Limitaciones para Crear Nuevos Fármacos para el

Tratamiento de los Pacientes Esquizofrénicos

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
The Evolution of Drug Development
in Schizophrenia: Past Issues and Future Opportunities
de
Carpenter W, Koenig J
integrantes de
University of Maryland School of Medicine, Baltimore, EE.UU.
El artículo original, compuesto por 19 páginas, fue editado por
Neuropsychopharmacology
33(9):2061-2079, Ago 2008

Los fármacos disponibles para el tratamiento

de los pacientes esquizofrénicos poseen mecanismos de acción similares
y no modifican el funcionamiento cognitivo, los síntomas negativos
o la calidad de vida en forma considerable.

Introducción minución de los síntomas depresivos, de la agresividad y de

De acuerdo con lo estimado, la esquizofrenia afecta del
0.5% al 0.8% de la población mundial. Esta enfermedad es
heterogénea desde el punto de vista clínico y generalmente
se manifiesta durante la adolescencia y el inicio de la adultez,
aunque en mujeres puede observarse un inicio sintomático
más tardío. Si bien los síntomas psicóticos definen el diag-
nóstico de esquizofrenia, existe un período subclínico ante-
rior caracterizado por una disfunción cognitiva, afectiva y
motivacional que conlleva trastornos sociales y ocupaciona-
les y se asocian con morbilidad a largo plazo. En general, la
evolución clínica se relaciona con períodos de exacerbación
y remisión completa o parcial de los síntomas.
La esquizofrenia conlleva un costo financiero y humano
considerable y constituye un problema a nivel de la salud
pública. El tratamiento farmacológico es, en la mayoría de
los casos, un componente esencial para el abordaje de los
pacientes esquizofrénicos ya que disminuye los síntomas y
los índices de recaída. La introducción de la clorpormazina
en 1952 suscitó la creación de aproximadamente 50 anti-
psicóticos adicionales, cuya acción terapéutica reside en el
bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2, aunque tam-
bién se observan otros mecanismos de acción. Por ejemplo,
el aripiprazol es un agonista parcial de dichos receptores, en
tanto que la clozapina posee una cinética de unión y sepa-
ración rápida de éstos. A pesar de la disponibilidad de estos
fármacos, la evolución a largo plazo de los pacientes esqui-
zofrénicos es, en general, desfavorable.
La mayoría de las drogas empleadas en la actualidad en
pacientes esquizofrénicos están destinadas a mejorar los sín-
tomas psicóticos. En este sentido, los fármacos disponibles
son generalmente similares, aunque la clozapina tiene un
nivel de eficacia superior en pacientes con cuadros resisten-
tes. No obstante, los antipsicóticos típicos o de primera ge-
neración tienen la desventaja de generar efectos adversos
como la disforia, las distonías, la acatisia, las discinesias y
los parkinsonismos. Además, pueden prolongar o exacerbar
los síntomas depresivos y afectar el funcionamiento cogni-
tivo. Los antipsicóticos atípicos o de segunda generación
tienen un perfil de eficacia similar, en comparación con los
agentes típicos, y presentan ventajas en términos de tolera-
bilidad, mejoría de los síntomas negativos y cognitivos, dis-
la tendencia suicida y prolongación del tiempo transcurrido
hasta la aparición de recaídas, entre otras cuestiones. Cier-
tos antipsicóticos atípicos provocan efectos adversos signifi-
cativos, como el síndrome metabólico, con la consiguiente
disminución de la expectativa de vida y el aumento del gasto
en salud. Puede indicarse que las drogas disponibles hasta el
momento para el tratamiento de los pacientes esquizofréni-
cos tienen mecanismos de acción similares y no modifican el
funcionamiento cognitivo, los síntomas negativos o la cali-
dad de vida en forma considerable.
 
Paradigmas empleados para el descubrimiento de
nuevas drogas
Clásicamente, en los estudios clínicos sobre el tratamien-
to antipsicótico se define la respuesta al tratamiento según
la mejoría de los síntomas psicóticos. Además, los modelos
empleados para la creación de drogas arrojaron resultados
favorables para aquellos compuestos que inhibían la hiper-
dopaminergia. Esto resultó en la obtención de antagonistas
dopaminérgicos y, como alternativa, de un agonista parcial.
Dada la heterogeneidad clínica característica de la esquizo-
frenia, se propuso un modelo alternativo de la enfermedad
sobre la base de los síntomas positivos, negativos e interper-
sonales. Cada uno de esos dominios constituyó un blanco
terapéutico. Luego, el modelo se modificó nuevamente al
incluir los delirios, las alucinaciones y el pensamiento desor-
ganizado dentro del grupo de síntomas positivos. Además,
la afectación cognitiva es considerada una manifestación
temprana importante de la esquizofrenia que se relaciona
con el funcionamiento de los pacientes. En tercer lugar,
se propusieron diferentes endofenotipos vinculados con el
procesamiento de la información. También se incrementó la
especificidad del constructo correspondiente a los síntomas
negativos que incluye componentes como la anhedonia, el
aplanamiento afectivo, la alogia y la abulia. Tanto el deterio-
ro cognitivo como los síntomas negativos son componentes
que no cuentan con un tratamiento eficaz.
 
Estudios en animales de experimentación
La escasez de modelos efectuados en animales de experi-
mentación con el fin de evaluar nuevos tratamientos para los
pacientes esquizofrénicos constituye una limitación. Esto se
vincula con la naturaleza humana de la enfermedad, aunque
recientemente se sugirió la utilidad de los modelos experi-
mentales para comprender la fisiopatología de la esquizo-
frenia, obtener nuevos blancos terapéuticos o crear drogas
preventivas. Los parámetros conductuales para analizar en
dichos modelos son de suma importancia para la aplicación
de los resultados en estudios clínicos. Debido a que la es-
quizofrenia es una enfermedad heterogénea, este tipo de
evaluación no resulta simple.
Los preparados efectuados en animales de experimenta-
ción que resultan potencialmente útiles en términos de feno-
tipo o etiología de la esquizofrenia pueden elaborarse sobre
la base de factores ambientales, farmacológicos, genéticos o
lesivos. De todos modos, la creación de modelos fiables es
difícil, aunque algunos de ellos pueden ser útiles para com-
prender la fisiopatología de la enfermedad y los mecanismos
que la revierten. Además, debido a que los modelos más
útiles de la esquizofrenia se crearon en forma reciente, la
información disponible sobre la aplicación clínica de los re-
sultados obtenidos es limitada.
Los modelos de la esquizofrenia realizados en animales de
experimentación sobre la base de factores genéticos pue-
den arrojar resultados confusos, ya que la enfermedad es
compleja y multigénica. Además, los factores genéticos in-
teractúan con el entorno y generan diferentes fenotipos. La
deleción genética no refleja con precisión el perfil molecular
de la enfermedad, con lo cual es necesario evaluar la utilidad
de dichas deleciones para obtener información.
El modelo de fisiopatología de la esquizofrenia supone la
existencia de disfunciones cerebrales. No obstante, la con-
ducta de los pacientes puede incluirse en un continuo jun-
to con el funcionamiento normal, y el tratamiento tiene el
objetivo de normalizar dichas funciones. Desde esta pers-
pectiva, los fármacos pueden mejorar el funcionamiento
cognitivo sin depender de una determinada fisiopatología
para actuar. En segundo lugar, se destaca la corrección de
la fisiopatología subyacente a la disfunción y, finalmente,
los mecanismos compensatorios.
Recomendaciones para la creación de fármacos
Existen factores que limitan la creación de drogas nuevas
para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia. En-
tre ellos se incluye la aplicación de un paradigma en el cual
la psicosis es el único síntoma que define la esquizofrenia y la
falta de identificación de elementos moleculares patológicos
que funcionen como blancos terapéuticos. También, se des-
taca la ausencia de modelos que permitan la valoración tem-
prana de los fármacos candidatos e incluyan una concepción
multifactorial y poligénica de la enfermedad.
Los autores mencionaron, además, los factores económi-
cos que influyen sobre la comercialización de drogas nue-
vas, sin importar la obtención de avances terapéuticos, y
la negación generalizada de la enfermedad por parte de
la sociedad. Otros puntos para considerar incluyen los ses-
gos de la industria farmacéutica contra el descubrimiento
de drogas destinadas a tratar a poblaciones marginales y
la falta de apreciación del mercado potencial de los anti-
psicóticos. Por último, se destaca que la Food and Drug
Administration (FDA) exige que los fármacos tengan una
enfermedad como indicación. La consideración de los fac-
tores mencionados facilitará la creación de drogas eficaces
para el abordaje de los dominios sintomáticos diferentes de
la psicosis en pacientes con esquizofrenia.
Discusión y conclusión
Los efectos del tratamiento de los pacientes esquizofréni-
cos generalmente se evalúan en términos de mejoría de los
síntomas psicóticos. Como consecuencia, se prestó especial
atención a la creación de antipsicóticos nuevos sin tener en
cuenta otros dominios de la enfermedad. De este modo,
se observa una mejoría de los síntomas psicóticos pero la
disfunción a largo plazo no se modifica en forma conside-
rable. La consideración de un paradigma alternativo que
incluye diferentes dominios de la enfermedad puede favo-
recer la creación de fármacos que actúan sobre cada uno
de dichos dominios, especialmente la disfunción cognitiva
y los síntomas negativos. Es necesario contar con modifica-
ciones a nivel de la regulación de la creación de drogas que
faciliten el proceso.
La polifarmacia es una práctica frecuente y riesgosa en
pacientes con esquizofrenia que, en general, incluye el uso
de más de un antipsicótico con el consiguiente aumento de
los efectos adversos sin incremento significativo de la efi-
cacia. La obtención de drogas que actúen sobre aspectos
diferentes de la psicosis permitirá el abordaje específico de
cada dominio de la enfermedad. Hasta el momento, no se
cuenta con información sobre la utilidad de los dominios de
la esquizofrenia para reemplazar la concepción sindrómica
actual. Además, deben evaluarse los factores etiológicos
subyacentes a cuadros como la anergia o el deterioro cogni-
tivo que se observan en presencia de diferentes afecciones.
Es posible que un mecanismo terapéutico relacionado con
una vía final común sea eficaz en presencia de diferentes sín-
dromes, aunque también existen mecanismos terapéuticos
relacionados con fisiopatologías específicas para un determi-
nado síndrome. La obtención de información adicional vin-
culada con los dominios sintomáticos de una determinada
enfermedad mejorará la comprensión de los cuadros clínicos
y la creación de más opciones terapéuticas.
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