Síndrome de Beckwith-Wiedemann

INTRODUCCIÓN - El síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS, MIM # 130650) es un

trastorno de sobrecrecimiento pediátrico que implica una predisposición al desarrollo
tumoral [ 1 ]. La presentación clínica es muy variable, y algunos casos carecen de las
características características descritas originalmente por Beckwith y Wiedemann
[ 2 , 3 ]. BWS exhibe heterogeneidad molecular etiológica, y algunas alteraciones
moleculares se correlacionan con características fenotípicas específicas de BWS.

La epidemiología, la genética, la patogénesis, las manifestaciones clínicas, el

diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de BWS se revisan en este tema.

EPIDEMIOLOGÍA - BWS es un trastorno paneticnic con una prevalencia poblacional

estimada de 1 en 10,300 a 13,700 [ 4,5 ]. Es muy probable que esta cifra represente una
subestimación porque no se pueden determinar los fenotipos más leves. La prevalencia
es igual en hombres y mujeres, con la notable excepción de una mayor frecuencia de
gemelos monocigóticos femeninos frente a gemelos monocigóticos masculinos
[ 6 ]. BWS generalmente ocurre esporádicamente (85 por ciento), pero la transmisión
familiar ocurre en aproximadamente 15 por ciento de los casos. La tecnología de
reproducción asistida (ART) se asocia con un mayor riesgo de trastornos de impresión,
con un riesgo 10 veces mayor de BWS visto en los nacidos vivos de ART en comparación
con la concepción natural en un estudio italiano [ 7 ].

GENÉTICA Y PATOGÉNESIS : generalmente, se expresan tanto los alelos heredados

de la madre como los del padre de cada par de genes autosómicos. Menos de 100 genes
en todo el genoma están impresos y expresados monoallelically en un padre de origen
específico ( figura 1) Es decir, para un par de genes impresos determinado, un alelo
parental se expresa de forma exclusiva o preferencial, mientras que el otro alelo se
silencia o se expresa débilmente. La impronta genómica está regulada por mecanismos
epigenéticos. Estos incluyen ARN no codificantes y modificaciones químicas extrínsecas
a la secuencia de nucleótidos primaria, tales como la metilación del ADN y las
modificaciones de la cola de la proteína histona. Diferentes estados de metilación del
ADN y modificación de histonas sustentan la expresión o el silenciamiento de los alelos
impresos. Por lo tanto, los alelos impresos demuestran la metilación diferencial del
ADN. Los genes impresos se encuentran en grupos denominados dominios impresos y
están regulados en cis (en el mismo cromosoma) por centros de impresión (IC). Los IC
están compuestos por regiones metiladas diferencialmente (DMR) de
ADN. (Ver"Patrones de herencia de trastornos monogénicos (mendelianos y no
mendelianos)", sección sobre "Efectos de los padres de origen (impronta)" .

La desregulación de la expresión génica impresa en la región del cromosoma 11p15.5

puede dar como resultado el fenotipo BWS [ 8-10 ]. Los genes críticos de BWS en esa
región incluyen el factor de crecimiento similar a insulina 2 ( IGF2 ), H19 , inhibidor de
quinasa dependiente de ciclina 1C ( CDKN1C ), miembro de subfamilia de tipo KQT
1 dependiente de voltaje de potasio ( KCNQ1 ) y transcriptor superpuesto KCNQ11
( KCNQ1OT1 , o transcripción intrónica QT larga 1). Se identifica una alteración
molecular del cromosoma 11p15 solo en aproximadamente el 80 por ciento de las
personas con BWS. Esto se debe, en parte, al mosaicismo somático de algunas de las
alteraciones moleculares.
Los loci genómicos fuera de la región del cromosoma 11p15.5 también se han implicado
en la etiología de BWS [ 11 ]. Los estudios moleculares han demostrado que el dominio
de pirina de la familia NLR que contiene 2 ( NALP2) en el cromosoma 19 [ 12 ] puede
modular la impresión en la región del cromosoma 11p15.5. Además, se encontró que un
bebé con características de BWS tenía una gran deleción del cromosoma 7 [ 13 ]. Esta
deleción incluyó el gen de la proteína 10 unida al receptor del factor de crecimiento
( GRB10)), un gen impreso que inhibe las actividades promotoras del crecimiento de la
insulina y los factores de crecimiento similares a la insulina 1 y 2 uniéndose a los
receptores de estas moléculas (receptor de insulina y receptor del factor 1 de crecimiento
similar a la insulina). Las deleciones del cromosoma 18q se informaron en individuos con
algunas características de BWS y retraso en el desarrollo [ 14 ].

El dominio 1 de la región del cromosoma 11p15.5 es el dominio impreso telomérico que

contiene los genes impresos H19 e IGF2 . H19 es un ARN no traducido que puede
funcionar como un gen supresor tumoral. IGF2 es un potente factor de crecimiento
fetal. La sobreexpresión de IGF2 se considera un determinante clave en el desarrollo de
BWS. H19 e IGF2 son genes impresos expresados recíprocamente, expresados por
vía materna H19 e IGF2 expresado paternamente . La expresión de genes dentro de
este dominio está regulada por un IC corriente arriba de H19llamado centro de impresión
1 (IC1). IC1 normalmente está metilado en el alelo paterno y no metilado en el alelo
materno. La regulación de la transcripción se lleva a cabo mediante la unión del factor
de unión CCCTC a la secuencia consenso en IC1. CTCF solo se une a la secuencia no
metilada (alelo materno) y modula la interacción de los potenciadores posteriores que
interactúan con los promotores H19 e IGF2 [ 15] Aproximadamente el 20 por ciento de
los pacientes con BWS y la ganancia de metilación IC1 aislada portan variantes de
nucleótido único o microdeleciones que afectan al factor de transcripción octamer-
binding 4 (OCT4) o región determinante del sexo Y (SRY) -box 2 (SOX2) sitios de unión
del factor de transcripción [ 16 ]. Tales nuevas aberraciones genómicas continúan
describiéndose en ambos dominios impresos en 11p15.5.

Por ejemplo, el dominio 2 es el dominio centromérico impreso que contiene los genes
impresos CDKN1C , KCNQ1 y KCNQ1OT1 . La regulación de este dominio está
controlada por un centro de impresión, IC2, ubicado en el intrón 10 del gen KCNQ1 . IC2
es una región diferencialmente metilada [ 17 ] que contiene el promotor
para KCNQ1OT1 , un ARN no codificante con función reguladora. En BWS, la pérdida
de metilación en IC2 da como resultado la expresión bialélica de
la KCNQ1OT1 expresada normalmente por vía paterna . Las personas con BWS y la
pérdida de metilación en IC2 han reducido la expresión de CDKN1C [ 18] En algunos
casos de BWS, la pérdida de metilación en IC2 se asocia con la pérdida de metilación
en múltiples regiones impresas en todo el genoma.

Varios mecanismos diferentes pueden conducir a BWS a través

de alteraciones epigenéticas y / o genéticas en los dominios impresos del cromosoma
11p15.5. Estas modificaciones cambian las contribuciones relativas de los alelos
parentales [ 8-10 ] e incluyen duplicaciones, translocaciones / inversiones del origen de
origen , microdeleciones, microduplicaciones, cambios de metilación del ADN en IC1 o
IC2 y disomía uniparental (UPD). UPD se refiere a la presencia de dos regiones
cromosómicas de un padre y ninguna del otro.
Las siguientes alteraciones moleculares se pueden detectar en individuos con BWS
[ 10,19 ] (el porcentaje de casos con cada tipo de alteración se cita [ 20-23 ]):

●Pérdida de metilación en IC2 (50 por ciento)

●UPD paternal 11 (20 por ciento)

●Ganancia de metilación en IC1 (5 por ciento)

●Mutación de CDKN1C (5 por ciento en casos esporádicos)

●Duplicación paterna, inversión materna o translocación que involucra la banda

p15.5 del cromosoma 11 (menos del 1 por ciento)

En algunos casos de BWS, los cambios de metilación del ADN se asocian con
alteraciones genómicas (microdeleciones o microduplicaciones); estos usualmente
involucran IC1 y solo raramente IC2 [ 21-24 ]. Las alteraciones genómicas con o sin
cambios en la metilación son importantes debido a su heredabilidad. Las alteraciones
epigenéticas que involucran tanto IC1 como IC2 generalmente indican una UPD paterna
para un segmento cromosómico que incluye la región 11p15.5 [ 8,20 ]. Se cree que la
UPD segmentaria del cromosoma 11 surge de un evento de recombinación somática
postzigótica y, por lo tanto, se encuentra una distribución en mosaico de este cambio
molecular en la mayoría de los casos.

En raras ocasiones, las pruebas de microarrays realizadas por una razón clínica no
relacionada con BWS revelan una variación en el número de copias (microdeleción o
microduplicación) que implica 11p15.5. En tales situaciones, no se asignaría un
diagnóstico clínico de BWS cuando una evaluación cuidadosa no revela ningún hallazgo
clínico asociado con BWS. Sin embargo, se sugiere vigilancia tumoral dado que se ha
notificado tumor de Wilms en niños con alteraciones moleculares constitucionales de
11p15.5 en ausencia de otras características clínicas de BWS [ 25 ].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS : las características distintivas de BWS incluyen

onfalocele (exomphalos), macroglosia y macrosomía (gigantismo) [ 2,3 ]; sin embargo,
hay una heterogeneidad clínica significativa. Las cifras de incidencia para los hallazgos
clínicos individuales específicos en BWS varían ampliamente en los informes publicados,
lo que probablemente representa diferentes sesgos de
evaluación. (Consulte 'Diagnóstico' a continuación).

Los hallazgos asociados con BWS incluyen [ 26 ]:

●Macrosomía (tradicionalmente definida como la altura y el peso> 97 ° percentil)

●Hemihiperplasia (crecimiento excesivo asimétrico de una o más regiones del

cuerpo debido a una anormalidad de la proliferación celular, [es decir, aumento del
número de células]) ( imagen 1 )

●Macroglosia ( foto 2 )

●Onfalocele / hernia umbilical / diastasis recti ( figura 2 y figura 3 )

 ●Pliegues del lóbulo de la oreja lineales anteriores / fosas
helicoidales posteriores ( foto 4 )

●Visceromegalia que involucra uno o más órganos intraabdominales que incluyen

hígado, bazo, riñones, glándulas suprarrenales y páncreas

●Tumores embrionarios (p. Ej., Tumor de Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma,

rabdomiosarcoma) en la infancia (ver "Presentación, diagnóstico y estadificación del
tumor de Wilms" y "Rabdomiosarcoma en la infancia y la adolescencia:
epidemiología, patología y patogénesis molecular" y "Presentación clínica" ,
diagnóstico y evaluación de estadificación de neuroblastoma " y " Patología de
tumores de hígado maligno ", sección sobre" Hepatoblastoma " )

●Citomegalia de la corteza suprarrenal fetal

●Anomalías renales, que incluyen anomalías estructurales, nefromegalia,

nefrocalcinosis, desarrollo posterior de riñón de esponja medular

●Paladar hendido (raro)

●Neonatal hypoglycemia (see "Pathogenesis, screening, and diagnosis of neonatal

hypoglycemia")

●Facial nevus flammeus, other vascular malformations (see "Vascular lesions in the
newborn")

●Characteristic facies, including midface hypoplasia and infraorbital creases (picture

2)

●Cardiomegaly/structural cardiac anomalies; cardiomyopathy (rare)

●Advanced bone age

These and other features that are part of the phenotype are discussed in greater detail in
the sections that follow.

Prenatal and perinatal — The most common features of BWS observed prenatally are
macrosomia (90 percent) and polyhydramnios (50 percent) [27,28]. Fifty percent of
affected infants are born preterm. The umbilical cord can be long, and the placenta can
average almost twice the normal weight for gestational age. Manifestations of BWS have
been observed in approximately one-third of fetuses/liveborn infants from pregnancies
complicated by placental mesenchymal dysplasia, which is distinctive cystic placental
phenotype [29].

Crecimiento - Macroglosia y macrosomía generalmente están presentes en el

nacimiento, aunque a veces se observa el inicio posnatal de cada una de estas
características [ 30,31 ]. La altura adulta generalmente permanece en el rango superior
de lo normal a pesar del rápido crecimiento en la primera infancia. La tasa de crecimiento
generalmente disminuye alrededor de los siete u ocho años de edad.

Cuando está presente, la hemihiperplasia (a veces hemihipertrofia mal etiquetada)

generalmente se aprecia en el nacimiento, pero puede volverse más o menos evidente
a medida que el niño crece. La hemihiperplasia puede afectar regiones segmentarias del
cuerpo y / o órganos y tejidos específicos. Cuando se trata de varios segmentos, la
hemihiperplasia puede estar limitada a un lado del cuerpo (ipsilateral) o involucrar lados
opuestos del cuerpo (contralateral) [ 32 ].

Metabolic abnormalities — Neonatal hypoglycemia is well documented [4,33]. It poses

a significant risk for developmental sequelae if severe and undetected or untreated. In
those pregnancies deemed at increased risk for BWS either because of a positive family
history or detection of fetal omphalocele on ultrasound, the newborn should be evaluated
for hypoglycemia. Most cases of hypoglycemia are mild and transient; however, rarely,
hypoglycemia can persist and be refractory to treatment. Delayed onset of hypoglycemia
(ie, beyond the first two weeks of life) is also rarely observed.

Other, less common endocrine/metabolic/hematologic findings include

hypothyroidism, hyperlipidemia/hypercholesterolemia, and polycythemia [33,34].

Structural anomalies — Anterior abdominal wall defects, including omphalocele,

umbilical hernia, and diastasis recti, are common [1,10].

Much of the information regarding cardiovascular problems in BWS is anecdotal.

Cardiomegaly is commonly detected in infancy if a chest radiograph is done, but this
typically resolves without treatment. There are rare reports of cardiomyopathy.

Las anomalías renales incluyen displasia medular, sistema colector duplicado,

nefrocalcinosis, nefrolitiasis, riñón de esponja medular, cambios quísticos y nefromegalia
[ 35-39 ]. La hipercalciuria se puede encontrar en niños con BWS incluso en ausencia de
anomalías renales visualizadas por ultrasonido [ 35 ].

Se han notificado casos poco frecuentes de anomalías cerebrales de la fosa posterior en

pacientes con BWS que tienen participación del dominio impreso centromérico (dominio
2) [ 40 ]. (Ver 'Genética y patogénesis' arriba y 'Desarrollo' a continuación).

Neoplasia : los niños con BWS tienen un mayor riesgo de mortalidad asociado con
neoplasia. Los más comúnmente observados son el tumor de Wilms y el
hepatoblastoma, pero también el neuroblastoma, el carcinoma adrenocortical y el
rabdomiosarcoma, así como una gran variedad de otros tumores, tanto malignos como
benignos [ 41 ]. El riesgo estimado para el desarrollo de tumores en niños con BWS es
del 7,5 por ciento, con un rango de riesgos entre el 4 y el 21 por ciento [ 4,27,28,41-
46 ]. Este mayor riesgo de neoplasia se concentra en los primeros ocho años de vida. El
desarrollo del tumor es poco común en individuos afectados mayores de ocho años de
edad.

Desarrollo - El desarrollo generalmente es normal en niños con BWS a menos que

exista una anomalía cromosómica [ 40,47 ] o antecedentes de hipoxia o hipoglucemia
significativa no tratada. Los problemas neuroconductuales, como el trastorno del
espectro autista, se han notificado con mayor frecuencia en niños con BWS [ 48 ]; sin
embargo, estos casos fueron determinados solo por el informe de los padres. Se
necesitan estudios adicionales, incluidas evaluaciones formales del desarrollo
neurológico, para evaluar las frecuencias de estos problemas en BWS.
FENOTIPO - (EPI) CORRELACIONES DEL GENOTIPO - Una serie
de alteraciones genéticas y / o epigenéticas en los genes reguladores del crecimiento en
el cromosoma 11p15.5 se asocian con las correlaciones genotipo-fenotipo (epi)
específicas y diferentes riesgos de herencia.

Desarrollo tumoral : los individuos con disomía uniparental (UPD) de 11p15.5 o

ganancia de metilación en el centro de impresión H19 (IC1) conllevan el mayor riesgo de
desarrollo tumoral, principalmente tumor de Wilms o hepatoblastoma, pero también otros
que incluyen algunos tumores benignos (aproximadamente 16 y 30 por ciento,
respectivamente) [ 8,25,49-54 ]. Aquellos con pérdida de metilación materna en IC2
también tienen un mayor riesgo de aproximadamente 2.6 por ciento para los
tumores. Anteriormente, el riesgo de tumor de Wilms en niños con pérdida de metilación
materna en IC2 solo se informaba con poca frecuencia. Sin embargo, ahora se ha
informado sobre el tumor de Wilms en varios niños con BWS y pérdida de metilación
materna en IC2 [ 55 ] .] La falta de consenso sobre la importancia de estos hallazgos ha
generado diferentes recomendaciones para la vigilancia de tumores (ver "Vigilancia"
a continuación). Los individuos con mutaciones en el inhibidor de cinasa 1C dependiente
de ciclina ( CDKN1C ) tienen un riesgo bajo pero mayor de formación de tumores, y se
informa principalmente de neuroblastoma. Además, aquellos con alteraciones visibles
citogenéticamente tienen un riesgo muy bajo para el desarrollo de tumores.

Es de destacar que los niños clínicamente sospechosos de tener o BWS que no tienen
alteración molecular detectable tienen un riesgo significativo de desarrollo de
tumores. Esto probablemente se deba al mosaicismo somático del cromosoma 11p15.5
UPD u otras anomalías moleculares.

Aunque se han informado estas correlaciones, se recomienda la vigilancia tumoral

independientemente de la alteración constitucional molecular detectada. (Ver 'Vigilancia'
a continuación).

Hemihiperplasia : el mosaicismo somático para la UPD del cromosoma 11p15.5 que

produce alteraciones de la metilación en IC2 o IC1 se asocia con la hemihiperplasia
[ 9,56 ]. Con menor frecuencia, las alteraciones en IC1 e IC2 también se observan en la
hemihiperplasia.

Onfalocele : las alteraciones de IC2 y las mutaciones de CDKN1C se asocian con el

onfalocele [ 57 ].

Paladar hendido : solo se han notificado mutaciones de CDKN1C en pacientes con

BWS que tienen paladar hendido [ 58,59 ].

Retraso en el desarrollo - Retraso en el desarrollo se asocia con duplicaciones

citogenéticamente detectables que implican la copia paterna del cromosoma 11p15.5
[ 9,47,60 ], aunque también puede ser debido a la hipoglucemia neonatal significativa o
otras complicaciones perinatales, tales como prematuridad. Además, el retraso del
desarrollo con anomalías cerebrales de la fosa posterior ocurre raramente en asociación
con alteraciones de IC2 o mutaciones de CDKN1C [ 40 ].
Fenotipo severo BWS - Los casos de BWS graves han sido reportados en asociación
con niveles muy altos de mosaicismo somático para UPD paterno para el cromosoma
11p15.5 [ 61,62 ].

Antecedentes familiares positivos : la mayoría de los casos familiares de BWS se

deben a mutaciones en CDKN1C o microdeleciones de IC1 o, muy raramente,
microduplicaciones de IC2 [ 9,20,22,23,58,63-65 ]. La transmisión vertical de BWS
también puede ocurrir con translocaciones o inversiones del cromosoma 11p15.5.

Gemelos monocigóticos femeninos : existe una cantidad de gemelos monocigóticos

femeninos mayor de la esperada discordante para BWS [ 6 ]. Las mujeres afectadas
generalmente muestran pérdida de metilación en IC2. Por el contrario, los gemelos
monocigóticos masculinos menos frecuentemente observados muestran un amplio
espectro de alteraciones moleculares asociadas a BWS [ 61 ].

Subfertilidad / tecnología de reproducción asistida : la subfertilidad con o sin uso de

tecnología de reproducción asistida (ART) se asocia con un mayor riesgo de casos de
BWS debido a la pérdida de metilación en IC2 [ 56,66-68 ]. No está claro qué aspectos
específicos de la subfertilidad o su tratamiento impulsan esta asociación.

DIAGNÓSTICO : no existen criterios de consenso para el diagnóstico de BWS, aunque

la presencia de un subconjunto de hallazgos característicos se usa para conferir un
diagnóstico clínico. El fenotipo de BWS es muy variable y puede incluir tan solo dos de
las características clínicas reconocidas. Aproximadamente el 15 por ciento de los casos
de BWS son familiares. Por lo tanto, se debe obtener información específica con respecto
a los antecedentes familiares, incluidas las características parentales durante la infancia,
ya que pueden normalizarse con el tiempo. Además, se debe determinar el tipo de
concepción (es decir, la concepción natural versus la concepción asistida) y los hallazgos
relacionados con el embarazo, como el polihidramnios, la displasia mesenquimal
placentaria [ 29 ] y la prematurez. (Ver 'Manifestaciones clínicas' arriba
y 'Epidemiología' encima.)

En particular, los niños con fenotipos leves (p. Ej., Macroglosia y hernia umbilical) aún
tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores. Por lo tanto, debe haber un alto índice de
sospecha al evaluar niños con características clínicas mínimas en el espectro fenotípico
de BWS, particularmente si hay un historial familiar positivo (uno o más miembros de la
familia con un diagnóstico clínico de BWS o antecedentes o características que sugieren
BWS). En tales casos, se debe considerar el manejo médico anticipado (p. Ej., Vigilancia
tumoral) y las pruebas moleculares (ver 'Administración' a continuación). Como se indicó
anteriormente, la vigilancia tumoral no debe suspenderse en ausencia de una alteración
molecular detectable.

Pruebas genéticas : el análisis de la sonda de ligamiento múltiplex sensible a la

metilación (MS-MLPA) es el método más robusto clínicamente disponible para detectar
la mayoría de las etiologías epigenéticas y genéticas asociadas con BWS. MS-MLPA
detecta microdeleciones / microduplicaciones y alteraciones en la dosificación de genes
y la metilación del ADN, incluida la disomía uniparental (UPD) [ 63]] El mosaicismo
somático asociado con UPD puede conducir a señales débiles en MS-MLPA. La UPD se
puede confirmar mediante el análisis de repeticiones cortas en tándem cuando se sugiere
por alteraciones de metilación en ambos centros de impresión 1 y 2 (IC1 e IC2). Además,
la falla en detectar una alteración de metilación o UPD en un tejido (generalmente
leucocitos) no es concluyente, especialmente en casos que involucran
hemihiperplasia. Por lo tanto, se deben considerar las pruebas de al menos
dos poblaciones de tejidos / células , por ejemplo, leucocitos y piel.

Se requiere el análisis del cariotipo para detectar las extrañas translocaciones /

inversiones de novo y transmitidas por la madre y también detectar duplicaciones
derivadas del cromosoma 11p15.5 asociadas con BWS. Las translocaciones /
inversiones casi siempre interrumpen el miembro de la subfamilia KQT 1 ( KCNQ1 )
[ 14 ] dependiente de voltaje del canal de potasio y generalmente no son detectables por
MS-MLPA, porque la mayoría no muestra cambios en el número de copias del ADN o
cambios en la metilación del ADN.

La secuenciación del ADN es necesaria para detectar alteraciones genómicas en

el gen 1C ( CDKN1C ) del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina asociado con
BWS. Las mutaciones CDKN1C se observan esporádicamente (5 por ciento de los
casos) y en genealogías autosómicas dominantes modificadas por el padre preferencial
de transmisión de origen específico (40 por ciento de los casos) [ 59 ].

Diagnóstico prenatal : las indicaciones para pruebas prenatales pueden incluir a un

niño anterior con BWS o un historial familiar positivo de BWS. Las pruebas prenatales se
pueden realizar mediante muestreo de vellosidad coriónica (CVS) o amniocentesis, si se
conoce la anormalidad citogenética o genómica (p.
Ej., Microdeleción , mutación CDKN1C ) en el miembro de la familia afectado. El análisis
epigenético del cromosoma 11p15.5 en amniocitos es lo suficientemente confiable para
el diagnóstico prenatal [ 69 ], con la precaución de que el mosaicismo puede confundir
la confiabilidad del resultado de la prueba [ 70].] El análisis de las alteraciones de
metilación en CVS requiere una mayor validación antes de que pueda ofrecerse como
una prueba clínica, ya que se sabe que el estado de metilación del cromosoma 11p15.5
IC varía significativamente en los tejidos extra-embrionarios al principio del embarazo.

Las pruebas prenatales a través de la amniocentesis también pueden estar indicadas

para los hallazgos asociados con BWS detectados en la ecografía fetal, como onfalocele,
agrandamiento renal o macroglosia [ 71 ]. Un estudio de seguimiento de onfalocele fetal
aparentemente aislado (es decir, sin antecedentes familiares conocidos de BWS y sin
hallazgos adicionales detectados en la ecografía fetal) informaron BWS en 20 por ciento
de los casos en base a la evaluación clínica posterior y / o pruebas moleculares
[ 72 ]. Por lo tanto, se sugieren pruebas moleculares en tales casos.

El examen prenatal es una opción si no se conoce el defecto molecular o si no se realizan

pruebas prenatales invasivas. Este examen incluye la medición de la alfafetoproteína
sérica materna (AFP) para detectar defectos de la pared abdominal y la evaluación
ecográfica para evaluar los parámetros de crecimiento que pueden ser avanzados para
la edad gestacional (generalmente después de 24 semanas), defectos de la pared
abdominal, organomegalia, anomalías renales, paladar hendido , anomalías cardíacas y
macroglosia. Las mediciones de translucencia nucal entre las 10 y 14 semanas pueden
ser informativas [ 73 ], y la ecografía detallada se realiza típicamente a las 18 a 20
semanas y nuevamente a las 25 a 32 semanas de gestación.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL : la presentación de un recién nacido con grandes
parámetros de crecimiento ( tabla 1 y tabla 2 ), macroglosia y / o hipoglucemia debe
propiciar un examen clínico exhaustivo seguido de investigaciones pertinentes. En el
diagnóstico diferencial se deben considerar varios trastornos endocrinos y síndromes de
sobrecrecimiento, incluida la diabetes mellitus materna y el hipotiroidismo
congénito. (Ver "Bebé de una madre diabética" ).

Varios síndromes genéticos tienen características en común con BWS, pero se pueden
distinguir mediante pruebas genéticas, pruebas auxiliares (p. Ej., Imágenes cerebrales,
pruebas moleculares y / o bioquímicas) y seguimiento de la aparición de características
definitorias. El diagnóstico diferencial incluye:

●Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (tipo 1 MIM # 312870, tipo 2 MIM # 300209)

●Síndrome de Costello (MIM # 218040)

●Síndrome de Perlman (MIM # 267000)

●Síndrome de Sotos (MIM # 117550)

Para casos que involucran asimetría como un hallazgo aislado, es importante determinar
si la asimetría representa crecimiento excesivo (hemihiperplasia) [ 32,74-76 ] o
disminución del crecimiento (hemihipoplasia) ya que este último no se asocia con un
mayor riesgo de desarrollo tumoral. Las pruebas moleculares pueden aclarar que la
hemihipoplasia puede estar asociada con la hipometilación del centro de impronta 1 (IC1)
en oposición a la hemihiperplasia con la hipermetilación de IC1 o la disomía uniparental
del cromosoma 11p15.5 (UPD) [ 77 ]. (Consulte "Crecimiento" arriba y "Prueba genética"
más arriba).

ADMINISTRACIÓN

Evaluación después del diagnóstico inicial : se recomienda que las siguientes

evaluaciones establezcan la extensión de la enfermedad en un individuo diagnosticado
con BWS:

●Evaluación de la suficiencia de las vías respiratorias en presencia de macroglosia.

●Evaluación por parte de un especialista en alimentación si la macroglosia causa

dificultades importantes de alimentación.

●Evaluación de neonatos para hipoglucemia; evaluación por un endocrinólogo

pediátrico si la hipoglucemia es grave o persiste más allá de los primeros días de
vida.

●Examen de ultrasonido abdominal para evaluar la organomegalia, la anormalidad

estructural y los tumores. En el momento del diagnóstico o más adelante, se puede
considerar un examen de imagen por resonancia magnética (IRM) basal o una
tomografía computarizada (TC) del abdomen para detectar tumores [ 78 ].

●Evaluación cardíaca completa que incluye un electrocardiograma (ECG) y un

ecocardiograma antes de cualquier procedimiento quirúrgico o cuando se sospecha
una anomalía cardíaca en la evaluación clínica.
 ●Ensayo de alfa fetoproteína (AFP) en el momento del diagnóstico inicial para
evaluar la presencia de hepatoblastoma.

Tratamiento de las manifestaciones : se recomiendan las siguientes medidas para

las manifestaciones de la enfermedad que pueden aparecer a lo largo de la enfermedad:

●Pronta tratamiento de la hipoglucemia para reducir el riesgo de complicaciones del

sistema nervioso central. El inicio de la hipoglucemia es variable y, por lo tanto, se
debe informar a los padres sobre los síntomas de la hipoglucemia para que sepan
cuándo buscar la atención médica adecuada para su hijo.

●Reparación de la pared abdominal poco después del nacimiento para el

onfalocele. Esta cirugía generalmente es bien tolerada.

●Manejo de las dificultades que surgen de la macroglosia:

•Anticipación de las dificultades con la intubación endotraqueal [ 79 ].

•Evaluación pulmonar, que posiblemente incluya el estudio del sueño, para

abordar las inquietudes relacionadas con la posible apnea del sueño.

• Elmanejo de las dificultades de alimentación mediante el uso de pezones

especializados, como el pezón más largo recomendado para bebés con paladar
hendido o, raramente, el uso a corto plazo de la alimentación por sonda
nasogástrica.

•Seguimiento por un equipo craneofacial que incluye cirujanos plásticos,

ortodoncistas y logopedas familiarizados con la historia natural de BWS. El
crecimiento de la lengua se ralentiza con el tiempo, y el crecimiento de la
mandíbula puede acelerarse para adaptarse a la lengua agrandada. Algunos
niños se benefician de la cirugía de reducción de la lengua; sin embargo, la
reducción quirúrgica típicamente afecta la longitud de la lengua, no el
grosor. Los problemas cosméticos, de ortodoncia y del habla residuales pueden
requerir una evaluación / tratamiento adicional [ 80 ].

●Consulta con un cirujano ortopédico si la hemihiperplasia produce una diferencia

significativa en la longitud de la pierna. La cirugía puede ser necesaria durante la
pubertad temprana para cerrar la placa de crecimiento de la pierna más larga con el
fin de igualar la longitud final de la pierna.

●Referencia a un cirujano craneofacial si la hemihiperplasia facial es significativa.

●Tratamiento de neoplasias siguiendo protocolos estándar de oncología pediátrica.

●Intervenciones estándar, como programas de estimulación para bebés, terapia

ocupacional y física, y programas de educación individualizados para niños con
retraso en el desarrollo.

●Referencia de niños con anomalías estructurales del tracto renal o gastrointestinal

a los especialistas pertinentes.

Vigilancia : se recomienda la siguiente vigilancia en pacientes con BWS:

●Controle la hipoglucemia en los primeros días de vida mediante mediciones
aleatorias de glucosa en sangre para detectar la hipoglucemia asintomática y tener
un índice más alto de sospecha / conocimiento de los signos clínicos de
hipoglucemia.

●Detectar problemas de desarrollo como parte del cuidado de niños de rutina,

especialmente cuando hay antecedentes de hipoglucemia, prematurez o evidencia
de duplicación del cromosoma 11p15.5.

●Detección de tumores embrionarios [ 81] Los protocolos de detección varían en

diferentes ubicaciones geográficas. En algunos centros, el cribado se modifica en
función del resultado de la prueba molecular. Específicamente, en algunos centros,
no se recomienda la vigilancia para niños con pérdida de metilación en el centro de
impresión 2 (IC2). Sin embargo, en otros centros, la vigilancia tumoral se realiza
cada tres meses hasta la edad de ocho años para todos los niños con BWS
independientemente de la alteración molecular detectada, dado el riesgo pequeño
pero real de desarrollar tumores en el abdomen. Dicha detección también se lleva a
cabo para los niños sin alteración molecular detectada. Las decisiones basadas en
la evidencia con respecto a la vigilancia del tumor deben esperar los resultados de
un estudio a gran escala prospectivo, diseñado apropiadamente y modalidades
mejoradas de prueba de diagnóstico molecular.

•Ecografía abdominal cada tres meses hasta la edad de cuatro años

[ 45,78,82,83 ] y ecografía renal que incluye las glándulas suprarrenales cada
tres meses entre las edades de cuatro años y ocho años [ 55,81,84 ].

•Mida la concentración sérica de AFP cada dos o tres meses en los primeros
cuatro años de vida para la detección temprana del hepatoblastoma [ 82 ]. La
concentración sérica de AFP puede estar levemente elevada en niños con BWS
en el primer año de vida en ausencia de hepatoblastoma [ 85 ]. Si la AFP es
elevada en ausencia de una lesión sospechosa en las imágenes, la medición
de seguimiento de la concentración sérica de AFP más las pruebas de función
hepática basal de cuatro a seis semanas más tarde puede usarse para
determinar la tendencia en las concentraciones séricas de AFP a lo largo del
tiempo. Si no se observa una disminución en la concentración de AFP, es
apropiado referirse a un oncólogo y / o realizar una búsqueda exhaustiva de un
tumor subyacente [ 86 ].

•Se han sugerido la radiografía de tórax periódica y los análisis de ácido

homovanílico (HVA) urinario y ácido vanilmandélico (VMA) para detectar el
neuroblastoma, pero no se han incorporado a la mayoría de los protocolos de
detección, debido a su bajo rendimiento.

●Evaluar las anomalías renales como parte del examen de ultrasonido abdominal
para la detección de tumores embrionarios en pacientes de ocho años o
menos. Evalúe a las personas de más de ocho años de edad hasta la adolescencia
con un examen de ultrasonido renal anual o semestral para identificar aquellas que
requieren una evaluación / manejo posterior ya que la nefrocalcinosis, la nefrolitiasis
y el riñón de esponja medular se desarrollan más adelante.
 ●Considerar la medición de la relación urinaria de calcio / creatinina anualmente o
bianualmente ya que puede ser anormal en individuos con enfermedad renal que
tienen exámenes de ultrasonido renal normal [ 35 ].

●Se debe considerar la posibilidad de ofrecer vigilancia tumoral para aquellos casos
que presenten un fenotipo "leve" (ver "Diagnóstico" más arriba). Además, se sugiere
la vigilancia tumoral para el gemelo monocigótico clínicamente no afectado de un
niño con BWS debido a la posibilidad de mosaicismo de bajo nivel y circulación fetal
compartida.

El asesoramiento genético - asesoramiento genético con respecto a BWS etiología y

riesgo de recurrencia (es decir, el riesgo de un niño afectado posterior) es más precisa
si se dispone de los datos de una evaluación diagnóstica completa, incluyendo las
pruebas molecular. Estos datos incluyen antecedentes familiares, hallazgos clínicos,
cariotipo, análisis de sonda de ligamiento múltiplex sensible a la metilación (MS-MLPA)
e inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1C ( CDKN1C ) si está indicado.

El riesgo de recurrencia es bajo si las pruebas moleculares revelan disomía uniparental

(UPD) o una alteración de la metilación en ausencia de una alteración genómica
transmisible. La información sobre el riesgo de recurrencia para algunos de los subtipos
moleculares sigue siendo teórica ya que hay una escasez de datos empíricos
confirmatorios. Esto es especialmente relevante cuando se brinda asesoramiento
genético a individuos afectados con un riesgo de recurrencia teóricamente bajo (p. Ej.,
UPD para el cromosoma 11p15, alteraciones de la metilación en IC2). Las pruebas
moleculares generalmente no están indicadas para los padres u otros miembros de la
familia cuando se encuentra UPD, ya que estos casos surgen a través de la
recombinación somática postzigótica. Se recomiendan estudios parentales si se
encuentran alteraciones genómicas (p. Ej., Anomalías del
cariotipo, CDKN1C mutaciones, o microduplicaciones o microdeleciones de la región del
cromosoma 11p15.5).

Las alteraciones moleculares que se asocian con riesgo de recurrencia significativo

incluyen:

●Transmisión materna del cromosoma 11p15.5 translocación / inversión [ 4 ]

●Transmisión materna de la mutación CDKN1C [ 64 ]

●Duplicación cromosómica 11p15.5 de origen paterno [ 60 ]

●11p15.5 microdeleción / microduplicación [ 22 ]

Las pruebas moleculares o el análisis cromosómico están indicados para ambos padres
y potencialmente para otros miembros de la familia si se encuentra en el probando una
translocación o inversión que involucre el cromosoma 11p15.5 o
una mutación CDKN1C . El riesgo de recurrencia es del 50 por ciento
para las mutaciones CDKN1C y para las translocaciones o inversiones que involucran al
cromosoma 11p15.5 si el progenitor transmisor es la madre [ 64 ]. El riesgo es bajo si la
mutación CDKN1C se encuentra en el padre; sin embargo, al menos un caso de BWS y
transmisión paterna de una mutación CDKN1C ha sido reportado en la literatura [ 65] El
riesgo de recurrencia para las duplicaciones derivadas del padre no se define
específicamente, pero es probable que sea significativo si el padre lleva a cabo una
translocación. Se han informado transmisiones familiares que incluyen microdeleciones
de IC1, y raramente de IC2. Por lo tanto, las pruebas de los padres están indicadas
cuando se identifican estas alteraciones [ 22,23,63 ].

El riesgo de recurrencia se puede estimar empíricamente en el caso de un historial

familiar positivo en ausencia de un resultado anormal de la prueba genética. La
información incorporada en tales estimaciones incluye el sexo y el estado potencial del
portador del padre transmisor. Deben considerarse todas las etiologías potenciales
consistentes con los antecedentes familiares positivos. El riesgo de recurrencia de BWS
en los casos en que no existe una causa identificada puede ser tan alto como 50 por
ciento. El mosaicismo gonadal sigue siendo una posibilidad, aunque no se ha informado
hasta la fecha. Debe considerarse cuando hay más de una descendencia afectada y /
o no se encuentra que los padres porten una microdeleción o mutación transmisible
asociada con BWS.

PRONÓSTICO - Los bebés con BWS tienen un mayor riesgo de mortalidad debido
principalmente a complicaciones de prematuridad, macroglosia, hipoglucemia, tumores
y, raramente, cardiomiopatía. Una tasa de mortalidad reportada previamente del 20 por
ciento puede ser una sobreestimación dadas las mejoras en el reconocimiento y el
tratamiento del síndrome [ 4,28,62 ]. El pronóstico generalmente es favorable después
de la infancia. Sin embargo, pueden ocurrir complicaciones en la adolescencia / edad
adulta (p. Ej., Displasia medular renal, subfertilidad en hombres). Tales problemas
pueden estar asociados con subtipos moleculares específicos [ 87 ]. (Ver 'Correlaciones
de fenotipo- (epi) genotipo' más arriba.)

RESUMEN

● Elsíndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) es un trastorno de sobrecrecimiento

pediátrico que implica una predisposición al desarrollo
tumoral. (Ver 'Introducción' arriba).

●BWS generalmente ocurre esporádicamente, pero la transmisión familiar ocurre en

aproximadamente el 15 por ciento de los casos. (Ver 'Epidemiología' más arriba.)

● Ladesregulación de genes impresos dentro de la región del cromosoma 11p15.5

da como resultado el fenotipo BWS. Sin embargo, se identifica una alteración
molecular del cromosoma 11p15 solo en aproximadamente el 80 por ciento de las
personas con BWS. Esto puede deberse al mosaicismo somático de bajo nivel en el
tejido muestreado para las pruebas u otros loci genómicos que probablemente estén
involucrados en la etiología de BWS. (Ver 'Genética y patogénesis' arriba).

●Las características distintivas de BWS son onfalocele (exomphalos), macroglosia

y macrosomía (gigantismo). Sin embargo, la presentación clínica es muy variable y
algunos casos carecen de estas características. (Consulte "Manifestaciones
clínicas" más arriba).

●Una serie de alteraciones genéticas y / o epigenéticas en los genes reguladores

del crecimiento en el cromosoma 11p15.5 se asocian con las correlaciones fenotipo
específicas (genotipo epi) y diferentes riesgos de recurrencia. (Ver 'Correlaciones de
fenotipo- (epi) genotipo' más arriba.)

●No existen criterios de consenso para el diagnóstico de BWS, aunque la presencia

de un subconjunto de hallazgos asociados se usa para conferir un diagnóstico
clínico. Las pruebas moleculares se pueden incorporar para determinar el defecto
genético preciso y confirmar el diagnóstico. El análisis de sonda de ligadura
múltiplex sensible a la metilación (MS-MLPA) es el método más robusto disponible
para detectar la mayoría de las etiologías epigenéticas y genéticas asociadas con
BWS. Las pruebas prenatales están disponibles. (Ver 'Diagnosis' arriba).

●El diagnóstico diferencial incluye causas genéticas y no genéticas de macrosomía

( tabla 1 y tabla 2 ). (Consulte "Diagnóstico diferencial" más arriba).

●La evaluación inicial incluye la evaluación de la hipoglucemia, la suficiencia de las

vías respiratorias, las dificultades de alimentación y la detección de tumores. La
vigilancia incluye el control de la hipoglucemia, tumores, problemas de desarrollo y
enfermedad renal. (Ver 'Administración' arriba).

● Loscasos que involucran la disomía uniparental (UPD) surgen de la recombinación

somática postzigótica y, por lo tanto, no se sabe que estén asociados con un riesgo
significativamente aumentado de recidiva. Se recomiendan estudios parentales si se
encuentran alteraciones genómicas (p. Ej., Anomalías del cariotipo, mutaciones
del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 1C [ CDKN1C ] o microduplicaciones
o microdeleciones de la región del cromosoma 11p15.5), y estos resultados de
prueba se incorporan en estimaciones de recurrencia riesgos (Ver 'Asesoramiento
genético' más arriba).

●Los bebés con BWS tienen un mayor riesgo de mortalidad, principalmente debido
a complicaciones de la prematurez, macroglosia, hipoglucemia, tumores y,
raramente, cardiomiopatía. El mayor riesgo de neoplasia se concentra en los
primeros ocho años de vida. Por lo tanto, el pronóstico generalmente es favorable
después de la primera infancia. (Ver 'Pronóstico' arriba).