Respuestas inmunitarias contra tumores y marcadores

tumorales
El sistema inmunitario no está respondiendo a los microbios, como hace habitualmente,
sino a células no infecciosas que se perciben como extrañas.
Los antígenos que caracterizan a los tumores pueden expresarse en casi cualquier tipo
celular que sea objetivo de transformación maligna. Por tanto, los mecanismos para
inducir respuestas inmunitarias contra los tumores deben ser eficaces para diversos tipos
celulares. Además, un mecanismo importante por el que el sistema inmunitario mata
células tumorales es mediante linfocitos T citotóxicos (LTC).
Nos centraremos en las siguientes cuestiones:
 ¿Cuáles son los antígenos de los tumores que reconoce como extraños el sistema
inmunitario?
 ¿Cómo reconoce el sistema inmunitario y reacciona frente a tumores?
 ¿Cómo pueden manipularse las respuestas inmunitarias frente a tumores para
potenciar el rechazo del tumor?
RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA TUMORES
Se propone que una función fisiológica del sistema inmunitario adaptativo es impedir el
crecimiento de células transformadas o su destrucción antes de que se conviertan en
tumores lesivos.
Vigilancia inmunitaria: Es el control y eliminación de células malignas por el sistema
inmunitario. La vigilancia inmunitaria es importante para evitar el crecimiento del tumor
(fig. 10-1). El hecho de que, con frecuencia, surjan tumores malignos en sujetos
inmunocompetentes indica que la inmunidad tumoral a menudo es incapaz de evitar el
crecimiento tumoral o se ve fácilmente abrumado por los tumores de crecimiento rápido.
Antígenos tumorales
Los tumores malignos expresan varios tipos de moléculas que el sistema inmunitario
puede reconocer como antígenos extraños (fig. 10-2).
En tumores experimentales inducidos con sustancias químicas cancerígenas o
radiación, los antígenos tumorales pueden ser mutaciones de proteínas celulares
normales. Casi cualquier gen puede mutar de forma aleatoria en diferentes tumores y
la mayoría de los genes mutados no intervienen en el crecimiento de los mismos. La
secuenciación de genomas tumorales reveló que tumores que desarrolla con
frecuencia el ser humano albergan un gran número de mutaciones en diversos genes,
y los productos de muchos de estos genes alterados pueden actuar como antígenos
tumorales.
- Mutaciones rectoras: Productos de oncogenes mutados o translocados o de genes
supresores de tumores implicados en el proceso de transformación maligna
- Otras mutaciones: Se debe a defectos en la reparación del ADN, y pueden
representar mutaciones secundarias, o pasajeras, no implicadas directamente en la
transformación maligna.
Estos dos tipos de mutaciones pueden codificar proteínas que son vistas como
extrañas y, por tanto, son relevantes desde un punto de vista inmunitario. En diversos
tumores que desarrolla el ser humano, los antígenos que desencadenan respuestas
inmunitarias parecen ser sorprendentemente proteínas normales (sin mutar) que se
expresan en exceso o cuya expresión normalmente está limitada a tejidos o estadios
del desarrollo particulares, pero que están mal reguladas en los tumores; se dice que
su expresión anómala puede bastar para hacerlos inmunógenos. Por ejemplo, las
proteínas propias que se expresan solo en los tejidos embrionarios pueden no inducir
tolerancia en los adultos; de este modo, las mismas proteínas expresadas en tumores
pueden ser reconocidas como extrañas por el sistema inmunitario. En los tumores
causados por virus oncógenos, los antígenos tumorales pueden ser productos de estos
últimos.

Mecanismos inmunitarios del rechazo tumoral

Actividad de los LTC
El principal mecanismo inmunitario de erradicación del tumor es la muerte de las células
tumorales mediada por LTC específicos contra antígenos tumorales. La mayoría de los
antígenos tumorales que desencadenan respuestas inmunitarias en sujetos portadores de
tumores son proteínas sintetizadas en el citosol o proteínas nucleares que se muestran en
forma de péptidos asociados a la clase I del complejo principal de histocompatibilidad
(CPH). Por tanto, estos antígenos son reconocidos por LTC CD8+ restringidos por la clase I
del CPH, cuya función es matar a las células productoras de los antígenos.
En modelos animales: Los trasplantes de tumores pueden ser destruidos transfiriendo
linfocitos T CD8+ reactivos a animales portadores del tumor
Estudios en el ser humano: La infiltración abundante de LTC pronostica una evolución
clínica más favorable que la de los tumores con pocos LTC.

Para que los linfocitos T CD8+ vírgenes proliferen y se diferencien en LTC activos necesitan
el reconocimiento del antígeno (péptido asociado a la clase I del CPH) y la coestimulación
o ayuda de linfocitos T CD4+ (restringidos por la clase II del CPH). Casi todas las células
nucleadas expresan péptidos asociados al CPH1 pero algunas células tumorales pueden no
expresar los coestimuladores ni moléculas asociadas al CPH2. Por ello se ha desarrollado
un proceso denominado presentación cruzada o sensibilización cruzada en el cual las
células tumorales o sus proteínas son ingeridas por células dendríticas del huésped, y los
antígenos de las células tumorales son procesados y mostrados por las moléculas de la
clase I del CPH de estas células dendríticas, con ello se sensibiliza o activa a los LTCD8+ y
los vuelve específicos contra las células tumorales. Al mismo tiempo, estas CPA expresan
coestimuladores que proporcionan señales para activar a los linfocitos T.

Una vez que se diferencian en LTC efectores, son capaces de matar células tumorales que
expresen los antígenos relevantes sin necesidad de coestimulación ni de ayuda del
linfocito T.
Estudios experimentales han demostrado que los macrófagos activados y los linfocitos NK
son capaces de matar células tumorales en el laboratorio, pero el papel protector de estos
mecanismos efectores en los sujetos portadores de tumores es, en gran medida,
desconocido.

Resistencia de los tumores a las respuestas inmunitarias

El crecimiento del tumor a menudo aventaja simplemente a las defensas inmunitarias. Las
respuestas inmunitarias contra los tumores pueden ser débiles, porque muchos antígenos
tumorales son débilmente inmunógenos. Las células tumorales desarrollan varios
mecanismos de resistencia al reconocimiento y a la destrucción inmunitarios. En la
actualidad, la capacidad de evitar ser destruido por el sistema inmunitario es considerada
una de las principales características del cáncer.
- Tumores variantes con pérdida del antígeno: dejan de expresar los antígenos que
son dianas del ataque inmunitario
- tumores dejan de expresar moléculas de la clase I del CPH, de modo que no
pueden mostrar antígenos a los linfocitos T CD8+. Los linfocitos NK se activan
cuando sus células diana carecen de moléculas de la clase I del CPH
- tumores pueden secretar citocinas, como el factor transformador del crecimiento,
que suprimen las respuestas inmunitarias.
Enfoques inmunológicos del tratamiento del cáncer
Las principales estrategias para la inmunoterapia del cáncer pretenden proporcionar
efectores antitumorales (anticuerpos y linfocitos T) a los pacientes, inmunizarlos
activamente contra sus tumores y estimular sus propias respuestas inmunitarias
antitumorales.
Los protocolos terapéuticos actuales para cánceres diseminados que no pueden curarse
por medios quirúrgicos se basan en quimioterapia e irradiación pero los tejidos normales
no tumorales resultan dañados y se acompañan de efectos tóxicos importantes.
La inmunoterapia sigue siendo un objetivo importante de los inmunólogos tumorales y se
han ensayado muchos métodos en animales experimentales y seres humanos:
1- inmunización pasiva, en las que se inyectaban efectores inmunitarios a los
pacientes con cáncer (anticuerpos, (a veces unidos a toxinas potentes) y LTCD8+
(inmunoterapia celular adoptiva). Los anticuerpos se unen a los antígenos
tumorales y activan los mecanismos efectores del huésped, como los fagocitos o el
sistema del complemento, o depositan las toxinas en las células tumorales.
2- Inmunidad del linfocito T activa potenciada con vacunas de células dendríticas
cultivo de células dendríticas procedentes de los sujetos (mediante el aislamiento
de precursores en la sangre y su expansión mediante cultivo con factores de
crecimiento, para que imiten la vía normal de presentación cruzada y generen LTC
contra las células tumorales.
3- Inmunidad activa potenciada mediante el bloqueo de moléculas inhibidoras en el
linfocito T
bloqueando las señales inhibidoras normales de los linfocitos, lo que elimina los
frenos a la respuesta inmunitaria. O también, tratar a los pacientes con citosinas
que promueven la activación linfocítica (IL-2,