INMUNODEPRESIÓN

Los fármacos inmunodepresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmunitaria en

receptores de trasplantes de órganos y en enfermedades autoinmunitarias. Sin embargo, tales
tratamientos requieren el uso de por vida y deprimen de manera inespecífica la totalidad del
sistema inmunitario. En el trasplante, las principales clases de fármacos inmunodepresores
son:

• Glucocorticoides.

• Inhibidores de la calcineurina.

• Fármacos antiproliferativos/antimetabólicos.

• Productos biológicos (anticuerpos).

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

Los fármacos inmunodepresores más eficaces son los inhibidores de la calcineurina,

ciclosporina y tacrolimús, los cuales actúan en las vías de señalización intracelular inducidas
como consecuencia de la activación de los receptores de los linfocitos T. La ciclosporina E
tacrolimús se unen a una inmunofilina (ciclofilina para la ciclosporina o FKBP-12 para el
tacrolimús) ocasionando una interacción con la calcineurina para antagonizar su actividad de
fosfatasa.

TACROLIMÚS

El tacrolimús es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Se ha

convertido en el inhibidor preferido de la calcineurina.

Mecanismo de acción.

Al igual que la ciclosporina, el tacrolimús inhibe la activación de los linfocitos T al inhibir la

calcineurina; se une a una proteína intracelular, la proteína transportadora de FK506-12 (FKBP-
12), una inmunofilina estructuralmente relacionada con la ciclofilina. Luego se forma un
complejo de tacrolimús-FKBP-12, Ca2+, calmodulina y calcineurina y se inhiben la actividad de
calcineurina fosfatasa. La inhibición de la actividad de fosfatasa evita la desfosforilación y
translocación nuclear de NFAT y se inhiben la activación de los linfocitos T.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción.

El tacrolimús se encuentra disponible para su administración oral en forma de cápsulas (0.5, 1

y 5 mg) y en solución inyectable (5 mg/ml). Por la variabilidad entre los diferentes individuos,
se necesita individualizar la dosis para lograr un tratamiento óptimo. Las concentraciones
ideales se encuentran en 10 a 15 ng/ml en el periodo perioperatorio temprano y en 100 a 200
ng/ml tres meses después del trasplante. La absorción gastrointestinal (GI) es incompleta y
variable. La semivida del tacrolimús es cercana a 12 h; se metaboliza ampliamente en el hígado
por acción de CYP3A.

Usos terapéuticos.

El tacrolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de alotrasplantes de órganos sólidos.
La dosis oral inicial recomendada es de 0.2 mg/kg por día para pacientes adultos con
trasplante renal, en dos dosis divididas con intervalos de 12 h. Esta dosis tiene por objeto
lograr concentraciones sanguíneas típicas en el intervalo de 5 a 20 mg/ml.

Toxicidad.

El uso de tacrolimús se asocia con nefrotoxicidad, neurotoxicidad (p. ej., temblor, cefalea,
trastornos motores, convulsiones), síntomas GI, hipertensión, hiperpotasemia, hiperglucemia y
diabetes.

CICLOSPORINA.

La ciclosporina (ciclosporina A) es un polipéptido cíclico por un grupo de 11 aminoácidos,

producido por el hongo Beauveria nivea. Al nivel del sistema inmunitario, es más eficaz contra
los mecanismos inmunitarios dependientes de linfocitos T, como los que participan en el
rechazo de trasplantes. Inhibe la traducción de señales desencadenada por antígenos en los
linfocitos T. La ciclosporina también incrementa la expresión del factor transformador de
crecimiento beta (TGF β), un inhibidor potente de la proliferación de linfocitos T estimulada
por IL-2 y de la generación de linfocitos T citotóxicos (CTL).

Absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Como la ciclosporina es muy lipófila y sumamente hidrófoba, para su administración clínica se

utiliza aceite de ricino u otras estrategias para asegurar su solubilización. La ciclosporina puede
administrarse por vía oral o intravenosa. La preparación intravenosa se presenta en forma de
solución en un vehículo con etanol-aceite de ricino polioxietilado, que debe diluirse en
solución de NaCl 0.9% o en solución glucosada. Las formas de dosificación oral incluyen
cápsulas de gelatina blanda y soluciones orales. Las unidades de trasplante deben informar a
los pacientes que las preparaciones de ciclosporina no pueden ser intercambiadas por otra, ya
que esto conlleva el riesgo de inmunodepresión inadecuada o de incremento de la toxicidad.

La absorción de ciclosporina es incompleta después de la administración oral y varía con el

paciente y con la formulación utilizada. La eliminación de la ciclosporina de la sangre suele ser
difásica, con una semivida terminal de 5 a 18 h. Después de la administración oral de
ciclosporina la concentración sanguínea máxima ocurre en 1.5 a 2 h. La administración de
alimentos retrasa y disminuye la absorción. En presencia de insuficiencia hepática se requiere
ajuste de la dosis. No suelen ser necesarios los ajustes en pacientes con diálisis o insuficiencia
renal.

Usos terapéuticos.

La ciclosporina por lo general se combina con otros fármacos, en especial con glucocorticoides
y con azatioprina o micofenolato y con sirolimús. No suele administrarse la dosis inicial
después del trasplante por el riesgo de posible nefrotoxicidad. La dosificación se guía con base
en los signos de rechazo (dosis demasiado bajas) o efectos tóxicos renales o de otro tipo (dosis
demasiado elevadas) y con la vigilancia estrecha de las concentraciones sanguíneas.

Toxicidad.

Las principales reacciones secundarias al tratamiento con ciclosporina son la disfunción renal e
hipertensión; a menudo también ocurre temblor, hirsutismo, hiperlipidemia e hiperplasia
gingival. Ocurre hipertensión en casi 50% de los individuos con trasplante renal. Ocurre
nefrotoxicidad en la mayor parte de los pacientes y es la principal razón para interrumpir o
modificar el tratamiento.
OTROS FÁRMACOS

SIROLIMÚS

El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces

hygroscopicus; inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación de otros receptores de
factores de crecimiento en los linfocitos T y para IL-2. Al igual que la ciclosporina y tacrolimús,
la acción terapéutica del sirolimús requiere la formación de un complejo con una inmunofilina,
en este caso FKBP-12. El complejo de sirolimús-FKBP-12 se une a las proteínas cinasas mTOR y
las inhibe.

Administración, distribución, metabolismo y excreción.

Después de su administración oral, el sirolimús se absorbe con rapidez y alcanza

concentraciones sanguíneas máximas en casi 1 h después de una sola dosis en individuos sanos
y en cerca de 2 h después de múltiples dosis orales en pacientes sometidos a trasplante renal.
Casi 40% del sirolimús en plasma se encuentra unido a proteínas, en especial a la albúmina.
Aunque algunos de sus metabolitos son activos, el sirolimús es el principal compuesto activo
en la sangre total y contribuye con más de 90% del efecto inmunodepresor. La semivida en
sangre después de múltiples dosis en pacientes estables con tras plante renal es de 62 h.

Usos terapéuticos.

El sirolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, por lo general
en combinación con dosis reducidas de inhibidores de calcineurina y glucocorticoides; se ha
utilizado con glucocorticoides y micofenolato para evitar el daño renal permanente. Los
regímenes de dosificación de sirolimús son relativamente complejos con concentraciones
sanguíneas por lo general mantenidas entre 5 y 15 ng/ml.

Toxicidad.

El uso de sirolimús en pacientes con trasplante renal se asocia con incremento de las
concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos. Aunque la inmunoterapia con sirolimús
por sí misma no es nefrotóxica, los pacientes tratados con ciclosporina más sirolimús tienen
alteración de la función renal. Otros efectos secundarios incluyen anemia, leucopenia,
trombocitopenia, aftas bucales, hipopotasemia, proteinuria y efectos GI. Puede ocurrir retraso
de la cicatrización de heridas con el uso de sirolimús.