los casos de hiperplasia suprarrenal
congénita se deben a un déficit de 21-hidroxilasa, que no cursa con hipertensión.

Déficit de 11-ß-hidroxilasa (CYP11B1)

Debido a este déficit enzimático, la síntesis de cortisol queda abolida y esto comporta un
aumento de la liberación de ACTH debido al bloqueo del feed-back negativo. Además, este
trastorno bloquea la conversión de DOC en aldosterona y favorece un desvío de gran parte
de la actividad sintética a la producción de andrógenos. Por ello, el cuadro se puede
identificar en la infancia por la presencia de masculinización de genitales externos en niñas,
pubertad precoz en varones y cierre precoz de epífisis y, por tanto, talla baja en ambos4. La
hipertensión generalmente es leve a moderada, aunque se han descrito complicaciones
orgánicas de la misma precoces en estos pacientes5. Si bien la DOC tiene efecto
mineralocorticoide, éste es relativamente débil, por lo que se cree que el mecanismo por el
cual produce hipertensión e hipopotasemia es a través de la generación de metabolitos6.

El diagnóstico se confirma por las concentraciones elevadas de 11-deoxicortisol y DOC en

orina y plasma. El gen que codifica la 11-ß-hidroxilasa, CYP11B1, se localiza en el
cromosoma 8q21 y estudios genéticos han detectado hasta 20 mutaciones diferentes, que
comportan la pérdida de función de la enzima en pacientes con el síndrome clásico7. El
tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides, 10-30 mg/día para suprimir
la ACTH, con lo que se controla la hipertensión y la hipopotasemia, y permite un
crecimiento correcto del paciente. En caso de hipertensión de larga evolución puede ser
necesario añadir espironolactona, amiloride o antagonistas del calcio para normalizar la
presión arterial.

Se ha descrito en algunos pacientes hipertensos adultos un patrón que sugiere un defecto

parcial de la enzima, con valores elevados de DOC tanto basal como tras estimulación con
ACTH, indicando que defectos incompletos de esta enzima podrían hallarse en algunos
pacientes adultos diagnosticados de HTA esencial. Aunque no se han publicado estudios
genéticos en pacientes con estas formas intermedias, se ha observado que algunos tienen
mutaciones que, si bien no anulan la función de la enzima, sí la reducen en grado diverso3.

Déficit de 17-*-hidroxilasa (CYP17)

Al contrario que el anterior, este cuadro cursa con un déficit de hormonas sexuales dando
lugar a masculinización incompleta en varones y amenorrea primaria en mujeres, ya que el
defecto enzimático se manifiesta también en las gónadas. Por ello, no se suele reconocer el
cuadro hasta que el paciente llega a la edad pospuberal, ya que las mujeres prepuberales
parecen normales y los varones presentan genitales externos indistinguibles de las hembras.
Este déficit enzimático también impide la síntesis de cortisol, con lo que los valores de
ACTH aumentan de forma considerable. Con todo ello, la síntesis se desvía totalmente a la
producción de grandes cantidades de DOC y corticosterona, que con su efecto
mineralocorticoide conducen al desarrollo de hipertensión moderada-severa e
hipopotasemia3. Debido a que la corticosterona es un precursor de la aldosterona, se
pueden encontrar valores altos de esta última. Sin embargo, en la mayoría de casos, las
concentraciones de aldosterona son bajas. Para ello, se ha postulado que la excesiva
retención salina provocada por la DOC inhibe el sistema renina-angiotensina, que es el
regulador principal de la aldosterona, o bien existe un defecto asociado en la sintetasa de
aldoste rona.

El diagnóstico se realiza por el hallazgo de valores elevados de DOC pero reducidos de 11-
deoxicortisol en plasma y orina. El gen CYP17 se localiza en el cromosoma 10q 24, y hasta
la actualidad se han detectado unas 18 mutaciones diferentes que, en general, causan
pérdida de función enzimática8, aunque se han descrito algunas que permiten cierta función
de la enzima y se asocian a cuadros clínicos leves3. Al igual que en el caso anterior, el
tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides con o sin espironolactona o
amiloride.

HIPERALDOSTERONISMO SENSIBLE A CORTICOIDES

El hiperaldosteronismo sensible a glucocorticoides (glucocorticoid suppresible

aldosteronism, GSA) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por hipertensión
moderada-severa desde la infancia y que cursa con concentraciones elevadas de aldosterona
y disminuidos de renina. En las familias afectadas hay una incidencia elevada de
hemorragia cerebral a edades tempranas. Los pacientes afectados presentan una excreción
muy elevada de los metabolitos tetrahídro de dos hormonas esteroideas que en condiciones
normales se elimina en cantidades mínimas: 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol. La
elevación de 18-oxocortisol es el marcador bioquímico más constante de esta entidad, y la
relación entre esta metabolito y la aldosterona en orina es superior a 2, cuando la normal es
menor de 0,2. La característica que define el GSA es que la secreción de aldosterona y de
los esteroides anómalos está regulada por la ACTH en lugar de la angiotensina II, su
principal regulador fisiológico9.

Estudios de ligamiento genético en familias en las que la clasificación fenotípica se basaba

en la excreción anóma la de 18-oxocortisol se centraron en un área del cromoso ma 8 que
albergaba dos genes candidatos: el de la sinteta sa de aldosterona (CYP11B2) y el de la 11-
ß-hidroxilasa (CYP11B1), ambos con una identidad del 95% en la secuencia de ADN10,11.
El primero regula la síntesis de aldosterona y se expresa en la zona glomerulosa de la
glándula suprarrenal. El segundo regula la síntesis de cortisol y se expresa en la zona
fasciculada. Estudios genéticos demostraron que algunos pacientes con GSA presentan una
mutación que induce una recombinación asimétrica entre el gen que codifica la CYP11B2 y
el gen que codifica la CYP11B1. De esta recombinación resulta un gen quimérico
duplicado que consiste en la fusión de la secuencia 5' (reguladora) de CYP11B1 con la 3'
(codificadora) de la CYP11B210,11. Así, la secuencia reguladora de CYP11B1 hace que el
gen se exprese ectópicamente en la zona fasciculada, bajo la regulación de la ACTH, y
lleve a la síntesis de aldosterona por la secuencia codificadora de CYP11B2. Al ser la
ACTH la que controla la secreción de aldosterona, el feed back negativo mediado por la
renina y la angiotensina II no es operativo en esta enfermedad, y en cambio sí lo es la
supresión de la ACTH tras administrar dexametasona. La síntesis de los esteroides
anómalos característicos de GSA se debe a la acción de la enzima sobre el cortisol en la
zona fasciculada. El exceso de aldosterona lleva a un aumento de la reabsorción de Na y
agua y, en consecuencia, a la hipertensión dependiente del volumen, con supresión de
renina y angiotensina II10,11.

Debido a que la determinación de 18-oxocortisol no se realiza de forma rutinaria en la

mayoría de laboratorios, hoy por hoy es más sencillo realizar el diagnóstico genético
mediante Southern blotting o PCR10,11 si existe la sospecha fundada (afectación familiar,
etc.). Así, poder detectar a estos pacientes o familiares de riesgo con un test genético
relativamente simple permitirá aplicar un tratamiento específico, en este caso con
glucocorticoides para reducir la síntesis de aldosterona y controlar la hipertensión. La
diferenciación con los adenomas suprarrenales productores de aldosterona a veces es difícil,
ya que en muy raras ocasiones los pacientes con adenomas excretan 18-oxocortisol, tienen
agregación familiar y pueden responder a los corticoides. Por otro lado, algunos pacientes
con GSA pueden volverse resistentes a los corticoides por mecanismos actualmente
desconocidos. Como regla general, en los pacientes con adenoma la relación de 18-
oxocortisol/aldosterona no es superior a 1, al contrario que los pacientes con GSA. El
tratamiento inicial en adultos consiste en dexametasona 1-2 mg/día, y con ello se obtiene
una respuesta rápida en días. En niños, hay que tener en cuenta el efecto adverso de los
corticoides sobre el crecimiento, pero si el tratamiento está indicado, se recomienda la dosis
mínima eficaz de hidrocortisona. De forma alternativa, se pueden utilizar antagonistas de la
aldosterona como la espironolactona, o inhibidores del canal epitelial de sodio como el
amiloride.

SINDROME DE EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES

El síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides, seudoaldosteronismo, o apparent

mineralocorticoid excess (AME), es una forma de hipertensión moderada-severa de
aparición temprana, dependiente del volumen y, por tanto, con valores de renina
disminuidos. Pero a diferencia de los pacientes con GSA, los valores de aldosterona son
muy bajos12. En estos pacientes existe una tendencia a la alcalosis metabólica e
hipopotasemia, y es frecuente observar retraso en el crecimiento intrauterino3. Este
síndrome infrecuente se transmite de forma autosómica recesiva, y los pacientes afectados
presentan únicamente una relación de cortisol/ cortisona en orina elevada y una vida media
de cortisol plasmático elevada13. Si bien el cortisol tiene una actividad mineralocorticoide
in vivo unas 300 veces inferior a la aldosterona, es conocido que in vitro tiene una
capacidad equipotente a la aldosterona de activar al receptor renal de mineralocorticoides.
Esto es debido a que la estructura molecular del receptor de mineralocorticoides es muy
similar a la del receptor de glucocorticoides. Como hay mucho más (100-1.000x) cortisol
que aldosterona en la circulación, los tejidos que de forma fisiológica deben responder
selectivamente a mineralocorticoides (túbulo distal del riñón) disponen de un sistema para
evitar que el cortisol active el receptor mineralocorticoide. Este sistema consiste en la
enzima 11-ß-hidroxisteroide dehidrogenasa (11-HSD), que metaboliza el cortisol en
cortisona, la cual no tiene afinidad por el receptor de mineralocorticoides14,15.

Los hallazgos bioquímicos en estos pacientes orientaban a que el AME pudiera estar
producido por un déficit de esta enzima14. El patrón distintivo es una relación entre
tetrahidrocortisol + alotetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona en orina aumentada. Además,
existe una forma adquirida de hipertensión con unas características clínicas similares al
AME que se produce por la ingesta en cantidades importantes de regaliz o de
carbenoxolona, compuestos que contienen ácido glicirretínico, el cual inhibe la 11-HSD. El
problema quedó resuelto después de que se clonara el gen que cosifica la isoforma renal
específica de la 11-HSD, HSD11K, que se localiza en el cromosoma 16q223,16. Hasta la
fecha se han detectado 11 mutaciones diferentes en este gen en pacientes con AME que
producen diversos grados de pérdida de función enzimática de la 11-HSD, y se
correlacionan bien con los hallazgos bioquímicos16. Todos los pacientes descritos menos
uno son portadores de mutaciones homozigotas, por lo que es de esperar que la prevalencia
de mutaciones en la población general sea baja. Además, curiosamente los heterozigotos
son asintomáticos.
Aunque no existe tratamiento específico, estos pacientes pueden ser controlados mediante
bloqueo del receptor mineralocorticoide con antagonistas competitivos, como la
espironolactona, o bien con inhibidores del canal epitelial de sodio como el amiloride.

SINDROME DE LIDDLE

El síndrome de Liddle consiste en un trastorno familiar autosómico dominante que cursa

con hipertensión moderada-severa, hipopotasemia por pérdida renal de potasio, alcalosis
metabólica y expansión del plasma, por lo que se asocia con valores reducidos de renina y
aldosterona, y en el que no se han detectado otros mineralocorticoides circulantes. La
presencia de hipopotasemia y alcalosis metabólica orienta hacia un trastorno de la
reabsorción de sodio en la nefrona distal, donde la reabsorción de sodio se relaciona de
forma indirecta con la excreción de potasio. Prueba de ello es que este trastorno se corrige
con la administración de triamterene o amiloride, diuréticos inhibidores del canal de sodio
de la nefrona distal, pero no se modifica con la administración de espironolactona, diurético
antagonista de la aldosterona. Además, como quiera que este cuadro se corrige con
trasplante renal, estamos ante un trastorno intrínseco del riñón. Estudios de ligamiento
genético en familias afectadas de síndrome de Liddle17 localizaron el gen responsable en
un área del cromosoma 16. En dicha área es donde se encuentran los genes que codifican
las subunidades ß y * del canal epitelial de sodio sensible a amiloride17. Este canal fue
clonado en 1993 y se sabe que está constituido por, al menos, tres subunidades distintas, *,
ß y *, que son necesarias para su funcionamiento correcto18. En el riñón, el canal epitelial
de sodio se localiza en la membrana apical del túbulo colector cortical y, al ser regulado por
la aldosterona, es responsable de la mayoría de la reabsorción neta de sodio. El estudio de
las subunidades ß y * del canal epitelial de sodio en los pacientes afectados de síndrome de
Liddle dio como resultado el descubrimiento de diversas mutaciones, todas ellas localizadas
en una zona rica en residuos de prolina en el extremo carboxilo terminal, intracelular, de
dichas unidades que tenían como consecuencia la supresión de 45 a 75 aminoácidos17,18.
Estas mutaciones no se hallaron en una población control de 250 sujetos. Desde el punto de
vista fisiopatológico, estas mutaciones deberían comportar un aumento de la actividad del
canal, con el consiguiente aumento de la reabsorción de sodio e hipertensión dependiente
del volumen. La expresión funcional de las subunidades del canal de sodio en las que se
han reproducido in vitro estas mutaciones ha podido demostrar esta hipótesis. Cuando el
canal epitelial de sodio se expresaba con las mutaciones experimentales en las subunidades
ß o *, se observaba un aumento considerable de la corriente de sodio comparada con la
expresión del canal nativo18, por lo que nos encontramos ante mutaciones que comportan
una ganancia de función, al parecer a través de un aumento de canales activos expresados
en la membrana apical y de un aumento de la conductividad por canal. De esta forma se ha
podido deducir que las subunidades ß y * del canal ejercen un control negativo sobre su
actividad, aunque el mecanismo preciso de esta regulación todavía no se conoce.

El descubrimiento del mecanismo molecular del síndrome de Liddle ha puesto de

manifiesto la importancia capital del canal epitelial de sodio en la regulación de la presión
arterial. Esta importancia se ve reforzada por la reciente descripción de que mutaciones
inactivantes en la subunidad * y ß del canal epitelial de sodio son la causa del
seudohipoaldosteronismo tipo I19. Se trata de un trastorno autosómico recesivo que cursa
con pérdida salina, hipotensión severa, hiperpotasemia, acidosis metabólica y elevación de
renina y aldosterona. Por ello, se ha postulado que variantes moleculares del canal de sodio
pueden participar en la génesis de la hipertensión arterial esencial, sobre todo la sensible a
la sal, debido a la existencia de variantes polimórficas de este gen20.

SINDROME DE GORDON

El síndrome de Gorson es una forma de hipertensión arterial que se caracteriza por la

presencia de hiperpotasemia con función renal normal. Se trata de un trastorno congénito de
probable transmisión autosómica dominante. La hipertensión es dependiente del volumen y,
por tanto, cursa con renina indetectable y aldosterona plasmática normal-baja21. Por ello,
también se ha denominado seudohipoaldosteronismo tipo II. Las concentraciones de
aldosterona descienden a valores muy bajos cuando el potasio plasmático se corrige con
resinas de intercambio iónico. Además, estos pacientes presentan asociada una acidosis
metabólica hiperclorémica que generalmente es leve y explicable por los valores elevados
de potasio plasmático. Algunos pacientes presentan debilidad muscular debido a la
hiperpotasemia, aunque lo habitual es que la hiperpotasemia sea muy bien tolerada a pesar
de valores de 6,7 mEq/l21. La excreción renal de potasio responde a la administración de
mineralocorticoides en la mayoría de pacientes, lo que sugiere un defecto tubular renal
localizado proximalmente al lugar de acción de la aldosterona, que es el túbulo colector
cortical. Así, desde las descripciones originales del cuadro, se observó que los valores de
retina y aldosterona aumentan y con ello la kaliuresis si la expansión de volumen se corrige
con la restricción salina o de diuréticos21.

Una característica importante de estos pacientes es que responden muy bien y de forma
rápida al tratamiento con dosis bajas de diuréticos del tipo de las tiazidas, llegando en la
mayoría de casos a normalizar todas las alteraciones bioquímicas presentes. Tan buena es la
respuesta, que a dosis habituales de tiazidas algunos pacientes pueden presentar alcalosis
metabólica hipopotasémica. Hay que tener en cuenta que después de suprimir el diurético,
la reaparición de las anomalías bioquímicas propias del síndrome de Gordon puede tardar
desde semanas hasta meses, hecho que ha dificultado en ocasiones el diagnóstico. La
respuesta favorable a tiazidas ha situado el cotransportador electroneuro Na-Cl sensible a
tiazidas, localizado en el túbulo contorneado distal como molécula candidata en este
síndrome, de forma que una hiperfunción de este transportador explicaría gran parte del
fenotipo de estos pacientes. No obstante, un reciente análisis de ligamiento en familias
afectadas de este síndrome descartó de forma razonable el cotransportador Na-Cl sensible a
tiazidas como gen causal22.

Por otro lado, se ha descrito que en algunos pacientes la excreción de potasio es resistente a
la acción de la aldosterona endógena o a la administración de mineralocorticoides. En estos
pacientes, la infusión de aniones no reabsorbibles, como el sulfato de sodio, produce de
forma esperada kaliuria, cosa que no ocurre con la infusión de cloruro. Esto sugiere la
existencia de un shunt de cloro en el túbulo cortical conector.

En algunos pacientes estudiados con el método de aclaramiento de litio se ha detectado un

aumento de la reabsorción proximal de sodio inusual en un estado de hipervolemia. En
estos pacientes, la reabsorción distal de sodio se encuentra reducida como sería de esperar
en un estado de hipoaldosteronismo. Asimismo, se ha imputado a tal efecto un trastorno en
la regulación o en la acción del péptido natriurético atrial y de prostaglandinas de acción
vasodilatadora y natriurética.

Por todo ello, la fisiopatología del síndrome de Gordon es, hoy por hoy, poco conocida y es
muy probable que se trate de la expresión fenotípica de una o varias anomalías moleculares.
De acuerdo con esto, recientemente23 se ha reportado ligamiento genético del síndrome
con los loci 1q31-42 y 17p11-q21.

GENÉTICA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL ESENCIAL

Un problema importante del análisis de una enfermedad compleja como es la HTA esencial
es la potencia relativamente baja de los análisis de ligamiento genético para definir de
forma aceptablemente precisa loci cromosómicos de los cuales no se tiene una información
previa24. Así, hoy por hoy, el conocimiento de la fisiología y de la fisiopatología de
factores que regulan la presión arterial, así como una serie de genes capaces de producir
HTA monogénica, nos sirve para definir loci genéticos candidatos que pueden utilizarse en
estudios de ligamiento utilizando modelos especí ficos.

Otro enfoque consiste en el rastreo total del genoma. El rastreo del genoma no parte de
ningún conocimiento a priori, sino que trata de disecar rasgos cuantitativos, en este caso
PA, en loci genéticos discretos, denominados QTL (quantitative trait loci), que puedan ser
responsables de estos rasgos24. En el caso de la HTA, se han realizado diversos estudios en
modelos experimentales25,26 (sólo muy recientemente se ha empezado a aplicar en
patología humana)27, que indica regiones cromosómicas concretas susceptibles de
participar en la regulación de la presión arterial.

Los métodos para identificar determinantes genéticos de HTA a partir de genes o loci
candidatos consisten básicamente en estudios de ligamiento en familias o en pares de
hermanos afectados, en estudios de asociación y en estudios de desequilibrio
poblacional24. Los estudios de ligamiento en familias han servido para identificar los genes
causales de diferentes formas monogénicas de hipertensión2. Los estudios de desequilibrio
poblacional son en la actualidad poco usados en patología cardiovascular, aunque tienen
como ventaja la homogeneidad genética de poblaciones aisladas. En los últimos años, se
han realizado análisis de ligamiento de algunos genes candidatos en familias con HTA con
el empleo de marcadores informativos, siendo uno de los métodos más utilizados el estudio
de hermanos afectados. En él se compara la concordancia de alelos entre hermanos
afectados de la enfermedad con aquella esperada en caso de segregación independiente
entre marcador y fenotipo. Este método constituye un enfoque muy útil en enfermedades
complejas multifactoriales como es el caso de la HTA esencial, en la que, además, al ser de
aparición tardía, se hace difícil el estudio en familias. Los estudios de asociación asumen
que si un alelo en un locus concreto es responsable de una enfermedad, los individuos con
la enfermedad deberían poseer dicho alelo con una frecuencia superior a la de los
controles24. Los estudios de asociación son capaces de detectar efectos genéticos más
sutiles, a veces difícilmente reconocibles por estudios de ligamiento24. Parece que el
enfoque ideal es la combinación del método de hermanos afectados con el de asociación
caso-control.

En los últimos años se han realizado algunos estudios de ligamiento en hermanos afectados
de familias hipertensas y estudios de asociación entre genes candidatos y HTA. En la tabla
2 se indica una relación de genes candidatos de HTA evaluados en los últimos años28. Esta
tabla es sólo orientativa ya que, en general, existe mucha disparidad en los resultados de
diferentes estudios. Ello es debido a que el estudio de la participación de genes candidatos
en la génesis de la HTA esté dificultada, en gran parte, por la heterogeneidad de la
población hipertensa, por la complejidad de la enfermedad y por el tamaño y
representatividad de las muestras estudiadas. En cuanto a la heterogeneidad de la población
hipertensa, en principio, la elección de fenotipos intermedios que identifiquen subgrupos
específicos de hipertensos se traduciría en un mayor grado de homogeneidad. Se consideran
fenotipos intermedios aquellos que presentan una agregación familiar, preferentemente de
transmisión mendeliana; deben tener significado fisiopatológico con la enfermedad a la que
se quieren relacionar y, en el caso de rasgos cuantitativos, su distribución debería ser
bimodal para poder distinguir bien entre afectados y no afectados. Ejemplos de fenotipos
intermedios asociados a la HTA esencial son: una elevación del contratransporte Na-Li en
células circulantes, una excreción urinaria baja de kalikreína, el índice de masa corporal29
o la no modulación, y la falta de respuesta vascular renal a una infusión de angiotensina
II30.

A continuación se comentan brevemente dos ejemplos de lo que han aportado los estudios
con genes candidatos de HTA esencial para ilustrar las principales dificultades y cuestiones
críticas a las que puede enfrentarse el diseño e interpretación de este tipo de estudios. Dos
de los genes más estudiados han sido el del angiotensinógeno y el de la enzima conversiva
de la angiotensina (ECA). Aunque se ha descrito ligamiento y asociación entre variantes
moleculares, concretamente el polimorfismo M235T del gen del angiotensinógeno y HTA
esencial en diversas poblaciones31, los resultados son discordantes32. La importancia
fisiopatológica de este hallazgo estriba en que esta variante molecular se asocia a valores
plasmáticos del angiotensinógeno más elevados31, posteriormente apoyado por el hallazgo
de que la presión arterial en ratones está determinada por el número de copias del gen de
angiotensinógeno. Un metaanálisis reciente sobre 5.493 pacientes demuestra que el alelo
235T del gen del angiotensinógeno se asocia significativamente a hipertensión con un
riesgo relativo de 1,2033. El riesgo relativo ascendía a 1,42 cuando se seleccionaban los
casos con historia familiar positiva de HTA, a 1,47 cuando se consideraban los casos de
HTA más graves, y a 1,39 cuando se seleccionaban los casos que provenían de centros de
referencia en comparación a los seleccionados de la población general33.
El gen de la ECA humano se encuentra localizado en el cromosoma 17q23. Se ha descrito
un polimorfismo en dicho gen que consiste en la presencia (inserción, I) o ausencia
(delección, D) de un fragmento de 287 pares de bases en el intrón 16 de dicho gen, con la
particularidad de que explica un 47% de la variabilidad fenotípica de ECA plasmática34.
Concretamente, el alelo D se encuentra asociado a unos valores plasmáticos de ECA
aumentados. A pesar de la relación entre polimorfismo I/D y valores plasmáticos de ECA
en humanos, Jeunemaitre et al no encontraron ligamiento entre el gen de la ECA y HTA en
pares de hermanos afectados de Utah (EE.UU.)35. En la mayoría de los estudios de
asociación caso-control ésta ha sido negativa36. Por el contrario, en estudios poblacionales
más recientes, realizados con más de 1.000 sujetos, se ha demostrado asociación y
ligamiento del gen de la ECA con HTA esencial únicamente en la población
masculina37,38. Así, en un estudio sobre más de 3.000 participantes del estudio de
Framingham, en los Estados Unidos, se demuestra que el genotipo DD se asocia a HTA
sólo en varones37, con un riesgo relativo de 1,59 después de ajustar por índice de masa
corporal, diabetes, tabaquismo, ingesta de enol y la presencia de cardiopatía isquémica.
Esta relación era significativa, sobre todo siguiendo un modelo de herencia recesivo o
aditivo. Tomando la presión arterial como variable continua, la presión arterial diastólica
era significativamente más elevada en los sujetos varones DD (81,6 mmHg) que en los DI
(80,9 mmHg) o los II (79,6 mmHg)37. Además, utilizando el modelo de hermanos
afectados se demostraba un ligamiento entre presión arterial diastólica y polimorfismo I/D
de la ECA en varones y no en mujeres o en la muestra considerada globalmente. Esto viene
a reforzar previos hallazgos de asociación entre la actividad plasmática de la ECA y la
presión arterial en varones pero no en mujeres39. Además, estos resultados han sido
corroborados en otro estudio poblacional realizado en otra región de los Estados Unidos,
con 1.488 pares de hermanos38.

Se ha considerado que la reproducibilidad de estas asociaciones en poblaciones de etnia

diferente es importante de cara a extraer conclusiones, aunque también hay que tener en
cuenta que diferentes resultados en distintas etnias pueden deberse a diferencias en la
distribución de genotipos en las poblaciones control. Así, aunque estudios en poblaciones
de origen asiático han resultado negativos40,41, se ha hallado una asociación entre el alelo
D y HTA en una muestra de origen afrocaribeña42. Además, los estudios de asociación son
muy sensibles al tamaño de la muestra y a la elección de un grupo control adecuado24. Así,
la frecuencia del genotipo DD en controles en los diferentes estudios publicados va del
1743 a 39%44, indicando que la selección de los controles no ha sido óptima en todos los
estudios. Otro problema que se presenta es el metodológico, ya que si la técnica no se
emplea apropiadamente o no se realiza una amplificación específica para la zona de
inserción, pueden existir errores importantes en la genotipificación45.

Por otro lado, se ha de tener en cuenta que es muy probable que el polimorfismo I/D de la
ECA, localizado en un intrón del gen, no sea causante de la enfermedad en sí misma. Por el
contrario, por el mismo principio en el que se basa el análisis de ligamiento genético, puede
existir un desequilibrio de ligamiento, bien con una mutación dentro del gen de la ECA que
sea patogénicamente relevante, bien con otro gen candidato de HTA que se encuentre
cercano. En este caso, el polimorfismo I/D actuaría como mero marcador genético. En
individuos no relacionados, este desequilibrio se mantiene sólo si el marcador y la mutación
causal están próximos en el cromosoma, aunque depende también de la frecuencia relativa
de los alelos. La mezcla de diferentes poblaciones hace que el desequilibrio de ligamiento
entre marcadores genéticos y genes causales desaparezca, y esto limita la utilidad del
marcador genético. Por este motivo, algunos autores estudian poblaciones aisladas en las
que es más probable que se mantengan ligados marcador genético y mutación causal (un
desequilibrio poblacional, tal como se ha comentado anteriormente). Si bien el papel del
polimorfismo I/D de la ECA en la HTA requiere más estudios, existen diversas evidencias
que sugieren que el alelo D es un factor de riesgo para desarrollar complicaciones de la
HTA, como hipertrofia ventricular izquierda, microalbuminuria, lesión renal y
retinopatía46,47. La base teórica estriba en diversos estudios fisiológicos que han
demostrado un papel del sistema renina-angiotensina en los procesos de hipertrofia y
proliferación vascular.

En resumen, los avances de la biología y la genética moleculares han permitido resolver y

conocer mecanismos de diversas formas de hipertensión que, aunque raras, pueden ayudar a
la comprensión de la fisiopatología de la HTA esencial. Una situación diferente es el
estudio de factores genéticos como posibles participantes en la patogenia de la HTA
esencial. En este caso, los avances son menos representativos debido a diversos problemas
metodológicos, como son el estudio de etnias diferentes, la representatividad de las
muestras estudiadas, la potencia estadística de los estudios y la naturaleza poligénica y
compleja de la HTA esencial.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha sido apoyado por una beca del Fondo de Investigaciones Sanitarias, FIS
98/0255.

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231
An Fac med. 2010;71(4):231-5
Hipertensión arterial - Aspectos genéticos

Hipertensión arterial - Aspectos genéticos

Arterial hypertension - Genetics
María Isabel Quiroga de Michelena
1
1
Profesor Principal, Facultad de Medicina Alber to Hur tado, Universidad Peruana
Cayetano Heredia.
Resumen
La regulación de la presión ar terial (PA) es un proceso complejo, con intervención
de múltiples variantes genéticas y epigenéticas que son objeto de la presente
revisión. La disrupción del equilibrio entre los factores mencionados y su interacción
con el ambiente lleva a la hiper tensión ar terial (HTA), que en la gran mayoría de las
veces es primaria o esencial. Se revisa los genes involucrados, los raros cuadros
de HTA de origen monogénico, y las perspectivas en farmacogenómica, así como
las tendencias hacia la medicina personalizada y con mayor par ticipación activa
del paciente en el cuidado de su propia salud.
Palabras clave:
Hiper tensión, genética; genes; presión sanguínea; genética
médica; genética de población.
Abstract
Regulation of blood pressure depends on complex mechanisms that include multiple
genetic and epigenetic variations. There is a delicate balance between genetic,
epigenetic and environmental factors that, when disrupted, lead to hyper tension.
In most cases blood hyper tension is primary or essential, and rarely is inherited
through mutation of a single gene. This review will focus on genes involved in
multifactorial blood hypertension and in the rare cases of monogenic hypertension.
The pharmacogenomic advances and perspectives in the era of genomic medicine
will also be reviewed.
Keywords:
Hyper tension, genetics; genes; blood pressure; genetics medical;
genetics population.
An Fac med. 2010;71(4):231-5
IntroduccIón
La regulación de la presión arterial (PA)
es un proceso fisiológico complejo, en
el que intervienen factores genéticos,
epigenéticos y ambientales. La hiperten
-
sión arterial (HTA), definida como la
elevación constante de la presión arterial,
refleja una disrupción en el delicado equi
-
librio que mantienen los diversos factores
mencionados.
En la enorme mayoría de los casos
(95%), la HTA no depende de una causa
única, sino que es de origen poligénico y
multifactorial. Solo 5% de los casos de
HTA tiene como causa la mutación de un
gen único, que se transmite en la familia
siguiendo un modelo mendeliano.
Debido a su origen poligénico y mul
-
tifactorial, la PA constituye una carac
-
terística fenotípica cuantitativa que se
distribuye en la población siguiendo la
curva de Gauss, y el límite entre la nor
-
motensión y la hipertensión se establece
arbitrariamente a partir de criterios que
pueden variar- y de hecho han variado- a
lo largo del tiempo.
En esta revisión nos ocuparemos de la
influencia del genoma y el epigenoma en
la determinación de la presión arterial,
es decir, de los genes que intervienen
en la fisiopatología de la hipertensión
arterial, y de los factores epigenéticos, que
representan el puente a través del cual
los factores ambientales interactúan con
los genes y pueden modular la expresión
génica.
La influencia del genoma en la regu
-
lación de la PA explica la agregación
familiar que se observa en la HTA, aun
-
que la cuantificación de la importancia
relativa de cada uno de los dos grupos de
factores, genéticos y ambientales, es aún
materia de discusión y las cifras difieren
en los diferentes trabajos publicados. En
general, analizando los datos tanto de
estudios poblacionales como de la com
-
paración entre gemelos monocigóticos y
dicigóticos, la heredabilidad de la HTA
se estima entre 30 y 50%
(1)
.
Genes relacIonados con la
Hta prImarIa
Dada la íntima relación clínica de HTA
primaria con otras patologías -como
diabetes, aterosclerosis e hiperlipidemia,
todas ellas componentes del sindrome
metabólico-, no llama la atención que
los mismos genes que intervienen en
estos fenotipos estén también implicados
en HTA.
Hasta el momento se ha identificado
unos 150 loci (lugares) cromosómicos
que alojan genes directa o indirectamen
-
te relacionados con HTA. Estos genes
codifican proteínas que influencian en
cualquiera de los factores fisiopatológicos
determinantes de HTA: contractibilidad
miocárdica, volemia y resistencia vascu
-
lar. Los genes candidatos más importantes
son probablemente los relacionados al
sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA), pero también se considera los
relacionados a la síntesis y metabolización
de los esteroides adrenales y los que afec-
tan el tono vascular, el transporte iónico
y el manejo renal del sodio, entre otros.
Algunos de estos genes y sus respectivos
loci se muestran en la tabla. Ciertas va
-
riantes (polimorfismos) de estos genes se
encuentran con mayor frecuencia en la
población hipertensa que en la normo
-
tensa; por eso, son considerados alelos
de riesgo. Mencionaremos solo algunos
ejemplos:
El gen del angiotensinógeno se ubica
en el cromosoma 1 y es activo especial
-
mente en las células del hígado, encarga
-
das de la síntesis de angiotensinógeno, la
cual está en cierta medida influenciada
por hormonas como los estrógenos, los
glucocorticoides y las hormonas tiroideas,
María Quiroga
232
An Fac med. 2010;71(4):231-5
entre otras. El gen tiene una determinada
secuencia de nucleótidos, pero existen
algunas variantes (polimorfismos) de esta
secuencia presentes en un porcentaje
variable de la población, y que resultan
en un polipéptido levemente distinto del
más común; las variantes más comunes
son M235T y T174M, que significa en
el caso del M235T que en el aminoácido
235 una metionina ha sido reemplaza
-
da por treonina y en el segundo caso,
T174M, que en el aminoácido 174 se
encuentra metionina en vez de treonina.
Ambas variantes se hallan en diferente
proporción en diversas poblaciones y se
relacionan con mayor frecuencia de HTA
en quienes las portan, especialmente para
los que son homocigotas para alguno de
estos polimorfismos o quienes portan
uno o dos alelos que combinan ambas
variantes
(2-4)
.
El gen que codifica renina está también
en el cromosoma 1, en un locus diferente
al del angiotensinógeno, y ejerce su ac
-
ción en las células yuxtaglomerulares del
riñón, encargadas de secretar esta enzima,
la cual, al clivar el angiotensinógeno para
formar angiotensina I, inicia la cascada
de eventos del SRAA, que culmina en la
formación de aldosterona, con la conse
-
cuente vasoconstricción y elevación de la
PA. En este sistema interviene también
el gen del receptor de renina, llamado
ATP6AP2, descubierto en el año 2002
(5)
,
que se ubica en el cromosoma X. La reni
-
na unida a su receptor induce un ritmo de
formación de angiotensina I cuatro veces
mayor que el que induce la renina soluble.
Al mismo tiempo, la estimulación de la
renina activa los genes ERK1 (MAPK3)
y ERK2 (MAPK1), que se relacionan
con obesidad y con hipertrofia cardiaca,
entre otras cosas
(6,7)
. Otras mutaciones
del gen receptor de renina ocasionan
fenotipos diversos no relacionados con
HTA
(8)
. Luego de la renina, la siguiente
enzima que participa en el sistema es la
convertidora de angiotensina, ECA, que
convierte la angiotensina I en el péptido
activo, angiotensina II; el gen ECA tiene
dos posibles variantes: I (inserción) o
D (deleción), referidos a la presencia o
ausencia de un fragmento de 287 pares de
bases en el intrón 16 del gen. La presencia
del alelo D se relaciona con mayor activi
-
dad plasmática de la ECA, especialmente
en homocigotos DD
(9)
y también con
menor respuesta hipertensiva al metopro
-
lol, en comparación con los homocigotos
para el alelo con inserción (genotipo II),
al menos en ciertas poblaciones
(10)
. No
es claro cómo actúa este polimorfismo, ya
que por estar situado en un intrón no se
transcribe y por lo tanto el polipéptido
resultante no debe ser diferente en uno y
otro caso; se especula que el polimorfismo
I/D podría ser solo un marcador ligado a
la verdadera variante del gen responsable
de los mencionados efectos fenotípicos;
posteriores estudios contribuirán a aclarar
este punto, así como el hecho que estas
variantes no están directamente asocia
-
das a HTA, pero sí el genotipo DD repre
-
senta un factor de riesgo para enfermedad
coronaria y accidente cerebrovascular
(9)
.
La angiotensina II interactúa con dos
tipos de receptores de la superficie ce
-
lular, tipo 1 y tipo 2, codificados por los
genes AGTR1 y AGTR2, de los cuales el
primero es el más importante, ya que su
expresión aumentada induce hipertrofia
del miocardio e HTA
(11)
; desde el punto
de vista farmacológico, los antagonistas
del receptor 1, como el losartán, son
efectivos en el tratamiento de la HTA
dependiente de angiotensina II.
También interviene el gen de la aldos
-
terona sintasa (CYP11B2), que cuando
presenta el polimorfismo -344C/T confie
-
re aumento de riesgo para infarto cerebral
e hipertensión
(12,13)
y los genes HSD3B1
and HSD3B2, que codifican enzimas
necesarias para la síntesis de esteroides
hormonales, incluida la aldosterona y
cuyos polimorfismos influyen en el riesgo
de HTA
(14)
.
El ejemplo ilustra la compleja relación
entre los genes y nos recuerda que para
la correcta interpretación de hallazgos
genómicos es importante tomar en cuenta
que ninguno de los genes involucrados
en la regulación de la PA tiene un valor
determinante ni actúa aisladamente; cada
uno de ellos tiene un efecto poco impor
-
tante, pero es la suma de alelos de riesgo,
o la manera como estos se combinan,
lo que influye en el fenotipo final. Por
ejemplo, la presencia del alelo M235T del
angiotensinógeno, que se encuentra en
40% de la población, confiere un riesgo
relativo de sufrir IMA de aproximada
-
mente 2 y el alelo D de la ECA de 1.8.
Sin embargo, la presencia de ambos alelos
no es aditiva, sino que su combinación
ejerce un efecto multiplicador, ya que si
alguien presenta ambos alelos de riesgo,
su riesgo de IMA es de 11
(9)
.
El gen ADD1, situado en el cromo
-
soma 4p, codifica una proteína llamada
aducina 1, que se encuentra en el citoes
-
queleto de membrana y que favorece la
unión entre la espectrina y la actina.
Debido a su interacción entre los filamen
-
tos de actina y de espectrina tiene una
importante función en la arquitectura de
la membrana y, potencialmente, sobre la
Tabla 1. Algunos genes relacionados con hipertensión esencial.
Símbolo
Observaciones
Locus
AGT
Angiotensinógeno
1q42
REN
Renina
1q32
AGTR1
Receptor 1 de angiotensina
3q21-25
AGTR2
Receptor 2 de angiotensina
Xq22
ECA (ACE)
Enzima convertidora de angiotensina
17q23
ATP6AP2
Receptor de renina
Xp11
ERK1(MAPK3)
Proteína kinasa activada por renina
16p11
ERK2(MAPK1)
Proteína kinasa activada por renina
22q11
CYP11B2
Aldosterona sintasa
8q21
NEDD4L
Ligasa de ubiquitina
18q21
ECE1
Enzima convertidora de endotelina
1p36
ATP1B1
ATPasaB1- Transporte Na+/K+
1q22
ADD1
Aducina 1 alfa
4p16
233
An Fac med. 2010;71(4):231-5
Hipertensión arterial - Aspectos genéticos
actividad de ciertos canales, en particular
el cotransporte de Na-K-Cl y la Na-K-
ATPasa. El polimorfismo G460W del
gen de la aducina1 es más frecuente en
los hipertensos que en los normotensos
y parece predisponer a una sensibilidad
particular a la sal y a la hipertensión. La
influencia de otros genes relacionados, la
aducina 2 y 3 (genes ADD2 y ADD3), no
es aún clara
(15)
. Debemos recordar que los
genes que contribuyen a la HTA primaria
son loci cuantitativos (QTL), identifi
-
cados a través de estudios de asociación
y estudios en modelos animales y cuyos
resultados pueden diferir en diferentes
poblaciones
(16)
.
Formas monoGénIcas de
HIpertensIón arterIal
Todos los cuadros en que un solo gen es
responsable de la HTA son raros. Debe
sospecharse esta etiología cuando la
genealogía muestra un patrón de heren
-
cia definido, sea dominante o recesivo;
generalmente se trata de HTA severa y
muchas veces de inicio temprano, incluso
en la niñez o adolescencia.
Hiperaldosteronismo familiar tipo 1
También llamado hiperaldosteronismo
remediable con glucocorticoides (GRA)
o hiperaldosteronismo suprimible con
glucocorticoides (GSH), es causado por
un defecto genético puntual, la fusión
de dos genes contiguos, el CYP11B2 y
CYP11B1, que se encuentran en el brazo
largo del cromosoma 8. Este gen híbrido
es responsable de un cuadro de hiperten
-
sión arterial por hiperaldosteronismo que,
como su nombre lo indica, puede ser tra
-
tado con éxito con dexametasona. Es una
forma muy rara de hiperaldosteronismo
primario, que se manifiesta generalmente
en la edad adulta. La herencia es auto
-
sómica dominante, aunque con pene
-
trancia incompleta, es decir que algunos
portadores no manifiestan el fenotipo
(17)
.
En las familias con personas afectadas
es posible detectar portadores con un
examen directo del gen, que por ahora
solo se hace en cuatro laboratorios en el
mundo, y tomar medidas preventivas en
quienes portan esta mutación.
Hiperaldosteronismo familiar tipo 2
Tiene los mismos síntomas que el tipo
1, pero no responde al tratamiento con
dexametasona. No se conoce aún el gen
causante, pero los estudios de ligamiento
indican que estaría ubicado en el brazo
corto del cromosoma 7, región 7p22
(18)
.
Síndrome de exceso aparente de mine-
ralocorticoides (AME)
Causado por la mutación del gen HD11B2
que codifica la enzima cortisol 11-beta-
cetoreductasa, que convierte el cortisol a
cortisona
(19)
. Al faltar la enzima, ocurre
el bloqueo de esta vía, causando gran
elevación de cortisol, el cual, por su abun
-
dancia, pasa a reemplazar a la aldosterona
en su función de regular al receptor de
mineralocorticoides, que resulta sobre
-
estimulado. El paciente tiene todos los
síntomas de hiperaldosteronismo, con
hipertensión e hipokalemia, que empie
-
zan desde la infancia; el tratamiento con
dexametasona para regular la secreción
de cortisol, es efectivo. La herencia es
autosómica recesiva.
Síndrome de Liddle
Llamado también pseudoaldosteronismo,
presenta síntomas similares al síndrome
de exceso aparente de mineralocorticoi
-
des (AME), pero sin respuesta efectiva
a dexametasona. Hay hipertensión con
hipokalemia, debido a una disfunción
del canal epitelial renal de sodio, falla
ocasionada por mutaciones de los genes
que codifican la subunidad beta o gamma
de este canal (SCNN1B y SCNN1G,
respectivamente), ambos situados en el
locus cromosómico 16p13-12, y para los
cuales existe posibilidad de diagnóstico
molecular. Otros genes que interactúan
con los mencionados y cuyas mutaciones
también causan el síndrome de Liddle
son el NEDD4, NEDD4L y NR3C2. La
herencia de este cuadro es autosómica
dominante.
El pseudohipoaldosteronismo tipo 1
se debe a mutaciones raras que causan
‘ganancia de función’ del gen receptor de
mineralocorticoides NR3C2. El cuadro es
de hipertensión de inicio temprano y con
gran exacerbación en la gestación, con
las complicaciones de parto prematuro y
otras. La herencia es autosómica domi
-
nante
(20)
. Investigadores de la Universi
-
dad de Leiden han encontrado reciente
-
mente que una variante común de este
mismo gen, el polimorfismo c.-2G>C,
es un alelo de riesgo para hipertensión
esencial, asociado con mayor actividad
del eje renina-angiotensina-aldosterona
y aumento de presión arterial
(21)
.
Factores epIGenétIcos en
HIpertensIón arterIal
El genoma humano haploide está com
-
puesto de tres mil millones de pares de
bases, divididos en 23 moléculas de ADN,
que forman los cromosomas y que contie
-
nen unos 25 000 genes. Estos genes repre
-
sentan únicamente el 3% del genoma; el
resto son secuencias no codificantes, cuya
función es aún desconocida.
El genoma es idéntico en todas las
células y potencialmente todos los genes
podrían expresarse (transcribirse y formar
ARN mensajero para culminar el proceso
con la formación de un polipéptido) en
cada célula y tejido. Pero, sabemos que
esto no es así, ya que hay mecanismos,
llamados epigenéticos, que silencian o
activan genes, permitiendo la ‘adaptación
al entorno’, uno de los procesos regulato
-
rios fundamentales de los seres vivos, que
depende en parte de la existencia de una
gran diversidad de tipos celulares que pro-
porcionan la capacidad de adaptación a
los cambios ambientales. Actualmente se
admite que, además del ‘código genético’,
existe otro código que, independiente
-
mente de la secuencia del gen, determina
la apertura o cierre de la cromatina para
exponer o no una determinada región del
ADN, permitiendo su transcripción. Este
es el código epigenético, constituido por
un sistema de moléculas unidas al com
-
plejo ADN/histonas, que a diferencia del
inmutable código genético, es dinámico,
flexible y modificable dependiendo de
cambios químicos realizados sobre el
ADN y/o las histonas, que a su vez son
influidos por factores ambientales. Los
genes se expresan o no dependiendo de
ciertas condiciones bioquímicas, como la
metilación del ADN, la acetilación de las
histonas y otras.
María Quiroga
234
An Fac med. 2010;71(4):231-5
Las alteraciones epigenéticas están
implicadas en numerosas enfermedades
comunes, incluyendo la hipertensión ar
-
terial
(1)
. En la aterosclerosis, por ejemplo,
la formación de la placa de ateroma se
debe a una susceptibilidad genética, a una
dieta rica en grasas y a la existencia de un
patrón epigenético de expresión de genes
relacionados con el metabolismo de las
grasas. La aparente relación entre malnu
-
trición materna, peso bajo de nacimiento
y mayor probabilidad de presentar HTA
en la edad adulta estaría condicionado
por factores epigenéticos
(22,23)
. Se postula
que el vínculo entre dos períodos de desa
-
rrollo diferentes, como son el nacimiento
y la adultez, serían los cambios en la re
-
gulación de ciertos genes, inducidos por
factores ambientales, que llevarían final
-
mente a una susceptibilidad aumentada
para ciertas enfermedades crónicas del
adulto. Experimentos animales apoyan
esta hipótesis
(1)
. La preeclampsia, con
su componente hipertensivo, también
tiene una importante influencia epige
-
nética
(24)
.
perspectIvas
Es claro que, salvo en casos excepciona
-
les, no hay un gen único o algunos genes
que permitan explicar, por sí mismos la
hipertensión arterial. Los experimentos
con animales transgénicos, los estudios
de asociación genómica amplia (GWA)
y los de ligamiento revelan numerosos
loci implicados y una multitud de genes
de susceptibilidad, cuyo efecto fenotípi
-
co es manifiesto únicamente mediante
interacción entre ellos y con el medio
ambiente
(16,25)
. Además, los genes im
-
plicados en HTA pueden ser diferentes
según el origen étnico de la población
estudiada
(10)
. Todo esto impide que
actualmente haya análisis genéticos real
-
mente útiles para diagnosticar o predecir
el riesgo personal o familiar de desarrollar
hipertensión
(25)
.
Por la misma razón, la farmacogenómi
-
ca y la fármacogenética no son parte aún
del arsenal terapéutico relacionado con
HTA, pero se espera que lo sean confor
-
me se vaya ampliando el rango de genes
identificados y su mecanismo de acción.
Las asociaciones mencionadas en párrafos
anteriores entre nivel de ECA y polimor
-
fismos del gen que lo codifica hicieron
pensar que el análisis genético podría ser
útil para correlacionar con la respuesta a
inhibidores de ECA, pero en la práctica
eso no ha podido ser replicado; lo mismo
ha sucedido con la relación entre el po
-
limorfismo Gly460Trp del gen ADD1 y
la efectividad de los diuréticos tiazídicos
en el control de la PA. Sin embargo, las
investigaciones continúan y reciente
-
mente se ha encontrado que cuando el
mencionado polimorfismo de ADD1 se
combina con otro del gen NEDD4L (el
mismo implicado en síndrome de Liddle)
sí hay una respuesta efectiva a tiazidas, lo
que prueba una vez más la complejidad
genética involucrada en la respuesta a
fármacos. Igualmente, están siendo estu
-
diados los polimorfismos del gen ADRB1,
que codifica el receptor adrenérgico be
-
ta1, en relación a la respuesta a los beta
bloqueadores, con resultados que parecen
ser promisorios
(26)
. Los análisis de ciertas
variantes del citocromo P450 implicadas
en el metabolismo de drogas ya están
disponibles y son utilizados en otras
especialidades médicas, pero no son real
-
mente útiles en caso de hipertensión
(27)
.
Se espera que en la década que comienza
sea más accesible el análisis del genoma
individual y se tenga más clara la relación
entre ciertas características genómicas
(SNPs) y la respuesta a determinados
fármacos, de modo que el médico pueda
seleccionar la medicación más efectiva
para su paciente.
Por otra parte, es indudable que la
medicina está entrando en una etapa en
que el paciente está siendo empoderado
para asumir sus propias decisiones en
muchos aspectos del cuidado de su salud.
Y, a pesar de lo expuesto en los párrafos
anteriores respecto a la complejidad de
la interpretación de hallazgos genómicos,
hay una gran oferta de pruebas ofrecidas
directamente al ‘consumidor’, en este
caso el paciente, obviando la interven
-
ción del médico. Estas pruebas no están
aún clínicamente validadas, pero su ac
-
cesibilidad, unida a eficientes tácticas de
mercadeo a través de internet, están po
-
pularizando su uso, con el peligro de que
el paciente tome decisiones inadecuadas
basado únicamente en ciertos análisis y
sin tomar en cuenta todos los múltiples
factores que intervienen en la génesis de
un proceso patológico, en este caso la
HTA. Sin embargo, la revolución genéti
-
ca está presente y se trata de una realidad
insoslayable. En un futuro cercano, la
tarea del médico probablemente será la de
de interpretar las pruebas genéticas que
su paciente solicitó directamente y, en
base a esa información, indicar medidas
preventivas y tratamiento
(28)
.
Los organismos regulatorios están ya
preocupándose de evaluar rigurosamente
la validación clínica y la utilidad de las
pruebas genómicas ofrecidas
(27)
, lo cual
permitirá trabajar conjuntamente con los
clínicos e investigadores para beneficiar al
paciente de una medicina personalizada
que, bien aplicada, tiene un enorme po
-
tencial en la mejora de la salud.
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Aspectos genéticos de la hipertensión
arterial
Derechos reservados, Copyright © 2003:
Sociedad Médica del Hospital General de México, AC
Revista Médica del Hospital General de México
Número
Number
4
Octubre-Diciembre
October-December
2003
Volumen
Volume
66
edigraphic.com
218
MG

edigraphic.com
R
EVISTA MEDICA DEL

HOSPITAL GENERAL
DE MEXICO
,
S.S.
Vol. 66, Núm. 4
Oct.-Dic. 2003
pp 218 - 223

Trabajo de revisión
* Servicio de Genética, Hospital General de México-Facultad
de Medicina, UNAM.
INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial se define como una presión
igual o mayor a 140/90 mm Hg. De acuerdo a esta
definición, 25% de la población adulta de las socie-
dades industrializadas está afectada por esta enfer-
medad.
1
La hipertensión arterial es considerada uno
de los desórdenes humanos más comunes y una de
las principales causas de enfermedad cardiovascular
y renal. Solamente en 10% de los casos de hiperten-
sión se reconoce la causa y es principalmente se-
cundaria a padecimientos renales o a alteraciones
vasculares; mientras que el 90% restante de los ca-
Aspectos genéticos de la hipertensión arterial
Juan Carlos Zenteno,* Susana Kofman-Alfaro*
RESUMEN
La hipertensión es un problema de salud pública que afecta a aproximadamente 25% de la
población en sociedades
industrializadas y conlleva un riesgo elevado de complicaciones cardiovasculares y renales. En los
últimos años, el
estudio genético de algunos síndromes hereditarios que causan hipertensión o hipotensión ha
permitido definir algu-
nos mecanismos moleculares que regulan la presión sanguínea en el humano. Sin embargo, la
hipertensión esencial
o primaria, que es la que se presenta en más del 90% de sujetos hipertensos, es causada por una
combinación varia-
ble de factores genéticos poco conocidos y de factores ambientales. En este trabajo se revisan los
datos epidemioló-
gicos y genéticos que han sido identificados recientemente en el estudio de la hipertensión arterial.
Palabras clave:
Hipertensión esencial, factores genéticos, genética, herencia, patogénesis.
ABSTRACT
Hypertension is a frequent, chronic, age-related disorder, affecting about 25% of the population in
industrialized so-
cieties and which often entails debilitating cardiovascular and renal complications. Despite the
important role of hy-
pertension as a cause of disease, its pathogenesis remains largely unknown. The application of
genetic approach-
es to rare monogenic (Mendelian) forms of hypertension and hypotension has begun to delineate
molecular path-
ways underlying human blood pressure variation, defining disease pathogenesis and identifying
targets for
therapeutic intervention. In all cases the pathophysiology is altered net renal salt reabsorption.
However the most
prevalent form of hypertension is primary or essential hypertension that arises as a complex
quantitative trait that is
affected by varying combinations of genetic and environmental factors. We reviewed
epidemiological and genetic
data currently available as well as modern approaches to investigation of hypertension genetics.
Key words:
Essential hypertension, genetic factor, genetics, heredity, pathogenesis.
sos se clasifica como hipertensi
ó
n primaria o esen-
cial.
2
A pesar de los importantes progresos en el en-
tendimiento de los sistemas fisiol
ó
gicos que regulan
la presi
ó
n sangu
í
nea en el humano, la gran mayor
í
a
de los factores gen
é
ticos que determinan la variabili-
dad de la presi
ó
n arterial permanecen a
ú
n descono-
cidos.
3
La presi
ó
n sangu
í
nea es un rasgo cuantitati-
vo multifactorial que muestra una distribuci
ó
n conti-
nua en la poblaci
ó
n general y, aunque m
ú
ltiples l
í
-
neas de evidencia demuestran la importancia de los
factores gen
é
ticos en la variabilidad de la presi
ó
n
sangu
í
nea, es claro que su impacto en el desarrollo
de hipertensi
ó
n est
á
í
ntimamente relacionado con
factores demogr
á
ficos y ambientales.
Factores demográficos:
Una caracter
í
stica de
las sociedades modernas es el hecho de que las ci-
Zenteno JC, Kofman-Alfaro S.
Aspectos gen
é
ticos de la hipertensi
ó
n arterial.
Rev Med Hosp Gen Mex
2003; 66 (4): 218-223
MG
219
edigraphic.com
sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
cihpargidemedodabor
:rop odarobale FDP
VC ed AS, cidemihparG
arap
acidémoiB arutaretiL :cihpargideM
sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
fras de presi
ó
n sangu
í
nea aumentan con la edad;
4
en contraste, en muchas sociedades primitivas no se
observa este aumento en la presi
ó
n sangu
í
nea con
la edad.
5
Sin embargo, cuando estos individuos mi-
gran a sociedades modernas, se desarrolla esa ca-
racter
í
stica, que ha sido atribuida a cambios en los
h
á
bitos alimenticios, ingesta elevada de sal, vida se-
dentaria y a estr
é
s psicosocial, entre otros.
6
Por otra parte, las cifras de presi
ó
n sangu
í
nea
normal son mayores en los hombres que en las mu-
jeres hasta la quinta d
é
cada de la vida, cuando la
prevalencia de hipertensi
ó
n en mujeres aumenta
hasta alcanzar las tasas observadas en el var
ó
n.
6
Este aumento tard
í
o en la incidencia de hipertensi
ó
n
en las mujeres puede deberse a la p
é
rdida de la pro-
tecci
ó
n vascular provista por los estr
ó
genos. El au-
mento de la presi
ó
n sangu
í
nea tambi
é
n muestra va-
riabilidad
é
tnica y se observa mayor frecuencia de
hipertensi
ó
n en negros que en cauc
á
sicos.
7
En Esta-
dos Unidos, la prevalencia de hipertensi
ó
n en cauc
á
-
sicos es de 23.3% comparada con 32.4% en pobla-
ci
ó
n de raza negra, lo que representa un aumento de
40%.
7,8
Estos datos sugieren una predisposici
ó
n ge-
n
é
tica de la raza negra a hipertensi
ó
n; sin embargo,
ciertas poblaciones negras que viven en
Á
frica
muestran una muy baja incidencia de hipertensi
ó
n, lo
que sugiere una interacci
ó
n de factores demogr
á
fi-
cos y ambientales con los gen
é
ticos.
4
Factores ambientales:
El
í
ndice de masa corpo-
ral (IMC) y la actividad f
í
sica son los predictores am-
bientales m
á
s importantes de hipertensi
ó
n. Se ha
determinado que existe una relaci
ó
n continua entre
presi
ó
n sangu
í
nea y el IMC.
9,10
Concordantemente,
hay una relaci
ó
n inversa entre la actividad f
í
sica y el
riesgo de hipertensi
ó
n.
11
El aumento de peso y la
obesidad contribuyen al desarrollo de hipertensi
ó
n,
ya que promueven la aparici
ó
n de resistencia a la in-
sulina, que se observa hasta en 50% de pacientes
con hipertensi
ó
n.
12
Sin duda, el factor ambiental m
á
s
estudiado en hipertensi
ó
n es la ingesta de sal, ya
que se ha demostrado una fuerte correlaci
ó
n entre
los
í
ndices de excreci
ó
n de sodio, los niveles de pre-
si
ó
n arterial y el riesgo de desarrollar hipertensi
ó
n.
5
El an
á
lisis de poblaciones con consumo muy bajo de
sodio ha demostrado que no se presenta el aumento
en la presi
ó
n sangu
í
nea asociado a la edad.
13
Ade-
m
á
s, en estudios con chimpanc
é
s se ha observado
que animales que son sometidos a dietas ricas en
sodio presentan aumentos de hasta 33 y 10 mm Hg
en la presi
ó
n sist
ó
lica y diast
ó
lica, respectivamente,
al compararse con animales que permanecieron en
dietas con ingesta normal de sodio.
14
Factores genéticos:
Los determinantes gen
é
ti-
cos de la presi
ó
n sangu
í
nea han sido tema de estu-
dio extenso por varios a
ñ
os. Durante la d
é
cada pa-
sada, el estudio de la hipertensi
ó
n ha dado un giro de
los estudios fisiol
ó
gicos cl
á
sicos hacia la gen
é
tica
molecular. La observaci
ó
n de que la hipertensi
ó
n
tiende a ocurrir en familias y que existen grupos
é
tni-
cos con mayor incidencia de hipertensi
ó
n sugiri
ó
que
la enfermedad podr
í
a tener una etiolog
í
a gen
é
tica.
15
Un aspecto fundamental es identificar si el compo-
nente gen
é
tico en la presi
ó
n sangu
í
nea (y, por lo tan-
to, en la hipertensi
ó
n) est
á
determinado por un n
ú
-
mero peque
ñ
o de genes, cada uno con un efecto im-
portante en la presi
ó
n arterial final; o si es resultado
de la acci
ó
n conjunta de un n
ú
mero grande de genes
cada uno con un efecto muy peque
ñ
o. Como se es-
tableci
ó
anteriormente, la variabilidad de la presi
ó
ny
de las tasas de hipertensi
ó
n entre ciertos grupos
é
t-
nicos indica que en nivel de presi
ó
n sangu
í
nea es un
rasgo heredable. La prevalencia aumentada de hi-
pertensi
ó
n en sujetos de raza negra (aproximada-
mente el doble que en blancos) y el curso m
á
s seve-
ro de esta enfermedad en esta poblaci
ó
n ha apoyado
la hip
ó
tesis de que la gen
é
tica tiene un papel funda-
mental en la regulaci
ó
n de la presi
ó
n sangu
í
nea. Por
otra parte, los gemelos monocig
ó
ticos, que compar-
ten 100% de sus genes, muestran una concordancia
significativamente mayor para hipertensi
ó
n que los
gemelos dicig
ó
ticos, quienes comparten solamente
50% de su material.
16
Tales estudios de agregaci
ó
n
familiar y de tasas de concordancia entre gemelos
han permitido establecer que hasta 40% de la varia-
ci
ó
n de la presi
ó
n sangu
í
nea est
á
determinada gen
é
-
ticamente.
17
De este modo, la presi
ó
n arterial puede
considerarse un rasgo complejo con amplia variaci
ó
n
fenot
í
pica, que no sigue un patr
ó
n de transmisi
ó
n
hereditario mendeliano cl
á
sico (dominante o recesi-
vo), sino que es un rasgo polig
é
nico en el que la inte-
racci
ó
n de varios genes entre s
í
y con el ambiente
resulta en diferentes fenotipos (variaci
ó
n en los nive-
les de la presi
ó
n arterial).
3
Dado el enorme impacto
m
é
dico-social de la hipertensi
ó
n, el reconocimiento
de los genes implicados en la etiolog
í
a del padeci-
miento permitir
á
: 1) Identificar a las personas en ries-
go y prescribir estilos de vida saludables que preven-
gan la aparici
ó
n de la enfermedad; 2) instaurar nue-
vos y mejores tratamientos enfocados a las causas
moleculares de base m
á
s que a aliviar los s
í
ntomas;
3) ajustar la medicaci
ó
n de acuerdo al genotipo del
sujeto, ya que, en la actualidad, los numerosos f
á
r-
macos disponibles para el tratamiento de la hiperten-
si
ó
n var
í
an en su efectividad de individuo a individuo
Zenteno JC, Kofman-Alfaro S.
Aspectos gen
é
ticos de la hipertensi
ó
n arterial.
Rev Med Hosp Gen Mex
2003; 66 (4): 218-223
220
MG

edigraphic.com
y las diferencias gen
é
ticas de persona a persona son
una causa obvia de estas variaciones en el efecto
farmacol
ó
gico.
18
IDENTIFICACI
Ó
N DE GENES
ASOCIADOS A HIPERTENSI
Ó
N
Existen tres estrategias para identificar genes impli-
cados en la hipertensi
ó
n arterial: estudios de liga-
miento (investigaci
ó
n en familias), estudios de aso-
ciaci
ó
n (casos y controles) y an
á
lisis directo de ge-
nes candidatos.
3
En los estudios de ligamiento se
determina si en familias con hipertensi
ó
n existe co-
segregaci
ó
n de la enfermedad con marcadores ge-
n
é
ticos espec
í
ficos. El fundamento es que si un ras-
go es heredable, los pares de hermanos o pares de
familiares afectados heredar
á
n alelos id
é
nticos en un
locus que contribuya al rasgo. Por lo tanto, la fre-
cuencia con la que los alelos heredados son compar-
tidos por los familiares enfermos es mayor que la es-
perada por azar.
19
En contraste, en los estudios de
asociaci
ó
n la comparaci
ó
n de alelos se realiza entre
sujetos enfermos no relacionados y controles sanos.
En estos estudios la frecuencia de un alelo en la po-
blaci
ó
n se compara entre casos y controles. La aso-
ciaci
ó
n puede ser con un polimorfismo, que es una
variaci
ó
n gen
é
tica sin significado funcional conocido,
o a una mutaci
ó
n espec
í
fica con efectos delet
é
reos
en un gen o en su producto (gen candidato). Tanto
los estudios de ligamiento como los de asociaci
ó
na
polimorfismos simples o a genes candidato han sido
muy
ú
tiles en la b
ú
squeda e identificaci
ó
n de varia-
ciones gen
é
ticas ligadas fisiopatol
ó
gicamente a hi-
pertensi
ó
n arterial en el humano.
20,21
Un punto parti-
cularmente importante es que combinaciones espe-
c
í
ficas de factores gen
é
ticos y/o ambientales pueden
resultar en hipertensi
ó
n en diferentes individuos aun
dentro de una misma familia.
3
HIPERTENSI
Ó
N ESENCIAL
En la actualidad se desarrollan grandes esfuerzos
para identificar cambios gen
é
ticos responsables de
la variaci
ó
n en la presi
ó
n sangu
í
nea en la pobla-
ci
ó
n.
21-23
Estos estudios se han visto obstaculizados
por la complejidad del rasgo, la incapacidad de deter-
minar cu
á
ntos genes intervienen en el control de la
presi
ó
n sangu
í
nea en la poblaci
ó
n general y por la
falta de conocimiento de la magnitud del efecto ejer-
cido por cada factor gen
é
tico. La investigaci
ó
n de
genes candidatos por estudios de ligamiento o de
asociaci
ó
n ha sugerido la participaci
ó
n de diversos
genes en la variaci
ó
n de la presi
ó
n sangu
í
nea; sin
embargo, los resultados de estos estudios no han
sido uniformes cuando se comparan entre poblacio-
nes distintas.
24
En los
ú
ltimos a
ñ
os se han podido
identificar variantes al
é
licas en los genes del angio-
tensin
ó
geno, enzima convertidora de angiotensina,
aducina-
α
, receptor adren
é
rgico
β
2, subunidad
β
3 de
la prote
í
na G y de la subunidad
β
del canal epitelial
de sodio en sujetos con hipertensi
ó
n de tipo esencial.
Enzima convertidora de angiotensina (ECA).
La
ECA permite la conversi
ó
n de angiotensina I a angio-
tensina II, por lo que el gen que codifica a esta enzima
es un candidato atractivo en hipertensi
ó
n. Estudios
recientes han demostrado ligamiento gen
é
tico signifi-
cativo entre el gen de ECA y la variaci
ó
n de la presi
ó
n
sangu
í
nea en varones.
25
Adem
á
s, un polimorfismo
denominado I/D (por inserci
ó
n/deleci
ó
n) en el intr
ó
n
16 del gen se ha relacionado con los niveles circulan-
tes de ECA: el alelo D se asocia a niveles aumentados
de la enzima
26
y tambi
é
n a enfermedad coronaria e
hipertrofia ventricular izquierda.
27
Aunque se ha de-
mostrado que los individuos que poseen el genotipo
D/D o I/D del polimorfismo de ECA tienen mayores
probabilidades de presentar hipertensi
ó
n que los suje-
tos con genotipo I/I, el mecanismo por el que esta va-
riante intr
ó
nica afecta los niveles de ECA se descono-
ce.
28
El polimorfismo D se ha observado con mayor
frecuencia en hipertensos que han tenido un infarto
del miocardio y se ha asociado tambi
é
n con un decli-
ve m
á
sr
á
pido de la funci
ó
n renal y con respuestas
reducidas en t
é
rminos de presi
ó
n sangu
í
nea y protei-
nuria en diab
é
ticos tipo I.
29,30
Angiotensinógeno.
En 1992 se report
ó
por prime-
ra vez el ligamiento entre variantes del gen del angio-
tensin
ó
geno (AGT) a hipertensi
ó
n esencial.
31
Poco
despu
é
s se identific
ó
que la variante M235T del angio-
tensin
ó
geno se correlacionaba con niveles elevados
de AGT y era m
á
s frecuente en hipertensos que en
controles.
32-34
Esta variante del AGT se asocia co-
m
ú
nmente a otro polimorfismo conocido como G-6A,
localizado en la regi
ó
n promotora del gen.
35
Diversos
estudios han demostrado que los individuos que pre-
sentan ambas variantes exhiben tasas mayores de hi-
pertensi
ó
n comparados con grupos control.
36,37
El gen
AGT ha sido el m
á
s estudiado en hipertensi
ó
n esen-
cial y es el m
á
s prometedor; sin embargo, la variante
M235T del AGT explica s
ó
lo una peque
ñ
a parte de la
variaci
ó
n de la presi
ó
n sangu
í
nea.
Aducina-
α
α
α
α
α
.
Hace unos a
ñ
os se identific
ó
que ra-
tas hipertensas (cepa Mil
á
n) presentaban una mu-
taci
ó
n en el gen de la aducina-
α
, que se traduc
í
a en
Zenteno JC, Kofman-Alfaro S.
Aspectos gen
é
ticos de la hipertensi
ó
n arterial.
Rev Med Hosp Gen Mex
2003; 66 (4): 218-223
MG
221

edigraphic.com
un aumento de la actividad de la bomba de sodio-
potasio en c
é
lulas renales
in vitro
.
23
En el humano
se ha identificado una mutaci
ó
n en aducina-
α
deno-
minada G460W que ha demostrado ser m
á
s fre-
cuente en sujetos hipertensos que en controles.
38,39
Sin embargo, en algunas poblaciones no se ha ob-
servado asociaci
ó
n entre variantes de aducina-
α
e
hipertensi
ó
n esencial.
40
Receptor adrenérgico
β
β
β
β
β
2.
Adem
á
s de influir en
las respuestas de dilataci
ó
n arterial a agonistas, los
receptores adren
é
rgicos
β
2 est
á
n presentes en el t
ú
-
bulo proximal y el contorneado distal. Estos recepto-
res influyen en la reabsorci
ó
n tubular de sodio a tra-
v
é
s de la regulaci
ó
n de la bomba ATPasa de sodio-
potasio en la membrana basolateral. Se ha descrito
un cambio de arginina a glicina en el cod
ó
n 16 del
gen del receptor adren
é
rgico
β
2 que parece tener
significado funcional ya que se ha asociado a sensi-
bilidad a sal y variaci
ó
n de la presi
ó
n sist
ó
lica.
41,42
Sin embargo los diferentes estudios no presentan re-
sultados uniformes.
43
Subunidad
β
β
β
β
β
3 de la proteína G.
La hip
ó
tesis de
que las prote
í
nas G podr
í
an estar implicadas en hi-
pertensi
ó
n esencial fue originada por la observaci
ó
n
de que linfoblastos y fibroblastos de sujetos hiperten-
sos esenciales produc
í
an se
ñ
ales de transducci
ó
n
aumentadas en estudios
in vitro
.
44
Recientemente se
report
ó
que la variante C825T del gen de la subuni-
dad b3 de la prote
í
na G se asociaba a hipertensi
ó
n
esencial.
45
Esta variante presenta actividad aumen-
tada en estudios
in vitro
. Entre sujetos hipertensos,
este polimorfismo se ha asociado tambi
é
n con obesi-
dad, niveles plasm
á
ticos bajos de renina y sensibili-
dad a sodio.
44,46
Subunidad
β
β
β
β
β
del canal epitelial de sodio.
En
1996 se describi
ó
un polimorfismo de la subunidad
β
del canal epitelial de sodio sensible a amilorida, de-
nominado T594M.
47
Esta variante presentaba activi-
dad aumentada en linfocitos de sujetos afroamerica-
nos y en un estudio se encontr
ó
que hasta 8% de hi-
pertensos de raza negra presentaban esta mutaci
ó
n,
comparado con 2% de sujetos normotensos de la
misma raza.
48
Se ha identificado que la presencia de
esta mutaci
ó
n ocasiona menor actividad de renina
plasm
á
tica, lo que se traduce en una reabsorci
ó
n
aumentada de sodio.
FORMAS MONOG
É
NICAS
DE HIPERTENSI
Ó
N
El descubrimiento de mutaciones en genes
ú
nicos
que causan s
í
ndromes asociados a hipertensi
ó
noa
hipotensi
ó
n en humanos ha permitido reconocer que
la v
í
a final com
ú
n de regulaci
ó
n de la presi
ó
n sangu
í
-
nea es el manejo renal de sodio.
49
Los estudios ge-
n
é
ticos han confirmado que las mutaciones que origi-
nan todas las formas mendelianas o monog
é
nicas de
hipertensi
ó
n o hipotensi
ó
n convergen en una v
í
a final
com
ú
n: las mutaciones que causan un aumento neto
en la reabsorci
ó
n de sal resultan en hipertensi
ó
n,
mientras que mutaciones que causan p
é
rdida de sal
producen hipotensi
ó
n.
18,23
En el
cuadro I
se enlistan los s
í
ndromes monog
é
-
nicos asociados a hipertensi
ó
n y a hipotensi
ó
n en el
humano, as
í
como su mecanismo hereditario.
HIPERTENSI
Ó
N E HIPERURICEMIA
Aunque la noci
ó
n general es que la hiperuricemia es
un hallazgo asociado y no un factor patogen
é
tico en
pacientes con hipertensi
ó
n, existe evidencia de que,
al menos en algunos casos, la hiperuricemia precede
al desarrollo de hipertensi
ó
n.
50,51
Los humanos tie-
nen niveles elevados de
á
cido
ú
rico s
é
rico como re-
sultado de una mutaci
ó
n en el gen de la enzima ura-
to oxidasa (uricasa) que se produjo en el periodo
Mioceno. Esta mutaci
ó
n proporcion
ó
una ventaja de
supervivencia debido a la capacidad de la hiperurice-
mia de mantener estables los niveles de presi
ó
n san-
gu
í
nea en condiciones de dieta baja en sal, como las
que prevalec
í
an en aquel per
í
odo.
52
Por lo tanto,
aunque la hiperuricemia proporcion
ó
una ventaja se-
Cuadro I.
Síndromes monogénicos asociados a
hipertensión y a hipotensión en el humano.
Síndromes monogénicos de hipertensión.
— Aldosteronismo remediable por glucocorticoides (au-
tosómico dominante)
— Síndrome de Liddle (autosómico dominante)
— Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides
(autosómico recesivo)
— Pseudohipoaldosteronismo tipo II (autosómico domi-
nante)
— Deficiencia de 11b-hidroxilasa (autosómico recesivo)
— Deficiencia de 17a-hidroxilasa (autosómico recesivo)
— Hipertensión-braquidactilia (autosómico dominante)
Síndromes monogénicos asociados a hipotensión
— Pseudohipoaldosteronismo tipo I (autosómico recesi-
vo/autosómico dominante)
— Deficiencia de 21-hidroxilasa (autosómico recesivo)
— Síndrome de Gitelman (autosómico recesivo)
— Sindrome de Bartter (autosómico recesivo)
Zenteno JC, Kofman-Alfaro S.
Aspectos gen
é
ticos de la hipertensi
ó
n arterial.
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MG

edigraphic.com
lectiva a los hom
í
nidos tempranos, en la actualidad
podr
í
a tener un papel fundamental en el desarrollo
de hipertensi
ó
n y de enfermedad cardiovascular.
53
CONCLUSIONES FINALES
En los
ú
ltimos a
ñ
os se han realizado esfuerzos de
investigaci
ó
n impresionantes orientados a disecar
los factores gen
é
ticos implicados en la regulaci
ó
n de
la presi
ó
n arterial normal y en el desarrollo de hiper-
tensi
ó
n. A pesar de que se han logrado grandes
avances notables en el entendimiento de los factores
y mecanismos moleculares responsables de ciertos
s
í
ndromes hereditarios que cursan con hipertensi
ó
n
o hipotensi
ó
n, la gen
é
tica de la hipertensi
ó
n esencial
o primaria (por mucho la m
á
s prevalente) es a
ú
n
pr
á
cticamente desconocida. Es concebible que la in-
formaci
ó
n generada por el proyecto del genoma hu-
mano permitir
á
, en los pr
ó
ximos a
ñ
os, reconocer ge-
nes mayores dentro de los numerosos genes reque-
ridos para la homeostasis de la presi
ó
n arterial.
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Hipertensión arterial esencial: aspectos genéticos

Essential hypertension: genetic aspects

Carlos López Tapia, Guillermo Mardones Olguín, Juan Luis Moya Vilches

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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el

Curso de Genética, organizado por el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de
Chile entre los meses de marzo y julio de 2004.
Edición Científica: Prof. Laura Walker Bozzo, Profesora Encargada de Curso; Prof. Luisa
Herrera Cisterna, Coordinadora de Curso.

La presión sanguínea alta, o hipertensión arterial (HTA), se presenta cuando la presión

sistólica está constantemente por encima de 140 mmHg o la presión sanguínea diastólica
está por encima de 90 mmHg. Los diversos grados de hipertensión arterial se ilustran en la
Tabla I; la enfermedad es generalmente asintomática, aunque a veces puede manifestarse
con cefalea y vómitos.

Tabla I.

Muchos factores pueden incidir sobre la presión sanguínea, entre los cuales están el
volumen de agua y cantidad de sal en el cuerpo, el estado de los riñones, el sistema
nervioso o vasos sanguíneos y diversos niveles hormonales. Por lo anterior, la HTA no
aparece en un momento definido del ciclo vital del individuo.

Nueve son los factores etiológicos potenciales que han sido mencionados en la literatura
como implicados en el proceso hipertensivo: anomalía renal primaria, aumento primario en
el gasto cardíaco, defecto arteriolar primario, defecto en el sistema adrenérgico central o
periférico, biosíntesis alterada de los mineralocorticoides, anomalía en el transporte iónico,
regulación anormal del volumen sanguíneo, ingesta excesiva de sodio y desregulación del
sistema renina-angiotensina. Este último sistema y los genes implicados en su regulación se
tratarán con cierto detalle en este trabajo.

Una hipertensión no tratada puede provocar daños severos como insuficiencia cardíaca o
renal, accidente cerebrovascular o pérdida de la visión, como se ilustra en la figura 1.

Figura 1. Patologías que pueden ser causadas por la HTA.

Patogénesis

La "hipertensión arterial esencial" es un cuadro patológico que se refiere a la presencia de

presión sanguínea alta y cuya causa es desconocida. Pese a esto, se han identificado
factores genéticos implicados; se estima que un tercio de los casos de hipertensión en una
población son de origen genético, y casi en la mitad de los casos de HTA esencial, al menos
una persona más del grupo familiar es también hipertensa.

No obstante, además del factor genético influyen una serie de variantes, relacionadas o no
con un patrón genético, tales como: edad y sexo (mayor frecuencia en edades avanzadas y
presencia más temprana en hombres que en mujeres); raza (prevalece en individuos de raza
negra); obesidad; consumo elevado de sal, de alcohol y de café; arteriosclerosis; falta de
ejercicio físico; y algunos rasgos conflictivos de la personalidad (ansiedad, agresividad,
tensión contenida).

Además podemos mencionar otros factores ambientales, tales como: actividades

profesionales que conlleven a estrés, tamaño grande de la familia, hacinamiento, etc.

Con respecto a los patrones de herencia, se cree que existen algunas formas de hipertensión
arterial esencial de transmisión mendeliana; sin embargo, la etiología de esta enfermedad es
compleja, y es por esto que la búsqueda de genes implicados en la hipertensión esencial se
ha enfocado a un conjunto de genes responsables, más que a la de una o dos parejas de
genes específicos, es decir, existe una heterogeneidad genética.

La principal alternativa de análisis genómico de la hipertensión es el estudio de los “genes

candidatos” . Este método busca estudiar los genes que codifican para proteínas (enzimas,
receptores) propias de vías fisiológicas que participan en el control de la presión arterial.
Más de 100 genes candidatos, que pertenecen principalmente al sistema Renina-
Angiotensina-Aldosterona (RAS) y que se muestran en la figura 2, han sido analizados con
este propósito. También han sido estudiados transportadores iónicos, sistemas vasomotores
y el sistema nervioso adrenérgico, entre otros.

En el estudio de los genes afectados, su expresividad y penetrancia, se han identificado dos

grupos: los genes del RAS, y los genes implicados en los transportadores iónicos.

Figura 2. Esquema simplificado del eje Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAS).

Genes del RAS

El rol regulador del sistema RAS en el tono vascular y la homeostasis hace que los genes
involucrados en esta vía metabólica puedan asociarse con la hipertensión. Varios genes de
esta cascada enzimática han sido localizados; se trata de los genes del angiotensinógeno
(cromosoma 1, sector 1q42), de la renina (1q32), de la enzima convertidora de la
angiotensina I (17q23) y del receptor tipo 1 de la angiotensina II (3q21-25). Nos
centraremos en el análisis de esta ruta enzimática, dada la gran cantidad de genes asociados
que posee.

La mayoría de los estudios en humanos no han encontrado asociación entre el gen de la

renina y la hipertensión; sin embargo, se han descrito polimorfismos para una secuencia
potenciadora del gen de la renina, que podrían tener algún efecto sobre su transcripción y
explicar las similitudes familiares observadas en la concentración de renina plasmática.

El angiotensinógeno (AGT) es el sustrato específico de la renina. Esta proteína es secretada

constitutivamente por el hígado. El AGT es importante para la generación de angiotensina
II e influye en la regulación de la presión arterial. El polimorfismo M235T en el exón 2 del
gen de AGT es causado por la sustitución de una timina por una citosina, lo que provoca el
cambio de una metionina por una treonina en la molécula de AGT. Ello se asocia con un
aumento de 10 a 20% en la concentración plasmática de AGT.

En un estudio, se evaluó este polimorfismo en 38 pacientes rumanos con hipertensión

esencial, como también en un grupo control de 21 pacientes normotensos. Para identificar
la variante M235T (cambio de la metionina 235 por treonina debido a dicha sustitución), se
usó el siguiente método: extracción del DNA, amplificación mediante PCR y digestión
enzimática por endonucleasas.

Se demostró que el riesgo de hipertensión aumentaba en 27% en un homocigoto TT (en el

que la sustitución se presenta en ambos alelos) y en 8% en un heterocigoto MT (la
sustitución se presenta sólo en uno de los alelos), en comparación con un homocigoto MM
(normal). Los portadores del genotipo que combina polimorfismos en el promotor y en la
región codificadora del gen, podrían presentar una elevación crónica del nivel de AGT, lo
que aumentaría la actividad del conjunto RAS, conduciendo al alza de la presión arterial.

En varios estudios realizados en Francia, Estados Unidos y Japón se ha asociado el

genotipo TT, que presenta ambos alelos mutados para el polimorfismo M235T del gen de
AGT, con la hipertensión, siendo este genotipo más frecuente en afroamericanos y
japoneses, poblaciones con mayor predisposición a la enfermedad. Sin embargo, estudios
en otras poblaciones no corroboran esta asociación.

La enzima convertidora de angiotensina I (ECA) permite producir angiotensina II a partir

de angiotensina I. La concentración plasmática de ECA varía entre un individuo y otro,
dependiendo esta variabilidad, principalmente, de polimorfismos ubicados en el gen
mismo. Es el caso particular del polimorfismo I/D (inserción/deleción) del gen de la ECA,
correspondiente a la presencia (I-inserción) o ausencia (D-deleción) de un fragmento
intrónico de 289 pb en el cromosoma 17. Los sujetos DD, homocigotos para la deleción,
tienen niveles de ECA sérico más altos que los ID (presentan la deleción sólo en un
cromosoma) y que los II, homocigotos para la inserción, que son normales. Los diversos
estudios realizados muestran que el polimorfismo D/D presenta frecuencias muy distintas
(17% a 39%) en las poblaciones analizadas.

El genotipo DD para el polimorfismo I/D del cromosoma 17 ha sido asociado a la

predisposición a HTA en estudios realizados en afroamericanos, caucásicos y japoneses. De
manera similar que en AGT, estudios en otras poblaciones no encuentran asociación entre
HTA y los genotipos DD de ECA, aunque sugieren que una posible interacción entre los
alelos de AGT y ECA, contribuiría al desarrollo de hipertensión esencial.

El receptor tipo 1 de la angiotensina II (R1AT) está asociado a proteína G y participa en la

mayoría de las funciones de la angiotensina II en el organismo. La influencia de las
mutaciones de este receptor en casos de hipertensión arterial no ha sido demostrada. Sin
embargo, un estudio de relación génica realizado en Finlandia, ha mostrado relación entre
las mutaciones del locus del gen del R1AT y la hipertensión. Faltan mayores antecedentes
que permitan dilucidar cuál es la relación específica entre el gen R1AT y la hipertensión.

El gen CYP11B2, que codifica para la enzima aldosterona-sintetasa, fundamental en la

última etapa de síntesis de aldosterona, está involucrado en una variante muy especial de
hiper-aldosteronismo familiar. Ubicado en el brazo largo del cromosoma 8, un
polimorfismo en la región promotora de este gen explicaría las modificaciones en la
expresión de esta enzima y su relación con la concentración plasmática y urinaria de
aldosterona. Aunque lo anterior no parece estar asociado con la hipertensión, podría
favorecerla.

Genes implicados en los transportadores iónicos

Se cree que la aducina desempeña posiblemente un papel en la hipertensión arterial. La

aducina es una proteína propia del citoesqueleto de la membrana plasmática; debido a su
interacción con los filamentos de actina y de espectrina, modifica el esqueleto de la
membrana y, potencialmente, influye en la actividad de algunos canales iónicos, en
particular en el cotransporte de Na-K-Cl y en la bomba Na-K-ATPasa.

Varios estudios en humanos muestran relación entre el gen de la aducina y el aumento de la

presión arterial. Se trata específicamente del polimorfismo para G460W, que parece ser
más frecuente en los hipertensos que en las personas de presión normal.

Diagnóstico y consejo genético

Para tener un diagnóstico correcto de una enfermedad, se recurre en muchas ocasiones al

diagnóstico genético. A través de purificación y secuenciación de ADN se puede hacer un
estudio para saber si una persona presenta la mutación causante de la enfermedad; sin
embargo, las enfermedades como la HTA pueden ser causadas por muchas mutaciones, por
lo que el estudio genético es muy difícil y sólo es posible de realizar en laboratorios
especializados.

Debido a la gran variedad de genes candidatos cuyas mutaciones aparecen como posibles
causas de HTA, hasta hoy no se conocen totalmente los mecanismos genéticos de la
hipertensión. Además, la expresión de estos genes es modulada por los factores ambientales
mencionados, por lo que el riesgo de herencia permanece como una interrogante a dilucidar
en futuros estudios.

Es recomendable que cualquier miembro de una familia con antecedentes de HTA controle
regularmente su presión sanguínea, con una frecuencia definida por un médico. Además, se
requiere llevar un estilo de vida asociado a condiciones básicas, tales como controlar el
peso, realizar ejercicio en forma regular y seguir una dieta balanceada, con cierta
restricción del sodio.
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