Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
PALABRAS CLAVE
Fragilidad
Envejecimiento
Apoptosis
Senescencia
Inflamación
ENVEJECIMIENTO NORMAL
El envejecimiento puede definirse como la disminución y el deterioro de las
propiedades funcionales a nivel celular, tisular y orgánico. Esta pérdida de
propiedades funcionales produce una pérdida de homeostasis y una menor
adaptabilidad al estrés interno y externo, aumentando la vulnerabilidad a las
enfermedades y la mortalidad. El envejecimiento es una falla en el mantenimiento
de estructuras y vías moleculares específicas, una pérdida de la homeostasis y una
falla en la homeodinámica.
La homeodinámica se refiere a los sistemas biológicos que no ordenan activamente
la estasis; en su lugar, reorganizan y restablecen dinámicamente los puntos de
equilibrio en respuesta a los cambios internos y externos para mantener su
capacidad funcional a lo largo del tiempo.
Las personas varían mucho en el inicio del proceso de envejecimiento y la velocidad
y el grado de su progresión. Las diferencias en las manifestaciones del
envejecimiento reflejan diferencias en la capacidad funcional.
La capacidad funcional es una medida directa de la capacidad de las células, los
tejidos y los órganos de los sistemas para funcionar de manera adecuada / óptima
y está influenciada por los genes y el medio ambiente.
La operación óptima de células, órganos y organismos refleja los mecanismos
homeodinámicos y las vías de mantenimiento. Los mecanismos de mantenimiento
incluyen la reparación , la síntesis y la vigilancia del ADN ; detección y eliminación
de proteínas y lípidos defectuosos; eliminación de organelas y células defectuosas;
y defensa contra patógenos y lesiones. Muchas de las teorías fisiológicas del
envejecimiento son contrapartes directas de estos mecanismos de mantenimiento
(p. Ej., Daño del ADN, errores, radicales libres, daño mitocondrial y teorías de
inmunosenescencia). Estos mecanismos de mantenimiento, a su vez, afectan la
homeodinámica a través de las respuestas celulares de la apoptosis, la senescencia
y la reparación y la respuesta sistémica de la activación / inflamación inmune.
Por ejemplo, cuando el daño del ADN es demasiado grande para ser reparado, las
células sufren apoptosis.
Las células pueden responder al daño de los radicales libres del ADN induciendo
senescencia o iniciando apoptosis. El daño oxidativo y la apoptosis se correlacionan
negativamente con el mecanismo de reparación o autofagia. Las proteínas
modificadas aberrantemente con glicación no enzimática o radicales libres pueden
inducir inflamación. La inflamación y las respuestas inmunes se resuelven, en parte,
a través de la apoptosis específica de las células inmunitarias. Además de la
longitud crítica de los telómeros, la senescencia puede desencadenarse por estrés
oxidativo y glicación / enlaces cruzados de proteínas.
Las hormonas contribuyen a la homeodinámica, en parte, a través de la modulación
de la apoptosis, la senescencia y la inflamación.
FRAGILIDAD
La fragilidad es un síndrome geriátrico caracterizado por debilidad, pérdida de peso
y baja actividad, y se asocia con resultados adversos para la salud. La fragilidad se
manifiesta como una vulnerabilidad biológica relacionada con la edad a factores
estresantes y reservas fisiológicas disminuidas que producen una capacidad
limitada para mantener la homeostasis.
Los criterios de fragilidad de los ítems validados y ampliamente utilizados para la
detección son: agotamiento autoinformado, disminución del rendimiento (velocidad
al caminar), debilidad (por fuerza de agarre), la pérdida de peso involuntaria (4.5 kg
en el último año) y la baja actividad física, son resultados compuestos de múltiples
sistemas de órganos.
Los marcadores sustitutos del punto final (final de la vida) son: citoquinas y
quimiocinas elevadas; factor de crecimiento insulínico reducido 1 (IGF-I), sulfato de
dehidroepiandrosterona y leptina; la distribución alterada de neutrófilos, monocitos
y glóbulos blancos, indican que multiples sistemas están desregulados en fragilidad.
Esta definición de fragilidad (desregulación multisistémica que reduce las reservas
fisiológicas y aumenta la vulnerabilidad a factores estresantes) tiene características
comunes a la del envejecimiento (pérdida de propiedades funcionales moleculares
/ celulares que producen una menor adaptabilidad al estrés interno / externo y una
mayor vulnerabilidad a enfermedades y mortalidad). Ambos tienen una base en la
pérdida de la homeostasis, aunque con el envejecimiento, la falla en la
homeodinámica es global, mientras que con la fragilidad, la falla en la
homeodinámica gira alrededor del metabolismo energético y los cambios
neuromusculares. Debido a que los investigadores han caracterizado a las
poblaciones ancianas frágiles, los cambios observados en el rendimiento funcional
y la distribución de biomarcadores son distintos de los correspondientes cambios
relacionados con las edades observadas en individuos no frágiles (normales)
SENECTUD
La senescencia celular es una respuesta de las células normales a los eventos
potencialmente cancerígenos. El término senescencia replicativa identifica el
subconjunto de células senescentes en el que la detención en la proliferación está
asociada con el alto número de divisiones celulares (el límite de Hayflick y
Moorhead, típicamente entre 40 y 60 divisiones celulares). El mecanismo para la
senescencia replicativa implica cada división que resulta en un acortamiento de la
región telomérica de los cromosomas, de manera que se alcanza una longitud crítica
acumulativa que no admite la maquinaria de replicación del ADN. Las células
senescentes muestran una detención irreversible de la proliferación celular, una
función alterada y, en algunos casos, una resistencia a la apoptosis. Además del
acortamiento de los telómeros, los inductores de la senescencia incluyen daño del
ADN, expresión de oncogenes, señales supermitogénicas y vías independientes de
los telómeros, que incluyen citoesqueleto, relacionado con interferón, relacionado
con IGF, proteína quinasa activada por mitógeno y vías de estrés oxidativo. El
arresto en la proliferación se impone y se mantiene sobre las células mediante la
inducción de los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina p16 y p21 que
implementan la detención del ciclo celular. La senescencia celular está asociada
con cambios fenotípicos típicos, tales como una morfología aumentada, activación
de asociada a la senescencia b-galactosidasa, expresión elevada de proteasas,
inhibidores del ciclo celular y citocinas proinflamatorias.
La contribución de la senescencia celular (replicativa) al envejecimiento del
organismo ha sido controvertida, aunque cada vez más; la evidencia parece vincular
la senescencia celular con el envejecimiento. Las células senescentes se acumulan
con la edad y en los sitios de patología relacionada con la edad. El fenotipo
senescente (p. ej., secreción de IL 6) puede contribuir al estado proinflamatorio
observado en el envejecimiento normal que es exacerbado en fragilidad.
REPARAR
La respuesta celular de reparación implica la eliminación de proteínas / lípidos y
órganos dañados y el reciclaje de componentes constituyentes a través de la
maquinaria catabólica / degradativa de las células proteasomas, lisosomas y
autofagosomas. Proteasomas son complejos de proteínas celulares grandes que
degradan proteínas innecesarias o dañadas marcadas con ubiquitina. Los
lisosomas son orgánulos celulares que se fusionan con vacuolas y dispensan
enzimas que degradan proteínas, polisacáridos, ácidos nucleicos y lípidos
presentes en las vacuolas. Los autofagosomas están involucrados en el secuestro
de componentes / orgánulos citosólicos a través de la formación de fagopóreos,
fusionando el autofágoma formado con lisosomas y degradando el material
mediante la maquinaria lisosómica (es decir, autofagia). El ciclo (flujo) normal de
estas vacuolas catabólicas celulares evita la acumulación de componentes
moleculares y celulares dañados / aberrantes.
Las fases de reparación de eliminación y reciclaje han ganado considerable interés
en la investigación sobre el envejecimiento. Las condiciones que modulan las
mutaciones de vida en el sistema de señalización de insulina / IGF-I, tratamientos
que reducen la expresión / actividad del objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR)
y la restricción calórica aumentan la autofagia. Las células envejecidas muestran un
aumento de mutaciones en el ADN mitocondrial y disminución de la función
mitocondrial. Además, aumenta la generación de radicales libres por mitocondrias
dañadas. La autofagia normalmente mantiene la homeostasis a través del recambio
mitocondrial. La desregulación de la autofagia, proteosomas, y lisosoma se han
observado con el aumento de la edad. Por lo tanto, la capacidad funcional para
eliminar proteínas oxidadas, entrecruzadas y / o desplegadas, ácidos nucleicos,
lípidos y polisacáridos se ve afectada, y estos productos aumentan con la edad. La
lipofuscina ("pigmento de envejecimiento") surge en los lisosomas a través de la
oxidación de ácidos grasos insaturados a través de radicales libres generados por
el hierro. La lipofuscina es insoluble y refráctil a la eliminación y el reciclado celular,
se acumula con la edad y puede comprometer la capacidad funcional de los
orgánulos al "sobrealimentar" los orgánulos o desviar las hidrolasas y las lipasas de
sus sustratos normales
RESUMEN
Las respuestas celulares de la apoptosis, la senescencia y la reparación y la
respuesta sistémica de la activación / inflamación inmune tienen roles en evolución
que contribuyen al envejecimiento del fenotipo.
Los mecanismos homeostáticos afectan el cambio a través de estas respuestas; por
lo tanto, es probable que sean candidatos para las vías que pueden contribuir a la
falla en la homeodinámica que se ve en la fragilidad. La disregulación de la
apoptosis puede contribuir a los rasgos de fragilidad de la sarcopenia y la debilidad.
De manera similar, el fenotipo senescente celular, que secreta citocinas
proinflamatorias, puede contribuir al estado inflamatorio desregulado que se
observa en la fragilidad. También se puede especular que los déficits en la
reparación de tejidos específicos (p. Ej., Músculos, nervios, huesos) contribuyen a
la fragilidad. Las facetas de la senescencia, la apoptosis y la respuesta de
reparación aún no se han estudiado cuidadosamente en el contexto de la fragilidad.
Se puede esperar que los patrones observados en el envejecimiento normal entre
estas diferentes respuestas celulares y sistémicas se alteren o aceleren aún más
en el síndrome de fragilidad. Las futuras investigaciones dirigidas a estas áreas
proporcionarán los datos necesarios para probar estas hipótesis relacionadas con
la biología del envejecimiento.