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PESQUISA CLÍNICA

- FASE PRÉ-CLÍNICA:_____________________________________________________________

Essa fase envolve os ensaios farmacológicos in vitro (utilizando moléculas específicas,


microorganismos, células, órgãos) e em animais experimentais. A fase pré-clínica pode levar de
1 a 5 anos de pesquisa.

O objetivo principal é: avaliação do perfil farmacológico; avaliação da segurança


farmacológica e toxicológica; avaliação preliminar de parâmetros farmacocinéticos (ADME).
Nesse estudo verifica-se também se o fármaco apresenta boa seletividade e afinidade para
com o receptor em questão, e com isso a análise da concentração necessária (altas
concentrações não são interessantes).

Esse estudo pode ser:

TIPO DEFINIÇÃO
Curta duração - Visa analisar a atividade farmacológica, toxicidade aguda e subcrônica
Longa Duração - Visa analisar a toxicidade crônica, teratogenicidade, carcinogenicidade,
entre outros fatores

Antes de passar para a próxima fase é feita uma revisão dos aspectos relacionados
com a segurança do fármaco, se os resultados não forem positivos é necessário retornar a fase
de desenvolvimento e aperfeiçoamento molecular.

As tabelas abaixo descrevem os objetivos dos testes em animais experimentais:

Processos de determinação da segurança farmacológica de novos fármacos (categoria a)


– tabela do japão –
Estudos que devem ser conduzidos para todos os fármacos em investigação com o objetivo de
avaliar o grau de segurança farmacológica
Efeitos sobre atividade geral e comportamento Alterações detectáveis da atividade geral dos
animais devem ser avaliadas em detalhes de
forma a determinar os efeitos do fármaco
Efeitos sobre o sistema nervoso central - Efeitos sobre a atividade locomotora espontânea;
- Efeitos anestésicos gerais. Além do efeito em
animais acordados intactos, é necessário avaliar se
o fármaco em investigação induz efeitos sinérgicos
ou antagônicos em relação aos anestésicos gerais;
- Efeitos sobre convulsões induzidas por diferentes
estímulos. Além da avaliação de um possível efeito
pró-convulsivante do fármaco em animais intactos,
é necessário avaliar se o mesmo induz efeitos
sinérgicos ou antagônicos para os meios usados
para a indução das convulsões;
- Atividade analgésica;
- Efeitos sobre a temperatura corporal.
Efeitos sobre o sistema nervoso autônomo e - Efeito sobre íleo isolado, incluindo tanto os
músculo liso efeitos isolados do fármaco em investigação como
aqueles resultantes da interação com agonistas
conhecidos.
Efeitos sobre os sistemas cardiovascular e - Efeitos sobre a frequência respiratória, pressão
respiratório arterial, fluxo sanguíneo, frequência cardíaca e
eletrocardiograma. Normalmente, animais
anestesiados são utilizados. Animais acordados são
utilizados em situações especiais.
Efeitos sobre o sistema digestivo - Efeitos sobre a motilidade intestinal e velocidade
de esvaziamento gástrico.
Efeitos sobre o sistema hidroeletrolítico - Efeito sobre o volume urinário e concentrações
urinárias de sódio, potássio, cloreto e outros íons.
Outros efeitos farmacológicos importantes - Estudos que não estão incluídos na categoria A
devem ser conduzidos para avaliar propriedades
farmacológicas importantes que são esperadas a
partir do conhecimento de outros fármacos que
apresentam semelhanças químicas e
farmacológicas com o fármaco em investigação.

Processos de determinação da segurança farmacológica de novos fármacos (categoria B)


– tabela do Japão –
Estudos que devem ser conduzidos, se necessário, dependendo dos resultados dos estudos listados
na categoria A
Efeitos sobre o sistema nervoso central - Efeitos sobre o eletroencefalograma espontâneo;
- Efeitos sobre os reflexos espinhais;
- Efeitos sobre a resposta de esquiva condicionada;
- Efeitos sobre a atividade motora coordenada.
Efeitos sobre o sistema nervoso somático - Efeitos sobre a junção neuromuscular;
- Potencial efeito relaxante da musculatura
esquelética;
- Efeitos anestésicos locais.
Efeitos sobre o sistema nervoso autônomo e - Efeitos sobre o diâmetro pupilar e contração da
músculo liso membrana nictitante;
- Efeitos sobre órgãos isolados como vasos
sanguíneos, traquéia, canal deferente e útero.
Efeitos sobre o sistema cardiovascular - Efeitos sobre alterações da pressão arterial e
frequência cardíaca induzida por fármacos
autonômicos e estimulação vagal;
- Efeitos diretos sobre o coração isolado, átrio,
músculo, papilar e vasos.
Efeitos sobre o sistema digestivo - Efeitos sobre a secreção salivar, ácida gástrica,
biliar e pancreática;
- Efeitos sobre a motilidade do trato gastrintestinal
in vitro e in situ;
- Efeitos sobre a membrana mucosa
gastroduodenal.
Outros efeitos - Efeitos sobre a coagulação sanguínea;
- Efeitos sobre a agregação plaquetária;
- Potencial efeito hemolítico;
- Efeitos sobre a função renal.

TESTES PARA DETERMINAÇÃO DE TOXICIDADE


(adaptação de Berkowitz e Katzung)
TIPO DE TESTE CARACTERÍSTICA
Toxicidade aguda - Determinação da dose que promove letalidade em 50% doa animais.
Geralmente, usam-se duas espécies, duas vias de administração e dose
única por animal. Permite uma estimativa da dose máxima tolerada,
embora seja sempre importante enfatizar as grandes diferenças
farmacodinâmicas e farmacocinéticas entre animais experimentais e
humanos.
Toxicidade subcrônica - Determinação de alterações em pelo menos duas espécies, a partir da
utilização de pelo menos três doses do fármaco. Geralmente, o período
de investigação é de aproximadamente seis meses.
Toxicidade crônica - Determinação de alterações em pelo menos duas espécies, a partir da
utilização de pelo menos três doses do fármaco. Geralmente, o período
de investigação é de um a dois anos e tradicionalmente ocorre em
paralelo com os ensaios clínicos. Avaliação necessária quando se planeja
utilização do fármaco em investigação por longos períodos.
Efeito sobre reprodução - Avaliação do efeito do fármaco sobre o comportamento dos animais,
reprodução, parto, prole e malformações.
Potencial carcinogênico - Avaliação da possibilidade de ocorrência de neoplasias, geralmente
conduzida em duas espécies por um período de aproximadamente dois
anos. Avaliação necessária quando se planeja utilização do fármaco em
investigação por longos períodos.
Potencial mutagênico - - Avaliação do efeito do fármaco sobre a estabilidade genética de
bactérias ou células de mamíferos em cultura.
Toxicologia investigativa - Determinação da sequência e mecanismos da ação tóxica, o que muitas
vezes permite o desenvolvimento de novos métodos para avaliação de
toxicidade.
- FASE CLÍNICA:________________________________________________________________

Essa fase envolve os ensaios farmacológicos clínicos em humanos. Essa fase pode levar
de 2 a 10 anos de pesquisa.

Podem ser classificados em relação à finalidade, investigação, metodologia e alocação


do tratamento.

EM RELAÇÃO À FINALIDADE:

TIPO DEFINIÇÃO OBJETIVO


- Estudo em voluntários normais - Avaliar a segurança, os
ou grupos especiais, são efeitos biológicos, a
selecionados aproximadamente biotransformação,
100 indivíduos por ensaio parâmetros
farmacocinéticos,
Fase 1 interações
medicamentosas. A via de
administração deve ser a
que foi testada em
animais, não deve ser
mudada
- Estudo em pacientes com uma - Avaliar a eficácia
determinada enfermidade ou terapêutica, esquema
condição patológica, são posológico (dose-
Fase 2 (Estudo terapêutico
selecionados aproximadamente resposta),
piloto)
200 indivíduos biotransformação e
parâmetros
farmacocinéticos
- Estudo em grande número de - Estudar a avaliação final
pacientes com uma determinada de eficácia e segurança, o
enfermidade ou condição perfil das reações adversas
patológica e que represente uma mais frequentes,
Fase 3 (Estudo terapêutico
população geral que irá utilizar o interações clínicas
ampliado)
medicamento. A investigação é relevantes, efeitos
determinada através da secundários e fatores que
comparação com um fármaco de modificam o efeito
referência ou placebo
- Estudo em poucos pacientes que - Estabelecer o valor
fazem uso do medicamento, terapêutico, o surgimento
excluem-se as crianças, idosos e de novas reações adversa
gestantes, pacientes com mais de e/ou confirmação da
uma enfermidade, pacientes que frequência de
Fase 4 (Farmacovigilância)
apresentem contra-indicações aparecimento das já
potenciais e os que utilizam vários descritas anteriormente
medicamentos. São estudos
realizados depois da
comercialização do medicamento

Obs.: Antes de passar a última subfase, é feita uma revisão para avaliação final que pode levar
de 2 meses a 7 anos. O fármaco é então lançado e sujeito a vigilância farmacêutica.
EM RELAÇÃO À INVESTIGAÇÃO:

TIPO DEFINIÇÃO
- Realizado por apenas um investigador ou
Estudo unicêntrico equipe de investigação, em somente um
hospital ou complexo hospitalar
- Realizado por vários investigadores ou
grupo de investigadores em centros
Estudo multicêntrico
independentes adotando um protocolo
comum

EM RELAÇÃO À METODOLOGIA:

TIPO DEFINIÇÃO SUBTIPO DEFINIÇÃO


- Ausência de
comparação entre um
grupo controle e um
grupo experimental.
Tem o objetivo de
Estudos não-
estudar efeitos - -
controlados
secundários, alterações
bioquímicas, após
terapia a longo prazo,
interações, tolerância e
eficácia do fármaco
- Comparação - O indivíduo e o investigador
estatística aceitável conhecem o tipo de tratamento
entre os resultados ou intervenção médica alocada.
obtidos em um grupo Bom para avaliar a eficiência
tratado com a terapêutica e efeitos colaterais.
substância em Aplica-se somente na fase 2.
Estudos
experimentação com Abertos
controlados
um grupo controle
tratado com a
substância de
referência ou placebo.
Pacientes escolhidos ao
acaso.
- O indivíduo desconhece o grupo
Simples-
ao qual foi alocado. Objetivo de
cego
neutralizar o efeito placebo
- O indivíduo e o investigador
desconhecem a alocação dos
Duplo- grupos. Objetivo de neutralizar o
cego efeito placebo e a subjetividade
do investigador. São importantes
nos estudos de eficácia
- O indivíduo, o investigador e o
Triplo- observador desconhecem o
cego tratamento, apenas o setor de
produção da indústria promotora
da pesquisa conhece o conteúdo
das formas farmacêuticas.
Objetivo de neutralizar o efeito
placebo e a subjetividade do
investigador e do observador

EM RELAÇÃO À ALOCAÇÃO DO TRATAMENTO:

TIPO DEFINIÇÃO
- O paciente é alocado ao grupo controle
ou experimental através de métodos
Ensaios randomizados estatísticos de randomização. É bom para
eliminar vícios de seleção e preferência
por parte do investigador
- O paciente é alocado através de um
método sistemático predeterminado ou
por decisão do investigador ou paciente
Ensaios não-randomizados
(data de nascimento, data de
apresentação e alocação alternada)

ELEMENTOS DE UM ENSAIO CLÍNICO:

TIPO DEFINIÇÃO
- pacientes que participam do ensaio como receptores do
Paciente do ensaio
produto em investigação ou como controles
- Processo de confirmação voluntária de disposição por parte do
Consentimento informado
paciente em participar do estudo em pesquisa clínica
- Empresa, instituição ou organização responsável pela
Patrocinador implementação, gerenciamento e financiamento do ensaio
clínico.
- Profissional que inicia isoladamente ou em grupo, um estudo
clínico no qual, mediante sua direção imediata, o produto sob
Investigador principal
investigação é administrado, fornecido ou utilizado pelo
paciente
- Pessoa responsável pela condução do ensaio em uma
Investigador
instituição/centro de estudo.
- Qualquer membro do grupo envolvido no estudo clínico o qual
é designado e supervisionado pelo investigador principal no
Subinvestigador
centro do estudo para conduzir procedimentos e tomar
decisões relacionadas ao estudo
- Documento que descreve o objetivo, desenho, metodologia,
Protocolo
considerações estatísticas e organização de um ensaio clínico
- Compilação de dados clínicos e não-clínicos sobre o(s)
Brochura do investigador produto(s) sob investigação que são considerados relevantes
para o estudo da utilização em pacientes
- Organização independente constituída de membros médicos,
Comitê de ética em científicos ou não-científicos responsáveis por garantir a
pesquisa proteção dos direitos, segurança e bem estar dos pacientes
envolvidos no estudo
- Profissional de ampla experiência clínica escolhido pelo
Monitor
patrocinador para fazer o acompanhamento direto do estudo
- Exame sistemático e independente das atividades e
documentos relacionados ao ensaio clínico, visa avaliar se os
Auditoria resultados obtidos foram com total precisão de acordo com o
protocolo, procedimentos operacionais do patrocinador,
legislação e boa prática clínica.

FUNÇÃO DOS PRINCIPAIS ELEMENTOS NA PESQUISA CLÍNICA:

1. Pesquisador ou Investigador Principal e equipe

2. Paciente

3. Patrocinador

4. Autoridades Regulatórias: ver tabela abaixo

PRINCIPAIS ÓRGÃOS REGULADORES DA PESQUISA CLÍNICA NO BRASIL:

ORGÃO DEFINIÇÃO FUNÇÃO


- Agência reguladora de bens e
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
serviços relacionados à saúde
- Aprova a realização do estudo em
CEP Comité de Ética em Pesquisa
um determinado Centro de Pesquisa
- Aprova a realização do estudo no
CONEP Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
Brasil

ETAPAS DO ENSAIO CLÍNICO:

TIPO DEFINIÇÃO
Eleboração do protocolo
Seleção de centros para a realização do
ensaio
Aprovação da pesquisa
Distribuição do material
Inclusão do paciente
Desenvolvimento do estudo
Coleta de dados
Análise estatística
Publicação

OUTRAS TABELAS:

Informações que devem constar no rótulo do medicamento para pesquisa


- Código do protocolo
- Número de randomização do paciente
- Nome ou número do centro
- Número de unidades
- Via de administração
- Condições especiais de administração
- Nome e endereço do laboratório fabricante
- Farmacêutico responsável e número do registro profissional
- Lote e prazo de validade
- Condições especiais de conservação
- A frase: “medicamento para pesquisa clínica”

Informações que devem conter na ficha técnica destinada aos profissionais da saúde
- Denominação do fármaco e sinonímia
- Forma farmacêutica e dosagem
- Esquema de administração, dose usual e via de administração
- Indicação proposta no estudo
- Efeito terapêutico esperado e a ser estudado
- Efeitos adversos potenciais esperados, incluindo sintomas de intoxicação e tratamento
- Interações fármaco-fármaco e fármaco-alimento
- Contra-indicação
- Armazenamento
- Orientações para preparação do medicamento (reconstituição, diluição), estabilidade e
cuidados de manipulação
- Orientações para descarte das doses não utilizadas
- Nomes e telefones do investigador e dos subinvestigadores

Documentos que devem ser arquivados após a conclusão do ensaio clínico


- Protocolo de pesquisa
- Notificação de aprovação do ensaio clínico pelo comitê de ética
- Comprovante da quantidade de medicamentos recebidos do promotor
- Prescrições médicas dispensadas
- Relação de pacientes incluídos no ensaio, quantidades dispensadas e datas
- Balanço dos medicamentos recebidos e dispensados
- Comprovante de devolução dos medicamentos ao patrocinador

ALGUMAS LEIS NO ÂMBITO DA PESQUISA CLÍNICA:

- BRASIL. Ministério da Saúde. Agencia Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 39,
de 5 de junho de 2008. Aprova o Regulamento para a Realização de Pesquisa Clínica e dá
outras providências.

- BRASIL. Resolução do Conselho Nacional de Saúde (CNS) nº. 196, de 10 de outubro de 1996.
Aprova diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos.
- BRASIL. Resolução CNS nº. 251, de 07 de agosto de 1997. Aprova as normas de pesquisa
envolvendo seres humanos para a área temática de pesquisa com novos fármacos,
medicamentos, vacinas e testes diagnósticos.

- BRASIL Resolução CNS nº. 292, de 08 de julho de 1999. Regulamenta, complementarmente, a


Resolução CNS nº 196/96, no que diz respeito à área temática especial “pesquisas
coordenadas do exterior ou com participação
estrangeira e pesquisas que envolvam remessa de material biológico para o exterior”.

- BRASIL Resolução do CNS nº 301, de 16 de março de 2000. Discute sobre a proteção da


integridade dos sujeitos de pesquisa.

- BRASIL Resolução do CNS (Conselho Nacional de Saúde) nº 346, de 13 de janeiro de 2005.


Estabelece regulamentação para tramitação de projetos de pesquisa multicêntricos no sistema
Comitês de Ética em Pesquisa – CEPs – CONEP.

- BRASIL Resolução do CNS nº 404, de 01 de agosto de 2008. Esclarece sobre itens relacionados
com cuidados de saúde a serem disponibilizados aos voluntários de pesquisas e ao uso de
placebo.

- BRASIL Resolução do CNS nº 441, de 12 de maio de 2011. Regulamenta o armazenamento e


utilização de material biológico humano no âmbito de projetos de pesquisa.

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