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PSICOFARMACOLOGIA
Fernando Ruiz Rey, MD
INDICE
NOCIONES GENERALES
NEUROTRANSMISIÓN
Dimensión anatómica.
Dimensión espacial.
Dimensión temporal.
Receptores
Modulación alostérica.
FARMACODINAMIA
DROGAS ANTIDEPRESIVAS
Efectos secundarios
Crisis hipertensiva
Mecanismo de acción.
Mecanismo de acción
(reboxetina)
Mecanismo de acción
(bupropion)
Mecanismo de acción
Efectos secundarios
(venfalaxina)
Mecanismo de acción
Efectos secundarios
(mirtazapina)
Mecanismo de acción
Efectos secundarios
(nefazodona, trazodona)
Mecanismo de acción
Efectos secundarios
DROGAS PSICOESTIMULANTES
Mecanismo de acción
Efectos secundarios
Valproato
Carbamazepina
Lamotrigina
Topiramate
Gabapentin
potencial teratogénico
embarazo
Litio
Valproato
Carbamazepina
Lamotrigina
Gabapentin:
ASPECTOS GENERALES
Litio.
Valproato
Carbamacepina
Lamotrigina
Gabapentin
Topiramato
DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Embarazo.
Toxicidad.
BENZODIACEPINAS
Mecanismo de acción
Aspectos farmacokinéticos
Embarazo y lactancia
Mecanismo de acción.
Algunos aspectos farmacokinéticos.
Benzodiazeinas.
Drogas antidepresivas.
Melatonina.
Aumento de peso
SINDROME DE DISCONTINUACIÓN.
NOCIONES GENERALES
El material expuesto en esta sección se basa primariamente en las enseñanzas del Dr.
Stephen M. Stahl, reconocido psicofarmacólogo clínico y educador médico de los EUA.
(Stahl, SM, 2000).
Durante la formación del cerebro, las neurotrofinas inducen al axón a formar un cono de
crecimiento que una vez formado es guiado por moléculas de reconocimiento,
formadas por las neurotrofinas y otros factores presentes en el rico caldo que baña al
sistema nervioso. Algunas de estas moléculas de reconocimiento atraen o repelen al
brote del axón, operando como semáforos, por lo que algunas de estas moléculas se
llaman semaforinas, otras, las colapsinas detienen el crecimiento cuando el brote axonal
ha llegado al lugar que le corresponde.
o funciones dendríticas;
o remodelaje sináptico;
o potenciación a largo plazo;
o brotes axonales;
o extensión neurítica;
o sinaptogénesis;
o neurogénesis.
NEUROTRANSMISIÓN
Dimensión anatómica.
Por una parte las neuronas (100 millones de células) que contactan otras células. Las
neuronas envían estímulos eléctricos que van de una parte de la célula a otra y al final
del axón. Pero el estímulo eléctrico no salta de una célula a otra, sino que al llegar a la
placa sináptica libera substancias químicas -neurotransmisores- que son los
encargados de cruzar el espacio sináptico y estimular los receptores ubicados en la
membrana celular de la célula contactada, superficie postsináptica, desencadenando
reacciones químicas que conducen el mensaje al interior de la neurona.
Dimensión espacial.
Dimensión temporal.
Los neuropéptidos se acumulan en las vesículas de las terminales del axón, pero toda la
maquinaria que los producen está ubicada en el cuerpo celular.
El segundo mensajero es el que produce todas las acciones celulares y los efectos
biológicos de la transmisión. Antes se pensaba que el neurotransmisor ligado producía
sólo un estímulo eléctrico, pero ahora se sabe que desencadenan una cascada de
reacciones químicas que pueden durar dias. El estímulo eléctrico inicial es claro en los
neurotransmisores de comienzo rápido, y también explica las acciones iniciales de los
transmisores de comienzo lento.
Receptores
Los dos segundo mensajeros más conocidos son la adenosina monofosfato cíclica
(cAMP) y el inusitolfosfatidilo (PI). Los sistemas que producen estos segundos
mensajeros se les conoce como sistema del segundo mensajero cAMP y sistema del
segundo mensajero PI.
Los genes tienen dos regiones. Una región reguladora y una región codificadora. El
factor de transcripción activado, se liga a la parte regulatoria del gene, activando una
polimerasa del ácido RNA, que permite que el DNA de la región codificadora del gene
transcriba su mensaje en el ARN, ésto es, forma una matriz que éste, a su vez, utilizará
más tarde para sintetizar la proteina codificada en el gene. El ARN, así transformado
constituye el mensajero mARN, que lleva las órdenes y la capacidad de sintetizar,
proteinas, enzimas, neuroreceptores, proteinas estructurales, etc. en el cuerpo celular de
la neurona postsináptica. Este mensajero sale del nucleo y es guiado por las proteinas de
escolta al lugar adecuado en donde por un proceso llamado de traducción, la
información del mARN es usada por los ribosomas para la construcción de la nueva
proteina. No se sabe como este mensajero encuentra su destino a través del citoplasma
celular que está lleno de actividad bioquímica. La complejidad del proceso es
asombrosa y, más aún, cuando se considera que la neurona recibe innumerables
contactos sinápticos de otras neuronas, en una interacción constante. La inteligencia de
estos procesos es realmente milagrosa.
Los primeros genes en ser activados por los factores de transcripción son los llamados
genes de comienzo temprano. Por ejemplo, los genes cJun y cFos, que al ser activados
y formar la matriz del ARN, sintetizan las proteinas Jun y Fos respectivamente. Estas
son proteinas que trabajan en el nucleo celular, y se encuentran ya presentes a los 15
minutos de la neurotransmisión, pero sólo duran media a una hora. Estas proteinas Jun
y Fos forman en conjunto un factor de transcripción (leucine zipper type) que activa los
genes de comienzo tardío que pueden cambiar la función celular. El efecto de los genes
tardíos va de horas a dias, incluso semanas.
Un neurotransmisor, o una droga, pueden causar una desensitización rápida del receptor,
activando una enzima que fosfatiza al receptor tornándolo inmediatamente inservible a
su neurotransmisor.
Cuando, por el contrario, el neurotransmisor, o droga, aumentan la síntesis del receptor,
se habla de aumento de la regulación (up regulation). Ësto ocurre especialmete cuando
los receptores son bloqueados por una droga por un largo periodo de tiempo. El
aumento del número de receptores, no sólo aumenta la sensibilidad al neurotransmisor,
sino que, puede también causar una enfermedad como es el caso de la Diskinesia
Tardía, provocada por las drogas antipsicóticas que bloquean los receptores
dopaminérgicos.
El receptor de canales de iones presenta una estructura distinta a la descrita más arriba.
Estos receptores estan constituidos por 4 columnas o segmentos o regiones
transmembranales que forman un gran pilar que junto a otros cuatro de estos mismos
pilares, forman una gran estructura circular: canal de ion. El ion penetra por el espacio
central formado por estos cinco pilares. El canal de ion es único para cada ion: Calcio,
Potasio, Sodio y Cloro. Los canales de iones en el SNC pueden ser operados de tal
manera que se abren o cierran para controlar el flujo de iones. Los canales de iones
pueden ser regulados por una corriente eléctrica o por la ligazón de un neurotransmisor.
Los receptores se pueden clasificar de muchas maneras, pero las más frecuentes y
conocidas son, la farmacológica y la clasificación según sus razgos estructurales e
interacciones moleculares, esta clasificación se llama superfamilia de receptores.
Clasificación farmacológica.
Los receptores se dividen según el neurotransmisor que se une a ellos, así tenemos
receptores de la acetilcolina, receptores de la serotonina, receptores de la dopamina, etc.
Pero no hay un receptor único para cada tipo de neurotransmisor, sino que una variedad
de ellos. El neurotransmisor se une a ellos como una llave maestra. Algunas drogas
pueden duplicar esta capacidad, pero otras solo operan en algunos subtipos de esta
variedad de neuroreceptores. La capacidad del neurotransmisor de ligarse a varios
subtipos le otorga amplificación a la comunicación nerviosa, conservando la
selectividad general.
Superfamilias de receptores.
Estas dos familias de receptores estan confinados a la membrana celular, al igual que los
vehículos transportadores de monoaminas, que llevan de vuelta a estos
neurotransmisores al interior de la neurona presináptica. Hay otro gran grupo de
receptores no confinados a la membrana celular, son los "factores activantes de
transcripción ligados al nucleo" (´nuclear ligand-activated transcription factors´). Esta
clase de receptores tienen acciones bien conocidas en la periferia y en el SNC. Estos
receptores actúan directamente en el genoma del nucleo celular. Existen receptores de
este tipo para los estrógenos, progesterona, andrógenos, glucocorticoides y
mineralocorticoides, también para la hormona tiroidea, vitamina D y retioiodes. Estas
hormonas se ligan a su receptor -combinación esteroide/proteina- constituyendo un
factor activante o represor de la actividad del gene, ligándose directamente al DNA.
Estos receptores no solo son operados por las hormonas mencionadas, sino que también
por neurotransmisores y factores de crecimiento, o sea, pueden ser activados con o sin
esteroides. Por esta razón estos receptores es un punto de confluencia que explica la
coparticipación de los neurotransmisores y hormonas en la conducta normal y anormal.
Ësto también explicaría la acción sinérgica de algunas hormonas con la ación de drogas
como la combinación de estrógeno y antidepresivos. (Stahl, SM, 2001).
En caso de un canal de ion, que en estado de reposo se encuentra semiabierto, una droga
agonista lo abre, una droga agonista inversa lo cierra, y una droga antagonista, ni lo abre
ni lo cierra, pero impide la acción de los anteriores si estan presentes.
La propiedad de una droga agonista parcial de actuar como agonista o antagonista, tiene
una importancia terapéutica teórica importante. Un fármaco con estas propiedades
podría ser útil para tratar una condición patológica con deficiencia del neurotransmisor,
sin sobreestimular al receptor, También sería útil en una enfermedad con una presencia
excesiva de un neurotransmisor agonista completo, aquí baja la sobre estimulación sin
eliminar completamente la acitividad del receptor. Y, también sería beneficiosa para
estabilizar una patología que cambia de un exceso a una carencia del neurotransmisor.
Modulación alostérica.
Hay receptores que tienen dos sitios para ligarse con un neurotransmisor y estan
relacionados de tal modo que uno de éllos aumenta o disminuye la acción del otro. Si el
neurotransmisor agonista completo se une a su sitio específico en el receptor, abre
completamente el canal de ion o, en caso de los receptores con Proteina G, produce un
segundo mensajero. Si en el segundo sitio se liga otro neurotransmisor, la actividad del
receptor aumenta aún más. Pero, si el neurotransmisor se une a este segundo sitio sin
estar actuando el primer neurotransmisor no ocurre nada. A esta modulación indirecta
del segundo sobre el primer neurotransmisor se le llama modulación alostérica (otro
sitio). Es posible que existan varios sitios de ligazón secundaria para neurotransmisores
en un receptor que modulan alostericamente a un neurotransmisor primario. La
modulación alostérica da al receptor una capacidad extra de acción.
La modulación alostérica pude ser negativa, o sea, disminuye la función del receptor.
Ësto se ve en los inhibidores de la retoma de serotonina y NE que inhiben
alostericamente la ligazón de estas aminas en el vehículo de transporte que las llevaría
de regreso al terminal presináptico.
Una neurona en particular, tiene innumerables contactos con otras neuronas. Piénsese,
por ejemplo, en las células de Purkinge en el cerebelo, cada una de éllas tiene más de
100000 puntos de contacto exterior. El proceso de neurotransmisión, es múltiple con
gran cantidad de interacción simultanea con otras células. Más aún, no solo la neurona
tiene una miriada de contactos con otras células, sino que también el punto de contacto
en particular (sinapsis), puede variar ampliamente en término de relación y, aún de
dirección de la trasmisión.
Inicialmente se pensó que una manipulación química a nivel de las placas sinápticas
podría provocar cambios terapéuticos significativos. Esta hipótesis que supone en parte,
una indemnidad del resto de la compleja via de neurotransmisión, no ha encontrado una
confirmación adecuada en la clínica psiquiátrica. Los esfuerzos se dirigen ahora a un
nivel postsináptico, especialmente al segundo mensajero, que está envuento con muchos
neurotransmisores y con una gran variedad de operaciones intracelulares. Las
investigaciones esperan poder desarrollar fármacos diseñados a intervenir más
especificamente en estos procesos intraneuronales. (Manji, HK, 2001).
La situación con llas investigaciones genéticas es similar al resultado del estudio de los
neurotransmisores. Las investigaciones realizadas en familias y con mellizos, muestran
una clara vulnerabilidad genética a los desórdenes mentales mayores. Sin embargo, no
se ha encontrado ningún gene específico que explique sin ambiguedad ser la causa de un
desórden mental. De la búsqueda de un gene singular específico se ha pasado a pensar
que la vulnerabilidad genética es el producto de la contribución de numerosos genes que
en interacción con el ambiente desarrollarían los trastornos emocionales. Ni siquiera se
espera que se pueda encontrar una conexión etiológica con las enfermedades mentales
tal como las define el DSM IV, sino que más bien con dimensiones sintomáticas.
Los pacientes geriátricos experimentan con la edad una serie de cambios fisiológicos
que disminuyen el potencial de la función de los diversos sistemas del organismo. Estos
cambios no son necesariamente evidentes hasta que bajo una situación de estrés
psicobiológico se hacen notorios. Esta baja en la reserva fisiológico del organismo
puede alterar la farmacodinamia y la farmacokinesia de los psicofármacos.
Se estima que el 80% de las personas mayores de 65 años sufren de una enfermedad
crónica, y un porcentaje significativos toma fármacos prescritos por dos o más médicos,
con lo que la prescripción múltiple ocurre frecuentemente. A ésto debe agregarse, el uso
de remedios comprados sin receta médica, y los remedios caseros y naturales que
pueden también interactuar con los psicofármacos. La polifarmacia disminuye el
cumplimiento con el tratamiento y provoca interacciones que alteran la farmacodinamia
y farmacokinesia de los fármacos. No deben escatimarse esfuerzos para efectuar una
historia prolija en este sentido y mantener una educación constante, para evitar la
polifarmacia
FARMACOKINESIS
No todas las personas tienen las mismas enzimas, existe un polimorfismo, y en este
sentido hay que recordar que un 5% al 10% de las personas blancas tienen un bajo nivel
de la enzima 2D6 que metaboliza muchos fármacos, por lo que el organismo debe
utilizar sistemas alternativos de metabolismo que no son muy eficientes
(metabolizadores lentos). El 20% de las personas del grupo racial japones-chino, y un
3% al 5% de los blancos, tienen un bajo nivel de 2C19. La importancia práctica de este
polimorfismo es que la administración de los fármacos metabolizados por estas
enzimas, pueden alcanzar facilmente niveles tóxicos, aunque se administren en dosis
terapéuticas usuales. Ésto se agrava más aún, cuando se prescribe concomitantemente
un fármaco que inhibe la enzima o, compite con otro para su metabolismo. Numeros
son los fármacos usados en psiquiatría que pueden ser afectados por esta variabilidad
genética. Se destacan las drogas antidepresivas tricíclicas que tienen potencial
cardiotóxico serio. Es posible, aunque no una práctica rutinaria, determinar si un
paciente es un metabolizador lento ("hidroxilador lento"), para ésto se utiliza la razón
debrisoquin/4-hidroxidebrisoquin en la colección de orina de 8 horas después de haber
administrado 10 mg de debrisoquin (un antihipertensivo); si la proporción es alta, indica
que el enfermo es un hidroxilador lento. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001).
Drogas metabolizados por el sistema enzimático hepático P450 (CYP 450), o sea,
substratos de estas enzimas son (Michalets, EL, 1998):
TABLA I Farmacokinesis
Propanolol Quietapina
Perfenazina Clozapina
Tioridazina Nefasodona
Olanzapina Amitriptilina
Clozapina Clonazepam
Amitriptilina Sertralina
Este sistema enzimático CYP450 puede ser inhibido por diversas drogas. Importa
recordar la inhibición causada por las drogas antidepresivas inhibidoras selectivas de la
retoma de la serotonina. La TABLA que sigue muestra el efecto en vitro de este efecto.
No es claro, sin embargo, la correspondencia con un efecto en vivo. (Greenblat, DJ,
1998).
TABLA II Farmacokinesis
Cilalopram + 0 0 + 0
Fluoxetina + ++ ++ +++ ++
Fluvoxetina +++ ++ +++ + ++
Paroxetina + + + +++ +
Sertralina + + ++ + +
Venlafaxina + + + + +
Bupropion + + + + +
Reboxetina + + + + +
Mirtazina + + + + +
Nefazodona + + + + +++
Tricíclicos + ++
terciarios
Tricíclicos ++ ++
Secundarios
Metilfenidato + +
El estudio de esta tabla señala al citalopram con menos efectos inhibitorios del sistema
CYP 450, lo que constituye una ventaja farmacokinética importante de este
antidepresivo.
Hay drogas que tienen la capacidad de inducir la acción de la enzima que los
metaboliza, es decir, aumenta su acción. Es importante recordar dos drogas con estas
características. La carbamacepina que es metabolizada e induce la enzima 3A4, con lo
que con el tiempo, uno a dos meses, por la inducción de la enzima, baja el nivel
sanguíneo de la droga sin haberse alterado la dosis diaria. Por esta razón el tratamiento
con este fármaco debe controlarse estrechamente con determinación de niveles
sanguíneos de carbamacepina. La otra droga que induce la enzima que la metaboliza es
la nicotina, la consecuencia práctica de ésto es que los substratos metabolizados por esta
1A2, como la olanzapina, son metabolizados más rapidamente y bajan su nivel
sanguíneo. Hay que recordar también, que si se interrumpe la administración de esta
droga inductora van a subir los niveles de los substratos afectados.
FARMACODINAMIA
Sin embargo, esta clasificación clínica se utiliza en estos Apuntes para presentar el
material informativo, por continuar en vigencia en la práctica médica, a pesar de sus
limitaciones.
DROGAS ANTIDEPRESIVAS
En geriatría se ha visto que los pacientes pueden tolerar bien estas drogas, si se
prescriben con las precauciones debidas, y parece que los dementes que sufren de
depresión, responden particularmente bien a este tratamiento. Ésto podría deberse al
hecho que estos pacientes pueden tener un aumento de la actividad de las enzimas
MAO.
Mecanismo de acción
Las MAOI inhiben las enzimas MAO que se encuentran en la periferia de la membrana
de las mitocondrias en el interior del tejido cerebral (terminal del axón) y de los tejidos
periféricos. La función de las MAO es la degradación de las aminas endógenas,
incluyendo: norepinefrina, serotonina, dopamina, feniletilamina e histamina, además de
inactivar productos exógenos como la amina presora tiramina. La inhibición de la MAO
aumenta la disponibilidad de las aminas neurotransmisoras, y provoca el efecto
terapéutico antidepresivo. Además, estas drogas producen una desensitización de los
receptores beta1 adrenérgicos (down regulation) [la estimulación de estos receptores
provoca la estimulación de la adenilil ciclasa que aumenta el adenosin monofosfato
cíclica (cAMP) con la consecuente activación de la proteino kinasa dependiente de la
cAMP y fosforilización de numerosas proteinas], desensitización de los receptores alfa2
adrenérgicos [estos son heteroreceptores ubicados en las terminales de la neurona
serotoninérgica, su desensitización provoca un aumento de la actividad serotoninérgica
de la neurona] y una disminución de la densidad de los receptores 5HT2 y 5HT1A [el
aumento de la serotonina producido por la inhibición de la MAO-A provoca -con la
administración prolongada de la droga- una disminución de los autoreceptores 5HTA
con dismininución de la inhibición que imponen en la neurona serotoninérgica, la que
aumenta entonces su actividad. Los receptores 5HT2 son postsinápticos, su inhibición
parece estar directamente relacionada con el efecto antidepresivo]. La respuesta
terapéutica maxima de las MAOI se logra cuando la droga inhibe la actividad de la
MAO en un 80%, lo que toma habitualmente dos semanas de tratamiento. (Wecker, L;
Pacheco, MA, 2001)
TABLA I MAOI
Distribución y Substratos
Localización Substratos
TABLA I I
MAO-I
Selectivo Selectivo
irreversible Tranilcipramina
Isocarboxazid
Nialamida
Inhibición Moclobemida
reversible Brofaromina
Toloxatone
Befloxatone
Las MAOI-B, como el deprenil, se usan para el tratamiento del Parkinson, aunque su
mecanismo de acción en esta enfermedad no es claro, parecen estar envueltos otros
mecanismos además del aumento de la DA. La MAOI-B (deprenil), en dosis
terapéuticas, tiene muy poca acción sobre la MAO-A, por lo que la dieta puede no ser
tan extricta. Sin embargo, debe tenerse presente que la actividad sobre la MAO-A
aumenta, si la concentración plasmática de la droga se eleva. Especial cuidado se debe
ejercer con el paciente geriátrico.
Las dietas ricas aminas, como la tiramina, presentes en los alimentos madurados o
curados, como el queso y el jamón, ya no son metabolizados en su paso por la pared
intestinal, por la MAO A que se encuentra inhibida con la administración de las drogas
MAOI irreversibles. La tiramina al llegar a las terminales de los axones norepinéfrícos
es incoorporada y desplaza la NE de las vesículas que al salir en exceso provoca la
subida brusca de la presión arterial con riesgo de accidentes vasculares cerebrales y
muerte. Esta reacción se conoce popularmente como cheese reaction, "reacción al
queso".
Derivados de la hidralazina
• Fenelzina (Nardil®)
• Isocarboxazid (Marplan®)
Derivados no-hidralazina
• Tranilcipromina (Parnate®)
MAO A reversibles
• Moclobemide (Aurorix®)
MAO B selectivos
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de las MAOI son numerosos, entre los más comunes se
encuentran (Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):
TABLA II MAOI
Efectos secundarios
Fenelzina Isocarboxazida Tranilcipromina
Sedación +++ ++ -
ortoestática
Efectos + + +
gastrointestinales
insomnio
Los efectos secundarios más comunes de la moclobemida son: insomnio, boca seca,
visión borrosa, mareos, cefaleas, sedación y nauseas. Con dosis altas se puede producirr
activación. Se ha observado galactorrea en algunas mujeres, y puede aumentar o,
disminuir el peso corporal
Las MAOI se deben evitar en los pacientes con patología cerebro y cardiovascular,
deben usarse con cautela en los enfermos con diabetes, hipertiroidismo, patología renal
y hepática. Se debe agregar una nota de cautela en los pacientes asmáticos y los que
sufren de reaciones alérgicas graves que pueden necesitar aminas presoras (la
epinefrinano es fundamentalmente metabolizada por la MAO intracelular, por lo que su
uso es relativamente más seguro).
Crisis hipertensiva
Aunque las drogas MAOI tienen numerosos efectos colaterales, es la crisis hipertensiva
la que realmente limita la prescripción de estos fármacos. Como se ha señalado, al
inhibir la MAO, las aminas ingeridas con los alimentos no se metabolizan debidamente
y provocan descargas de NE con una subida abrupta de la presión arterial (30-60
puntos), con cefalea, riguidez de cuello, dolor retroocular, sudoración con piel fría,
enrojecimiento de la piel, taqui o bradicardia, nauseas y vómitos. En los casos graves se
produce sangramiento nasal, dilatación de pupilas, alteraciones visuales, fotofobia,
dolor precordial, accidentes vasculares o, coma y muerte. Es una emergencia médica
que necesita intervención especializada de inmediato.
Estimulantes
Efedrina
Pseudoefedrina
Fenilefrina
Fenilpropanolamina
Venfalaxine
Esta crisis hipertensiva es causada por una elevación abrupta del tono NE. El aumento
de la serotonina produce un cuadro similar, la crisis serotoninérgica, caracterizada por:
elevación de la temperatura corporal y fiebre con escalofríos, hiperreflexia,
movimientos musculares anormales, fasciculación, mioclonos, insomnio, ansiedad y
agitación. En los casos graves se produce hipotención shock y muerte.
Meperidina
Propoxileno
Triptofano
Dextrometorfan
Fenfluramina
Nefazodona
Venlafaxina
El uso de moclobemida es más seguro que el de las MAOI irreversibles, pero, aún se
recomienda evitar las comidas ricas en tiramina y las drogas potencialmente peligrosas
de desencadenar una crisis hipertensiva o serotoninérgica.
Como puede desprenderse de esta escueta revisión, el uso de las MAOI implica un
verdadero riesgo de complicaciones graves. El médico debe estar completamente
informado de su farmacología, requerir el consentimiento informado del paciente antes
de iniciar este tratamiento, y tiene la responsabilidad de instruir al enfermo de las
precauciones dietéticas y medicamentosas pertinentes.
Isocarboxazida 5 - 15 1.5 - 4
(*) Dosis menores pueden ser efectivas. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
Las drogas MAOI irreversibles son de acción rápida con una vida media corta, por lo
que la dosis diaria se divide en dos, administrada en la mañana y al medio dia para
evitar las posibles alteraciones del sueño de los fármacos activantes.
Las drogas antidepresivas tricíclicas se sintetizaron con tres anillos químicos siguiendo
la estructura del antipsicótico clorpromazina, en un esfuerzo por producir otras drogas
con efectos antipsicóticos. Estas nuevas drogas tricíclicas no mostraron este efecto
clínico, pero pronto se notó que tenían un claro efecto antidepresivo.
Los tricíclicos se subdividen en dos tipos: los aminoterciarios, con dos grupos CH3 en
el N de la cadena lateral propilamina, e incluye: a la imipramina, la amitriptilina, la
doxepina, clomipramina y la trimipramina; y los aminosecundarios, con un solo CH3 en
el N de la cadena lateral, como la desipramina (desmetilado de la imipramina), la
nortriptilina (demetilado de la amitriptilina), y la protriptilina. Las aminas terciarias se
metabolizan en el organismo a la aminosecundaria correspondiente. En el grupo de
drogas antidepresivas tricíclicas también se incluyen a la amoxapine, una dibenzoxapina
(derivado del antipsicótico loxapina), y al maprotilina, una droga tetracíclica.
Mecanismo de acción.
Tabla I Tricíclicos
TABLA II Tricíclicos
Bloqueo de receptores
Las drogas aminoterciarias interactúan en forma más potente con los receptores alfa1,
histamínicos y muscarínicos que las aminosecundarias. La amoxoapina, y su metabolito
el 7-hidroxiamoxapina, tienen un efecto bloqueador de la dopamina, por lo que se ha
usado para el tratamiento de las depresiones con psicosis. Aquellos tricíclicos con fuerte
acción bloqueadora de los receptores colinérgicos pueden provocar fácilmente un
síndrome de discontinuación al suspender abruptamente su administración. Estos
efectos anticolinérgicos son mayores a dosis subterapéuticas, por lo que la reducción de
la dosis no alivia el problema, incluso puede agravarlo.
Efectos secundarios
Desipra- ++ ++ ++ +++ + +
mina
Nortripti- ++ ++ ++ +++ + -
Lina
mina
Amoxapina + + + +++ + -
Maprotilina ++ +++ ++ ++ + -
En la Tabla siguiente se muestran las dosis de los tricíclicos y su vida media plasmática
(Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):
TABLA IV Tricíclicos
Amoxapina 50-300 8
La dosis diaria se puede dar en una dosis única al acostarse si es bien tolerado, excepto
la protriptilina y aquellos tricíclicos con acción activante, que se dan más bien en la
mañana. La amoxapina, con una vida media corta, se prescribe en dos dosis diarias.
Los tricíclicos son tóxicos y letales en las sobredosis. El índice terapéutico de estas
drogas es bajo. Basta un aumento de la concentración plasmática de 2 a 6 veces de la
concentración terapéutica para entrar en el área tóxica. En la práctica esto significa que
una prescripción de un tricíclico para una semana tomada en sobredosis puede ser tóxica
y fatal. Con concentraciones de 500 ng/mL ya se pueden observar ensanchamiento del
complejo QRS del electrocardiograma; con concentraciones de 1000 ng/mL, estas
alteraciones cardíacas son habituales.
Mecanismo de acción
Existen muchos receptores serotoninérgicos: 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, etc. que a su
vez se subtipifican. Esta área está constantemente creciendo y modificándose. Como en
el caso de las otras neuronas monoaminérgicas, hay receptores serotoninérgicos en la
neurona presináptica que funcionan como autoreceptores. Así los receptores 5HT1A
ubicados en las cercanías de las dendritas de la neurona presináptica, llamados
autoreceptores somatodendríticos, regulan las descargas de la 5HT de las terminales del
axón; su estimulación disminuye la descarga del neurotransmisor. También hay
autoreceptores 5HT1D, ubicados en las terminales del axón, son los llamados
autoreceptores terminales; su estimulación disminuye las descargas de 5HT.
TABLA I SSRI
Somatodendríticos
5HT1D Disminuye
TABLA II SSRI
Alfa 2 NE Disminuye
Alfa 1 NE Aumenta
Somatodendríticos
El cuerpo de las neuronas serotoninérgicas se concentran en los nucleos del rafe (dorsal
y medial) en el pedúnculo cerebral. De ahí los axones se proyectan al SNC y a la
periferia. Las proyecciones en el córtex frontal regularían el afecto, las proyecciones en
los ganglios basales pueden ayudar al control de los movimientos, obsesiones y
compulsiones, las proyecciones en córtex límbico pueden estar envueltos en los
mecanismos de la ansiedad y pánico, las proyecciones en el hipotálamo regularían el
sueño, etc. Algunas estructuras límbicas son las más ricas en actividad serotoninérgica.
Bloqueo de receptores
La sertralina es el único SSRI que bloquea más los receptores de la dopamina que los
NE. Debe tenerse presente que la actividad en vitro de estas drogas, no es
necesariamente la misma que presentan en vivo a diferentes dosis.
Las drogas antidepresivas, incluyendo las SSRI, tienen otras acciones además de
modificar el tono de la neurotransmisión de las monoaminas. Se ha observado que
disminuyen la expresión de la FEC -factor de entrega de córticotrofina- y el mRNA y,
tal vez, disminuyen la secreción de FEC. Ésto significaría que los antidepresivos, no
sólo aliviarían los síntomas de la depresión, sino que también disminuirían la
hiperactividad de la respuesta al estrés. (Nemeroff, CB; Owens, MJ: Plotsky, PM.,
2000).
Las drogas SSRI aumentan la 5HT en virtualmente todas las vías serotoninérgicas y
estimulan todos los subtipos de receptores 5HT. Esta estimulación serotoninérgica
masiva no solo estimula las áreas necesarias para producir los efectos terapéuticos, sino
que también otros niveles (incluyendo áreas del SNC, la cuerda dorsal, y el intestino),
causando los efectos secundarios de estos fármacos.
TABLA IV SSRI
Bloqueo Muy leve Muy leve Muy leve Muy leve Leve
Alfa1
TABLA V SSRI
Anticolinergico 0 0 0 ++ 0
Sedacion ++ 0 +++ ++ 0
Hipotension 0 0 0 0 0
ortoestatica
intestinales
Las drogas ISSR, y los nuevos antidepresivos, no tienen influencia negativa sobre la
actividad eléctrica del corazón, ni sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca. La
acción serotoninérgica inhibe la agrupación de plaquetas y la formación del coagulo, lo
que resulta beneficioso en los pacientes con infarto del MI o del SNC. Por esta misma
acción, los SSRI pueden favorecer el desarrollo de hemorragias, y hay alguna evidencia
que muestra que las hemorragias digestivas son más frecuentes en los pacientes que
toman estas drogas, especialmente si estan en tratamiento con drogas anti-inflamatorias
no esteroidales (de Abajo, FL; Rodriguez, LA; Montero, D, 1999).
Estos antidepresivos son seguros desde punto de vista cardíaco, pero algunos de éllos
pueden causar caída de la presión arterial y provocar alteraciones farmacokinéticas que
pueden perturbar el tratamiento con anticoagulantes y digitalina. En raras ocaciones , sin
embargo, pueden causar o agravar, anginas, producir bradicardia, inducir fibrilación
auricular. El funcionamiento cardíaco debe controlarse durante el tratamiento con estas
drogas, especialmente en los enfermos cardiovasculares.
Los SSRI bajan el umbral convulsivo y su uso prolongado puede producir un estado de
apatía, letargia con baja motivación que parece ser causado por las perturbaciones en la
transmisión dopaminérgica (se puede intentar tratamiento con bromocriptina,
bupropion, buspirone o estimulantes). Estas perturbaciones dopaminérgicas son también
responsables de otros efectos colaterales como distonias, parkinsonismo, incluso
diskinesias. Estos farmacos pueden provocar bruxismo nocturno que puede responder a
la buspirona. Se han observado casos de inducción de secreción inapropiada de
hormona antidiurética (fluoxetina).
Aunque, las SSRI no estan carentes de efectos secundarios, la mayoria de la veces, estos
son menores y pasajeros –tal vez por un efecto de desensitización de los receptores
envueltos- se consideran a estas drogas antidepresivos suficientemente seguros y bien
tolerados por la población geriátrica, principalmente por el bajo riesgo de efectos
colaterales en el SNC y cardiovascular, y por su baja acción anticolinérgica. Por estas
características las drogas SSRI tienen una abandono del tratamiento de un 15% al 20%
durante las primeras 6 semanas de tratamiento, en cambio, los tricíclicos tienen un 40%
al 60%.
La paroxetina muestra más tendencia a aumento de peso, incluso un aumento de más del
7% del peso corporal, lo que es significativo. . El citalopram y la sertraline son neutros.
La fluoxetina inicialmente puede producir una baja de peso, al año es más bien neutra,
pespués puede inducir una subida del peso. (Keller, MB, 2000).
Las drogas SSRI tienden a disminuir la etapa REM y a aumentar el sueño noREM,
como la mayoría de las drogas antidepresivas. La fluoxetina y la sertralina son más bien
estimulantes en dosis menores, pero a medida que esta sube, aumenta la sedación; la
paroxetina, en cambio, es sedativa en dosis bajas, pero en dosis alta aumenta la
excitabilidad, el despertar (wakening) y disminuye el sueño noREM. (Tollefson, GD;
Rosenbaum, JF, 2001).
TABLA VI SSRI
Farmacokinesis
(mg)
Los SSRI se absorben bien por la vía digestiva, en general, no sufren un proceso
metabólico intenso en su primera pasada por el hígado. Logran una concentración
plasmática cumbre después de 4 a 6 horas de ingeridos. Se ligan a las proteinas
plasmáticas en diverso grado, la fluvoxamine poco, pero la fluoxetine, la paroxetine y la
sertralina se ligan a las proteinas en un 95%, o más, por lo que su potencial de
interación (desplazar) a otras drogas a este nivel es alto.
La dosis de las drogas SSRI debe reducirse en un 50% en los enfermos con patología
hepática, pero no en caso de daño renal. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
Las drogas SSRI son relativamente seguras en las sobredosis, pero se ha informado de
fatalidades, aún sin ingerirlas en combinación con otras drogas. No hay evidencia que
estos fármacos provoquen la emergencia de ideas suicidas sobre la tasa presente en las
depresiones. (Tollefson, GD; Rosenbaum, JF, 2001). Sin embargo el paciente deprimido
que presenta tendencia suicida debe observarse estrechamente al iniciar el tratamiento
con estas drogas, y cualquier antidepresivo (posibilidad de agitación y alivio de la
actividad física con persistencia de las experiencias subjetivas deprimidas).
Mecanismo de acción
La regulación de las neuronas NE está mediada por receptores NE. Existen varios tipos
de receptores NE: alfa1, alfa2, beta1, beta2. Los receptores NE postsinápticos son:
alfa1, alfa2 y beta1, estos receptores son los encargados de la neurotransmisión NE. Los
receptores alfa 2 también se encuentran en el cuerpo y cerca de las dendritas de la
neurona presináptica (receptores alfa 2 somatodendrítos) y en el axón terminal de esta
neurona presináptica (receptores alfa 2 terminales), por lo que se les denomina
autoreceptores, y tienen la función de regular el flujo de NE descargada por las
vesículas en las terminales del axón. La estimulación de estos autoreceptores por la NE
misma o por drogas (clonidina por ejemplo) produce una disminución de la descarga de
NE; la ausencia o la acción antagonista de una droga (el antidepresivo mirtazina)
aumentan la descarga de NE de la terminal presináptica.
La 5HT también juega un papel en la regulación de las descargas de NE. La lesión, por
ejemplo de las neuronas serotoninérgicas, produce un aumento de las descargas
norepinéfrinicas del locus coeruleus (75%n en estos estudios). La serotonina entonces,
tiene un efecto inhibidor, por lo que al administrar un SSRI se produce gradualmente
una baja de la actividad NE. (Blier, P., 2001)(a)
El mecanismo de acción de las drogas noradrenérgicas es menos claro que el caso de las
SSRI. La administración de una droga inhibidora de la retoma de la norepinefrina
disminuye la descarga de las neuronas noradrenérgicas por una acción sobre los
receptores alfa-adrenérgicos de las células del nucleo ceruleos. Pero a diferencia de las
drogas SSRI, esta acción no sufre un proceso de desensitización, sin embargo, estos
fármacos de alguna manera facilitan la transmisión noradrenérgica. Se piensa que uno
de los posibles mecanismos envuelto en esta acción facilitadora es un efecto potenciador
de la respuesta de los receptores alfa-adrenérgicos postsinápticos. (Blier, P, 2001).
Mecanismo de acción
TABLA I Bupropion
NE 5-HT DA
La dopamina (DA) es sintetizada por la neurona a partir del precursor tirosina que,
como hemos señalado, es transportado activamente al interior de la célula. La neurona
dopaminérgica contiene solo dos enzimas que actúan secuencialmente sobre la tirosina,
la tirosino hidrolasa y la DOPA decarboxilasa que genera la DA. En forma similar a la
NE, la DA es eliminada de la placa neural por una una bomba activa de transporte de la
DA que la lleva al interior de la célula, y también sufre la acción de las enzimas COMT
y MAO.
Existen varios tipos de receptores dopaminérgicos, D1, D2, D3, D4, que son bloqueados
por las drogas antipsicóticas atípicas. El D2 es estimulado por las drogas agonistas
usadas para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson, y bloqueados por los
antipsicóticos tradicionales. Los receptores dopaminérgicos pueden encontrarse en la
neurona presináptica y funcionan como autoreceptores para la regulación de la descarga
de DA por la neurona presináptica en forma análoga a como se ha visto en las drogas
noradrenérgicas.
Efectos secundarios
El bupropion tiene acción leve sobre otros receptores que constribuyen a sus efectos
secundarios. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000)
TABLA II Bupropion
El bupropion tiene menos efectos secundarios que los tricíclicos y SSRI. (Puzantian, T,
Stimmel, GL, 2000).
TABLA III Bupropion
Efectos secundarios
Un síntoma secundario frecuente del bupropion es cefalea, pero suele ser de poca
intensidad y de corta duración. El bupropion no produce hipotensión ortoestática, ni
alteraciones de la conducción cardíaca, por lo que es un antidepresivo seguro en
pacientes con enfermedad cardíaca preexistente; puede aumentar la presión supina en
algunos pacientes; se han visto casos de episodios de isquemia cardíaca con esta droga,
y complicaciones más serias y fatales en pacientes que utilizan el bupropion para cesar
de fumar, pero lo continúan haciendo.
TABLA IV Bupropion
Conc. plasmática
Para evitar subidas bruscas de la concentración plasmática de la droga con más riesgo
de efectos secundarios, especialmente convulsiones, se fracciona la dosis diarias en dos
o tres porciones del bupropion de entrega inmediata, la forma de entrega retardada se
puede administrar en dos porciones. Por la misma razón se recomienda subir las dosis
paulatinamente, 100mg, o menos, cada dos o tres dias. La mayoría de los pacientes
geriátricos responden con dosis de 200mg, o menos, de la preparación de entrega
inmediata.
El bupropion puede desencadenar una "crisis hipertensiva" si se usa con una droga
inhibidora de la MAO; esta complicación implica riesgos serios, si se usa, debe hacerse
con estrecha supervisión y cautela. El bupropion por su acción dopaminérgica es bien
tolerado por los enfermos con Enfermedad de Parkinson, pero en combinación con
drogas antiparkinsonianas dopaminérgicas, puede desencadenar psicosis, confusión y
diskinesias. Se han descrito casos de convulsiones con la combinación de bupropion y
litio. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001).
Baja letalidad en sobredosis. Los síntomas neurotóxicos son los más comunes: letargia,
temblores, convulsiones.
Las drogas de este grupo de fármacos solo bloquean la retoma de la 5HT y NE. Algunos
tricíclicos también tienen este efecto dual, pero además bloquean otros receptores
responsables de los efectos secundarios. Su estructura química no está relacionada ni a
los tricíclicos, ni a la drogas SSRI. La venfalaxina tiene una buena acción terapéutica en
las depresiones severas y también ha mostrado beneficios en el tratamiento de los
cuadros con ansiedad.
Mecanismo de acción
TABLA I SNRI
NE 5-HT DA
Efectos secundarios
TABLA II SNRI
Efecto sobre otros receptores
Efectos secundarios
La dosis debe reducirse en un 50% en los pacientes con enfermedad del hígado, y un
25% en los pacientes con daño renal. En el paciente geriátrico se recomienda empezar el
tratamiento con dosis menores y subirlas lentamente.
Mecanismo de acción
Como se ha señalado más arriba, los receptores alfa adrenérgicos en las terminales del
axón de la neurona adrenérgica, operan como auroreceptores que cuando estimulados,
disminuyen la descarga de NE. De tal manera, que la administración de una droga
antagonista alfa, al bloquear estos receptores, corta el mecanismo retroactivo
noradrenérgico que frena a la neurona en sus descargas del neurotransmisor, y la
neurona produce más NE. Los receptores alfa 2 también se encuentran en las terminales
de la neurona serotoninérgica, son los heteroreceptores alfa 2 que al estimularse con la
NE que se difunde hasta ese nivel, disminuyen las descargas de serotonina de la neurona
serotoninérgica. Una droga antagonista de los receptores alfa 2 bloquea también estos
heteroreceptores y corta el freno para las descargas de serotonina.
Además, las neuronas NE del locus coeruleus que inervan los cuerpos de las neuronas
serotoninérgicas del rafe, al aumentar sus descargas noradrenérgicas, por la acción de la
droga antagonista alfa 2, aumentan las descargas de la neurona serotoninérgica, al
estimularlas via el receptor postsináptico alfa 1. Teoricamente este antidepresivo podría
presentar efectos terapéuticos más rapidamente que los SSRI, pero ésto no está
claramente demostrado todavía, aunque hay algunas indicaciones que podría ser así.
(Blier, P, 2001; Stahl, MS, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
NE 5-HT DA Alfa2
Efectos secundarios
Efectos secundarios
Mirtazapina - ++++ - - + -
TABLA IV Accióndual SR
Mirtazapina 7.5 - 30 20 - 40
Mecanismo de acción
Por esta acción de bloquear los receptores 5HT2A y liberar a los receptores 5HT1A,
aumentando el efecto antidepresivo, se usan estas drogas ( nefazodona y trazodona), y
otros fármacos con el mismo efecto como, los antipsicóticos atípicos y la mirtazapina,
para potenciar la acción de otros antidepresivos como los SSRI y los SNRI.
Otro fármaco perteneciente a este grupo es la trazodona que tiene además, efectos
antagonistas alfa 1 y antihistamínico H1, este último responsable por la sedación que
provoca esta droga; practicamente sin acción anticolinérgica. El efecto antagonista alfa
1 puede ser responsable del poco frecuente, pero peligroso efecto secundario priapismo.
La trazodona por bloquear los 5HT2A, es un buen fármaco para combinar con los SSRI,
disminuye los efectos secundarios de esas drogas y potencia además los efectos 5HT1A.
(Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
La trazodona no produce una "down regulation" de los receptores beta-adrenérgicos de
la corteza cerebral de las ratas de laboratorio (la mayoría de las drogas antidepresivas lo
hace).
TABLA I ASIRS
NE 5HT DA
Efectos secundarios
Estas drogas afectan varios receptores los que son responsables de efectos secundarios.
(Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).
TABLA II ASIRS
Efectos secundarios
TABLA IV ASIRS
(metabolito 3 - 18)
Estos medicamentos son sedativos, por lo que los pacientes geriátricos tienen
dificultades en tolerarlas; puede causar síncope. La dosis debe ajustarse lentamente.
DROGAS PSICOESTIMULANTES
Hay varias drogas psicoestimulantes, pero las más usadas en geriatría son el
metilfenidato (Ritalin®) y la dextroanfetamina (Dexedrine®). En psiquiatría infantil y
del adolescente se usan además, el pimoline magnesio (Cylert®) y los compuestos de
sales de dextroanfetamina y anfetamina (Adderall®(
Mecanismo de acción
Efectos secundarios
Estas drogas usadas en dosis bajas suelen ser bien toleradas. Los efectos secundarios
más comunes pueden ser irritabilidad, agitación y cefalea; pueden causar insomnio que
se minimiza administrando la droga en la mañana o al medio día, también pueden
observarse molestias estomacales y anorexia que son dependientes de la dosis. Los
efectos cardiovasculares incluyen, taquicardia e hipertensión, por lo que se deben usar
con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente; se evitan en
los enfermos con insuficiencia coronaria activa. Pueden bajar el umbral convusivo y
desencadenar psicosis en los pacientes con predisposición a estos problemas. Se deben
evitar en los pacientes con hipertiroidismo, glaucoma y diskinesias.
TABLA I Psicoestimulantes
1mg/Kg
Anfetaminas <40
(Adderall®) niños
(***) <25
La dosis diaria se puede fracionar, pero siempre se dan en la mañana o al medio día para
evitar la activación nocturna y el insomnio. El pemoline se da en una sola dosis diaria
en la mañana. Las dosis de comienzo deben ser bajas y subirlas lentamente. Las
preparaciones de metilfenidato y de dextroanfetamina de entrega retardada tienen una
acción intermedia; recientemente se ha introducido una preparación de metilfenidato de
entrega osmótica retardada que tiene una acción prolongada de 14 hr. Estos productos
de entrega controlada se usan preferentemente en la población joven. (Willens, TE,
2000).
Los psicoestimulantes no se deben prescribir con las IMAO, y pueden tener
interacciones con otros medicamentos. La acidificación de la orina acelera la
eliminación de la anfetamina. (Ver: Farmacokinesis: Sistema CYP 450).
Las drogas antidepresivas no cumplen con los requisitos de esta definición, ya que
pueden precipitar manía y aumentar la frecuencia de los ciclos, tampoco cumplen con la
definición las drogas antipsicóticas tradicionales, por desencadenar frecuentemente una
depresión postmaníaca, y en los tratamientos prolongados, se asocian más
frecuentemente con una tasa más alta de depresión que el placebo. Las drogas
antipsicóticas atípicas controlan la manía y parecen no desencadenar depresión y, aún
parece que podrían tener un efecto antidepresivo.
Una definición más restrictiva del término estabilizador del afecto, requiriendo que la
droga sea eficaz en el tratamiento de la manía o de la depresión, tanto en la fase aguda
como en la de mantención, reduce el número de fármacos capaces de cumplir con esta
definición.
En este grupo de drogas DEA se encuentran el cation monovalente litio, y las drogas
anticonvulsivas: valproato, carbamacepina y otras.
El litio es el más pequeño de los metales alcalinos; por sus propiedades fisico químicas
tiene fácil acceso a los canales de transporte del sodio; también el litio posee un radio
iónico similar a los cationes bivalentes MG y Ca. Estas característicasle otorgan a este
elemento el potencial de interactuar e interferir en los procesos bioquímicos corporales,
especialmente en el cerebro, en los que intervienen los cationes mono y bivalentes.
(Lenox, RH; Manji, HK, 2001).
El litio puede tener variados efectos secundarios (McDonald, WM, 2000; Bezchlibnyk-
Butler, Jeffries, JJ, 2000):
Neurológicos:
Alteraciones cognitivas
Ataxia
Temblores
Poliuria (> 3Lt/día; 20% - 30% de los pacientes; reversible; los diuréticos que preservan
K pueden ser de utilidad en el control de estos síntomas) y polidipsia.
Bloqueo sinoauricular
Bloqueo de rama
Arritmia ventricular
Daño al miocardio
Endocrinos:
Diarrea
Dermatológicas:
Otras:
Poliartritis
De los numerosos efectos secundarios posibles de este ion, los más comunes son:
temblor fino de los dedos que suele ser dependiente de la dosis, fatiga y debilidad,
polidipsia y poliuria que generalmente no son pronunciados, pero ocasionalmente
requieren atención especial, y baja de la claridad mental que es una queja relativamente
frecuente, y causa de disminución de la adhesión al tratamiento. El paciente geriátrico
es más sensible al litio y fácilmente desarrolla efectos secundarios con más riesgo de
efectos neurotóxicos y cognitivos. Las preparaciones de entrega retardada disminuyen la
cúspide de la concentración plasmática de litio y alivian algunos efectos secundarios. La
administración de litio en una sola dosis diaria en la noche, si lo tolera el paciente,
minimiza los efectos secundarios. Las molestias gastrointestinales se alivian con las
preparaciones de entrega retardada y con el uso de citrato de litio.
El litio por alterar la frecuencia cardíaca con bradicardia, puede estar contraindicado en
los pacientes con IM reciente. Se debe prescribir con sumo cuidado en los paciente con
colitis ulcerativa (diarreas, deshidratación y posible intoxicación).
Para monitorear las posibles complicaciones con el tratamiento con litio se requiere una
batería de exámenes de laboratorio. Previo a la iniciación del tratamiento se deben
obtener un EKG, recuento globular y fórmula sanguínea, análisis de orina, urea
sanguínea, creatinina sérica, y TSH (hormona tiroestimulante). Estos exámenes se
deben repetir periódicamente durante el tratamiento de mantención. En el adulto joven
se indican una vez al año, excepto la urea sanguínea y la creatinina sérica que se
realizan cada 6 meses. En el paciente geriátrico, estos exámenes se deben efectuar más
frecuentemente de acuerdo a las condiciones clínicas del enfermo.
Una TSH elevada indica hipotiroidismo causado por la interferencia del litio en la
función de las hormonas tiroídeas. Este hipotiroidismo desaparece al interrumpir la
administración de litio, y no es necesario discontinuar el tratamiento, pero esta
deficiencia hormonal debe tratarse con la administración suplementaria de hormonas
tiroídeas (levotiroxina). Tampoco es necesario interrumpir el tratamiento por la
leucocitosis benigna que suele producir la administración del ion.
o Fatiga
o Somnolencia
o Mareos
o Ataxia
o Nistagmo
o Nauseas
o Irritabilidad
o Reacciones idiosincrásicas:
Erupciones cutáneas (1/10), incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson y
necrolisis epidérmica tóxica (1/1000) (potencialmente fatales)
Hepatotoxicidad
Topiramate
Gabapentin (raras)
o Hipertensión
o Artralgia
o Erupciones cutáneas
o Irregularidad del ritmo cardíaco
Debe tenerse presente que durante el embarazo el clearance renal del litio está
aumentado en un 50% a 100% por el aumento de la filtración glomerular; se requiere
una dosis mayor para mantener el nivel sanguíneo terapéutico de litio. Después del parto
el clearance se normaliza, la dosis debe reducirse para evitar la intoxicación. El recién
nacido de una enferma tratada con litio puede presentar signos de intoxicación,
incluyendo: bocio no tóxico, diabetes nefrogénica y síndrome de flacidez (floppy baby
síndrome). Durante el embarazo también baja la concentración de valproato.
TABLA I DEA
Aspectos farmacokinéticos
mEq/L (8 - 35)
12 - 17
(**) Aumenta con la edad, con el deterioro de la función renal y con la duración del
tratamiento.
Las preparaciones de valproato (ver más adelante) se absorben bien y rápido en el tracto
gastrointestinal, excepto el divalproex sódico. El valproato alcanza la concentración
cúspide entre 1 - 4 horas; la preparación granular y el divalproex NA tienen una
concentración cúspide a las 3 - 8 horas. La ingestión de alimentos retarda un poco la
absorción del valproato, pero no altera la biodisponibilidad del fármaco que es casi
100%. El valproato se liga a las proteínas plasmáticas en un alto porcentaje; solo la
porción libre de valproato en el plasma cruza la barrera hematocefálica y es bioactivo,
de tal manera que, si el valproato es desplazado de las proteínas plasmáticas por otro
fármaco (la aspirina por ejemplo), aumenta la fracción libre, sin necesariamente
aumentar la concentración plasmática total de valproato, y pueden aparecer síntomas de
intoxicación. Con el aumento de la dosis de valproato, puede aumentar
desproporcionadamente la fración libre que se metaboliza y elimina rápidamente,
lográndose una concentración plasmática de valproato menor de la esperada. La
ingestión de grasas disminuye la ligazón del valproato a las proteínas plasmáticas, y una
dieta baja en contenido graso, la aumenta (Keck, PE; McElroy, SL, 2001).
Es conveniente tener presente (DeBattista, C; Schatzberg, AF, 2001; Fischer, JH, 2000):
Litio
o Aumentan su concentración:
Drogas antihipertensivas inhibidoras de la ACE
Drogas anti-inflamatorias no esteroidales
Diuréticos tiazidas (y dieta sin sal)
Metronidazole
o Disminuyen su concentración:
Acetazolamida
Diuréticos osmóticos
Teofilina (también posiblemente la cafeina)
Alcalizantes urinarios
o Aumentan la neurotoxicidad:
Drogas antipsicóticas (el ECT también tiene
potencial de aumentar la neurotoxicidad).
o Potencian prolongación del segmento QT:
Terfenadina
Astemizole
Valproato
o Disminuyen su concentración:
Drogas que inducen las enzimas hepáticas
o Aumentan su concentración:
Aspirina (usar alternativas: acetaminofen,
ibuprofen)
Tetraciclina
Fluoxetina
Isoniazida
Cimetidina
o Aumenta el nivel plasmático de:
Fenobarbital, primidona, fenitoina.
10, 11 epóxido metabolito de la carbamazepina
(generalmente de poco significado clínico, ya que
aumenta poco el nivel de carbamazepina)
Amitriptilina y nortriptilina
Diazepam y tricíclicos
Carbamazepina
Lamotrigina
o Aumentan su concentración:
Valproato: dobla la concentración de la Lamotrigina
Sertralina
o Disminuyen su concentración:
Carbamazepina: baja el nivel plasmático de
lamotrigina en un 50%
Dilantin: baja el nivel plasmático de lamotrigina en
un 50%
Litio.
El efecto terapéutico del litio es más bien lento, tiene una ventana terapéutica estrecha
(0.6 - 1.0 mEq/L), si se eleva la concentración plamática -aún dentro de los límites
terapéuticos- aparecen fácilmente efectos secundarios molestos y, si la concentración
plasmática cae muy baja o, subterapéutica, se pierde la acción terapéutica del ion. Los
efectos tóxicos teoréticamente aparecen cuando el nivel del litio es mayor de 1.5
mEq/L, sin embargo, y especialmente en geriatría, signos tóxicos pueden aparecer antes
de alcanzar el nivel mencionado, sobre todo si el enfermo tiene algún daño orgánico
cerebral, además este tipo de pacientes, no responde bien a este tratamiento.
En el tratamiento de una fase maníaca, el litio se utiliza en dosis que produzcan un nivel
plasmático lo más alto posible y tolerado por el enfermo dentro del rango terapéutico
(600 mg - 1500 mg, o más, de carbonato de litio, si es necesario). Cuando los síntomas
caen bajo control, la dosis de litio frecuentemente hay que disminuirla, ya que el nivel
plasmático tiende a subir. Se recomienda mantener un nivel terapéutico alto durante el
periodo de recuperación (8 semanas), una vez que se ha mantenido el paciente
estabilizado consistentemente por estas semanas, se puede considerar la reducción del
nivel plasmático (dosis de mantención entre 600 mg 900 mg diarios de carbonato de
litio). Este debe subirse cuando se presentan síntomas prodrómicos de depresión o
manía para evitar la descompensación. (Sach, GS, 2001). Debe recalcarse que el
tratamiento con litio no se controla de acuerdo a la dosis, sino que de acuerdo al nivel
plasmático.
Valproato
El valproato tiene una acción terapéutica más rápida que el litio y puede ser
administrado en dosis más altas. La iniciación del tratamiento en un paciente joven
puede comenzarse con una carga inicial de 20mg X Kg, luego esta dosis se reparte en
dos fraciones diarias, se puede lograr un efecto terapéutico al tercer día de tratamiento.
Un acercamiento menos agresivo, en el joven, recomienda comenzar con 250 mg tres
veces al día para aumentar progresivamente hasta alcanzar una concentración
plasmática entre 50 a 120 µg/ml. En algunos casos de manías severas se necesita una
concentración mayor de 150µg/ml; y en algunas ocaciones hasta 200µg/ml. La dosis
diaria inicial se fracciona en dos porciones, luego, una vez estabilisado el enfermo,
puede darse en una sola dosis nocturna, en este caso el nivel cúspide es 15% más alto; si
se usa una sola dosis es preferible utilizar la formulación de entrega retardada.
En geriatría, las dosis altas no son bien toleradas, por lo que se aconseja un
acercamiento más conservador, 250 mg una o dos veces al día, aumentando lentamente
hasta lograr el nivel plamático terapéutico. Después de controlados los síntomas suele
subir el nivel plasmático de valproato por lo que la dosis debe reajustarse. Una vez
estabilizado el paciente por 8 semanas se puede intentar un tratamiento de mantención
con un nivel plasmático de droga más reducido. Al igual que con el tratamiento de
mantención con litio, el nivel de plasmático de la droga debe subirse en presencia de
síntomas que pueden anunciar la descompensación del enfermo.
Carbamacepina
Lamotrigina
Topiramato
El topiramato tiene pocas interacciones con otros psicofármacos, por lo que se puede
usar como tratamiento agregado en el control del DB. Es el único anticonvulsivo que no
produce aumento de peso, aún, puede provocar una baja de peso, un efecto secundario
popular para muchos paciente y médicos.
DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Mecanismo de acción
Las drogas antipsicóticas ocupan los receptores D2 en pocas horas, sin embargo su
acción clínica aparece días o semanas más tarde. Los estudios realizados muestran que
el nivel plasmático de ácido homovanílico, un metabolito de la dopamina, se
correlaciona, en muchos enfermos, pero no en todos.con la aparición del efecto
terapéutico de los antipsicóticos. Se ha visto que los enfermos con un nivel alto de ácido
homovanílico antes de comenzar el tratamiento, tienen más probabilidades de responder
bien a los antipsicóticos.
Efectos secundarios
Hasta un 90% de los pacientes tratados con antipsicóticos tradicionales desarrollan EPS,
alrededor de un 20% de ellos desarrolla TD, lo que es aproximadamente 4 veces más
que la prevalencia de la TD espontánea en individuos que no han recibido tratamiento.
El desarrollo de EPS puede predisponer a la aparición de TD. (Tandon, R y cols.,
2000(a); Tandon, R y cols., 2000(b)). La presencia de EPS severos puede ser el inicio
de un Síndrome Neuroléptico Maligno, los antipsicóticos deben suspenderse
transitoriamente, y considerar el uso de una droga atípica. Los pacientes con EPS
severos, invalidantes y potencialmente fatales (larigoespasmo) que no responden al
tratamiento convencional, se pueden tratar con clozapina, aunque no hayan síntomas
psicóticos.(Stanilla, JK; Simpson, GM, 2001).
Parkinsonismo. Se estima que esta complicación ocurre en un 30% de los pacientes que
reciben tratamiento antipsicótico prolongado. El pseudo Parkinson o parkinsonismo, se
presenta: con rigidez muscular, cara de máscara (falta de expresión), bradikinesia,
temblores musculares, marcha de pasos cortos con dificultad en el balance corporal,
postura encorvada, micrografia. Estas alteraciones se acompañan con lentitud en el
pensamiento, falta de respuesta afectiva. Habitualmente de curso prolongado. Es más
frecuente en las mujeres y en los pacientes con daño orgánico. El tratamiento es en base
a drogas anticolinérgicas. El uso profiláxtico de drogas anticolinérgicas es beneficioso
solo para una fracción de enfermos (20%), aquellos con alto riesgo de desarrollar EPS;
la mayoría de los pacientes en los que se suspende la administración de estas drogas, no
presentan reaparición del parkinsonismo. El efecto anticolinérgico de los antipsicóticos
mismos, y desde, luego las drogas anticolinérgicas, pueden producir una sensitización
en los receptores de la acetilcolina (up regulation), por lo que al suspender abruptamente
la administración de estos fármacos se pueden producir EPS de rebote. Debe evitarse, si
es posible la administración prolongada de anticolinérgicos, y si estas drogas se
suspenden debe hacerse en forma gradual. (Stanilla, JK; Simpson, GM, 2001)
Akatisia. Esta alteración es el EPS más común, se presenta con la sensación subjetiva
de inquietud y la necesidad de moverse y andar constantemente, con movimientos de
balanceo, cruzar y descruzar piernas, etc. Subjetivamente se acompaña de irritabilidad y
agitación. Puede confundirse fácilmente con ansiedad y agitación, y agravar las
alteraciones afectivas, incluso contribuir a los intentos de suicidio. Suele ser de curso
prolongado y es más frecuente en las mujeres mayores, en los enfermos que abusan de
la cafeína y con los antipsicóticos de gran potencia. El tratamiento consulta
anticolinérgicos que no son muy efectivos, benzodiazepinas, beta bloqueadores, tal vez
ciproestadina. La akatisia puede responder mejor al tratamiento si coexisten síntomas de
parkinsonismo. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un atípico.
Síndrome del conejo. Esta alteración consiste en temblor muscular fino del labio bucal
inferior. Más frecuente en enfermos mayores. El tratamiento consulta drogas
anticolinérgicas.
Los antipsicóticos que poseen efectos anticolinérgicos, tienden a presentar menos EPS.
El efecto anticolinérgico que posee el antipsicótico bloquea la actividad colinérgica
desencadenada como consecuencia del bloqueo dopaminérgico, y limita la producción
de estos síntomas; un ejemplo de un antipsicótico con fuerte efecto anticolinérgico es la
tioridazina. El haloperidol, no tiene efectos anticolinérgicos significativos, por lo que es
más propenso a presentar EPS. El uso de drogas anticolinérgicas ayuda el control de
estos síntomas, pero agrega los síntomas anticolinérgicos generales y no previene el
desarrollo de TD, y, aún podría favorecer su desarrollo, y la empeora una vez
establecida. Por esta razón el uso de las drogas anticolinérgicas debe ser restringido a
los casos en los que realmente se necesita.
TABLA
Síntomas extrapiramidales
(*) y (**) Estas dosis son la mitad , o menos, de las recomendadas para el adulto joven.
Benztropina (Cogentin®). También una amina terciaria sintética (por lo tanto cruza la
barrera hematocefálica) con efectos anticolinérgicos y antihistamínicos. Sus efectos son
prolongados, por lo que puede ser administrado una vez al día. La beztropina es más
sedativo y menos estimulante que el trihexifenidil; tiene menos potencial de abuso. Sus
efectos anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo.
Beperiden (Akineton®). Es una droga análoga al trihexifenidil. Tiene tiene más efectos
anticolinérgicos periféricos y actividad en los receptores nicotínicos. Sus efectos
anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo.
Otras manifestaciones tardías del uso de estas drogas incluye: Tardive Ballismus,
Tardive Síndrome de Tourrete, Tardive Vómitos (especialmente en los
fumadores),Tardive Síndrome Hipotalámico (con sensación de frío y asociado con
polidipsia).
TABLA
Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloque
mazina
dazina
zina
zina
nazina
pina
Molin- + ++++ ? + +- - + ++ + +
done
TABLA
ortoestática
Flufenazina +++++ ++ ++ ++
Perfenazina ++++ ++ ++ ++
Trifluoperazina ++++ ++ ++ ++
Haloperidol +++++ + + +
Molindone ++++ ++ + ++
Tiotixene ++++ ++ ++ ++
Los antipsicóticos pueden alterar la regulación de la temperatura corporal por falla del
control hipotalámico. Los pacientes pueden fácilmente llegar a la hipertermia o
hipotermia. Los antipsicóticos bajan el umbral convulsivo (más los antipsicóticos de
baja potencia), reducen los reflejos envuentos en la deglución y en la arcada,
principalmente en los pacientes varones.
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM). Esta reacción se puede incluir entre las
reacciones de hipersensibilidad y se caracteriza por:
Sin embargo, no ha resultado fácil definir esta atipicidad. Desde el punto de vista
clínico hay acuerdo solo en dos criterios: primero, estos fármacos no presentan o
presentan muy poco EPS y, segundo, no producen elevación de la prolactina en forma
consistente. Fuera de estos dos aspectos no hay consenso. Se ha señalado que estas
nuevas drogas tendrían una acción positiva sobre los síntomas negativos y cognitivos de
la esquizofrenia, pero, esto permanece en controversia. En un meta-análisis de 7000
pacientes tratados con esos medicamentos se confirma que provocan menos EPS que los
antipsicóticos típicos (típicos: 30% más EPS que los atípicos), y no elevan la prolactina,
excepto el risperidona. El haloperidol en dosis bajas, sin alcanzar a producir EPS, pero
con su efecto antipsicótico activo, no ha mostrado diferencia con las drogas atípicas en
cuanto al efecto sobre los síntomas negativos. (Leucht, S; Pitschel-Walz, G; Abraham,
D y col., 1999; Peuskens, J, 1997)
Mecanismo de acción
Existe clara evidencia de que los receptores 5HT2A se encuentran en las neuronas
dopaminérgicas, glutaminérgicas y gabanérgicas en el corteza cerebral, el sistema
límbico, el cuerpo estriado, el tegmento ventral y la substancia nigra. El sistema
serotoninérgico modula al sistema dopaminérgico, en forma directa e indirecta a través
de otros sistemas, como el gabanérgico. La serotonina estimula los receptores
serotoninérgicos-2A ubicados en las neuronas dopaminérgicas disminuyendo la
liberación de D2 de estas células. De tal manera, que si se bloquea el receptor
postsináptico 5HT2A, aumenta la secreción de D2.
Otros receptores como los: D1, D3, D4 y D5, que tienen distinta distribución en la
estructura cerebral y por los que las drogas atípicas tienen diferente afinidad, se han
involucrado también en la atipicidad de estas drogas. Pero las investigaciones han sido
inconclusivas.
Estas observaciones son válidas para los antipsicóticos tradicionales y para los
antipsicóticos atípicos. La olanzapina y el risperidone solo logran un efecto
antipsicótico cuando la ocupancia de los receptores D2 alcanza un 65%, lo que es
similar a lo que ocurre con el haloperidol. La ocupancia de los receptores depende de la
dosis administrada del fármaco, aunque se llega a un porcentaje de ocupancia que no
aumenta mucho más, aunque se siga incrementando la dosis de la droga; parece existir
un tope de saturación.
Las drogas antipsicóticas en general, y las drogas atíticas en particular, poseen acción en
múltiples receptores. La ocupancia de estos receptores no ocurre simultáneamente,
primero se saturan unos y luego les siguen otros de distinta clase.
Con respecto a la ocupancia de los receptores 5HT2, las investigaciones muestran que 5
mg de olanzapina producen el bloqueo casi total de los receptores 5HT2, sin embargo,
se necesitan 10 mg para lograr una ocupancia de 65% de los receptores dopaminérgicos.
El efecto antipsicótico de la droga solo aparece cuando se obtiene un bloqueo adecuado
de los receptores dopaminérgicos. La clozapina también bloquea fácilmente los
receptores serotoninérgicos en dosis bajas, con 50 mg se logra un 80% de bloqueo de
los receptores 5HT2, pero se necesitan 300 mg a 400 mg de clozapina para obtener una
respuesta terapéutica. Drogas que bloquean selectivamente los receptores 5HT2 no
poseen acción antipsicótica. El bloqueo de los receptores 5HT2 no es necesario para la
acción antipsicótica.
§ En los estudios iniciales en los que se apoya la hipótesis 5HT2/D2, la diferencia entre
drogas típicas y atípicas fue significativa solo para la afinidad D2, más baja en los
nuevos antipsicóticos.
§ Hay antipsicóticos tradicionales con acción importante sobre los receptores 5HT2
(clorpromazina y loxapina) que no presentan rasgos atípicos.
Otra hipótesis que intenta explicar la atipicidad se refiere a la combinación del bloqueo
D4/D2, pero hay observaciones similares a las mencionadas a propósito de la hipótesis
5HT2/D2, que la invalidan.
Los estudios con quetiapina (el atípico más semejante a la clozapina) y clozapina, la
quintaesencia de las drogas atípicas, contrariamente a los otros fármacos atípicos,
muestran una ocupancia D2 menor del 60%. La administración de 300 mg a 600 mg de
quetiapina produce solo un 20% de ocupancia D2 a las 12 horas de administrado el
fármaco. De manera similar, si se administran 350 mg de clozapina, la ocupancia D2 es
solo de 55%. Esta ocupancia es "subterapéutica". Sin embargo, si el PET se efectúa a las
2 horas de administradas las drogas, la ocupancia D2 es más alta. (Kapur, S; Zipursky,
R; Jones, C y cols., 2000). La quetiapina tiene menos ocupancia 5HT2A que los otras
drogas atípicas. (Remington, G; Seeman, P, 2001)
Estos investigadores muestran que todas las drogas antipsicóticas producen una
ocupancia "terapéutica" de los receptores D2, y todas elevan la prolactina. La diferencia
radica en que la clozapina y la quetiapina lo hacen en forma transitoria. Estos fármacos
tienen una ligazón débil y transitoria en los receptores D2. Todos los antipsicóticos
bloquean los receptores D2, pero varían las condiciones kinéticas de la ocupancia; todos
se ligan a los receptores D2 en una tasa similar, pero se disasocian de éstos, en tasas
diferentes: los atípicos lo hacen más rápidamente, especialmente, la clozapina y la
quetiapina (Kapur, S; Zipursky, R; Jones, C y cols., 2000).
§ Los EPS son una respuesta al alto y sostenido aumento de la ocupancia D2.
Esta hipótesis propone que solo se necesitan pulsos de ocupancia D2 para lograr los
efectos terapéuticos. Si esta proposición, es confirmada en investigaciones futuras,
tendría una repercusión práctica en la dosificación y frecuencia de la administración de
los fármacos. En la actualidad se tiende a dosificar las drogas antipsicóticas de acuerdo
a su vida media, si ésta es corta se administra el fármaco más frecuentemente para evitar
la caída de la concentración plasmática, pero esta concentración no se correlaciona
directamente con el porcentaje de ocupancia en los receptores, por ejemplo, el
haloperidol permanece con una ocupancia alta por varios días, aunque el nivel
plasmático haya bajado.
La ocupancia de los receptores D2 debe ser la base de las equivalencias de las drogas
antipsicóticas y la pauta de las dosis (no el nivel sanguíneo) (Remington, G; Seeman, P,
2001):
Equivalencia de dosis en MG
APA(*)
Haloperidol 2 2
Loxapina 15 15
Olanzapina 10 2-3
Los investigadores, sin embargo, señalan que los resultados de estos trabajos, no solo
necesitan ampliarse con estudios clínicos, sino que sólo ofrecen una pauta general de
dirección terapéutica, que en última instancia debe siempre ajustarse adecuadamente al
caso particular. No todos los enfermos responden a la ocupancia D2 "terapéutica", o sea,
los receptores D2, aunque importantes, no son exclusivos en el mecanismo de la
psicosis.
Hay pacientes que necesitan una dosis alta de medicamento para lograr la estabilidad
terapéutica, una dosis más allá de la necesaria para una ocupancia terapéutica del 65%,
y esto se debe a que el fármaco, en esa dosis alta, bloquea otros receptores además de
los D2, que pueden estar envueltos en la patofisiología de la enfermedad psicótica.
Existe además, una gran variación farmacokinética (disponibilidad de la droga a nivel
sináptico) interindividual que obliga al diseño individual del tratamiento farmacológico.
Hay evidencia preclínica que muestra que el bloqueo D2 prolongado induce más
actividad de los receptores (up regulation), con aumento de la resistencia al bloqueo
dopaminérgico de los fármacos; los atípicos, especialmente la clozapina, con pulsos de
bloqueo, no induce el desarrollo de sensibilidad de los receptores, preservando su
respuesta al fármaco antipsicótico. Se propone que, tal vez en esta característica, radica
la efectividad de la clozapina en el tratamiento de las psicosis refractarias. Los
investigadores no descartan sin embargo, la posibilidad de que otros efectos
neuroquímicos del fármaco estén implicados en esta propiedad. Por esta misma
característica de no inducir up regulation tiene poca tendencia al desarrollo de Tardive
Diskinesia (TD). La olanzapina tiene 1/12 del riesgo que tiene el haloperidol de
desarrollar TD en un año de tratamiento; la risperidona tiene 1/6 en pacientes geriátricos
en 9 meses de tratamiento. La clozapina y el quetiapina tienen aún menos riesgo de
desarrollar TD. (Remington, G Seeman, P, 2001)
El Dr Kapur y su grupo señalan que los síntomas secundarios tipo disforia o síntomas
negativos secundarios que provocan las drogas antipsicóticas, están relacionados a la
ocupancia D2. Estos investigadores realizaron estudios con ratas de laboratorio que
presentan espontáneamente una fuerte conducta maternal. Al administrar drogas
antipsicóticas, los animales pierden el interés por sus crías y su reactividad al medio.
(Kapur, S, 2000). El alto bloqueo de los D2 produce un parkinsonismo cognitivo que
incluye: défit cognitivos, depresión, afecto apagado, síntomas deficitarios y síntomas
negativos.
QUETIAPINA TRADICIONALES
Los estudios de ocupancia de los receptores D2 indica que la clasificación de las drogas
antipsicóticas como típicas y atípicas no es absoluta, y puede inducir a equívocos. Las
drogas tradicionales si se administran en dosis bajas, lo suficiente para lograr una
ocupancia "terapéutica", sin alcanzar un porcentaje elevado que precipite EPS y
elevación de la prolactina, se comportan como atípicas, y las atípicas si se administran
en dosis altas aumenta la ocupancia D2 a los límites que provocan los efectos
secundarios de EPS y elevación de la prolactina (excepto la clozapina y la quetiapina).
Por esta razón, los investigadores no se sienten inclinados a recomendar la adición de
una droga tradicional -haloperidol, por ejemplo- a una droga atípica de alta disociación -
clozapina o quetiapina- si hay una respuesta terapéutica incompleta (práctica frecuente).
(Feifel, D, 2000). En este caso, la recomendación sería aumentar la dosis del atípico si
es tolerado, para elevar la ocupancia a 65%; estos fármacos tienen poca afinidad y gran
disociación de los receptores D2. Sin embargo, cuando se está cambiando el tratamiento
de un fármaco tradicional a clozapina u, otra droga atípica, es conveniente mantener la
administración del fármaco inicial, bajando la dosis gradualmente a medida que se sube
la dosis del nuevo antipsicótico y se logra la estabilidad clínica.
Ligazón al receptor D2
Aspectos clínicos
El sistema dopaminérgico sufre con la edad una baja de la tolerancia a los traumas -la
acción medicamentosa- por lo que estrictamente desde el punto de vista teórico y
dopaminérgico, la clozapina y la quetiapina serían los fármacos de elección en geriatría.
Como se ha señalado en varias secciones de estos Apuntes, estos fármacos suelen no ser
bien tolerados por los ancianos, básicamente, porque, no solo tienen ocupancia D2, sino
que interfieren en muchos otros sistemas de neurotransmisión, y la incidencia de
discrasias sanguíneas con clozapina aumenta con la edad.
Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos
Estos fármacos bloquean varios receptores por lo que causan diversos efectos
secundarios (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).
TABLA
Di
D2
Bloqueo ? ++ ++++ -
D3
D4
H1
M1
Alfa1
Alfa2
Bloqueo ++ ++ ++++ ++
5HT1
Bloqueo ++++ +++++ ++++ ++
5HT2
Ver: Antipsicóticos típicos: Efectos secundarios, para lista de los efectos secundarios
por receptor bloqueado.
TABLA
Efectos secundarios
ortoestática
Olanzapina + ++ +++ ++
Risperidona ++ + ++ +++
Todos estos fármacos pueden producir cefaleas en 10% a 20% de los casos. De
particular importancia son los efectos secundarios de aumento de peso y trastornos del
metabolismo de la glucosa (clozapina y olanzapina) y las alteraciones en la conducción
cardíaca (ziprasidona) que provocan algunos de estos fármacos atípicos, así como
también las perturbaciones del funcionamiento sexual. (Ver: Aumento de peso y
alteraciones del metabolismo de la glucosa; Alteraciones del QT; Alteraciones del
funcionamiento sexual provocado por los psicotrópicos). Estos antipsicóticos por su
efecto antagonista alfa 1 pueden causar incontinencia urinaria; se ha recomendado el
uso de efedrina para controlar este problema.
TABLA
Perfenazina oral, im 2 - 32 10
Trifluoperazina oral, im 2 - 30 5
(*) Estas dosis corresponden a la mitad, o menos, de las recomendadas para el adulto
joven.
(**) Basada en afinidad por el receptor D2 y farmacokinesis.
Estas dosis representan una guía general, la dosis para el paciente particular debe ser
individualizada de acuerdo al estado clínico del enfermo, pueden, por lo tanto, ser
mayores o menores de las aquí recomendadas.
TABLA
(*) Estas dosis corresponden a la mitad, o menos, de las recomendadas para el adulto
joven.
Se recomienda usar una dosis única diaria de droga antipsicótica; limitan esta práctica el
desarrollo de efectos secundarios. Comenzar con dosis bajas y subir lentamente,
especialmente con clozapina (en el adulto joven comenzar con 12.5 - 25 mg/día y subir
cada uno o dos días hasta alcanzar la dosis de 200 a 400 mg/día, dosis mayores, 500 a
900 mg/día pueden mejorar la eficacia de la droga, pero aumentan los efectos
secundarios, principalmente las convulsiones; en geriatría las dosis deben disminuirse a
la mitad o., aún menos según las condiciones médicas del enfermo).
Los antipsicóticos son metabolizados en el hígado por el sistema enzimáticp CYP 450
(CYP2D6), por lo que pueden ser afectados por la administración de drogas que utilizan
este sistema, como lo son los antidepresivos SSRI (la fluoxetina, por ejemplo, puede
elevar la concentración plasmática de muchos de ellos y aumentar los efectos
secundarios: EPS) (Ver: Farmacokinesia). El haloperidol, y el tiotixeno pueden
bloquear la acción antihipertensiva de la guanetidina. El litium aumenta la
vulnerabilidad a los efectos secundarios neurológicos de los antipsicóticos, incluyendo
el Síndrome Neuroléptico Maligno. El bupropion aumenta la posibilidad de
convulsiones, especialmente con clozapina (en caso de que ocurran, no debe usarse
carbamazepina que aumenta el riesgo del desarrollo de agranulocitosis [acción directa
sobre la médula osea]; el anticonvulsivo de elección para estos casos es el valproato).
Las benzodiazepinas pueden aumentar el riesgo de depresión respiratoria si se combinan
con clozapina, debe evitarse el uso concomitante de estos fármacos.
del embarazo aumentan levemente el riesgo teratogénito relativo (2% población general;
2.4% pacientes tratados con estas drogas) (ALtshuger, LL; Cohen, L Szuba, MP y cols.,
1966). No se ha probado claramente que otras drogas antipsicóticas provoquen
malformaciones. Se recomienda sin embargo, no usar estos fármacos -si es posible-
durante el primer trimestre del embarazo.
El uso de drogas antipsicóticas en dosis altas durante el tercer trimestre, puede causar
síntomas extrapiramidales y dificultades respiratorias en el recién nacido. La clozapina
se encuentra en concentraciones mayores en el plasma del feto que en el de la madre, y
puede causar convulsiones en el recién nacido y el "Síndrome del Bebé Floppy".
Las benzodiacepinas son los más conocidos de estos fármacos, pero por sus efectos
secundarios y tendencia a provocar dependencia y abuso han pasado a segundo lugar en
el tratamiento de la ansiedad y del insomnio.
Los fármacos más recientemente incorporados a este grupo de drogas ansiolíticas, son
los drogas antidepresivas inhibidoras de la retoma de serotonina y la venfalaxina. El uso
de estos compuestos se explica por la hipótesis serotoninérgica de la ansiedad, que
postula una baja de la actividad de este neurotransmisor, especialmente a nivel del
receptor 5HT1A. Esta explicación aún es vaga e imprecisa, pero los fármacos son
eficaces. La farmacología de estos fármacos ya ha sido expuesta en la sección de drogas
antidepresivas, por lo que no se trataran aquí. También basado en esta hipótesis se
explicaría la acción de la buspirona, un compuesto agonista del neuroreceptor 5HT1A.
BENZODIACEPINAS
Mecanismo de acción
Hay dos tipos de receptores GABA, GABA A y GABA B. Estos receptores son
modulados alostericamente por una gran variedad de receptores vecinos, entre ellos el
receptor benzodiacepina. El receptor GABA A tiene además, receptores no
benzodiacepina sedativos-hinóticos como zoldipen y zapleton, también hay uno para la
picrotoxina (convulsivante), para los barbitúricos anticonvulsivos, y, tal vez, para el
alcohol. Este receptor GABA A tiene una importancia especial, porque puede
hipoteticamente, participar en la mediación de varias actividades del SNC. El receptor
GABA B no es modulado alostericamente por un receptor benzodiacepina; se liga
selectivamente al relajador muscular baclofen. Este receptor no parece intervenir en la
ansiedad, ni en la acción de los ansiolíticos. (Stahl, SM, 2000).
Uno de los problemas con el uso de estos fármacos es que pueden producir dependencia
con el desarrollo de un síndrome de abstinencia cuando se interrumpe la administración.
No está claro si inducen adicción y abuso, excepto en los enfermos que tienen historia
familiar o personal de abuso de substancias psicoactivas.
La administración de estos fármacos debe hacerse en forma lenta y gradual para evitar
este problema y el rebote de los síntomas de ansiedad, y minimizar, en lo posible, la
recaída en los síntomas iniciales.
Aspectos farmacokinéticos
TABLA
(**) Para el tratamiento de los Ataques de Pánico, en el adulto joven, la dosis es más
alta: 1.5-10 mg/día/fracionada x 4.
Embarazo y lactancia
Mecanismo de acción.
La buspirona es una droga agonista de los receptores 5HT1A -pre y postsinápticos- que
se piensa estan envueltos en la regulación de la ansiedad. La buspirona es una droga
agonista completo de los receptores presinápticos de las neuronas del rafe dorsal, lo que
reduce las descargas de serotonina. En el córtex e hipotálamo, este fármaco, actúa como
un agonista parcial, si existe un tono serotoninérgico alto, la buspirona actúa como un
antagonista, si hay un tono bajo de actividad serotoninérgica, actúa como agonista.
Como el efecto terapéutico de la buspirona tarda cinco o más días en hacerse presente,
se piensa que esta acción se debe a una adaptación neuroquímica inducida por el efecto
inmediato sobre los receptores 5HT1A. Por esta característica, este fármaco, se usa
preferencialmente en el tratamiento de estados ansiosos crónicos, ya que la droga debe
administrarse regularmente para que su efecto se haga efectivo.
La buspirona administrada por vía oral tiene una vida media de 1 a 10 horas; los
alimentos inerfieren con su absorción. El metabolismo de este fármaco genera múltiples
metabolitos; el más importante es el 1-pirimidinilpiperazina que se concentra
particularmente en el cerebro. Este metabolito no tiene los efectos en la serotonina como
la buspirona, pero puede bloquear los receptores alfa 2 noradrenérgicos y contribuir a la
acción terapéutica de su precursor. (Ninan, PT; Cole, JO; Yonkers, KA, 2001).
Se piensa que el sistema norepinéfrico está envuelto en los mecanismos que subyacen al
fenómeno de la ansiedad. La estimulación eléctrica del locus coeruleus (rico en cuerpos
celulares de las neuronas NE) en animales de experimentación provoca un estado
análogo a la ansiedad. La clonidina disminuye la actividad NE al estimular los
autoreceptores alfa 2 presinápticos, lo que reduce la actividad de esas neuronas
noradrenérgicas. Las drogas beta bloqueadoras, en cambio, reducen la acción NE a nivel
postsináptico, bloqueando los receptores beta que se encuentran a ese nivel.
La clonidina es una droga alfa 2 agonista que posee algunas acciones ansiolíticas,
especialmente útil en el tratamiento de las manifestaciones adrenérgicas de la ansiedad:
taquicardia, sudoración, temblores y dilatación de las pupilas. La clonidina no es una
droga con efectos significativos en el tratamiento de las manifestaciones emocionales y
subjetivas de la ansiedad. Por estas características, la clonidina se utiliza
fundamentalmente para reducir los aspectos físicos de la ansiedad y agitación (estados
hiperadrenérgicos) en la detoxificación de barbitúricos y alcohol, heroina y
benzodiacepinas. Se debe tener especial cuidado con los pacientes con historia
cardiovascular; muchas veces es necesario efectuar un EKG antes de iniciar el
tratamiento con clonidina. La historia de síncope, y la presencia de bradicardia y
bloqueo en la conducción cardíaca son contraindicaciones relativas para el uso de este
fármaco.
El tratamiento se comienza con dosis bajas 0.1 mg una o dos veces al día y se y se
suben gradualmente, 0.1 mg por día a la semana hasta 0.2 mg a 0.60 mg diarios
divididos en 3 o 4 porciones diarias con adecuado control del pulso y presión arterial.
Estas son recomendaciones generales para el control de la presión arterial, en el adulto
joven; en psiquiatría para los tratamientos de desintoxicación, se usan dosis menores. La
interrupción del tratamiento debe ser gradual para evitar una subida brusca de las
catecolaminas en la sangre con ansiedad, insomnio, agitación e hipertensión de rebote,
con riesgo potencial de accidentes vasculares.
La clonidina por vía oral alcanza la dosis cúspide entre 3 y 4 horas con una vida media
de 12 a 14 horas. El 50% de la clonidina se metaboliza en el hígado, el resto se elimina
sin cambios por la orina. La insuficiencia renal sube la vida media de la droga hasta 41
horas. La clonidina tiene interacción farmacodinámica con fármacos que producen
sedación, hipotensión, bradicardia y defectos en la conducción cardíaca.
Hay numerosas drogas de esta clase, todas bloquean los receptores beta adrenérgicos. Se
diferencian por su selectividad en su afinidad relativa a los receptores beta1 y beta2, por
su liposolubilidad (le permite cruzar la barrera hematocefálica), por su capacidad
intrínsica agonista beta y otras propiedadedes farmacokinéticas. Su uso es limitado en
psiquiatría, por su poca eficacia, y fundamentalmente, por sus múltiples interacciones
con otras drogas y por sus efectos secundarios. El beta bloqueador más utilizado en la
especialidad es el propanolol (20-120 mg/día), no es selectivo, bloquea los receptores
beta1 y beta2. En los pacientes fumadores y/o con patología pulmonar, se prefiere el
betaxolol (5-10 mg/día) que es selectivo beta1 (el bloqueo beta2 provoca espasmo
bronquial). Las drogas beta bloqueadoras provocan bradicardia que puede ser
significativa en los enfermos con alteraciones cardíacas y perturbaciones de la
conducción. Bloquean la taquicardia asociada a la hipoglicemia eliminando un signo
premonitor de complicaciones en el enfermo diabético. También pueden producir fatiga,
insomnio y depresión mayor. La suspensión brusca de estas drogas puede exacerbar los
problemas de angina y precipitar un infarto del miocardio. Por estas numerosas posibles
complicaciones resulta preferible buscar tratamientos alternativos. (Stanilla, JK:
Simpson, GM, 2001).
DROGAS HIPNÓTICAS
El insomnio transitorio puede ser provocado por estrés (divorcio, dificultades laborales
y económicas serias, etc.) o por una situación ambiental (dormir en un lugar no habitual,
ruidoso o peligroso) o viajes a otra zona de tiempo que altera transitoriamente el ritmo
del sueño, o cambios frecuentes en horarios de trabajo, etc.
El insomnio crónico, puede ser primario, debido a una higiene inadecuada del dormir, o
solo ser una percepción de que no se duerme suficientemente o, debido a un
desplazamiento del ciclo circadio o, simplemente ideopático. La mayoría de las veces el
insomnio crónico es secundario a numerosas condiciones:
En caso que se sospeche otra patología específica del sueño es recomendable efectuar
una evaluación especializada polisomnográfica, que incluye un electroencefalograma,
registro de los movimientos oculares, electromiograma, frecuencia cardíaca y
respiratoria, movimientos de las piernas y saturación de O de la sangre.
La elección del la droga para el tratamiento del insomnio debe elegirse con cautela,
considerando las condiciones clínicas del paciente, su edad y la historia de abuso de
substancias. Debe tenerse presente que en la apnéa obstructiva y otras patologías
pulmonar y cardíaca, el uso de sedativo-hinóticos puede agravar el problema.
Las benzodiacepinas han sido muy populares como drogas sedativo-hinóticas. Como se
ha mencionado, estos fármacos reemplazaron exitosamente a varias drogas que fueron
muy significativas durante muchos años en el tratamiento de la agitación y del
insomnio: los barbitúricos, el hidrato de cloral y el meprobamato. La farmacología de
estas drogas no se tratará en estos Apuntes, así como tampoco otros compuestos
relacionados (etclovinol, etinamato), ni los derivados de la piperidinedione (glutetimide
y metiprilon). Todos estos fármacos han sido substituídos por las drogas modernas, hace
tal vez excepción, el hidrato de cloral, que aún se prescribe por inercia y por ser de bajo
costo, y es un sedativo hinótico eficaz. Como todas estas drogas, el hidrato de cloral
tiene el problema de causar dependencia, tolerancia y síntomas de discontinuación con
complicaciones serias, además de provocar insomnio de rebote e intolerancia gástrica.
Todos estos fármacos deben discontinuarse paulatinamente.
TABLA
Insomnio de rebote
(***)
(*) Esta dosis corresponde a la mitad de la dosis recomendada para el adulto joven.
TABLA
Insomnio de
rebote (***)
(*) Esta dosis corresponde a la mitad de la dosis recomendada para el adulto joven.
Las benzodiacepinas presentan ventajas frente a los fármacos que vinieron a reemplazar,
pero no carecen de de problemas y posibles complicaciones, por lo que se comprende
que ahora se vean substituídas por una nueva clase de hinóticos de acción corta.
El zaleplon (Sonata®) tiene una acción a la hora de ingerido, con una vida media de
solo 1 hora, sin metaboliio activo. Es una droga que funciona bien en el insomnio inicial
y cuando se necesita inducir el sueño rápidamente, puede repetirse la dosis si ocurre
insomnio intermedio o despertar temprano, pero, entre más tarde se toma la droga, más
posibilidades de efectos residuales en la mañana. No se ha observado desarrollo de
tolerancia ni síntomas de abstinencia con este fármaco.
El zoldipem (Ambien®) alcanza una concentración cúspide entre 2 a 3 horas con una
vida media de 1.5 a 3.5 horas. Este fármaco es efectivo para el insomnio de conciliación
del sueño y para el insomnio intermedio de medianoche. Tiene más potencial de causar
efectos residuales en la mañana siguiente y de causar insomnio de rebote si se
discontinúa abruptamente, especialmente si se prescribe en dosis mayores de 10mg.
Este fármaco ha reemplazado a las benzodiacepinas. (Loewy, DH; Black, JE, 2000;
Puzantian, TP; Stimmel, GL, 2000). Hay algunos informes que indican un efecto
terapéutico del zoldipen en la Enfermedad de Parkinson, ta vez por producir una
inhibición selectiva del ácido gama aminobutírico con consecuente activación del
tálamo; en esta enfermedad, la actividad exagerada de las neuronas del globus pallidus
puede inducir una inhibición excesiva del tálamo y del córtex. (Ginsberg, DL, 2001)
TABLA
Zaleplon Zoldipen
Concentración 1 1.6
cúspide/horas
Efectos residuales 0 +
Síndrome de abstinencia 0 +
Insomnio de rebote
(*) Esta dosis corresponde a la mitad de la dosis recomendada para el adulto joven.
TABLA
Doxilamina 25 - 50 2-3 10
(*) Estas dosis corresponden a la mitad de las recomendadas para el adulto joven.
Remedios vendidos sin receta médica. En muchos paises se venden remedios para el
insomnio sin receta médica. Estos productos suelen ser combinaciones de tres
ingredientes activos: escopalamina, un agente anticolinérgico; una droga antihistamínica
con propiedades anticolinérgicas y; un analgésico suave. Estos medicamentos no causan
verdaderamente dependencia, ni presentan problemas de rebote serios (salvo los
relacionados al efecto anticolinérgico: ver Síndrome de discontinuación), pero tienen el
inconveniente de los efectos deletereos anticolinérgicos.
Los ancianos tienen un nivel menor de melatonina, lo que podría contribuir al insomnio
que frecuentemente se observa en la población geriátrica. Hay alguna evidencia que la
melatonina puede ayudar a restablecer el sueño en los ancianos (Hughes, RJ; Sack, RL;
Lewy, AJ, 1998).
No esta claro cual sería el mecanismo por el que la melatonina restablece el sueño, el
más frecuentente sugerido es el restablecimiento del ritmo circadio. La melatonina
produce leves cambios en algunos parámetros del sueño como: mejora el tiempo total de
sueño, aumenta su eficiencia (% de sueño en relación al tiempo en cama), aumenta el
sueño no-REM (Movimiento Rápido de los Ojos) y la latencia del REM (tiempo previo
a la ocurrencia del REM).
Se ha sugerido que la melatonina no causa somnolencia, pero aumenta el sueño una vez
que el paciente se dispone a dormir, tampoco produce somnolencia matutina, ni
síndrome de discontinuación. En dosis de 2mg a 5mg, por periodos cortos es bien
tolerada y no provoca efectos secundarios notorios. Se ha usado con buenos resultados
en pacientes hospitalizados por enfermedades físicas. (Andrade, C; Srihari, BS; Reddy,
KP y col., 2001). No se debe usar en pacientes con epilepsia, ni los enfermos en
tratamiento con cumadin.
AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA
GLUCOSA CON EL USO DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Aumento de peso
Con el advenimiento de las drogas antipsicóticas atípicas, que presentan menos efectos
extrapiramidales y son menos propicios al desarrollo de diskinesia tardía, el aumento de
peso, que es más marcado con ellas, se ha convertido en un efecto secundario
importante, con repercusión en la eficacia, y eficiencia, del tratamiento, y en las
complicaciones físicas consecuentes al problema del peso corporal.
El mecanismo de acción por el que las drogas antipsicóticas provocan incremento del
peso corporal no está dilucidado. El aumento de peso, en general, es el resultado de un
aumento de la ingestión de calorías o, una disminución de consumo de energía o,
ambos.
Practicamente todas las drogas antipsicóticas pueden provocar aumento de peso, exepto
el molindone. Los antipsicóticos que se asocian con un incremento mayor de peso
corporal son la clozapina y la olanzapina, con 4.5 Kg a 4.2 Kg, respectivamente, de
incremento término medio en 10 semanas de tratamiento. La risperidona parece ser un
poco más benigna con respecto al peso corporal, provoca un aumento de 2 a 3 Kg,
alcanzando un plateau entre 8 y 12 semanas. La quetiapina produce un aumento de 3 a
5.6 Kg en tratamientos prolongados. (Hagg, S; Joelsson, L; Mjorndal, T y cols., 1998;
Mukherjee, S; Decina, P; Bocola, V y cols., 1996; Allison, DB; Casey, DE, (2001;
Allison, DB; Mentore, JL; Heo, M y cols., 1999).
Pareciera que con algunas drogas el peso corporal continúa aumentando con el tiempo
hasta lograr, habitualmente un plateau. Esto es consistente con la idea de que el fármaco
induciría un cambio relativamente fijo de aumento de la ingestión de calorías o,
disminución del consumo de ellas en el individuo (Weinsier, RL; Bracco, D; Schutz,Y,
(1993). Esta parece ser la situación con la olanzapina que en un estudio alcanzó el
plateau a las 40 semanas de tratamiento con 7 a 8 Kg de incremento de peso. (Kinon,
BJ; Basson, BR; Jones, B y cols., 1999). Sin embargo, esto aún no está claramente
determinado y el problema del aumento de peso puede continuar aún después de un
aparente plateau.
Los antipsicóticos atípicos provocan aumento de peso mayor de 7% del peso base en
distintos porcentajes: Ziprasidone, 9.8% (placebo: 4.0%); Risperidone, 18.0% (placebo:
9.0%); Quetiapine, 25.0% (placebo:4.0%); Olanzapine, 29.0% (placebo 3.0%).
(Tandon, R; Harrigan, E; Zorn, S, 1997; Conley, RR; Mahoud, R, 2001). La olanzapina
en dosis de 12.5 mg a 17.5 mg diarios, en un tratamiento por un año, provocó un
incremento de 12 Kg de peso corporal, en dosis menores, produjo un aumento un poco
menor, por lo que se desprende que dentro del rango terapéutico, la droga causa un
aumento de peso significativo relativamente independiente de la dosis. (Nemeroff, CB.
1997).
Los problemas físicos asociados con la obesidad incluyen: diabetes tipo ll, hipertensión,
enfermedad coronaria, osteoartritis, apnea del sueño, y algunos tipos de cáncer
(endometrio, prostático, de la mama y del colon.) (Kurzthaler, I; Fleischhacker, WW,
2001).
No hay indicadores que señalen los individuos que tienen alto riesgo de obesidad con el
uso de las drogas antipsicóticas. En la población general la obesidad tiende a ser más
frecuente en las mujeres, pero esto no está confirmado con el uso de estos fármacos.
También se ha señalado que las personas que tienen un Índice de Masa Corporal bajo
antes de comenzar el tratamiento tendrían más riesgo de desarrollar obesidad. Sin
embargo, esto se ha puesto en duda, señalando que esta información bien puede ser el
resultado de un error estadístico [Allison y Casey atribuyen esta conclusión a un
problema de reducción al término medio; en una población -sin recibir tratamiento
farmacológico- algunos individuos suben de peso y otros bajan, permaneciendo el
término medio estable. Al cabo de un tiempo, los que comienzan con poco peso
probablemente suben y los que comienzan con un peso más alto, probablemente bajan]
(Basson, BR; Kinton, BJ; Taylor, CC y cols., 2001; Allison, BD; Casey, DE, 2001).
Las complicaciones de la diabetes por su parte, incluyen los problemas agudos como,
tendencia a la infección y coma diabético (DKA) que tiene una mortalidad del 3% al
6%; esta mortalidad se dobla con la edad y aumenta con la demora de la instauración del
tratamiento pertinente (esto puede suceder fácilmente en el paciente psiquiátrico
crónico). La polidipsia y poliuria causada por la diabetes puede llevar al paciente a
aumentar la ingestión de líquidos azucarados y precipitar un DKA; el enfermo, y su
familia, deben recibir información adecuada acerca de estos problemas y de las
características clínicas premonitores de un coma diabético. Las complicaciones crónicas
incluyen: la enfermedad microvascular (retinopatía, disminución de la filtración
glomerular, neuropatía) y la asociación con una aceleración de la arterioesclerosis y sus
concecuencias. (Newcomer, JW; Henderson, DC; Lebovitz, HE; Meltzer HY; Meyer,
JM, 2001)
El uso de los antipsicóticos atípicos produce obesidad, por lo que este podría ser el
mecanismo que desencadena los trastornos metabólicos de la glucosa. Sin embargo,
también podrían estar envueltos otros mecanismos no conocidos, ya que hay informes
que señalan perturbaciones de la glucosa sin aumento de peso concomitante. En algunos
estudios es más bien la edad del paciente, y no el peso, la que se corelaciona con el
desencadenamiento de la diabetes (Wirshing, DA; Spellberg, BJ; Erhart, SM y cols.,
1998; Henderson , DC; Cagliero, E; Gray, C y cols., 2000; Goldstein, LE; Sporn, J;
Brown, S, 1999)
Recomendaciones
• SSRI más Reboxetina (droga inhibidora selectiva de la retoma de NE). Con esta
combinación se agrega al efecto serotoninérgico causado por la SSRI, una
elevación de la actividad NE.
• SSRI más Mirtazapina. La Mirtazapina es un potente antagonista de los
receptores alfa adrenérgico 2. Estos receptores ubicados en las terminales
nerviosa del axón de la neurona adrenérgica, o sea, autoreceptores, al
estimularse frenan las descargas de NE, de tal manera que el antagonismo
provocado por el segundo antidepresivo, libera a la neurona adrenérgica de la
inhibición, y aumenta el tono NE en la sinapsis. Estos receptores alfa 2,
ubicados en las terminales de la neurona serotoninérgica, o sea,
heteroreceptores, al estimularse bloquean las descargas de serotonina, la
mirtazapina, al antagonizarlos, libera a la neurona de esta inhibición y aumenta
el tono serotoninérgico.
• Venlafaxina más Mirtazapina. En esta combinación, por los mecanismos ya
explicados de la Mirtazapina, se produce un aumento de la serotonina y de la NE
ya elevados por la venlafaxina.
La situación psicofarmacológica de las drogas antidepresivas es más clara que las de las
drogas antipsicóticas en las cuales, solo la acción sobre los receptores D2 está
claramente asociada con el efecto antipsicótico, sin embargo, los antipsicóticos atípicos,
que poseen acciones múltiples, tienen propiedades terapéuticas mejores, aparentemente
debido a algunas de estas acciones multiples. La clozapina, el primer atípico, se
convirtió en el modelo para desarrollar nuevos fármacos con acciones múltiples, sin la
temida agranulocitosis. Desgraciadamente, no se ha determinado todavía, cuales son
exactamente las acciones necesarias de un fármaco para maximizar el efecto
antipsicótico, de tal manera, que la producción "a ciegas" de fármacos de acción
múltiple, conlleva el peligro de la polifarmacia molecular en su peor aspecto, ésto es,
efectos secundarios indeseables.
Además, la acción múltiple de los antipsicóticos atípicos, con afinidad distinta por
diversos receptores, hace difícil manipular un receptor, mediante la dosis del fármaco,
sin alterar la ocupancia de otros receptores. Resulta más adecuado desarrollar fármacos
con acción selectiva para determinar más limpiamente, los neurotransmisores y
receptores envueltos en la acción terapéutica. (Kapur, S, 2001)
En los EUA, la FDA (US Food and Drug Administration), requiere que para que una
droga genérica, o producto a prueba, adquiera el reconocimiento de poseer equivalencia
terapéutica con una droga patentada, o producto de referencia, debe cumplir con los
siguientes requisitos:
• contener el mismo ingrediente activo que el producto de referencia, aunque los
ingredientes inactivos pueden variar;
• poseer la misma potencia, dosis y vía de administración;
• tener las mismas indicaciones;
• ser bioequivalente al producto de referencia;
• cumplir con los mismos requisitos para la identificación, pureza, potencia y
calidad que el producto de referencia;
• ser manufacturada cumpliendo con las mismas regulaciones impuestas por la
FDA para el producto de referencia.
Por ejemplo, el porcentaje del producto prueba con respecto al producto de referencia es
en un sujeto: 110, en otro: 120, en otro: 110, en otro: 100. El término medio es 110 con
poca variabilidad en el grupo. El intervalo de confianza otorga a este grupo un valor de
105 a 115, lo que cae en el límite permitido de 80% a 125%.
En un grupo distinto, los resultados son:100, 170, 50, 130 y 100. El término medio es
también 110, pero con gran variabilidad en el grupo. El intervalo de confianza otorga un
valor de 80 y 140. El límite inferior cae dentro de lo permitido: 80%, pero el valor alto,
escapa del límite permitido: 125. El producto a prueba no es aprobado.
Puede darse el caso de que la mayoría de los sujetos tuvieron un porcentaje muy
cercano al óptimo: 100, pero uno o dos tuvieron valores bastantes alejados de 100, lo
que provoca una gran ensanchamiento del intervalo de confianza, y por consecuencia se
escapa del límite permitido 80% a 125%. Con la bioequivalencia término medio se
pierden las variaciones interindividuales. (Lam, YWF; Ereshefsky, L; Toney, GB;
González, C, 2001).
Hay evidencia además, que señala que el uso continuado de clozapina cambia la
duración de la vida media del fármaco (7.9 hr a 14.2 hr) con alteración de las curvas de
concentración ya mencionadas. Por esta razón se recomienda que los estudios sean de
múltiples dosis, en tratamientos más prolongados y efectuados, no en voluntarios, sino
que en pacientes esquizofrénicos que tienen una tolerancia distinta al fármaco. (Cutler,
NR, 2001). En estudios iniciales con pacientes esquizofrénicos en los que se substituyó
el Clozaril® por clozapina (Zenith Goldmine Pharmaceuticals), se observaron
recurrencias y desestabilización de la enfermedad en alrededor de 10% de los enfermos.
(Kluznik, JC; Walbek, NH; Farnsworth, MG; y Melstrom, K, 2001).
La actividad sexual del paciente geriátrico suele ser tomada ligeramente, pensando que
no existe o, simplemente que es mínima y de poco valor, y que no requiere atención, ni
cuidado especial. La realidad es otra, la actividad sexual continúa hasta edad avanzada y
está relacionada, fundamentalmente, al estado de salud y la presencia del otro.
El deseo sexual está influido por el contexto psicosocial, que afecta también las otras
fases del ciclo, y el nivel de la hormona testosterona. Fisiologicamente se piensa que
está mediado por la actividad de la neurotransmisión de serotonina y dopamina. El
deseo sexual parece estar asociado con la actividad mesolímbica y, ésta requiere de una
función adecuada de la dopamina. Los fármacos que bloquean la retoma de la
serotonina producen una reducción de la dopamina límbica a través de la activación del
receptor postsináptico serotonina-2. Por esta razón, la nefazodona que bloquea el
receptor serotonina-2, y el bupropion que no tiene acción bloqueadora de la retoma de la
serotonina, no alteran esta fase. Los fármacos que aumentan el nivel de prolactina
pueden disminuir la libido (Zajecka, J, 2001).
Las drogas antidepresivas son los psicotrópicos que provocan más frecuentemente
alteraciones del ciclo sexual, y de éstos, los que presentan una incidencia más alta son:
las drogas IAMO, los ISRS, la venlafaxina y los tricíclicos, especialmente los que
bloquean la retoma de la serotonina como la clomipramina. Los tricíclicos y las IMAO
frecuentement afectan las tres fases del ciclo sexual, las ISRS y la venlafaxina parecen
presentar menos perturbaciones en las primeras dos fases, pero perturban los
mecanismos de la función orgásmica. Más del 50% de los pacientes tratados con estas
drogas pueden presentar disturbios sexuales.
Con las drogas antidepresivas se observan, muy raramente, perturbaciones inusuales del
funcionamiento sexual, como priapismo, anestesia del clítoris, orgasmo asociado con
bostezos, aumento de la líbido, etc. (para referencias específicas ver: Montejo, AL;
Llorca, G; Izquierdo, JA y cols., 2001).
Por lo tanto, en la evaluación de los trastornos del ciclo sexual se debe efectuar una
historia que cubra las áreas señaladas y un examen físico pertinente, incluyendo las
pruebas de laboratorio del caso. Se debe tener presente que los pacientes, en general, y
más aún en geriatría, no informan espontaneamente al médico de los problemas
sexuales, y los médicos por su parte, suelen omitir o soslayar el tema. Esta actitud no
conduce a una alianza terapéutica adecuada, ni a un tratamiento satisfactorio.
TABLA
Antídotos farmacológicos
terapéutico, pero con distinta actividad neuroquímica, para evitar los efectos
secundarios sexuales, por ésto, el cambio de una droga ISRS a otra de la misma clase,
no soluciona el problema. Esta estrategia es la preferida por muchos clínicos,
especialmente en aquellos pacientes que no han presentado una respuesta terapéutica
satisfactoria, o presentan varios efectos secundarios además de los sexuales. Sin
embargo, en aquellos enfermos que han sido dificilmente compensados con una droga y
funcionan bien, y sin mayores efectos secundarios además de los sexuales, puede
considerarse el uso de un antídoto. De éstos, los que parecen ser más efectivos son las
drogas antidepresivas y el sildenafil, para la función erectil. Los otros antídotos tienen
una efectividad baja. Si se decide el cambio de droga antidepresiva, es recomendado
hacerlo gradualmente, bajar lentamente la primera droga, y luego precribir el nuevo
fármaco para evitar la suma de efectos secundarios de los medicamentos. El riesgo de
esta estrategia es el peligro de descompensación del enfermo y la aparición de otros
efectos secundarios que pueden ser aún más molestos. Este riesgo es muy claro cuando
el paciente ha respondido bien y funciona adecuadamente a pesar de los problemas
sexuales.
Esta posible complicación del uso de las drogas psicotrópicas se complica por la
existencia de varios factores de riego:
TABLA I
15 mg
En el caso de las drogas tricíclicas este cuadro está particularmente relacionado a los
efectos anticolinérgicos colaterales de estas drogas, que al suspenderse genera un rebote
colinérgico, provocando un cuadro clínico hipercolinérgico, como el causado por dosis
excesiva de betanecol.
o Insomnio
o Somnolencia
o Sueños excesivos
o Pesadillas
Los fármacos ISRS que producen este sindrome más frecuentemente y más intenso son
las drogas con vida media corta como la paroxetine y la fluvoxamina, y también, la
venlafaxine. El bupropion, la nefazodone, ni la mirtazine tienden a producirlo.