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ANTIMICÓTICOS (2014)

Patologías localizadas, podríamos decir que son patologías no tan graves que se tratan con algún
fármaco de tipo tópico sin embargo Aspergillus y Candida producen patologías más graves que
deben ser tratadas con antimicóticos generalizados o sistémicos, es decir, endovenosos u orales
por ejemplo. Acá se representa lo que yo les decía, los mohos, las cepas y las levaduras por
ejemplo también se clasifican dentro de los microrganismos que pueden producir Micosis, sin
embargo las patologías que pueden presentar ya sea los mohos, las cetas o las levaduras son
mucho menos frecuentes. Por ejemplo cuando vemos un moho que es lo típico que le sale al pan o
los alimentos producto de la humedad y de los hongos se describe que esos mohos no son
patógenos que no producen enfermedades como tal, sin embargo en personas que son sensibles o
en el fondo que son hiperalergicas obviamente si les va a generar alguna reacción de tipo alérgica,
pero no son mortales no son patógenos. Las cetas como tal o las callampas que muchas son para
uso culinario pero algunas pueden ser toxicas, pueden ser venenosas. Es decir es bien variado el
espectro de hongos que pueden producir enfermedad o que no pueden producir enfermedad.

Otra cosa que quiero mostrar con esta imagen es en el fondo que los antimicóticos o anti fúngicos
se han desarrollado hace harto tiempo se describe que desde 1958 se creó el primer fármaco que
fue la Anfotericina B, en las primeras diapos se comparaba el efecto de la anfotericina B ya que
este es un fármaco bastante antiguo, se utilizo mucho y hoy en día también pero ha sido
reemplazado por fármacos que se encuentran al final acá, los que terminan en azoles (floconazol,
quetoconazol) que son fármacos anti fúngicos mucho mas nuevos que tienen más reciente
desarrollo. Pero en el fondo es para mostrar la línea de tiempo que a lo largo del tiempo se han
ido desarrollando este tipo de fármacos.

Otro punto importante que también van a encontrar en los textos es que se define que los
antimicóticos no son fuente de investigación o de desarrollo de nuevos fármacos muy común
ahora en la actualidad, es decir, no hay muchas empresas que, incluso hay algunas farmacéuticas
que ya no están desarrollando nuevos antimicóticos y eso porque se describe que puede ser
porque en el fondo las enfermedades que producen los hongos no son de un impacto social tan
grande o masivo vesus los fármacos que vamos a ver al final que son los antivirales que esos si hoy
en día tienen un amplio desarrollo producto de enfermedades que son masivas y que son en el
fondo muy graves. ¿Cuál será una enfermedad viral que es de gran impacto mundial? EL SIDA,
justamente en base a tanta investigación que se genera para poder encontrar un antiviral que sea
realmente efectivo contra el sida es que se describe que los antivirales son de mucho mas
desarrollo actual, en cambio los antimicóticos en el fondo es como que han quedado estancados
un poco.

Vamos a ver las principales vías de administración, siempre se van a dividir en el fondo según el
antimicótico que estemos usando principalmente se dividen en Sistémicos que les había contado
un poco que son para estas enfermedades que son graves, que son mas invasivas y los que son de
tipo Tópico.

Tópicos principalmente para patologías que son (alguien tose) generalmente son shampoo,
lociones, cremas, ungüentos es decir todas las formas farmacéuticas que son para ser aplicadas
típicamente y cuando hablamos de Sistémicos principalmente son por vía intravascular, vía oral
muchas veces se dan fármacos o tratamientos antimicóticos orales pero lo malo o lo complicado
de cuando se da por vía oral o por vía tópica es que tienen que ser por largos periodos de tiempo
porque el hongo como tal su ciclo de vida es bastante complejo en el sentido de que necesitan
tratamiento por mucho tiempo para que en el fondo podamos cortar su ciclo reproductivo,
entonces por eso es que es importante que los tratamientos que son tópicos u orales son de
bastante tiempo, muchas veces se describe que pueden ser hasta 21 días. Estas son las vías más
clásicas y comunes que se utilizan. La inhalatoria, a pesar de que sea por la boca es una vía en
donde el antimicótico viene como en una cápsula que tiene polvo adentro, la persona tiene que
comprimirla, apretar ese receptáculo e inhalarlo y esto se utiliza para patologías micóticas de la
zona laríngea o faríngea, porque se ha visto que el efecto es mejor cuando se aplica directo ya que
actúa mucho más rápido v/s si se da por vía intravascular donde se debe generar el proceso de
absorción y la llegada no termina siendo buena.

Clasificación de los fármacos antimicóticos

Se describe que se clasificará en 3 grupos, según su mecanismo de acción y tiempo de desarrollo:

1. Polienos
2. Azoles
3. Otros

Los polienos son mucho más antiguos, los azoles son los que se utilizan en mayor cantidad hoy en
día y se ha visto que son más específicos, tienen menos efectos adversos y son más completos
para poder tratar la patología
Hay cuatro puntos o cuatro grandes blancos donde los fármacos antimicóticos van a ir a actuar. Un
hongo es una célula que tiene membrana celular y pared celular lo que le sirve para protegerse del
medio, pero desde el punto de vista farmacológico es bueno porque el hongo al tener pared
celular y reconocer los componentes de la pared celular, obviamente son blancos para que algún
fármaco pueda actuar ahí y como las células humanas no tienen pared celular es mucho más
dirigido ese fármaco y para no atacar células del propio organismo.
Hay fármacos que van a atacar la síntesis de la pared celular, o sea van a inhibir o eliminar un
compuesto específico de la pared celular, luego hay otros que alteran un compuesto importante
que es el ergoesterol que es un tipo de lípido que se encuentra en la membrana plasmática y hay
otros fármacos que van a alterar su síntesis como tal y otros que van a alterar su formación o
conformación en esta membrana plasmática y finalmente van a estar los que van a alterar el
núcleo como tal ya que lo que harán será alterar la síntesis como tal o bien la estructuración para
que se pueda dividir la célula, entonces atacarán:
1. Membrana plasmática
2. Pared celular
3. Síntesis de ácidos nucleicos
4. Disfunción de micro túbulos que también está representado como disfunción del núcleo. (O sea
altera la posibilidad de que la célula pueda dividirse.

La membrana plasmática donde aparece esa cosa café atacan lo que es la membrana plasmática
con el Ergosterol (que es ese grano de arroz café que está arriba ese sería el Ergosterol) después
hay otros que atacan la pared celular que como vemos ahí la pared celular es bastante ramificada
o tiene estructura bastante estable con moléculas especificas principalmente los Glucaros que
esos van a ser una molécula importante ya que unos fármacos enquinocandidas van a ir a eliminar
o hacer que no se sintetice ese Glucano con eso se desestabiliza la pared celular y obviamente el
hongo queda expuesto. Y finalmente los que son intracelular principalmente lo que están en
Flucitocina que van a ir a atacar la síntesis de DNA o como dice ahí la mitosis porque obviamente
altera la función de los micro túbulos y hacen que el hongo no se pueda dividir, en el fondo hacen
el hongo se multiplica pero queda ahí unido en las células multinucleadas que ustedes saben que
en el fondo fue la (lisoflucitocina min.11) la que ataco ese hongo porque obviamente no se puede
dividir se va a formar células con varios núcleos.

¿Profesora entonces el Ergosterol es parte de la pared? No de la membrana

¿Entonces el Ergosterol es el que está destruyendo ahí? El Ergosterol es el que está en ese como
grano de arroz café no es que este destruyendo sino que los fármacos como vamos a ver al final
hay unos que son lo que hacen es cambiar o se unen a este Ergosterol y lo cambian de forma en el
fondo lo mueven y esto hace que se destruya la pared porque se sueltan los fosfolípidos hacen en
el fondo que se desordenen este Ergosterol que generalmente está bastante ordenado en la
membrana y eso hace que en el fondo se formen como unos poros y salgan pero ahí lo vamos a
ver.

Entonces las clasificaciones generales de los que son primero como les decía vamos a dividir los
antifungicos en los que son sistémicos y los otros que son los tópicos que los vamos a ver al final.

En cuanto a los sistémicos que son para enfermedades más invasivas o graves tenemos 5 grandes
grupos donde de los más importantes que vimos recién que son los primeros que son los Polienos
y después los Azolitos o Azoles esos son en fondo los más grandes.

2. Azoles

Los Azoles se dividen como tal en Imidazoles y Triazoles, estos son los que en el fondo tiene mayor
desarrollo y son más utilizados. Después tenemos el 3, 4 y 5 que son los que estaban dentro de
este grupo de “otros” que su mecanismo de acción son a nivel de la pared celular o el núcleo pero
lo veremos enseguida

Ahora vamos a ver la Primera que es la Anfotericina B fue el primer antimicótico que se creó y que
tiene un efecto bastante fuerte ya que era muy efectivo pero sin embargo presentaba muchos
efectos adversos si bien era bueno y combatía la micosis como tal generaba mucho afectos
adverso.

¿Porque eso tiene que ser importante? Porque los pacientes que tienen alguna micosis sistémica
como es en este caso que estamos viendo generalmente son pacientes que están
inmunodeprimidos porque se sabe que los hongos atacan principalmente a pacientes que tienen
su sistema inmune bastante afectado ya sea por la edad, alimentación o por otra enfermedad se
describe que pacientes que tiene algún tipo de virus por ejemplo el SIDA obviamente se
encuentran inmunodeprimidos y en el fondo son pacientes que están recibiendo terapia para la
enfermedad primaria y tratamiento para la micosis porque es muy común que la micosis y
enfermedades virales se presenten juntas. Entonces se vio que en pacientes que tenían alguna
enfermedad viral y se le administra Afotiricina B creaban muchos efectos secundarios, es por eso
que hoy en día no es tan utilizado como sale ahí. Importante también que se administra por vía
parenteral no por vía oral porque la absorción que se produce por vía oral es bastante mínima
aproximadamente de un 10 a 5% entonces era bastante ineficaz por vía oral, sin embargo por eso
mismo este fármaco era muy efectivo ya que tenía una amplia distribución a muchos líquidos
corporales a las articulaciones inflamadas por ejemplo al ojo, pleura a todas esas micosis que eran
por cándidas que se van hacia los pulmones generan mucha reacción a nivel pulmonar y la
Anfoticina B llega a bastante bien a esa zona.

La excreción era principalmente por vía hepática que es otro punto en contra de este fármaco
para las personas que están inmunodeprimidas que están recibiendo terapia por otros fármacos,
¿Cual órgano es súper importante? el hígado porque tiene que en el fondo degradar o metabolizar
otros fármacos que utilizan y si les sumamos este que se metaboliza y excreta por el hígado es
bastante fuerte y toxico para los pacientes

(Se describe que es efectivo pero que hoy en día está siendo reemplazado).

Esto lo que realiza en paciente inmunodeprimid es que el paciente al consumir este medicamento
quede más expuesto a la enfermedad primaria por lo que explicaba recién del hígado .

El mecanismo de acción ahí está, ahí está la molécula del Polieno principalmente que es bastante
grande, bastante compleja y ahí está el diagrama de la membrana plasmática con sus fosfolípidos
y con el Ergosterol, que en condiciones generales se encuentra bastante ordenado o bastante
simétricos, pero cuando llega algún Poliendo como la Anfotericina B se describe que se une al
Ergosterol no es que lo destruya ni que lo inhiba ni nada, sino que se une a él y lo que hace es
cambiarlo de forma y producir una reordenación y general que se vayan agrupando de a dos es
decir formar un tipo de poro y esto hace que los componentes y contenido intracelular salgan es
decir aumenta la permeabilidad de la membrana plasmática y eso es bastante malo porque se va a
eliminar contenido proteínas lípidos o cualquier componente celular que necesita el hongo para
poder vivir.
Entonces se une al Ergosterol forma este complejo Fármaco- Ergosterol y aumenta la
permeabilidad de la membrana plasmática y eso hace que en el fondo sea un tanto efectivo y
ataque o se una a la molécula de Ergosterol.

Los que vienen a continuación se clasifican dentro de “otros” porque tienen diferente blanco
farmacológico.

Los Azoles se dividen en Quimiazoles y Triazoles lo que pasa con estos fármacos se describe que en
el fondo generalmente los antimicóticos se utilizan combinados pero no combinado en el mismo
grupo si se usan asoles en conjunto se crea resistencia es decir generalmente se usa un Polieno
con un Azol porque queremos complementar la sinergia entre los mecanismos de acción.
Principalmente se una un Azol y un Polieno con uno de los que vimos del grupo de “otros” porque
su mecanismo de acción son bastante diferentes.

Que tienen los Azoles como tal es que pueden generar para efectos bastante buenos pero así
también interacciones importantes pero en el fondo estas interacciones no son tan graves porque
lo que hacen es subir o bajar la concentración plasmática del fármaco entonces eso es lo malo
porque un Azol que estamos dando puede no tener su efecto para la enfermedad que estamos
tratando.

Los azoles en su membrana tienen ergoesterol, el mecanismo de acción de los azoles consta en
inhibir una enzima que se llama 14-esterón-desmetilasa la cual es la que sintetiza argosterol,
entonces este grupo de fármacos hace que la membrana plasmática no pueda sintetizar ergosterol
por lo que hace inestable la membrana, aquí no aumenta la permeabilidad ni se rompe ni nada,
sino que lo que hace es inestabilizar la membrana ya que no están estas moléculas de ergosterol,
se podría decir que este mecanismo es menos potente, es más selectivo y ayuda a otros fármacos
a penetrar la membrana por su menos inestabilidad, por lo que se puede administrar en conjunto
con otros fármacos. Ineozoles o triazoles disminuyen síntesis de ergosterol, por eso es
recomendable darlo con otros fármacos, que es lo que se explicará ahora.

3. Otros:

Los que vienen a continuación se clasifican dentro de “otros” porque tienen diferente blanco
farmacológico.

Las equinocandinas tienen un compuesto que se extraen de la fermentación del hongo


equinocandidas por lo tanto es un derivado natural, se describe que este podría ser usado por vía
oral por que tiene mayor biodisponibilidad aunque igual es baja, pero a pesar de eso se utiliza
principalmente parenteral. Este se distribuye bastante bien por el cuerpo, sin embargo no llega al
LCR (liquido cefalo raquídeo), se destaca esto porque existen muchas micosis que generan daño a
nivel cerebral (como meningitis), entonces como este hongo como tal no tendría una buena
llegada para tratar meningitis micóticas y no se excreta por vía renal por eso se consideran
bastante tóxicos y necesitan de un hígado en buenas condiciones para que pueda funcionar bien.
El mecanismo de acción de las equinocandinas: Estos fármacos atacan la pared celular, la pared
celular tiene bastantes compuestos que están ordenados y entrelazados unos de otros, pero lo
que nos interesa son esos componentes filamentosos, amarillos que se denominan glucanos, por
que las equinocandinas lo que harán es inhibir a un completo enzimático que se dedica a sintetizar
el glucano, es decir inhibe la síntesis de glucano el cual es una especie de “malla” que soporta a las
demás estructuras y complejos de la pared celular, entonces cuando no hay glucano la pared
celular se desordena y se vuelve inestable. Son específicos para células fúngicas por que las células
eucarióticas o las de los humanos no tienen pared celular.

La griseofulvina, se cataloga dentro de “otros” porque tiene su mecanismo de acción dentro del
núcleo. Genera una inhibición de la síntesis de DNA por lo que genera inestabilidad.
Principalmente se utiliza para tratar patologías dérmicas, piel, uñas, pelo (tiñas, micosis cutáneas).
Se administran principalmente por vía oral a pesar de su baja absorción oral o baja
biodisponibilidad, sin embargo este fármaco es liposoluble, por lo que se describe que para su
administración se debe ingerir antes alimentos que tengan alto contenido graso porque eso ayuda
a que pueda existir una mejor absorción del fármaco ya que según estudios personas a las que se
les administra el fármaco y no siguen esta recomendación no tienen respuesta al tratamiento. Es
bastante utilizado, en cuanto a los efectos adversos se dice que son bastante leves o asociados al
no consumo de estos alimentos grasos, se dice que se puede generar algún trastorno digestivo,
generalmente nauseas pero no más que eso y dolor de cabeza en algunas personas, aunque sean
leves, la implicancia es que este fármaco debe ser usado por bastante tiempo, entonces no sería
agradable estar con náuseas y dolor de cabeza por varios días y cuando esto ocurre el fármaco
debe ser cambiado por otro

La flucitocina actúa similar a la griseofulvina, o sea en el núcleo, pero es mucho más específica por
que inhibe una enzima que es la timidilato sintasa, la cual transforma un nucleótido a TMP
(timidina monofosfato o 5'-timidilato) que es otro nucleótido, entonces la síntesis de nucleótidos
para que pueda ser sintetizados en la síntesis de DNA

Es un mecanismo de acción bastante específico para ser un antimicótico porque los antimicóticos,
como les decía yo, son bastante simples en su (no se entiende), son bastante específicos, sin
embargo todo lo que sale acá todo este diagrama es el paso o la transformación que tiene que
seguir obviamente el fármaco como es la flucitocina que aparece ahí que tiene que sufrir todas
esas modificaciones enzimáticas una vez que es ingerido, también necesita mucho más tiempo
para poder funcionar. Es bien específico, este si se da por vía oral, es bastante bien absorbido a
nivel oral, tiene sin embargo una baja (algo) de proteínas plasmáticas, es decir su inclusión no va a
ser tan buena como vimos anteriormente, sin embargo principalmente a líquidos solubles o a
líquidos corporales, va a hacer bien distribuidos cuando son hidrosolubles ya? Es decir el líquido
cefalorraquídeo, entonces por eso es importante porque se ocupa para esas dosis cerebrales o
estas (algo que no se entiende). Y la diferencia también con todo lo que vimos no cierto, es que
este si se excreta por la orina, es bastante alto su porcentaje de excreción urinaria.

Pregunta: ¿profe cuál era la enzima? Respuesta: la tibirilatosintasa.


Lo que me interesa que sepan es que a pesar de que los antimicóticos sean bastante simples, este
fármaco que es un antimicótico la flucitocina, tiene un mecanismo que cuando veamos los
antivirales, que es similar a algunos antivirales, donde algunos antivirales también inhiben la
síntesis de DNA, y este que es un antimicótico, también inhibe la síntesis de DNA.

Y acá al final puse un tres con asterisco, porque en el fondo estos fármacos, que a lo mejor ustedes
piensan que igual los han visto, son todos los que están acá abajo, el ac. Benzoico el ac. Salicílico
como tal, son compuestos queratoliticos, no tienen un efecto directo sobre el hongo, sino que
muchas cremas, muchos shampoo, tienen estos compuestos, el ac. Benzoico o el ac. Salicílico,
porque se describe que tienen un efecto antimicótico, pero este efecto no es directamente sobre
el hongo, sino que hace que el medio donde este el hongo se inestabilise, es decir generar una
aislación de la queratina de la piel, y eso hace que el hongo no tenga todos los nutrientes o la
sustentabilidad para poder multiplicarse. Principalmente esos de abajo se utilizan para cremas,
para micosis cutánea. Y la que está arriba la nistatina, que es un compuesto que es un antibiótico
se utiliza también para patologías bacterianas, sin embargo se ha visto que se puede utilizar, o hay
algunos textos que lo describen como útil porque presenta efectos secundarios bastante bajos,
pero nuevamente no todo es perfecto podríamos decir, porque su efecto no es tan potente, si
bien su mecanismo de acción es igual a la flucitocina? ¿Cuál es ese mecanismo se acuerdan? En el
colesterol también pero ahí lo que hacía era como unirse y cambar la forma para aumentar la
permeabilidad. Entonces tiene el mismo mecanismo de acción y se utiliza principalmente para
patologías de candidas, para candidioticos, y es un compuesto que lo van a ver bastante, porque
se puede utilizar como antibiótico, es decir para patologías bacterianas, pelo , también tiene un
efecto antimicótico.

Pregunta: no se entiende. Respuesta: no no no es aparte, los que les dije primero son los que
están debajo de la línea roja, que son antimicóticos o se aplican como antimicóticos, pero no
tienen efecto sobre el hongo como tal, sino sobre la piel, porque son queratolitos. Y los de arriba
que es la nistatina, tienen un efecto sobre el hongo, similar a la anfotericina 2, porque se clasifica
como polieno, pero igual es como contradictorio porque es un antibiótico también, también ataca
bacterias.

Acá les presento un cuadro, donde se muestran los efectos adversos de los antimicóticos, como
verán bastante amplios, pero se describe que los antimicóticos, principalmente los que son de uso
sistémico, que son micosis invasivas o profundas, en el fondo lo que yo les decía, los pacientes que
tienen inmunosupresión, muchas veces porque están en tratamiento con otros fármacos, pueden
generar todas estas reacciones adversas, pero las patologías que se tratan, por ejemplo micosis
dérmica o patologías tópicas, no generan este tipo de efectos adversos. Acá podemos ver daño
del hígado, toxicidad renal que es lo más típico, cuando se administran en forma conjunta,
problemas al SNC, fotopsia, es decir una reacción de hipersensibilidad o de alteración, mejor
dicho, visual, y los típicos problemas cutáneos cuando pueden haber algunas alergias, cuando la
persona ya ha tenido algún problema de patología dérmica, problemas digestivos, como son
nauseas dolores estomacales, cardiacos en menos medida y principalmente se pone ahí porque
esto es un estudio que se hizo de los efectos adversos de los antimicóticos, y se vio que uno que es
el itraconasole, había presentado en algunas personas cardiomiopatías, pero en el fondo son casos
aislados.

Lo otro también que, los que se administran por vía intravascular, se describe que tienen que
tener vía intravascular lenta, porque se vio que la anfiotensina y las equinocandinas, lo que hacían
era que generaban un shock producto de esta aplicación muy rápida.

Y se asocia con los pacientes con multi fármacos, lo que sale ahí, una reacción específica a la
medula ósea , es decir, aumentar la inmunosupresión, la disminución de la creación de las células
sanguíneas, lo que disminuye o genera mayor daño en el sistema inmune que estos pacientes ya
tienen disminuido.

Acá un estudio, que es como una encuesta o censo que se hizo en los hospitales de no me acuerdo
donde, pero en el fondo que entre los años 2001 a 2003, que tipo de fármaco eran los que
comúnmente se estaban utilizando desde el punto de vista de los antimicóticos. Para que les traje
esto? Para demostrar que lo azolicos o en el fondo los otros, en esa clasificación que yo les mostré,
son los que mayormente se están utilizando, el fluconazol, el boricazol y intraconazol, es decir, son
ellos los que más comúnmente se utilizan, mientras que la anfotericina tiene un bajo porcentaje
de ocupación. Es decir siempre se tienen a utilizar los fármacos que están más recientemente
utilizados.

Lo principal es aprenderse los mecanismos de acción, y esa es una característica de los


antimicóticos, porque no tienen un amplio desarrollo, no están actualmente investigados sobre
nuevos fármacos.