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Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ

Faculdade de Farmácia – Departamento de Fármacos


Disciplina: Química Farmacêutica (QF)

Antitrombóticos

Prof. Rodolfo do Couto Maia

Junho de 2010
Doenças associadas com a formação de trombos

• Infarto do miocárdio

• Angina

• Fibrilação atrial

• Desordens vasculares Estima-se que dentro de 20


anos estas desordens serão
• Tromboembolismo venoso e as principais causas de
arterial morte no mundo inteiro.

• Desordens vasculares
periféricas

• Embolismo pulmonar

• Acidente vascular cerebral


A cascata da coagulação

Fibrina NH2

glutamina

Fibrina
H 3N

Lisina
Antitrombóticos: Derivados cumarínicos

NO2

OH O
OH O

CH3
CH3

O O
Warfarina O O Acenocumarol

OH OH

OH H2
C
CH 3

O O O O

O O Fenprocumarol Dicumarol
Derivados cumarínicos: Mecanismo de ação

OH
O
CH 3
CH3

Carboxilase O
Vitamina K-dependente
R
R
OH
Vitamina K Vitamina K O
(hydroquinona, KH2 ) 2,3 epóxido
ETAPAS
BLOQUEADAS
POR CUMARÍNICOS
Vitamina K Vitamina K
2,3 quinona redutase 2,3 epóxido redutase
O

CH 3

O
Vitamina K
(Quinona)

CH 3 CH3 CH3 CH 3
R= CH2CH C
CH 3
Antitrombóticos: Derivados indanodiônicos

OH OH

OCH 3

O O O Mecanismo de ação
dos derivados
Fenindiona Anisindiona
indanodiônicos é
semelhante ao dos
derivados cumarínicos.
No entanto, não são
OH muito utilizados na
Cl clínica pois são mais
hepato- e nefrotóxicos.
O
O Clorofacinona
Inibidores diretos da trombina (IDTs)
O Mecanismo de ação:
Os IDT se ligam e inativam tanto a trombina livre quanto a trombina ligada à fibrina.

COOH O NH O O O
H
N
N N NH2 R 1O N N
H H
HN NH2
H 3C SO2
H
N N
R2

CH3 Ximelagatrano R1 = Et, R 2 = OH


Pró-fármaco
Argatrobano
Melagatrano R 1 = H, R 2 = H

! Em 2006 a AstraZeneca retirou o Ximelatragano


do mercado devido a hepatotoxicidade associada
ao uso continuado por mais de 11 dias !

A trombina possui 3 sítios de ligação, i.e. o sítio ativo (catalítico), e os exosítios 1 e 2. Os


IDTs bivalentes se ligam no sítio ativo e no exosítio 1 (lepirudina e desirudina), enquanto
que os IDTs univalentes se ligam apenas no sítio ativo (argatrobano).
Anti-agregante plaquetários
Lesão do endotélio vascular

Ativação de plaquetas

Degranulação plaquetária e liberação


de TXA2, 5-HT e ADP

Recrutamento de mais plaquetas para o local da lesão

Ampliação da agregação plaquetária


Anti-agregante plaquetários: Inibidores de COX-1
COOH
O
Ácido Araquidônico
O CH3
Ciclo-oxigenase
Ácido acetil salicílico

PGG2 COOH
Prostaciclina O
sintase
F3 C O CH3

PGH2 PGI2 Triflusal

O
Tromboxana
sintase Et

N
TxA2 COOH

Indobufeno
Anti-agregante plaquetários:
Inibidores de fosfodiesterase
PDE3
N OH
AMPc AMP
N N
N OH

HO N
N N
Dipiridamol
HO N
Inibição da agregação
plaquetária e vasodilatação

N O
N
Estes compostos ainda N N
N O
H
estimulam a ação da
adenilato ciclase nas Cilostazol
plaquetas via inibição da
recaptação de adenosina
pelas mesmas.
Anti-agregante plaquetários:
Antagonistas dos receptores purinérgicos P2Y

Exerce seus efeitos através P2Y1


da ativação de receptores
ADP
purinérgicos P2Y acoplados
à proteína G. P2Y12

Ativação deste receptor


Baixos níveis de
P2Y12 pelo ADP leva à inibição da
AMPc
adenilato ciclase

SH
Cl S Cl S
N
R
N COOH N

Metabólito ativo Ticlopidina


COOCH 3
(S)-Clopidogrel
Anti-agregante plaquetários: Perspectivas

PGH2

Tromboxana
sintase
TxA2

Receptor de tromboxana