Introdução

Modelo de Cox
Exemplo de uso do programa R
Exemplo com covariável contínua

Modelo de Regressão de Cox

O modelo de Cox com taxas de falhas proporcionais

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e

Aplicações

IME-USP

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução
O modelo de Cox
Modelo de Cox
Taxas de falhas proporcionais
Exemplo de uso do programa R
Interpretação
Exemplo com covariável contínua

Introdução

Modelo de Cox(1972,1975)
Não pressupõe um modelo paramétrico para os tempos de
falha
Generaliza o teste log-rank
Modelo de regressão (ajuste de várias covariáveis
simultaneamente)
→ Detecção de diferenças não observáveis em análises
univariadas
Em sua forma mais simples, é um modelo com taxas de
falhas proporcionais

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução
O modelo de Cox
Modelo de Cox
Taxas de falhas proporcionais
Exemplo de uso do programa R
Interpretação
Exemplo com covariável contínua

Taxas de falhas proporcionais

Taxas de falhas proporcionais

α(t | X ) = α0 (t) exp{X 0 β}

X : vetor com p covariáveis

β: vetor com p parâmetros (desconhecidos)
α0 (t): função de taxa de falha basal (referência)

No modelo de Cox:
α0 (t) é arbitrária

Note que
α0 (t) ≥ 0, ∀t ≥ 0
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 Introdução
O modelo de Cox
Modelo de Cox
Taxas de falhas proporcionais
Exemplo de uso do programa R
Interpretação
Exemplo com covariável contínua

Interpretação de parâmetros - Dummy

α(t | X ) = α0 (t) exp{X 0 β}

Suponha p = 1 com

0, se grupo A
X =
1, se grupo B
Então,
α(t | X = 1)
= eβ
α(t | X = 0)

Interpretação
Por exemplo, se eβ = 0,80, a taxa com que as falhas ocorrem
para o grupo B é 80% da taxa com que as falhas ocorrem para
o grupo A.
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Introdução
O modelo de Cox
Modelo de Cox
Taxas de falhas proporcionais
Exemplo de uso do programa R
Interpretação
Exemplo com covariável contínua

X quantitativa (ex.: idade)

α(t | X + 1)
= eβ
α(t | X )

Taxas de falhas proporcionais: não depende do tempo

Interpretação
Para um acréscimo de 1 unidade (mês, dia, ano...) na idade, a
taxa de falha é multiplicada por eβ . Se eβ = 1,20, então, ao
aumentar a idade em uma unidade, a taxa com que as falhas
ocorrem aumenta em 20%.

eβ muito pequeno ou muito grande ⇒ escala de X

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução
Estimação
Modelo de Cox
Testes
Exemplo de uso do programa R
Comentários
Exemplo com covariável contínua

Estimação no modelo de Cox

0
α(t | X ) = α0 (t)eX β

β: Parâmetro de interêsse primário

α0 (·): Parâmetro de pertubação

Verossimilhança Parcial
n 0
!δi
Y eX i β
L1 (β) = P X 0` β
(1)
i=1 `∈R(i) e

R(i) : índices das u.e. em risco na i-ésima falha

b (E.M.V.P.)
Maximização de L1 (·) ⇒ β
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 Introdução
Estimação
Modelo de Cox
Testes
Exemplo de uso do programa R
Comentários
Exemplo com covariável contínua

Teste de Hipóteses

H0 : β = β 0

- Não é possível obter a distribuição exata do EMVP

Distribuição assintótica do EMVP
D
b − β ) −→
[io (β 0 )]−1/2 (β 0 Np (0; I p )

io (·): matriz de informação observada

I p : matriz identidade de dimensão p × p
Três testes assintóticos são usualmente utilizados:
1 Teste de Wald
2 Teste de Rao ou Escore
3 Teste da Razão de Verossimilhanças (parciais)
MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução
Estimação
Modelo de Cox
Testes
Exemplo de uso do programa R
Comentários
Exemplo com covariável contínua

Teste de Wald
A estatística de teste é dada pela forma quadrática
b − β )0 [io (β)](
W = (β b β b −β )
0 0

Segue pela distribuição assintótica do EMVP que, sob

Ho : β = β 0 ,
Convergência de W
Soh H0 ,
W −→ χ2p ,
D
n→∞

p: dimensão do espaço paramétrico associado a β

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução
Estimação
Modelo de Cox
Testes
Exemplo de uso do programa R
Comentários
Exemplo com covariável contínua

Teste de Rao - Escore

R = [U(β 0 )]0 [io (β 0 )]−1 [U(β 0 )]

U(·): função escore

Pode ser mostrado que, sob H0 : β = β 0 ,
Convergência de R
Sob H0 ,
R −→ χ2p ,
D
n→∞

p: dimensão do espaço paramétrico associado a β

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

 Introdução
Estimação
Modelo de Cox
Testes
Exemplo de uso do programa R
Comentários
Exemplo com covariável contínua

Teste da razão de verossimilhanças parciais

b
Λ = −2 × {log[L1 (β 0 )] − log[L1 (β)]}

L1 (·): verossimilhança parcial

Convergência de Λ
Sob H0 ,
Λ −→ χ2p ,
D
n→∞

p: diferença entre as dimensões dos espaços

paramétricos irrestrito e restrito por H0

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução
Estimação
Modelo de Cox
Testes
Exemplo de uso do programa R
Comentários
Exemplo com covariável contínua

Comentários

H0 : β = β 0

Estatísticas de testes

b − β )0 [io (β)](
W = (β b β b −β )
0 0
R = [U(β 0 )]0 [io (β 0 )]−1 [U(β 0 )]
b
Λ = −2 × {log[L1 (β 0 )] − log[L1 (β)]}

Os testes são assintoticamente equivalentes

O teste baseado em R não utiliza o EMVP
Λ é o teste mais poderoso entre os três (deve ser
escolhido em caso de discrepância dos resultados
MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos

Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

Exemplo: Avaliação de uma droga cancerígena

n = 100 ratos
Zi : tempo entre inoculação de células cancerosas e
aparecimento de tumor ou censura
δi : indicador de evento (aparecimento do tumor=1)
Xi : dummy indicando droga (1) ou placebo (0)
tempo delta tratamento
101 0 1
104 0 1
104 0 1
77 0 1
89 0 1
88 1 1
.. .. ..
. . .
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 Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos
Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

Análise Descritiva

Leitura dos dados e gráfico KM

> ratos <- read.table("ratos.dat",header=T)
> library(survival)
> ratos.km<-survfit(Surv(tempo,delta)∼trat,ratos)
> plot(ratos.km, lty = c(1,2),lwd = c(3,3),las=1,
xlab="Tempo", ylab="Porcentagem de animais livres
de tumor")
> legend(15, 0.4, c("Placebo","Droga"),
lty=c(1, 2),lwd=c(3, 3))

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos

Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

Análise Descritiva - Kaplan-Meier

1.0

0.8
Porcentagem de animais livres de tumor

0.6

0.4
Placebo
Droga

0.2

0.0

0 20 40 60 80 100

Tempo

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Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos

Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

Análise Descritiva

Teste log-rank
> survdiff(Surv(tempo,delta)∼trat,ratos,rho=0)

Chisq= 15.2 on 1 degrees of freedom,p=9.75e-05

Teste Gehan-Wilcoxon
> survdiff(Surv(tempo,delta)∼trat,ratos,rho=1)

Chisq= 14 on 1 degrees of freedom, p= 0.000182

Evidências de que a droga altera o desenvolvimento de

tumores em ratos
MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox
 Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos
Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

Ajuste do Modelo de Cox no R

Função coxph
coxph(formula, data=parent.frame(), weights,
subset,na.action, init, control,
method=c("efron","breslow","exact"),
singular.ok=TRUE, robust=FALSE, model=FALSE,
x=FALSE, y=TRUE,...)

Obs.:
formula: Surv(tempo,delta)∼cov1+cov2+· · ·
data: conjunto de dados (data-frame)
method: Método para lidar com observações empatadas

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos

Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

coxph aplicado aos dados dos ratos

Comando R
> coxph(Surv(tempo,delta) ∼ trat, ratos)

coef exp(coef) se(coef) z p

trat 1.64 5.14 0.465 3.52 0.00044
Likelihood ratio test=15.3 on 1 df, p=9e-05 n= 100

Teste de Wald para efeito individual de droga p = 0,00044

Teste da razão de verossimilhanças p < 0,001
Taxa de falha relativa igual a 5,14:
A taxa de ocorrência de tumores em ratos que
recebem a droga é 5 vezes a taxa associada a ratos
que recebem placebo
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Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos

Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

Mais informações
Comando summary
> summary(coxph(Surv(tempo,delta)∼trat,ratos))

coef exp(coef) se(coef) z p

trat 1.64 5.14 0.465 3.52 0.00044
exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
trat 5.14 0.195 2.06 12.8
Rsquare= 0.142 (max possible= 0.901 )
Likelihood ratio test= 15.3 on 1 df, p=9e-05
Wald test = 12.4 on 1 df, p=0.000439
Score (logrank) test = 15.2 on 1 df, p=9.43e-05

Intervalo de confiança para taxa de falha relativa

Testes de Wald global (no caso é igual ao individual)
Teste de Rao-Escore (no caso igual ao log-rank)
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 Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos
Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

Taxas de falhas proporcionais

α(t | X ) = α0 (t) exp(X β)

Lembrando que
n Z t o
S(t | X ) = exp − α(s | X )ds
0

vem que n Z o
t
Xβ
S(t | X ) = exp − α0 (s) exp{X 0 β}ds = [S0 (t)]e
0

e assim
log[− log(S(t | X ))] = log[A0 (t)] + X β
A0 (·): função de taxa de falha acumulada para placebo

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos

Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

Verificação da suposição de taxa de falha proporcional

Para taxas de falhas proporcionais,

log[− log(S(t | X ))] = log[A0 (t)] + X β

Para o grupo placebo,

log[− log(S(t | X ))] = log[A0 (t)]

Para o grupo que recebe a droga,

log[− log(S(t | X ))] = log[A0 (t)] + β

Característica esperada
Curvas para placebo e droga paralelas
MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução Dados de crescimento de tumores em ratos

Modelo de Cox Análise Descritiva
Exemplo de uso do programa R Ajuste do modelo de Cox
Exemplo com covariável contínua Suposição de taxas de falhas proporcionais - verificação

Averiguação para os dados dos Ratos

Avaliação através do estimador Kaplan-Meier
> plot(ratos.km,mark.time=F,fun=’cloglog’,
xlim=c(30,110),las=1)

−1

−2

−3

−4

40 60 80 100

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

 Introdução
Dados de leucemia
Modelo de Cox
Ajuste no R
Exemplo de uso do programa R
Interpretação
Exemplo com covariável contínua

Dados de leucemia - Arquivo anderson.dat

Variáveis
Coluna 1: ID - Identificação
Coluna 2: tempo - Tempo (semanas) de remissão dos
sintomas
Coluna 3: delta - indicador de censura
Coluna 4: Sexo - 0 masculino, 1 feminino
Coluna 5: logcgb - log da contagem de globulos brancos
Coluna 6: Rx - tratamento: 0 novo, 1 padrão

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução
Dados de leucemia
Modelo de Cox
Ajuste no R
Exemplo de uso do programa R
Interpretação
Exemplo com covariável contínua

comando coxph
> anderson <- read.table("anderson.dat",header=T)
> coxph(Surv(tempo,delta)∼sexo+logcgb+Rx,anderson)

Saída
coef exp(coef) se(coef) z p
sexo 0.416 1.52 0.460 0.905 3.7e-01
logcgb 1.706 5.51 0.345 4.947 7.5e-07
Rx 1.700 5.47 0.483 3.519 4.3e-04
likelihood ratio test=49.6 on 3 df, p=9.55e-11 n=
42, number of events= 30

Testes de Wald individual: Sexo não é estat. significante

Teste da razão de verossimilhanças (H0 : todos
parâmetros são nulos): rejeita-se H0

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução
Dados de leucemia
Modelo de Cox
Ajuste no R
Exemplo de uso do programa R
Interpretação
Exemplo com covariável contínua

Modelo Final

comando coxph
>summary(coxph(Surv(tempo,delta)∼logcgb+Rx,anderson)

Saída
coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
logcgb 1.717 5.566 0.344 4.99 5.96e-07 ***
Rx 1.534 4.635 0.441 3.47 0.000513 ***
exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
logcgb 5.566 0.1797 2.837 10.92
Rx 4.634 0.2158 1.951 11.01
Rsquare= 0.687 (max possible= 0.988 )
Likelihood ratio test= 48.8 on 2 df, p=2.50e-11
Wald test = 34 on 2 df, p=4.21e-08
Score (logrank) test = 47.2 on 2 df, p=5.66e-11

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

 Introdução
Dados de leucemia
Modelo de Cox
Ajuste no R
Exemplo de uso do programa R
Interpretação
Exemplo com covariável contínua

coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)

logcgb 1.717 5.566 0.344 4.99 5.96e-07
Rx 1.534 4.635 0.441 3.47 0.000513

O teste de Wald individual indica que os dois fatores são

estatisticamente significantes

Rsquare= 0.687 (max possible= 0.988 )

Likelihood ratio test= 48.8 on 2 df, p=2.50e-11
Wald test = 34 on 2 df, p=4.21e-08
Score (logrank) test = 47.2 on 2 df, p=5.66e-11

As três estatísticas globais levam à mesma conclusão

MAE 514 - Introdução à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo de Regressão de Cox

Introdução
Dados de leucemia
Modelo de Cox
Ajuste no R
Exemplo de uso do programa R
Interpretação
Exemplo com covariável contínua

Interpretação

coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)

logcgb 1.717 5.566 0.344 4.99 5.96e-07
Rx 1.534 4.635 0.441 3.47 0.000513

Para um mesmo valor de logcgb, a taxa com que os

sintomas retornam para pacientes submetidos ao
tratamento tradicional é aproximadamente 4.5 vezes a
taxa de pacientes submetidos ao novo tratamento.
Para um mesmo tratamento, um acréscimo de uma
unidade no logcgb aproximadamente multiplica por seis a
taxa de retorno dos sintomas.

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