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Clinical Practice of Alternative Medicine 2000;1(2):92-102.

Official journal of the American College of Advancement in Medicine

Diagnosi e trattamento integrato delle infezioni batteriche intracellulari in


stanchezza cronica, sindrome fibromialgica, sindrome del Golfo Persico, artrite
reumatoide e altre malattie croniche
Titolo originale: Diagnosis and Integrative Treatment of Intracellular Bacterial Infections in
Chronic Fatigue and Fibromyalgia Syndromes, Gulf War Illness, Rheumatoid Arthritis and other
Chronic Illnesses

Link originale di pubblicazione


http://www.immed.org/infectious%20disease%20reports/06.16.12%20pdf%20updates/CPAM-
GLNetal.-00.1.21.pdf

Autori:
Garth L. Nicolson,* PhD, Marwan Y. Nasralla,*+ PhD, A. Robert Franco,‡ MD,
Nancy L. Nicolson,* PhD, Robert Erwin,* MD, Richard Ngwenya,† MD, and Paul A. Berns,* MD
*The Institute for Molecular Medicine, Huntington Beach, CA 92649 USA,
+
International Molecular Diagnostics, Inc., Huntington Beach, CA 92649 USA

Arthritis Center of Riverside, Riverside, CA 92501 USA,
†James Mobb Immune Enhancement, Harare, Zimbabwe

Indirizzo di corrispondenza: Prof. Garth L. Nicolson, The Institute for Molecular Medicine, 16371
Gothard St. H, Huntington Beach, CA 92647. Tel: 949-715-5978; Fax: 714-596-3791; sito web:
www.immed.org; Email: gnicolson@immed.org.

RIASSUNTO
Infezioni batteriche e virali sono associate con molte malattie croniche come agenti causali, cofattori o
più probabilmente come infezioni opportunistiche in individui immunosoppressi. La prevalenza delle
infezioni da parte delle specie invasive patogene di Mycoplasma (e possibilmente infezione da parte di
altri batteri come Chlamydia, Borrelia, etc.) in pazienti con Sindrome da Stanchezza Cronica (Chronic
Fatigue Syndrome CFS), Sindrome fibromialgica (Fibromyalgia Syndrome FS), Sindrome del Golfo
(Gulf War Illness GWI), Artrite reumatoide (Rheumatoid Arthritis RA) ed altre malattie croniche è stata
significativamente più alta che nelle persone in buona salute del gruppo di controllo. Quando abbiamo
esaminato i pazienti con malattie croniche per verificare la presenza di infezioni da parte di diverse
specie di Mycoplasma, abbiamo scoperto che quasi tutti i pazienti avevano multiple infezioni
intracellulari, il che suggerisce che infezioni batteriche multiple si verifichino comunemente in certi
malati cronici. Questi pazienti generalmente rispondono a particolari antibiotici se somministrati per
lunghi periodi, ma una parte importante della loro guarigione consiste nell’integrazione nutrizionale con
appropriate vitamine, minerali, sostanze per potenziare il sistema immunitario o altri integratori. Alcuni
prodotti nutriceutici sembra siano necessari per la guarigione e per il mantenimento di un forte sistema
immunitario. Inoltre i pazienti dovrebbero smettere di assumere farmaci potenzialmente
immunodepressivi, come gli antidepressivi, per riuscire a ristabilire il proprio sistema immunitario. Altre
infezioni croniche (virali), possono essere inoltre coinvolte in vari casi di stanchezza cronica, con o
senza infezioni da micoplasma e da altri batteri, e queste infezioni multiple potrebbero essere importanti
nel causare la morbidità del paziente e le risultanti difficoltà nel trattare queste forme patologiche.

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INTRODUZIONE
La maggior parte se non tutte le malattie croniche debilitanti sono caratterizzate dalla presenza di
stanchezza cronica (1), il sintomo più comunemente riportato da tutti i pazienti che chiedono assistenza
medica (2). Le sindromi da stanchezza, come la Sindrome da Stanchezza Cronica (Chronic Fatigue
Syndrome - CFS), o Encefalomielite Mialgica (Myalgic Encephalomyelitis - ME), Sindrome
Fibromialgica (Fibromyalgia Syndrome - FMS) e Sindrome del Golfo Persico, (Gulf War Illnesses -
GWI), condividono molti complessi segni e sintomi multi-organo (3-6), tra i quali anormalità del sistema
immunitario (7), ma sono riconoscibili come sindromi separate che hanno come loro segni maggiori
fatica muscolare e stanchezza generale. Queste sindromi usualmente hanno segni e sintomi
sovrapponibili, che comprendono tra l’altro dolore muscolare, stanchezza cronica, mal di testa, perdita di
memoria, nausea, problemi gastrointestinali, problemi alle articolazioni, problemi di vista, problemi
respiratori, depressione, febbri lievi, malattie dermatologiche, rigonfiamento dei tessuti, sensibilità
chimiche (5, 6, 8). A causa della natura complessa di queste malattie, molti pazienti vengono spesso
diagnosticati come sofferenti di molte sindromi, e la loro possibilità di guarire dalle proprie patologie è
davvero scarsa.
I pazienti cronicamente ammalati hanno usualmente problemi cognitivi, come perdita di memoria a
breve termine, depressione, difficoltà di concentramento e problemi psicologici che possono risultare in
diagnosi mediche di malattia cronica con disordini somatoformi piuttosto che problemi di natura
organica (6, 8). Di conseguenza, a causa della mancanza di analisi di laboratorio o di test clinici
definitivi che potrebbero identificare la causa (o le cause) delle patologie croniche, tali disordini
vengono considerati come originati per la maggior parte da fattori psicologici stressanti. In effetti, lo
stress emozionale è spesso un importante fattore nei disordini somatoformi, e lo stress in sé stesso può
avere molti effetti sui sistemi immunitario e ormonale che potrebbero essere dannosi in quasi ogni
malattia cronica (9). Ma noi crediamo fermamente che lo stress da solo difficilmente possa causare la
maggior parte delle patologie croniche qui discusse, la più classica delle quali è la Sindrome del Golfo
(6, 8), per la quale lo stress vissuto sul campo di battaglia è stato promosso a causa della malattia (10). I
malati di Sindrome del Golfo vengono spesso diagnosticati come sofferenti di Disturbo post-traumatico
da stress (Post Traumatic Stress Disorder - PTSD), ma la prova che lo stress o la PTSD sia la causa della
Sindrome del Golfo è basata sull’assunzione che i veterani devono avere sofferto di stress a causa
dell’ambiente stressante nel quale si sono venuti a trovare durante la Guerra del Golfo (10). Noi
crediamo che la nozione che lo stress sia il maggior fattore causale della Sindrome del Golfo o di anche
di qualsiasi altra malattia cronica, non sia supportata dalla maggior parte delle prove che suggeriscono
invece che tali patologie siano causate dall’esposizione a fattori tossici (10, 11).
C’è una crescente presa di coscienza che le patologie da stanchezza cronica, quali CFS/ME, FMS,
GWI e certe malattie autoimmuni, come ad esempio l’Artrite Reumatoide (Rheumatoid Arthritis - RA),
possano avere una natura infettiva ovvero che agenti infettivi abbiano una responsabilità diretta (fattore
causativo), o siano cofattori della malattia (fattore necessario, ma non esclusivo, per lo sviluppo della
patologia) o che più probabilmente appaiano come infezioni opportunistiche responsabili della morbidità
del paziente o del suo aggravamento (8, 11, 12). Ci sono diverse ragioni a sostegno di tale affermazione,
per esempio l’apparizione non casuale o raggruppata in cluster di questa malattia, spesso nei parenti più
vicini, il corso ed i segni/sintomi della malattia e la loro risposta a terapie basate su cure dirette contro
alcuni agenti infettivi e sull’aumento della risposta immunitaria. La maggior parte delle patologie da
stanchezza cronica sono difficili da trattare e non esistono terapie effettive, e i malati raramente
guariscono dalla loro malattia (11), il che genera in alcuni casi dei problemi economici catastrofici. Qui
discuteremo alcuni metodi per diagnosticare infezioni croniche in pazienti con CFS/ME, FMS, GWI, RA
e altre malattie croniche e offriremo alcuni suggerimenti per l’appropriato trattamento di alcune infezioni
croniche che giocano un ruolo importante in tali patologie.

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SIMILI SEGNI E SINTOMI DI MALATTIA CRONICA
La maggior parte delle malattie croniche hanno segni e sintomi complessi ma relativamente non
specifici, che non sono caratteristici di una particolare patologia. Tuttavia, altre malattie croniche, come
l'artrite reumatoide, sono ben definite nel loro profilo diagnostico (13, 14). Una differenza tra alcune
delle più comuni malattie croniche appare nella severità di particolari segni e sintomi. Per esempio nella
CFS/ME essenzialmente tutti i pazienti si lamentano di fatica cronica e dolori alle giunture, rigidità e
indolenzimento, mentre in FMS essenzialmente tutti i pazienti si lamentano di dolori muscolari e di
dolore generalizzato, indolenzimento e debolezza. Ma quando vengono paragonati i segni e i sintomi
secondari di queste malattie croniche, essi sembrano molto simili (6, 8). Per la loro maggior parte, il
profilo dei segni e sintomi di CFS/ME, FMS, GWI sono simili (Fig. 1). Di conseguenza le patologie
croniche di cui qui si discute hanno segni e sintomi sovrapponibili, il che suggerisce che queste malattie
possano essere correlate (8). Inoltre i malati di CFS/ME, FMS e GWI spesso mostrano una maggiore
sensibilità ai vari elementi ambientali irritanti ed ai prodotti chimici, e mostrano delle più intense
risposte allergiche, il che suggerisce che i loro sistemi immunitari siano, almeno in parte,
malfunzionanti. Quanto detto si basa su studi di laboratorio sulle anormalità del sistema immunitario nei
malati di patologie croniche (7).
La sovrapposizione di segni e sintomi di molti malati di patologie croniche è facilmente documentata.
Per esempio, i dati presentati nella Figura 1 sono stati ottenuti utilizzando un Modulo di Rilevamento
delle Malattie per determinare segni e sintomi comuni rilevati quando ai pazienti è stato prelevato il
sangue per le analisi. In questa figura è stata riportata, su una scala da 0 a 10, l’intensità dei segni e
sintomi di circa 120 pazienti prima e dopo il manifestarsi della malattia. I dati sono stati quindi
raggruppati in 29 differenti gruppi di segni e sintomi e sono stati considerati positivi se il valore medio
dopo l’insorgere della malattia è risultato maggiore di due punti o più di quanto fosse prima del
manifestarsi della patologia stessa. I malati di CFS/ME e di FMS avevano segni e sintomi complessi che
erano molto simili a quelli riportati per i malati di GWI, e la presenza di segni e sintomi reumatici in
ognuno di quei disturbi indica che vi sono anche alcune similarità con la RA (13-15) (Fig. 1). Alcune
differenze sono state notate, tuttavia, quando i pazienti con malattia cronica senza evidenza di infezioni
batteriche intracellulari sono stati raffrontati a quelli dei gruppi summenzionati (Fig. 1). I dati
suggeriscono che i pazienti con infezioni batteriche intracellulari avevano segni e sintomi cinici più
complessi.
Nelle nostre analisi di segni e sintomi non è stato inusuale scoprire che i parenti più prossimi
mostravano simili segni e sintomi cronici. Per esempio, abbiamo trovato che le spose e i figli dei malati
di GWI sviluppavano spesso malattie croniche con segni e sintomi simili a quelli della GWI, ma solo un
po’ di tempo dopo il ritorno a casa dei veterani che si sono ammalati di GWI (8, 10, 11). Che questi
civili abbiano contratto le proprie malattie dai membri della propria famiglia cronicamente ammalati di
GWI è una spiegazione plausibile (8) che è stata supportata dalla rilevazione di infezioni croniche simili
tra i membri di queste famiglie (8, 11).

INFEZIONI CRONICHE E MORBIDITÀ IN CFS/ME, FMS E GWI


Sebbene le malattie croniche sono descritte nella letteratura medica da diversi anni, la maggior parte
dei pazienti con CFS/ME, FMS, GWI e in certi casi RA hanno avuto poche opzioni di cura. Questo è
probabilmente dovuto al fatto che le cause sottostanti, nella maggior parte delle patologie croniche, sono
sconosciute e che le cure sono state principalmente di tipo palliativo o supportivo. Persino se le cause o
gli eventi che hanno innescato la malattia cronica non sono compresi, queste malattie possono mostrare
similarità nella loro progressione; cioè, esse potrebbero avere differenti cause iniziali o fattori scatenanti
ma simili eventi secondari che si manifestano con la progressione della patologia (8, 11). Abbiamo
proposto che gli eventi secondari potrebbero essere infezioni virali e/o batteriche che causano
significativa morbidità e progressione della malattia (10-12). Col tempo questi eventi secondari possono

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evolvere o progredire per diventare fattori importanti o persino dominanti nel determinare i segni e
sintomi complessivi e le strategie di cura.
Dal momento che l’evidenza indiretta suggerisce la natura infettiva della patologia almeno in certi
sottoinsiemi di pazienti cronicamente ammalati (8, 11, 12), abbiamo esaminato tali soggetti per la
presenza di patogeni che potessero spiegare, almeno in parte, i loro complessi segni e sintomi. Un tipo di
infezione che potrebbe soddisfare il criterio dell'associazione con un ampio insieme di segni e sintomi di
patologia cronica è quella dovuta a certi microrganismi della classe Mollicutes (8, 11, 12). Questa è una
classe di piccoli batteri, che mancano di parete cellulare e mancano anche dei geni per la via metabolica
della sintesi di lipidi e altre macromolecole. Tale classe è principalmente composta dai Mycoplasma, e
sebbene la maggior parte delle specie non sono patogene, alcune specie patogene di Mycoplasma sono
capaci di invadere diversi tipi di cellule e tessuti umani e sono associate con un’ampia varietà di malattie
umane (11, 15-19).
Le specie patogene di Mycoplasma e di altri batteri intracellulari (Chlamydia, Borrelia, etc.) sono
associate con malattie croniche come CFS/ME, FMS, GWI e RA? Noi (6, 8, 11, 15, 17-19, 24) ed altri
(20-23) abbiamo esaminato malati di patologie croniche per alla presenza di infezioni di micoplasma nel
sangue ed abbiamo trovato una forte associazione con la presenza di malattie croniche. Nei nostri studi
le diagnosi cliniche di questi disturbi sono state ottenute dai medici che ci hanno indirizzato i pazienti, in
base ai principali segni e sintomi dei pazienti. Il sangue è stato raccolto, spedito e consegnato nel giro di
un giorno mantenendolo a 4°C e quindi processato immediatamente col metodo di Tracciamento
Genetico della Nucleoproteina (Nucleoprotein Gene Tracking / NPGT) dopo l’isolamento dei nuclei dei
leucociti sanguigni (17, 18) o con la Reazione a Catena della Polimerase / PCR) dopo purificazione del
DNA dei leucociti del sangue utilizzando una procedura Chelex procedure (6, 8, 15, 19). Queste
procedure sono molto sensibili e specifiche e possono rilevare anche poche copie di batteri intracellulari
in un campione sanguigno. La sensibilità e la specificità dei metodi è stata determinata esaminando
diluzioni seriali di DNA purificato di M. fermentans, M. pneumoniae, M. penetrans e M. hominis in
campioni sanguigni. Vengono regolarmente rilevate quantità così basse come 1-10 fg di DNA purificato
del microrganismo. Utilizzando la PCR l’amplificazione con gli appropriati primers ha prodotto
l’aspettata ampiezza del frammento in tutte le specie testate, cosa che è stata confermata per mezzo
dell’ibridazione con una sonda interna o per mezzo del sequenziamento del DNA per confermare la
sequenza del prodotto ottenuto tramite PCR.
Abbiamo utilizzato le procedure NPGT e PCR per esaminare i malati di patologie croniche per
infezioni da specie di Mycoplasma e di Chlamydia. Per esempio, utilizzando la NPGT per analizzare I
leucociti del sangue dei malati di abbiamo trovato che 91/200 (~45%) erano positivi alle infezioni da
micoplasmi. In contrasto, in adulti che non sono stati schierati in combattimento, l’incidenza delle
infezioni da micoplasma era di 4/62 (~6%) (17, 18). Similmente, altri più recentemente hanno usato la
PCR per esaminare i malati di GWI e hanno trovato che il 55% di essi erano positivi ai micoplasmi e il
36% avevano infezioni da M. fermentans infections (23). La leggera differenza in percentuale dei
pazienti positivi è dovuta probabilmente alle differenze di sensibilità di questi due metodi. Utilizzando
la PCR il 52-63% dei malati di CFS/ME e di FMS (percentuale calcolate su circa 1.000 pazienti)
avevano infezioni da micoplasma (6, 19-24), mentre solo il 6-15% dei soggetti del gruppo di controllo
(percentuale calcolata su circa 450 pazienti) sono risultati positivi.
Un’importante osservazione è che i malati di patologie croniche che risultano positivi per le infezioni
da micoplasmi usualmente hanno infezioni multiple. Quando abbiamo esaminato alcuni malati di
CFS/ME e FMS positivi al micoplasma (circa il 60% di tali pazienti sono usualmente positivi per il
micoplasma) per la presenza di infezioni da M. fermentans, M. pneumoniae, M. penetrans, M. hominis,
sono state ritrovate infezioni multiple nella maggior parte dei circa 100 pazienti (19). I malati di
CFS/ME/FMS avevano infezioni da parte di due (>30%) o tre (>20%) specie di micoplasmi, ma solo
quando una delle tre specie era M. fermentans o M. pneumoniae (19). Abbiamo riscontrato anche valori
maggiori della gravità dei segni e sintomi dopo l’ìesordio della malattia nei malati di CFS/ME/FMS con

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infezioni multiple. Inoltre, i malati di CFS/FMS con infezioni multiple di micoplasmi erano ammalati da
più tempo, il che suggerisce che i pazienti possono avere contratto infezioni addizionali nel corso della
loro malattia (19). La maggior parte di questi malati mostrano anche evidenza di varie infezioni di virus
e di specie di Chlamydia. Di conseguenza è probabile che la maggior parte dei malati di CFS/ME e di
FMS abbiano infezioni multiple batteriche e virali.

DIAGNOSI DI INFEZIONI CRONICHE IN PAZIENTI ARTRITICI


Le cause delle malattie reumatiche sono per la maggior parte sconosciute, ma la RA e altre malattie
autoimmuni potrebbero essere innescate o più probabilmente esacerbate da agenti infettivi (25). In
alcune specie animali le infezioni da parte di alcune specie di Mycoplasma possono generare notevoli
similarità cliniche e patologiche alla RA e alle altre malattie reumatiche. I batteri intestinali aerobi e
anaerobi, i virus e i micoplasmi sono stati tutti proposti come possibili agenti nell’eziologia della RA
(25-30), e c’è stata una crescente mole di evidenze che i micoplasmi possano giocare un ruolo
nell'innesco o più probabilmente nella progressione della RA (13, 15, 30-32). È stato proposto che i
micoplasmi interagiscano in maniera non specifica con i linfociti B, il che causerebbe modulazione
dell’immunità, reazioni autoimmuni e promozione delle malattie reumatiche (31), e i micoplasmi sono
stati scoperti nei tessuti delle articolazioni dei malati di malattie reumatiche, il che suggerisce il loro
coinvolgimento in queste e altre malattie croniche (29).
Usando la PCR alcune specie di Mycoplasma vengono comunemente scoperte nel sangue di malati di
RA. Per esempio, quando Haier et al. (15) e Vojdani e Franco (23) hanno esaminato i leucociti del
sangue dei malati di RA per verificare la presenza di micoplasmi, hanno scoperto che
approssimativamente la metà di loro era infetta da varie specie di micoplasmi. Il più comune era il M.
fermentans, seguito da M. hominis, M. pneumoniae e finalmente M. penetrans (15, 23).
Similmente a quanto riportato per i malati di CFS/FMS (19), c’è stata un’alta percentuale di infezioni
multiple da micoplasmi nei malati di RA quando essi erano infettati anche da M. fermentans (15).
Una varietà di microrganismi sono stati sotto indagine come cofattori o agenti causativi nelle malattie
reumatiche (8, 15, 25, 26). La scoperta di virus Epstein Barr (27) e citomegalovirus (28) nelle cellule
del rivestimento sinoviale nei malati di RA ha suggerito il loro coinvolgimento nella RA, possibilmente
come cofattori. Ci sono un certo numero di batteri e virus come candidati per l’induzione o la
progressione dell’artrite reumatoide (15, 25, 26). A sostegno del coinvolgimento batterico nella RA, c’è
il fatto che antibiotici come la monociclina possono alleviare i segni e sintomi clinici della RA (Tabella
1) (35). Questi ed altri farmaci simili probabilmente sopprimono delle infezioni da parte di
microrganismi sensibili ad essi come i micoplasmi, sebbene certi antibiotici potrebbero anche causare
altri effetti nei pazienti suscettibili.

INFEZIONI DA MICOPLASMA IN ALTRE MALATTIE CRONICHE


I micoplasmi sono stati associati con la progressione delle malattie immunosoppressive, quali HIV-
AIDS (36). Queste infezioni sono state anche associate a certe malattie umane letali, come una malattia
fatale acuta riscontrata nelle infezioni da M. fermentans nei pazienti non malati di AIDS (37). Cosa
importante, i micoplasmi adesso vengono considerati una importante fonte di morbidità nell’HIV-AIDS
(38). Espandendo questa teoria, Blanchard and Montagnier (38) hanno proposto che certi micoplasmi
come M. fermentans siano importanti cofattori nella progressione dell'HIV-AIDS, accelerando la
progressione della malattia e siano responsabili, in parte, per l’aumentata suscettibilità dei malati di
AIDS all’aumentata replicazione virale e alle addizionali infezioni opportunistiche. Dal momento che la
maggior parte degli studi sull’incidenza delle infezioni da micoplasma nei malati di HIV-AIDS hanno
utilizzato test non molto sensibili, è probabile che l’attuale prevalenza delle infezioni da micoplasma nei
malati di HIV-AIDS sia molto più grande di quanto precedentemente immaginato e possa essere
associata con un decorso rapido e fatale della malattia. Per esempio nei malati di HIV-AIDS, dei
micoplasmi come M. fermentans possono causare complicazioni renali e a carico del sistema nervoso

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centrale (39), e micoplasmi sono stati trovati in vari tessuti, come le cellule epiteliali respiratorie dei
pazienti di AIDS (40). Altre specie di micoplasmi sono state trovate nei pazienti di AIDS nei quali sono
state associate alla progressione della malattia (41), ed è probabile che varie infezioni virali e batteriche
siano coinvolte nella progressione della malattia. Oltre alla soppressione del sistema immunitario, un po’
di questa aumentata patogenicità può derivare dal danneggiamento delle membrane cellulari del
paziente, indotto dai micoplasmi e causato dai prodotti tossici ossigenati rilasciati dai batteri
intracellulari (42). Inoltre i micoplasmi possono regolare la replicazione del virus HIV-1. È interessante
notare che l’espressione dei geni che dipende dal Long Terminal repeat dell’HIV può essere regolata
dalla presenza di certi micoplasmi patogeni (43).
C’è qualche evidenza preliminare che le infezioni da micoplasma e da altri agenti infettivi siano
associate con varie malattie autoimmuni. Per esempio in alcuni casi di GWI positivi ai micoplasmi, sono
stati riscontrati alcuni dei segni e sintomi di Sclerosi Multipla (MS), Sclerosi Laterale Amiotrofica
(ALS), Lupus, Morbo di Graves e altre complesse malattie autoimmuni. Tali risposte autoimmuni,
usualmente rare, sono consistenti con certe infezioni croniche, come quelle da micoplasmi, che
penetrano nelle cellule nervose, nelle cellule sinoviali e in altri tipi di cellule, e probabilmente stimolano
risposte autoimmuni per mezzo dei propri antigeni o di quelli della persona infettata. I segni e i sintomi
autoimmuni in questi pazienti potrebbero quindi essere la conseguenza della presenza di patogeni
intracellulari, come i micoplasmi, che fuoriescono dai compartimenti cellulari e incorporano nella
propria struttura pezzi delle membrane cellulari dell'ospite, che a loro volta contengono importanti
antigeni dell'ospite che possono innescare le risposte autoimmuni. Alternativamente, i componenti della
superficie del micoplasma, a volte chiamati ‘superantigeni,’ possono stimolare direttamente delle
risposte autoimmuni (44). Forse l’evento più importante, la mimica molecolare degli antigeni dell’ospite
da parte dei componenti di superficie del micoplasma, può spiegare, in parte, la loro abilità di stimolare
risposte autoimmuni (45).
Le infezioni polmonari vengono spesso rilevate nei soggetti con malattie croniche. Per esempio asma,
infiammazione delle vie respiratorie, polmonite cronica e altre malattie respiratorie sono notoriamente
associate con le infezioni da micoplasma (46). Si è notato che M. pneumoniae è una causa comune di
infezioni delle alte vie respiratorie (47), e l'asma grave è frequentemente associato con infezioni da
micoplasma e da altri agenti infettivi (48). I pazienti con malattie croniche che presentano segni e
sintomi respiratori usualmente hanno infezioni batteriche.
Un’emergente area di interesse è la possibilità di coinvolgimento delle infezioni croniche in una
varietà di condizioni coronariche. Le cardiopatie possono essere causate da infezioni croniche da parte di
specie di Mycoplasma (49) e di Chlamydia (50), che causano miocardite, endocardite, pericardite e altri
tipi di infezioni. Queste infezioni cardiache sono spesso dovute alle specie di Mycoplasma, di Chlamydia
e possibilmente di altri batteri intracellulari e di altri agenti infettivi, e questi sono agenti infettivi
emergenti nelle malattie coronariche.
Le infezioni da micoplasma sono anche associate ad una varietà di malattie miscellanee, come
l’infezione da M. hominis in pazienti con ipogamma-globulinemia (30), e l’infezione da M. genitalium
nei malati di uretrite non gonococcica (51). I micoplasmi possono esistere nella cavità orale e
nell’intestino come normale flora, ma quando penetrano nel sangue e nei tessuti possono causare o
promuovere una varietà di malattie acute o croniche. Queste specie che penetrano nelle cellule, come tra
le altre M. penetrans, M. fermentans, M. hominis e M. pirum, possono causare infezioni che generano
complessi segni e sintomi sistemici. Infezioni da micoplasma possono causare anche sinergismo con altri
agenti infettivi. Simili tipi di infezioni croniche causate da specie di batteri Chlamydia, Brucella,
Coxiella o Borrelia che invadono le cellule possono anche essere presenti in molte malattie croniche sia
come agenti singoli che come complesse infezioni multiple (8, 11).

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TRATTAMENTO CONVENZIONALE DELLE INFEZIONI BATTERICHE CRONICHE
Una volta che delle infezioni croniche intracellulari, come quelle causate dalle specie di Mycoplasma,
sono state identificate nel sangue di un sottoinsieme di malati di CFS/ME, FMS, GWI, RA ed altre
patologie croniche, esse possono essere trattate utilizzando approcci convenzionali ed alternativi. Un
trattamento appropriato con gli antibiotici dovrebbe generare un miglioramento e persino una guarigione
del paziente, e questo è stato riscontrato nella maggior parte, ma non in tutti, i pazienti sofferenti di
malattie croniche (8, 11, 17, 18, 52-54) (Tabella 1). La guarigione è generalmente lenta e graduale dopo
un iniziale periodo di Herxheimer e di altre reazioni avverse che rendono i pazienti momentaneamente
più sintomatici. Questo periodo può durare per diverse settimane. I trattamenti raccomandati per le
infezioni di micoplasmi nel sangue sono usualmente terapie antibiotiche a lungo termine, generalmente
cicli multipli di 6 settimane di doxocicline (200-300 mg/die), ciprofloxacina (1.500 mg/die),
azitromicina (250-500 mg/die) o claritromicina (750-1.000 mg/die), o anche altri farmaci (53). Sono
necessari cicli multipli di 6 settimane, perché pochi pazienti guariscono dopo solo pochi cicli di
antibiotici. Questo è dovuto probabilmente alla localizzazione intracellulare di micoplasmi come il M.
fermentans e il M. penetrans o di altri batteri, come le specie di Chlamydia, alla natura di lenta crescita
di queste infezioni, alla loro inerente insensibilità alla maggior parte degli antibiotici ed alla persistenza
delle infezioni nelle forme metabolicamente inattive. Per la maggior parte dei pazienti, il trattamento
deve essere continuo per almeno 6 mesi, seguito da cicli addizionali di 6 settimane di antibiotici, se
necessari. Alcuni trattano queste infezioni amministrando antibiotici a giorni alterni, e alcuni
raccomandano un dosaggio quotidiano. In certi pazienti, a causa dello scarso assorbimento
gastrointestinale o a causa dell’acutezza dei segni e dei sintomi, deve essere utilizzata una terapia
endovenosa per poche settimane, seguita da antibiotici per via orale. La maggior parte dei pazienti non
può tollerare antibiotici per endovena per più di poche settimane, oppure possono verificarsi delle
complicazioni, e quindi è necessario continuare la terapia con antibiotici assunti oralmente.
La terapia antibiotica può essere efficace nel curare le infezioni batteriche intracellulari spesso
riscontrate nei pazienti cronicamente ammalati? Sì, ma per trattare le infezioni batteriche intracellulari
gli antibiotici non dovrebbero essere utilizzati in maniera esclusiva. Essi si sono dimostrati efficaci per
molti, forse per la maggior parte dei pazienti; tuttavia per molti malati l’adozione della sola terapia
antibiotica porta ad un fallimento. Per esempio degli 87 GWI malati che sono risultati positive per le
infezioni da micoplasmi, tutti i pazienti hanno avuto ricadute dopo il primo ciclo antibiotico di 6
settimane, ma dopo ulteriori cicli (fino a 6) di terapia, 69 su 87 malati precedentemente positivi ai
micoplasmi sono guariti e sono ritornati al servizio attivo (17, 18). Dal momento che pochi pazienti sono
guariti nel giro di 6 mesi di terapia antibiotica, come sopra discusso, questa è adesso la raccomandazione
minima per il trattamento antibiotico (54). Questi erano pazienti relativamente giovani (la maggior parte
di età minore di 25 anni) che erano in buona salute prima di ammalarsi, e questo potrebbe avere giocato
un ruolo nella loro maggiore percentuale di risposta rispetto ai civili con malattie croniche che sono
mediamente più anziani e non altrettanto in buona salute. Le risposte cliniche che sono state osservate
nei malati non erano dovute all’effetto placebo, perché la somministrazione di alcuni antibiotici, come la
penicillina, causava un aumento invece che una diminuzione dei sintomi, ed esse non sono state
determinate dagli effetti immunosoppressivi che possono verificarsi con alcuni degli antibiotici
raccomandati. È interessante notare che i malati di CFS/ME, FMS e GWI che sono guariti lentamente
dopo diversi cicli di antibiotici, erano generalmente meno sensibili alle tossine ambientali, il che
suggerisce che il loro sistema immunitario stesse lentamente ritornando allo stato in cui era prima della
malattia. Se tali pazienti avessero avuto delle malattie che causate da problemi psicologici o psichiatrici
o dalla semplice esposizione a prodotti chimici o virus, essi non avrebbero risposto agli antibiotici
raccomandati e non sarebbero lentamente guariti. Inoltre, se tali trattamenti avessero semplicemente
ridotto la risposta immunitaria, allora i pazienti avrebbero avuto una ricaduta immediata dopo la fine
della cura e non avrebbero risposto a degli antibiotici che non sopprimono il sistema immunitario.

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Sebbene la maggior parte dei malati di GWI in questi studi iniziali, non in cieco, rispondessero alla
terapia antibiotica, gli studi sono stati comprensibilmente criticati perché non erano studi controllati in
cieco. Nel caso di GWI, sono recentemente iniziati larghi studi in doppio cieco controllati col placebo
relativi all’uso della doxyciclina. Nel caso di RA, tuttavia, sono stati condotti con successo studi
controllati col placebo sull’uso della minociclina. Questi studi mostrano che il trattamento dei malati di
RA con la minociclina è clinicamente efficace e porta alla guarigione di approssimativamente metà di un
gruppo non selezionato di pazienti (non testato per la presenza di infezioni croniche) (Tabella 1) (35,
55). La ragione dell’incompleta risposta dei malati di RA si deve probabilmente al fatto che solo una
parte dei pazienti sotto studio avevano probabilmente dei batteri patogeni intracellulari come proprio
principale problema clinico. Virus e altri patogeni possono anche giocare un ruolo importante in questi
pazienti, e non ci si aspetta che la minociclina abbia alcun effetto su questo tipo di infezione.
Un altro approccio meno convenzionale al trattamento dei pazienti sofferenti di patologie croniche, e
con infezioni batteriche intracellulari, è l’ossigeno-terapia. L’ossigeno iperbarico, l’ozono per endovena
e il perossido di idrogeno sono stati usati per trattare infezioni anaerobiche simili alle infezioni qui
discusse. La maggior parte dei pazienti con infezioni anaerobiche rispondono a tale terapia quanto meno
con un temporaneo miglioramento dei segni e dei sintomi, ma è necessario avere ulteriori prove prima di
poter concludere che tale terapia permetta di ottenere una cospicua soppressione delle infezioni
anaerobiche, come quelle causate dalle specie di Mycoplasma e Chlamydia. Dal momento che queste
terapie sono principalmente citostatiche e non citotossiche, devono essere sostenute per un certo periodo
di tempo. Tuttavia l’uso di protocolli a lungo termine che comprendono l’ossigeno-terapia
probabilmente si dimostreranno utili, e sono benefici in pazienti che non possono tollerare gli antibiotici
a causa delle sensibilità chimiche o per altre motivazioni. In alcuni malati potrebbe essere utile alternare
antibiotici e ossigeno-terapia, ma questo non è stato ancora fatto in uno studio col gruppo di controllo.

INTEGRAZIONI NUTRIZIONALI PER PAZIENTI CON MALATTIE CRONICHE


Affinché la terapia delle patologie croniche abbia successo noi crediamo che debba essere intrapreso
per ogni paziente un approccio complessivo che comprende sia terapie alternative che convenzionali.
Una parte importante dei programmi di trattamento delle malattie croniche dovrebbe essere l’uso di certe
integrazioni dietetiche, particolarmente per potenziare e mantenere il sistema immunitario (Tabella 2). In
aggiunta alle cure come gli antibiotici o gli antivirali, l’ossigeno-terapia e la rimozione degli agenti
tossici dai sistemi dei pazienti, dovrebbero essere intraprese anche integrazioni nutrizionali,
specialmente in quei pazienti esposti a intossicazione ambientale (56). Sebbene per la maggior parte
questi approcci medici alternativi non siano stati attentamente valutati con studi in cieco, i medici che li
hanno utilizzati ne sostengono fortemente l’utilità.
Dal momento che i pazienti sofferenti di malattie croniche hanno spesso carenze nutrizionali e non
solo, queste dovrebbero essere corrette con l'uso di vari integratori (Tabella 2) (53). Per esempio, i
malati di patologie croniche sono spesso privi, tra l'altro, di vitamine B, C ed E, e di certi minerali.
Sfortunatamente, tali pazienti hanno spesso scarsa capacità di assorbimento gastrointestinale. Di
conseguenza devono essere usate dosi relativamente alte di alcune vitamine (vitamine C ed E). Altre,
come le vitamine del complesso B, non possono essere facilmente assorbite dal sistema gastrointestinale
dei pazienti cronicamente ammalati, e quindi le preparazioni orali dovrebbero essere sostituite da
integrazione per via sublinguale o parenterale di complesso vitamina B naturale (riboflavina, niacina,
vitamina B-6, B-12 e acido pantotenico). Sono necessarie vitamine in generale, oltre ad extra dosi di
vitamine C, E, coenzima Q-10, beta-carotene, acido folico, bioflavonoidi e biotina. Da alcuni è stata
riportata l’utilità di L- cisteina, L-tirosina, L-glutamina, L-carnitina, acido malico e olio di semi di lino o
di pesce. Questi pazienti sono spesso del tutto carenti di alcuni minerali quali zinco, magnesio, cromo e
selenio, e anche questi andrebbero integrati (Tabella 2) (56). Un problema con la somministrazione di
integratori, all’interno di un programma di cura che utilizza anche antibiotici, è che essi non possono
essere presi nello stesso momento o nello stesso giorno degli antibiotici perché possono inibire

8
l’assorbimento degli antibiotici o interferire col loro trasporto. Un altro problema è l’assunzione di cibi
che possono naturalmente sopprimere il sistema immunitario, come lo zucchero raffinato. Noi
generalmente suggeriamo che i pazienti sofferenti di malattie croniche che intraprendono una terapia,
dovrebbero fare uno sforzo per eliminare se possibile zucchero, alcol, caffeina o altri cibi che possono
interferire col proprio sistema immunitario.
Ci sono inoltre altre importanti considerazioni nei pazienti che stanno assumendo una terapia
antibiotica o anti-retrovirale (53). Gli antibiotici uccidono i normali batteri intestinali, con la possibile
conseguenza di una proliferazione di batteri meno desiderabili. Per integrare batteri utili per il sistema
gastrointestinale, sono raccomandate colture vive di Lactobacillus acidophillus in tavolette, capsule o
polvere. Un prodotto utile è una mistura di Lactobacillus acidophillus, Lactobacillus bifidus e altri
batteri assieme a FOS (frutto-oligo-saccaridi) per promuoverne la crescita nel sistema gastrointestinale.
Sono disponibili varie formulazioni commerciali di probiotici per ripristinare i batteri gastrointestinali
che sono stati uccisi o soppressi dalla terapia antibiotica.
Un certo numero di rimedi naturali che potenziano il sistema immunitario possono essere utili nella
terapia della malattia cronica. Tra questi, estratti di olio o limone intero o un estratto di foglie di ulivo
con antiossidanti, estratti di piante o prodotti erboristici purificati o proteine del latte, come il siero.
Questi prodotti sono utili durante o dopo che la terapia antibiotica è stata completata. Sebbene questi
prodotti sembra che aiutino alcuni pazienti, la loro efficacia clinica in varie malattie croniche non è stata
ancora attentamente valutata. Un’eccezione è la formulazione di erbe cinesi (Calm Colon, della ditta
Samra) che è stata testata per quanto riguarda i suoi benefici sulla Sindrome dell’Intestino Irritabile. In
uno studio clinico a doppio cieco randomizzato questa formulazione si è dimostrata effettiva nel ridurre i
sintomi della Sindrome dell’Intestino Irritabile (57). In alcuni casi dei prodotti naturali sono conosciuti
per la loro azione di stimolo del sistema immunitario, come mostrato da vari esperimenti in vitro (58).
Essi dovrebbero essere utilizzati dai pazienti nel corso della terapia per potenziare il sistema immunitario
e specialmente dopo la terapia antibiotica, in un programma di mantenimento per prevenire una ricaduta
della malattia (53).
Alcuni integratori erboristici tradizionali si sono dimostrati utili nel trattamento dei malati di patologie
croniche (57, 58), specialmente in un programma di mantenimento per prevenire le ricadute della
malattia. Prodotti africani e cinesi per potenziare il sistema immunitario e per ripulire l’organismo
possono aiutare a restaurare l’immunità naturale e aiutare l’assorbimento. Questa è una raccomandazione
spesso sottovalutata ma ugualmente importante (Tabella 2). Sfortunatamente è difficile raccomandare
specifici integratori che possano essere utili per tutti i pazienti, ma molti pazienti che hanno seguito le
più tradizionali terapie antibiotiche e/o antivirali spesso hanno delle ricadute dopo che la terapia viene
terminata senza però il continuo supporto di integratori nutrizionali. Alcuni dei prodotti raccomandati
nella Tabella 2 hanno leggere proprietà antibiotiche, antivirali e antifungine, e quindi possono essere
utili per certi pazienti. Sebbene sia noto che questi prodotti naturali possano aiutare molti pazienti
cronicamente ammalati, la loro efficacia clinica nei malati di GWI/CFS/FMS/RA non è stata
attentamente valutata.
Un’altra considerazione è l’eliminazione dei farmaci che possono sopprimere il sistema immunitario.
Abbiamo raccomandato ai pazienti di abbandonare gli antidepressivi e altri farmaci potenzialmente
immunosoppressivi. Alcuni di questi farmaci possono essere utilizzati per alleviare certi segni e sintomi,
ma nella nostra opinione possono interferire con la terapia, e dovrebbero essere gradualmente ridotti o
eliminati.

CONCLUSIONI
Abbiamo proposto che le infezioni croniche, specialmente le infezioni croniche batteriche e virali,
siano un’appropriata spiegazione per gran parte della morbidità osservata in sottoinsiemi piuttosto vasti
di malati di CFS/ME, FMS, GWI e RA, ed in una varietà di altre malattie croniche. Non per tutti i
pazienti, tuttavia, sarà questa la spiegazione diagnostica, né tutti avranno lo stesso tipo di infezioni

9
croniche. Queste infezioni non sono necessariamente il fattore di innesco o la causa della patologia e
sono probabilmente importanti più che altro nel causare la progressione della malattia. Nondimeno, le
infezioni croniche possono causare la maggior parte della morbidità osservata in questi pazienti, e la
terapia selettiva delle infezioni croniche offre sostegno a questa punto di vista. Ulteriore ricerca sarà
necessaria per chiarire il ruolo delle infezioni multiple nelle malattie infettive, ma questi pazienti
dovrebbero beneficiare dalle appropriate terapie antibiotiche, antivirali e nutraceutiche per allievare la
morbidità. Dovrebbero essere condotti ulteriori studi con un campione di controllo per determinare
l’efficacia clinica delle terapie alternative e degli integratori nutrizionali per il trattamento delle malattie
croniche.

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products-for-toxicity-and-efficacy/

LEGENDA DELLE FIGURE


Figure 1A e 1B.
L’incidenza dell’aumento di gravità di segni e sintomi in 300 malati di patologie croniche. La gravità
della malattia è stata valutata, utilizzando 118 segni e sintomi cui è stato attribuito un valore tra 0 e 10,
prima e dopo l’insorgenza della malattia. Tali punteggi sono stati raggruppati in 29 categorie contenenti
dai 3 ai 9 segni/sintomi e sono stati registrati come la somma delle differenze tra i valori prima e dopo
l’insorgenza della malattia divisa per il numero di domande nella categoria. Cambiamenti nel punteggio
di 2 o più punti sono stati considerati rilevanti. I gruppi di pazienti erano: CFS, FMS, GWI o malati di
patologie croniche senza evidenza di infezione batterica. L’asterisco (*) indica il punteggio nullo.

Prevalenza dell’aumento dei segni/sintomi per ogni categoria


A B

15