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ANNI

Susan Standring MASSON

40a EDIZIONE

Le basi anatomiche per la pratica clinica

Edizione italiana a cura di


Tullio Barrii
Anna Maria Billi
Mario Castellucci
Lucio Cocco
Susanna Dolci
Lorenzo Fumagalli
Lucia Manzoli
Carla Palumbo
Michele Papa
Stefania Lucia Nori
Rita Rezzani
Pellegrino Rossi
Andrea Sbarbati
ACCESSO
ONLINE Carlo Zancanaro
Giovanni Zummo
Anatomia
jjGRAY
Le basi anatomiche per la pratica clinica
DELLO STESSO EDITORE

Berkovitz B., Kirsch C., Moxham B.J., Aiusi G., Cheeseman T. - Anatomia interattiva della testa e del collo (CD-Rom)
Bóttcher T., Engelhardt S., Kortenhaus M. - Medicina interna di Netter
Cochard L.R. - Atlante di embriologia umana di Netter
Cocco L., Manzoli L. (a cura di) - Guida alla lettura dell'Atlante di Anatomia Umana di Frank H. Netter, M.D. - 2a edizione
Felten D.L., Józefowicz R.F. - Atlante di neuroscienze di Netter
Greene W.B. - Ortopedia di Netter
Hillman S.K. - Anatomia funzionale interattiva (DVD-Rom)
Misulis K.E., Head T.C. - Neurologia di Netter
Netter F.H. - Atlante di anatomia, fisiopatologia e clinica
Volume 1 Cuore
Volume 2 Reni, ureteri e vescica urinaria
Volume 3 Apparato riproduttivo
Volume 4 Apparato respiratorio
Volume 5 Apparato endocrino
Volume 6 Apparato digerente - Parte I - Tratto superiore
Apparato digerente - Parte II - Tratto inferiore
Apparato digerente - Parte III - Fegato, vie biliari e pancreas
Volume 7 Sistema nervoso - Parte I - Anatomia e fisiologia
Sistema nervoso - Parte II - Malattie neurologiche e neuromuscolari
Volume 8 Apparato muscolo-scheletrico - Parte I - Anatomia, fisiologia e turbe metaboliche
Apparato muscolo-scheletrico - Parte II - Alterazioni dello sviluppo, tumori,
affezioni reumatiche e artroprotesi
Apparato muscolo-scheletrico - Parte III - Traumatologia, valutazione clinica
e trattamento
Putz R, Pabst R. - Sobotta. Atlante di anatomia umana - 22a edizione
Rodella L.F. et al. - Anatomia chirurgica per odontoiatria
Thompson J.C. - Atlante di anatomia ortopedica di Netter

Per una consultazione dell’intero catalogo, visitate il sito Internet www.elsevier.it


4 0 a EDIZIO NE

Susan Standring PhD, d s c , f k c


Emeritus Professor of Anatom y
King’s College London
London, UK

Anatomia
GRAY
Le basi anatomiche per la pratica clinica

Edizione italiana a cura di


Tullio Barni
Anna Maria Billi
Mario Castellucci
Lucio C occo
Susanna Dolci
Lorenzo Fumagalli
Lucia Manzoli
Carla Palum bo
Michele Papa
Stefania Lucia Nori
Rita Rezzani
Pellegrino Rossi
Andrea Sbarbati
Carlo Zancanaro
Giovanni Zum m o M ASSO N
Titolo originate dell’opera
Gray’s Anatomy. The Anatomical Basis of Clinical Practice edited by Susan Standring
Fortieth edition published 2008
First edition JW Parker & Son 1858
© 2008, Elsevier Limited. All rights reserved.

This translation is published by arrangement with Elsevier Ltd

Illustrators (39th and 40th editions): Antbits (Paul Banville, Michael Courtney,
Jonathan Dimes, Paul Richardson, Richard Tibbitts), Robert Britton, Joe Chovan,
Peter Cox, Ethan Danielson, Brian Evans, Sandie Hill, Bruce Hogarth, Gillian Lee,
Debbie Maizels, Annabel Milne, Philip Wilson, Martin Woodward

Tutte le copie devono portare il contrassegno della SIAE

Books Publishing Director: Tiziano Strambini


Acquisition Editor: Costanza Smeraldi
Development Editor: Paola Leschiera

Head of Production Department: Cristian Bertilaccio


Books Production Manager: Ornella Ceresa
Project Manager: Paola Sammaritano
Creative Director: Giorgio Gandolfo
Cover Design: Clementina Lamedica

Traduzione dalla lingua inglese a cura di: Trans-Edit Group Srl, Milano per conto di Elsevier Srl
(Grazia Pula, Letterio Taormina, Giuseppe Mirane, Filippo Tomassetti, Lucia Balestri, Monica Rossi,
Luigi Maresca, Giovanni Marraccini, Alberto Maria Saibene, Alfio Corsaro, Claudio Sorino, Elisa Rubino,
Stefano Martinelli, Francesco laselli, Marta Sabbatini, Cristina Savarese, Eytan Raz, Elisa Zenarola,
Beatrice Giampietro, Aldo Cocuzza, Silvia Codo, Silvia Vivan, Manuela Bolis, Daniele Russo,
Marta Pambieri, Maria Gloria Nobili, Bianca Gavioli, Manuela Arosio, Isabella Trentin)

Coordinamento della traduzione: Adele Nardulli, Maria Dolores Canzian (Trans-Edit Group Srl, Milano)

Redazione e impaginazione: Trans-Edit Group Srl, Milano

© 2009 - Elsevier Srl - Tutti i diritti riservati.


Printed in Italy

ISBN 978-88-214-3132-6

I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e adattamento totale o parziale, con qual­
siasi mezzo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche), sono riservati per tutti i Paesi. Tuttavia il lettore potrà
effettuare fotocopie per uso personale nei limiti del 15% del presente volume dietro pagamento alla SIAE del
compenso previsto daH’art. 68, comma 4, della legge 22 aprile 1941 n. 633 ovvero dall'accordo stipulato tra
SIAE, AIE, SNS e CNA, CONFARTIGIANATO, CASA, CLAAI, CONFCOMMERCIO, CONFESERCENTI il 18 di­
cembre 2000. Le riproduzioni ad uso differente da quello personale potranno avvenire, per un numero di pa­
gine non superiore al 15% del presente volume, solo a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da AIDRO,
viadelle Erbe 2, 20121 Milano, telefax 02 809506, e-mail: aidro@iol.it

La medicina è una scienza in continua evoluzione. La ricerca e l’esperienza clinica ampliano costantemente
le nostre conoscenze, soprattutto in relazione alte modalità terapeutiche e alla farmacologia. Qualora il testo
faccia riferimento al dosaggio o alla posologia di farmaci, il lettore può essere certo che autori, curatori ed edi­
tore hanno fatto il possibile per garantire che tali riferimenti siano conformi allo stato delle conoscenze al mo­
mento della pubblicazione del libro. Tuttavia, si consiglia il lettore di leggere attentamente i foglietti illustrativi
dei farmaci per verificare personalmente se i dosaggi raccomandati o le controindicazioni specificate differi­
scano da quanto indicato nel testo. Ciò è particolarmente importante nel caso di farmaci usati raramente o
immessi di recente sul mercato.

ELSEVIER
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Via Paleocapa 7, 20121 Milano
Tel. 02.88.184.1
www.elsevier.it

Finito di stampare nel mese di agosto 2009 presso “L.E.G.O. S.p.A., Lavis (TN)
PRESENTAZIONE DELL’EDIZIONE ITALIANA

Dà· più di un secolo ad oggi, quando si nomina a uno studente della cio loco-regionale e supporti informatici di accompagnamento del
Facoltà di Medicina VAnatomia del Gray, la reazione è la medesima: testo cartaceo, sia in grado di avvicinare già lo studente dei primi anni
riverenza nei confronti di un’opera che, nonostante l’età (molto inte­ del Corso di Laurea in Medicina alla semeiotica e alla clinica.
ressante è l’excursus storico riportato nelle pagine successive), ha
saputo affiancare ai contenuti anatomici, rimasti inalterati, un aggior­ Per queste ragioni, quando la dottoressa Smeraldi è venuta a pro­
namento costante e puntualissimo in chiave funzionale, alla luce delle porci, a nome di Elsevier, la curatela della nuova edizione italiana in
continue acquisizioni da parte delle discipline morfologiche, e in occasione del 150° anno dalla prima pubblicazione (1858), tutti
parallelo alla rapidissima evoluzione della tecnologia. abbiamo mostrato grande entusiasmo all’idea di contribuire alla dif­
fusione di un’opera che continua a rappresentare un modernissimo
Negli Stati Uniti, tale opera è entrata ormai a tal punto nell’imma- riferimento per l’apprendimento dell’Anatomia, disciplina che, nono­
ginarip collettivo da indurre sceneggiatori di fama a evocarne il nome stante le variazioni degli ordinamenti didattici, rimane sempre la base
per dare il titolo a un fortunato telefilm di ambientazione medica. per la pratica clinica.
Ci è gradito, infine, cogliere quest’occasione per esprimere un
Anche in Europa, l’Anatomia del Gray rappresenta, durante il ringraziamento sincero all’intero team di Elsevier, con il quale è
Corso di Laurea in Medicina e fino agli anni della specializzazione, sempre un piacere collaborare, e un sentimento di gratitudine parti­
un riferimento fondamentale, la soluzione di qualsiasi dubbio o con­ colare a Paola Sammaritano, che con garbo e pazienza ha saputo dia­
troversia. Le correlazioni di Anatomia comparata, i costanti riferi­ logare con tutti i Curatori, sollevando dubbi in maniera sempre sti­
menti organogenetici, il livello di approfondimento dell’Anatomia molante, il chiarimento dei quali ha consentito di superare anche i
micro- oltre che macroscopica e i richiami clinici e funzionàli forni­ momenti di difficoltà che un’opera di tali dimensioni inevitabilmente
scono un bagaglio di conoscenze assolutamente imprescindibili a chi, comporta.
partendo da solide basi anatomiche, abbia la necessità di giungere
all’analisi e alla soluzione del quesito clinico. Siamo infatti convinti
che il nuovo tipo di impostazione dato alla 40a edizione, con approc­ I Curatori
W ,
CURATORI DELL’EDIZIONE ITALIANA

Tullio Barrii Lorenzo Fumagalli Rita Rezzani


Professore Ordinario di Anatomia Umana Professore Ordinario di Anatomia Umana Professore Ordinario di Anatomia Umana
Facoltà di Medicina e Chirurgia Facoltà di Medicina e Chirurgia Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università Magna Graecia di Catanzaro Sapienza Università di Roma Università degli Studi di Brescia

Anna Maria Billi Lucia Manzoli Pellegrino Rossi


Professore Associato di Anatomia Umana Professore Ordinario di Anatomia Umana Professore Ordinario di Anatomia Umana
Facoltà di Medicina e Chirurgia Facoltà di Medicina e Chirurgia Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università degli Studi di Bologna Università degli Studi di Bologna Università degli Studi di Roma
Tor Vergata
Mario Castellucci Stefania Lucia Nori
Professore Ordinario di Anatomia Umana Professore Associato di Anatomia Umana Andrea Sbarbati
Facoltà di Medicina e Chirurgia Facoltà di Farmacia Professore Ordinario di Anatomia Umana
Università Politecnica delle Marche, Ancona Università degli Studi di Salerno Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università degli Studi di Verona
Lucio Cocco Carla Palumbo
Professore Ordinario di Anatomia Umana Professore Associato di Anatomia Umana Carlo Zancanaro
Facoltà di Medicina e Chirurgia Facoltà di Medicina e Chirurgia Professore Ordinario di Anatomia Umana
Università degli Studi di Bologna Università di Modena e Reggio Emilia Facoltà di Scienze Motorie
Università degli Studi di Verona
Susanna Dolci Michele Papa %
Professore Associato di Anatomia Umana Professore Associato di Anatomia Umana Giovanni Zummo
Facoltà di Medicina e Chirurgia Facoltà di Medicina e Chirurgia Professore Ordinario di Anatomia Umana
Università degli Studi di Roma Seconda Università degli Studi di Napoli Facoltà di Medicina e Chirurgia
Tor Vergata e Università degli Studi di Salerno Università degli Studi di Palermo
CURATORI
_______ ■·
DI SEZIONE DELL’EDIZIONE INGLESE
/

Neil R Borley FRCS, FRCS(Ed), MS Michael A Gatzoulis MD, PhD, FESC, Vishy Mahadevan PhD, FRCS(Ed), FRCS(Eng)
Consultant Colorectal Surgeon FACC Professor of Surgical Anatomy and
Department of Gastrointestinal Surgery Professor of Cardiology, Congenital Heart Barbers’ Company Reader in Anatomy
Cheltenham General Hospital Disease; Raven Department of Education
Gloucestershire Hospitals NHS Trust Consultant Cardiologist, Adult Congenital Heart The Royal College of Surgeons of England
Cheltenham, UK Centre and Centre for Pulmonary Hypertension London, UK
Royal Brompton Hospital, and the National
Patricia Collins PhD Heart and Lung Institute, Imperial College Richard LM Newell BSc, MB BS, FRCS
Associate Professor of Anatomy London, UK Honorary Consultant Orthopaedic Surgeon
Anglo-European College of Chiropractic Royal Devon and Exeter Healthcare NHS Trust
Bournemouth, UK Jeremiah C Healy MA, MB BChir, MRCP, FRCR Exeter, UK
Consultant Radiologist
Alan R Crossman PhD, DSc Chelsea and Westminster Hospital; Caroline B Wigley BSc, PhD
Professor of Anatomy Honorary Senior Lecturer Imperial College Senior Honorary University Teaching Fellow
Faculty of Life Sciences London, UK College of Medicine and Dentistry Peninsula
The University of Manchester Exeter, UK
Manchester, UK David Johnson MA, BM BCh, DM, FRCS(Eng)
Consultant in Plastic, Reconstructive and
Craniofacial Surgery
Department of Plastic and Reconstructive
Surgery
Radcliffe Infirmary
Oxford, UK

VIII
J

COLLABORATORI DELL’EDIZIONE INGLESE

Michael A Adams BSc, PhD Anthony Bull BEng, DIC CEng, PhD, FIMechE Ronald H Douglas BSc, PhD
Reader in Spine Biomechanics Reader in Musculoskeletal Mechanics Professor of Visual Science
Department of Anatomy Department of Bioengineering Department of Optometry and Visual
University of Bristol Imperial College London Science
Bristol, UK London, UK City University
London, UK
t
Andrew Amis PhD, DSc(Eng), FIMechE Andrew Bush MB BS (Hons), MA MD FRCP,
Professor of Orthopaedic Biomechanics FRCPCH Justin A Durham BDS, MFDS, RCS (Ed),
Imperial College London Professor of Paediatric Respirology FHEA
London, UK Department of Paediatric Respiratory Medicine Clinical Fellow and Honorary Specialist
Imperial College and Royal Brampton Hospital Registrar in Oral Surgery
Robert H Anderson BSc, MD, FRCPath London, UK School of Dental Sciences
Formerly Professor of Paediatric Cardiac Newcastle University
Morphology Declan JP Cahill BSc, MSc, FRCS (Urol) Newcastle, UK
Institute of Child Health Consultant Urologist
University College Department of Urology William C Earnshaw PhD, FRSE
London, UK; Guy’s and St. Thomas’ NHS Trust Professor and Wellcome Trust Principal
Professor of Paediatrics London, UK Research Fellow
Medical University of South Carolina Wellcome Trust Centre for Cell Biology
Charleston, South Carolina, USA Cécile Chalouni PhD University of Edinburgh
Technical Director and Associate Research Edinburgh, UK
Tipu Aziz BSc, MBBS, MD, FRCS, FRCS(SN), Scientist in Cell Biology
DMedSci Department of Cell Biology David M Evans FRCS
Professor of Neurosurgery Ludwig Institute for Cancer Research Consultant Hand Surgeon
University of Oxford Yale University School of Medicine Clinical Director
Oxford, UK New Haven, CT, USA The Hand Clinic
Windsor, UK
Timothy J Beale MBBS FRCS FRCR Ashish Chandra FRCPath, DipRCPath (Cyto)
Consultant Radiologist Consultant Histopathologist Paul A Felts PhD
Royal National Throat Nose ana Guy’s and St. Thomas’ Hospital NHS Senior Lecturer
Ear Hospital Foundation Trust Centre for Anatomy and Human
London, UK London, UK Identification
University of Dundee
Sue M Black OBE, BSc, PhD, DSc, FRSE, Hon Roger Chinn MB BS, MRCP, FRCR Dundee, UK
FRCPS (Glasg) Consultant Radiologist
Professor, Head of Anatomy and Human Department of Radiology Alex Freeman MSc, MBBS, MD, MRCPath
Identification Chelsea and Westminster NHS Foundation Consultant Urological Pathologist
College of Life Sciences Trust University College London Hospitals NHS
University of Dundee London, UK Foundation Trust
Dundee, UK London, UK
Bodo E A Christ MD, PhD, h.c.
Nikolai Bogduk BSc (Med), MB BS, PhD, MD, Professor, Director of the Institute of Anatomy David Furness PhD
DSc, DipAnat, Dip Pain Med, FAFRM, FAFMM, and Cell Biology Reader in Auditory Neuroscience
FFPM(ANZCA) University of Freiburg MacKay Institute of Communication and
Professor of Pain Medicine Freiburg, Germany Neuroscience
University of Newcastle The School of Life Sciences Keele
Newcastle, New South Wales, Australia Alfred Cutner MD, FRCOG University
Consultant Gynaecologist Keele, UK
Peter R Braude PhD, FRCOG, FMedSci Department of Obstetrics and Gynaecology
Professor and Head of Department of University College London Hospitals Andrew JT George MA, PhD, FRCPath, FRSA
Women’s Health London, UK Professor of Molecular Immunology
King’s College London; Department of Immunology
Honorary Consultant in Reproductive Catriona L Davies MB BS, MRCP, FRCR Division of Medicine
Medicine Consultant Radiologist Faculty of Medicine
Guy's and jjjt. Thomas’ Foundation Trust Chelsea and Westminster Hospital Imperial College London
London, UK London, UK London, UK

Jonathan L Brown MA, MSc, MD, FRCP, DTMH Patricia Dolan BSc, PhD Jonathan M Glass BSc, MB BS, FRCS (Urol)
Professor and Consultant Physician and Reader in Biomechanics Urologist
Gastroenterologist, Department of Anatomy Department of Urology
Gloucestershire Hospitals NHS Trust University of Bristol Guy’s and St. Thomas’ Hospitals
Gloucester, UK Bristol, UK London, UK

IX
COLLABORATORI DELL’EDIZIONE INGLESE

Michael Gleeson MD, FRCS Eric R Jauniaux MD, PhD, MRCOG Zoltan Molnar MD, DPhil
Consultant Otolaryngologist and Skull Base Professor and Consultant in Materno-Fetal Professor of Developmental Neuroscience
Surgeon to Guy’s, Kings and St. Thomas’ Medicine Department of Physiology, Anatomy and
Hospitals, London; Department of Obstetrics and Gynaecology Genetics
Professor of Skull Base Surgery University College London Medical School, University of Oxford
National Hospital for Neurology and London, UK Oxford, UK
Neurosurgery, London;
Honorary Skull Base Surgeon to the Great Jonathan C Kentish MA, PhD Michael Monteiro BDS, FDSRCS, MB BCH,
Ormond Street Hospital for Sick Children Professor of Cellular Cardiology MRCS
London, UK Cardiovascular Division Specialist Registrar
King’s College London Department of Oral and Maxillofacial
David J A Goldsmith MA, FRCP London, UK Surgery
Consultant Nephrologist I Brighton and Sussex University Hospitals NHS
Kidney Unit Aadil A Khan BM BCh, MPH, MRCS(Eng) Trusts
Guy’s Hospital Speciality Trainee in Plastic Surgery Brighton, UK
London, UK Oxford Region
UK Louise A Moore MB ChB, Dip Paeds,
Anthony Graham BSc (Hons), PhD
Professor of Developmental Biology FRANZCR
Nasir Khan MBBS, MRCP, FRCR Consultant Radiologist
MRC Centre for Developmental Neurobiology
Consultant Radiologist Department of Radiology
and Division of Anatomy and Human
Chelsea and Westminster Hospital; Tauranga Hospital
Sciences
Royal Marsden Hospital Tauranga, New Zealand
School of Biomedical and Health Sciences
London, UK
Guy’s Campus
King’s College London Antoon FM Moorman PhD
W Niall A Kirkpatrick BDS, MB BS, MD, FRCS, Professor of Embryology and Molecular
London, UK
FRCS(Plast) Biology of Cardiovascular Diseases
Paul D Griffiths MB ChB, PhD, FRCR Consultant Craniofacial Plastic Surgeon Head, Department of Anatomy and
Professor of Radiology Craniofacial Unit Embryology
Academic Unit of Radiology Chelsea and Westminster Hospital Academic Medical Center
Division of Clinical Science London, UK Amsterdam, The Netherlands
University of Sheffield
Sheffield, UK John G Lawrenson BSc, PhD, MCOptom Gillian M Morriss-Kay BSc (Hons)^
Professor of Clinical Visual Science PhD.DSc
Gerald PH Gui MS, FRCS, FRCS(Ed) Department of Optometry and Visual Professor Emeritus
Consultant Surgeon Science Department of Physiology, Anatomy and
Academic Surgery (Breast Unit) City University Genetics
Royal Marsden NHS Foundation Trust London, UK
University of Oxford
London, UK Oxford, UK
Justin Lee BSc, MBBS, MRCS(Eng), FRCR
Chinmay M Gupte FRCS(Tr & Orth), PhD, MA Consultant Radiologist
Timothy AJ Mould MA (Oxon), DM (Oxon),
(Oxon), MRCS Department of Radiology
FRCOG
Specialist Registrar Chelsea and Westminster Hospital
Consultant Gynaecological Oncologist
St Mary’s Hospital and North West Thames London, UK
University College London Hospitals
London, UK
Gynaecological Cancer Centre
David Lowe MD, FRCS, FRCPath, FIBiol
Carole M Hackney BSc (Hons), PhD University College London Hospitals
Consultant Histopathologist
Professor Of Auditory Neuroscience London, UK
The London Clinic
MacKay Institute of Communication and London, UK
Neuroscience Jagdeep Nanchahal BSc, PhD, MBBS,
School of Life Sciences FRCS(plast), FRACS
Andres Lozano MD, PhD, FRCSC
Keele University Professor of Hand, Plastic and Reconstructive
Professor, Division of Neurosurgery
Keele, UK Surgery
University of Toronto
Toronto, Ontario, Canada Kennedy Institute of Rheumatology and
Peter A Helliwell FIBMS, CSci, CBA, Cert Ed Charing Cross Hospital
Chief Scientist and Manager Joseph Mathew MBBS, FMCPath, FRCPath, Imperial College
Molecular and Cell Biology Unit CertTLHE, PGCE, CertBusStud, FHEA London, UK
Department of Cellular Pathology
Consultant in Histopathology
Royal Cornwall Hospital * David Neary MD, FRCP
Department of Histopathology
Truro, UK Professor of Neurology
Royal Cornwall Hospitals Trust
Truro, UK The Greater Manchester Neuroscience
John M Hutson AO Centre
Professor of Paediatric Surgery Salford Royal Hospital
Stephen McHanwell BSc, PhD
University of Melbourne University of Manchester
Professor of Anatomical Sciences
Department of Urology Manchester, UK
School of Dental Sciences
Royal Children’s Hospital
Parkville, Australia The Dental School
Framlington Place Niri S Niranjan MBBS.LRCP, MS, FRCS,
Newcastle-Upon-Tyne, UK FRCS(Plast), FRCS Ed, FRCS Eng
Alan Jackson BSc (Hons), PhD, MRCP,
J Consultant Plastic, Reconstructive and
FRCR, FRCP
Mary-Clare C Miller MA (Cantab), MB BS, MRCS Cosmetic Surgeon
Professor of Radiology Imaging
(Eng) St. Andrew’s Centre for Burns and Plastic
Science and Biomedical Engineering
Wolfson Molecular Imaging Centre Specialty Registrar in Plastic Surgery Surgery
The University of Manchester London Deanery Broomfield Hospital
Manchester, UK London, UK Chelmsford, UK

Bruce W Jafek MD, FACS, FRSM Sukhbinder Minhas MD, FRCS (Urol) Simon Padley BSc, MBBS, FRCP, FRCR
Professor and Former Chairman (1976-1998) Consultant Uro-andrologist and Senior Consultant Radiologist,
Department of Otolaryngology, Head and Lecturer Royal Brampton and Harefield NHS Trust
Neck Surgery The Institute of Urology Honorary Senior Lecturer
University of Colorado School of Medicine University College Hospital Imperial College Medical School
X Denver, Colorado, USA London, UK London, UK
COLLABORATORI DELL’EDIZIONE INGLESE

Pranav P Pandya BSc, MRCOG, MD Patricia A Reynolds BDS, MBBS, MAODE(Open), Cheryll Tickle MA, PhD
Consultant and Honorary Senior Lecturer in PhD, FDSRCS(Eng)(Edin) Foulerton Research Professor of the Royal
Fetal Medicine and Obstetrics Professor of Dental Education Society
Institute for Women’s Health King’s College London Dental Institute Department of Biology and Biochemistry
Department of Obstetrics and London, UK University of Bath
Gynaecology Bath, UK
University College London Hospitals Paul D Robinson PhD, MBBS, BDS, FDSRCS
London, UK Oral and Maxillofacial Surgeon Graham Tytherleigh-Strong MB BS, FRCS
(Retired from) (Orth), FFESM (UK), DSportMed
Terence A Partridge BSc, PhD, FMed.Sci Department of Maxillofacial Surgery Consultant Orthopaedic Surgeon
Research Faculty King’s College London Dental Institute Division of Orthopaedics
Research Center for Genetic Medicine London, UK Addenbrooke’s Hospital
Children’s National Medical Center Cambridge University Teaching Hospital Trust
Washington, DC, USA Pallav L Shah MD, MBBS, FRCP Cambridge, UK
Consultant Physician t
Hannes Petersen MD, PhD Royal Brampton Hospital Bart Wagner BSc, CSci, FIBMS
Head of Department and Associate London, UK Chief Biomedical Scientist
Professor Regional Electron Microscopy Unit
Department of Anatomy and Jane Sowden PhD Histopathology Department
Otorhinolaryngology, Head and Neck Senior Lecturer Northern General Hospital,
Surgery Developmental Biology Unit Sheffield, UK
University of Iceland and Landspitali University University College London Institute of Child
Hospital, Health Jeremy PT Ward BSc, PhD
Reykjavik, Iceland University College London Head of Department of Physiology and
London, UK Professor of Respiratory Cell Physiology
Raj Prasad MS, MCh, FRCS Division of Asthma Allergy and Lung Biology
Consultant Surgeon Jonathan Spratt BA, MB BChir, MA (Cantab), King’s College London
Hepatobiliary and Transplant Unit FRCS(Eng), FRCS(Glasg), FRCR London, UK
St. James’s University Hospital Consultant Clinical Radiologist
Leeds, UK University Hospital of North Durham; Ming Zhang MB(Anhui), MMed (Anhui),
Visiting Professor of Radiology PhD(Otago)
Donald J Reid PhD University of Wisconsin Senior Lecturer of Clinical Anatomy
Lecturer in Oral Anatomy Madison, USA; Department of Anatomy and Structural
The Dental School Visiting Fellow in Anatomy Biology
School of Dental Sciences University of Northumbria University of Otago
Newcastle-Upon-Tyne, UK Newcastle, UK Dunedin, New Zealand

N
REVISORI DELL’EDIZIONE INGLESE

i
Andrew Amis PhD, DSc (Eng), FIMechE Nick Jones MB, BDS, FRCS, FRCS (Oto) Christos Tolias MBBS, PhD, FRCS(Engl),
Professor of Orthopaedic Biomechanics Consultant Otorhinolaryngologist, FRCS(SN)
Imperial College London Division of Otorhinolaryngology, Consultant Neurosurgeon and Honorary Senior
London, UK School of Medical and Surgical Science, Lecturer
The University of Nottingham Department of Neurosurgery
Nottingham, UK Kings College Hospital
Anthony Bull BEng, DIC CEng, PhD, FIMechE
London, UK
Reader in Musculoskeletal Mechanics
Mark R Johnson MBBS, PhD, MRCP, MRCOG
Department & Bioengineering
Reader in Obstetrics, Imperial College; Giles Toogood MA DM FRCS
Imperial College London
Consultant Obstetrician and Obstetric Consultant Hepatobiliary Surgeon
London, UK
Physician Hepatobiliary and Transplant Unit
Department of Obstetrics and Gynaecology St. James’s University Hospital
Robert F Brooks BSc, PhD Chelsea and Westminster Hospital Leeds, UK
Senior Lecturer London, UK
Department of Anatomy and Human Eleftherios Tsiridis MD, MSc, PhD, FRCS
Sciences E Birgitte Lane PhD, FRSE, FMedSci Consultant Orthopaedic and Trauma
School of Biomedical and Health Sciences Professor and Executive Director Surgeon
King’s College London A*STAR Institute of Medical Biology Academic Orthopaedic Unit
London, UK Singapore Leeds General Infirmary and Chapel
Allerton
Roger J Morris Leeds Teaching Hospitals
Michael Gleeson MD, FRCS
Head of the School of Health l&nd Life Leeds, UK
Consultant Otolaryngologist and Skull Base
Sciences
Surgeon to Guy’s, Kings and St. Thomas'
King’s College London Graham Tytherleigh-Strong MB BS,
Hospitals, London
Guy’s Campus FRCSfOrth), FFESM^UK), DSportMed
Professor of Skull Base Surgery, National
London, UK Consultant Orthopaedic Surgeon
Hospital for Neurology and Neurosurgery
Division of Orthopaedics
London, UK
Andrew G Nicholson MD, MRCPath Addenbrooke’s Hospital
Honorary Skull Base Surgeon to the
Professor and Consultant Histopathologist Cambridge University
Great Ormond Street Hospital for
Royal Brampton Hospital Teaching Hospital Trust
Sick Children
London, UK , Cambridge, UK
London, UK
Koichiro Niwa MD, PhD, FACC Anselm Uebing MD
Chinmay M Gupte FRCS (Tr&Orth), PhD, Director Departments of Adult Congenital Fellow in Adult Congenital Heart Disease
MA(Oxon), MRCS Heart Disease and Paediatric Cardiology Adult Congenital Heart Centre
Specialist Registrar Chiba Cardiovascular Center Royal Brampton Hospital
St. Mary’s Hospital and North West Chiba, Japan London, UK
Thames
London, UK Jaideep J Pandit m a , bm , DPhil, FRCA Hideki Uemura MD, FRCS
Consultant Anaesthetist and Fellow of St. Consultant Cardiac Surgeon
Peter Goldstraw FRCJs John’s College Department of Cardio-thoracic Surgery
Consultant Thoracic Surgeon Nuffield Department of Anaesthetics Royal Brampton Hospital
Department of Thoracic Surgery John Radcliffe Hospital London, UK
Royal Brampton Hospital Oxford, UK
London, UK Christopher R Weatherley MD, FRCS, FRCSEd,
John Pepper MChir, FRCS FRCSEd (Orth)
Professor of Cardiac Surgery Consultant Spinal Surgeon
John Granton MD, FRCPC Imperial College School of Medicine Princess Elizabeth Orthopaedic Centre
Associate Professor of Medicine London, UK Royal Devon and Exeter Hospital
Director, Pulmonary Hypertension Exeter, UK
Program Michael I Polkey MB ChB, FRCP
University Health Network Director Professor of Respiratory Medicine Gary D Webb MD, FRCP(C)
Toronto General Hospital Royal Brampton Hospital and National Heart Director, Philadelphia Adult Congenital Heart
Toronto, Ontario, Canada and Lung Institute Center
London, UK Philadelphia, Pennsylvania, USA
Siew Yen Ho PhD, FRCPath
Reader and Honorary Consultant Darryl Shore FRCS Roy O Weller BSc, MD, PhD, FRCPath
Head of Cardiac Morphology Consultant Cardiac Surgeon Emeritus Professor of Neuropathology
National Heart and Lung Institute Director of Paediatric and Adult Congenital Clinical Neurosciences
Imperial College London Surgery University of Southampton School of
Royal Brampton and Harefield NHS Trust Royal Brampton and Harefield NHS Trust Medicine
London, UK London, UK Southampton, UK
REVISORI INTERNAZIONALI

Masood Ahmed MBBS, MS .-Richard Drake PhD D Gareth Jones CNZM, BSc(Hons), MBBS(Lond),
Professor, Department of Anatomy Director of Anatomy and Professor of Surgery MD(Otago), DSc(W Aust), CBiol, FIBiol
Baqai Medicai University Cleveland Clinic Professor, Department of Anatomy and
Karachi, Pakistan Lerner College of Medicine Structural Biology
Case Western Reserve University University of Otago
Sadakazu Aiso MD, PhD Cleveland, Ohio, USA Dunedin, New Zealand
Professor, Department of Anatomy
Keio University Norman Eizenberg MBBS John Paul Judson MBBS, MS, DHA
School of Medicine Senior Lecturer Associate Professor of Anatomy and Head of
Keio, Japan Department of Anatomy and Cell Biology Human Biology Department
The University of Melbourne International Medical University
Saad Ai-Ali MB ChB, PhD Melbourne, Australia Kuala Lampur, Malaysia
Senior Lecturer
Department of Anatomy with Radiology Harold Ellis CBE, Mch, FRCS
Emeritus Professor of Surgery Yogendra Kumar Kadian MD
University of Auckland Associate Professor and Head
Auckland, New Zealand Department of Anatomy and Human Sciences
Biomedical and Health Sciences Department of Anatomy
King’s College London Sikkim Manipal Institute of Medical
PD Athavia MB BS, MS, DHA, DHRD
London, UK Sciences
Professor and Head
Sikkim, India
Department of Anatomy
Lokmanaya Tilak Municipal Medical College Darrell JR Evans PhD
Sion Hospital Professor of Developmental Tissue Biology Mitsuhiro Kawata MD
Mumbai, India Department of Anatomy Professor, Department of Anatomy and
Brighton and Sussex Medical School Neurobiology
Brion Benninger MD, MS v Brighton, UK Kyoto Prefectural University of Medicine
Clinical Anatomy Directer Kyoto, Japan
Richard Faull BMed Sc, MB ChB, PhD, DSc, FRSNZ
Departments of Surgery, Oral Maxillofacial
Professor of Anatomy Jeffrey Kerr PhD
Surgery and Integrated Biosciences
Oregon Health and Science University Department of Anatomy with Radiology Associate Professor
Oregon, USA University of Auckland Anatomy and Developmental Biology
Auckland, New Zealand Monash University
Rolfe Birch MChir, FRCS Victoria, Australia
Mark K Ferguson MD
Consultant Orthopaedic Surgeon
Professor of Surgery
Peripheral Nerve Injury Unit Rachel Koshi MBBS, MS, PhD
University of Chicago
Royal National Orthopaedic Hospital Professor of Anatomy in Surgery
Chicago, USA
Stanmore, UK Weill Cornell Medical College in Qatar
David Green BSc (Hons), PhD (Cantab) Doha, Qatar
Phil Blyth PhD Professor, Head of Department
Lecturer in Anatomy Department of Anatomy and Structural Biology Ashwin Kumaria BSc (Hons)
Department of Anatomy with Radiology University of Otago Research Associate
University of Auckland Dunedin, New Zealand Department of Neurosurgery
Auckland, New Zealand Kings College Hospital
Rod Green BSc (Hons), DipEd, MSc, PhD London, UK
Chris Briggs Dip Ed, BSc, MSc, PhD Senior Lecturer and Anatomy Discipline
Associate Professor Coordinator Nancy M Major MD
Department of Anatomy and Cell Biology School of Human Biosciences Associate Professor Radiology and
University of Melbourne La Trobe University Surgery, Biological Anthropology and
Melbourne, Australia Bundoora, Australia Anatomy
Stuart Bunt MA, DPhil (Oxon) Musculoskeletal Division
JP Gunasegaran MSc PhD(Anat)
Professorial Fellow Director Medical Student Radiology
Professor, Department of Anatomy
School of Anatomy and Human Biology Duke University Medical Center
Rajah Muthiah Medical College
University of Western Australia Durham, USA
Annamalai University
Perth, Australia Chidambaram, India
Robert Mansel MS, FRCS
Robert Canister PhD Nobutaka Hirokawa MD, PhD Professor of Surgery
Professor of Anatomy Professor, Department of Cell Biology and University Department of Surgery
School of Biomedical Sciences Anatomy Cardiff University
University of Newcastle Graduate School of Medicine University Hospital of Wales
Newcastle, Australia University of Tokyo Cardiff, UK
Tokyo, Japan
John Corson MD Keith Moore PhD, FIAC, FRSM, FAAA
Professor of Surgery Cynthia Jensen PhD Professor Emeritus
University of New Mexico; Head of Department of Anatomy with Department of Surgery, Faculty of Medicine
Chief of Surgery Radiology and Associate Professor Division of Anatomy
New Mexico Veterans Administration Center University of Auckland University of Toronto
Albuquerque, New Mexico, USA__________ Auckland. New Zealand____________________ Toronto, Ontario, Canada______________________ xiii
REVISORI INTERNAZIONALI

Tim O’Brien MA, DM, FRCS (Urol) John H Shepherd FRCS, FRCOG, FRACOG Grant Townsend BDS, BScDent (Hons), PhD,
Consultant Urological Surgeon Professor of Surgical Gynaecology DDSc, FADI
Department of Urology St. Bartholomew’s Hospital; Professor of Dental Science
Guy’s and St. Thomas’s NHS Foundation Trust Consultant Surgeon School of Dentistry
London, UK Royal Marsden Hospital The University of Adelaide
London, UK Adelaide, South Australia
Ronan O’Rahilly MD, DSc, Dr he
Yosaburo Shibata DMedSci, PhD Wayne Vogl PhD
Professor Emeritus
Professor, Department of Developmental Professor, Department of Cellular and
Faculty of Medicine
Molecular Anatomy Physiological Sciences
University of California
Graduate School of Medical Sciences Faculty of Medicine
Davis, California, USA
Kyushu University The University of British Columbia
Fukuoka, Japan Vancouver, Canada
TH Quinn PhD
Professor of Anatomy and Surgery Kohei Shiota MD, PhD Dzung Vu MBBS, MD
Creighton University School of Medicine Professor and Chairman DipAnat, GradCertHEd
Omaha, Nebraska, USA Department of Anatomy and Developmental Senior Lecturer
Biology Department of Anatomy
Director, Congenital Anomaly Research University New South Wales
John Reynard DM, MA, FRCS (Urol)
Center New South Wales, Australia
Consultant Urological Surgeon
Kyoto University Graduate School of Medicine
Nuffield Department of Surgery
Kyoto, Japan Anil H Walji MD, PhD
University of Oxford
Professor and Director, Division of Anatomy
Oxford, UK
Fiona Stewart MBBS, BSc Professor of Radiology and Diagnostic Imaging
Associate Professor Professor of Surgery
Sue Runciman BSc, PhD, DipEd School of Rural Medicine Faculty of Medicine and Dentistry
Senior Lecturer University of New England University of Alberta
Department of Anatomy and Histology Armidate, NSW, Australia Alberta, Canada
Flinders University
Adelaide, SA, Australia Mark David Stringer BSc, MBBS, MRCP, FRCP, Colin Wendell-Smith AO, MBBS, PhD, LLD Hon,
FRCS, MS, FRCS (Edin) FRANZCOG

Ashok Sahai BSc, MBBS, MS (Anat) Clinical Anatomist Professor Emeritus


Professor and Head Department of Anatomy and Structural Department of Anatomy and Physiology
Department of Anatomy Biology University of Tasmania
CSM Medical University (Upgraded King University of Otago Tasmania, Australia
George’s Medical College) Dunedin, New Zealand
Lucknow, India (Formerly Professor of Paediatric Surgery, John A Windsor BSc MBChB feipObst MD
Leeds, UK) FRACS FACS
Professor of Surgery and Head
Tatsuo Sakai DMedSci Mark Sullivan MBBS, BSc, MD, FRCS (Urol) Department of Surgery
Professor, Department of Anatomy Consultant Urological Surgeon & Honorary Faculty of Medical and Health Sciences
School of Medicine Senior Lecturer The University of Auckland
Juntendo University Churchill Hospital Auckland, New Zealand
Tokyo, Japan Oxford, UK
Ming Zhang MB (Anhui), MMed (Anhui), PhD
Sujatha Salgado MBBS, MPhil Tim Terry BSc, MBBS, LRCP, FRCS, MS (Otago)
Senior Lecturer Consultant Urological Surgeon and Honorary Senior Lecturer of Clinical Anatomy
Department of Anatomy Senior Lecturer Department of Anatomy and Structural
Faculty of Medicine Department of Urology Biology
University of Kelaniya Leicester General Hospital University of Otago
Ragama, Sri Lanka Leicester, UK Dunedin, New Zealand

XIV f
PREFAZIONE

La 40a edizione del G r a y ’s A n a to m y festeggia 150 anni di p u b b lica­ e le sezioni trasversali sono raffigurate dal basso, p e r facilitare il con­
zioni, m ai interrotte, di un testo straordinario. N o n o stan te la presente fronto con le im m agini radiologiche. E sem pi clinico-patologici sono
edizione appaia m olto diversa d alla p rim a (si veda l’introduzione stati scelti nei casi in cui la p atologia è il diretto risultato, o un a con­
storica di R uth R ichardson a p ag in a xvii), l’obiettivo principale di seguenza, d e ll’anatom ia, o quando le. caratteristiche anatom iche sono
H enry G ray e d e ll’illustratore H enry V andyke C arter, di descrivere funzionali a diagnosi/trattam ento/gestione clinica della patologia. Tutte
l’an atom ia di interesse clinico del corpo um ano, riv o lta in particolare le illustrazioni delle 39 edizioni precedenti e la m ag g io r parte delle
(m a non esclusivam ente) ai chirurghi praticanti, è rim asto im m utato im m agini e delle m icrografie dei cam pioni istologici ed em briologici
nel corso degli anni. P er m olti studenti di m edicina, l ’an atom ia può sono state sostituite: ove possibile, le m icrografie m ostrano l ’istologia
risultare u na m ateria ostica da rico rd are d urante il percorso accade­ e l’em briologia um ana, m entre le fonti non um ane sono state indicate
m ico, m a è sicuram ente u n ’interessante risco p erta nel p eriodo p o st­ nelle didascalie. Sono state anche inserite figure ex novo o tratte da
universitario. U na conoscenza d ettagliata d e ll’anato m ia clinica, altri testi (principalm ente da A tla s o f Anatom y, B ooks 1 a n d 2 di
im pensabile nella prim a edizione, risu lta oggi fondam entale p er i S obotta e da A tla s o f A n a to m y di G ray), facendo di questa edizione la
clinici che lavorano in cam pi tecn o lo g icam en te avanzati com e la p rim a interam ente a colori.
radiologia, la chirurgia endosco p ica e robotica. M i è stato spesso chiesto perch é il G r a y ’s A n a to m y n on contenga
N ove C uratori di Sezione (N eil B orley, P at C ollins, A lan C rossm an, ancora p iù dettagli di an atom ia radiologica e chirurgica, con ulteriori
M ichael G atzoulis, Jerem iah Healy, D avid Johnson, V ishy M ahade- esem pi di varianti anatom iche e di anatom ia laparoscopica ed endo­
van, R ichard N ew ell e C aroline W igley) hanno lavorato al m io fianco scopica, e il m otivo p e r cui si escluda quasi tu tta la bibliografia. La
per preparare questa. 40a edizione, apportando la loro vasta esperienza risposta è che a noi piacerebbe farlo, m a credo n o n vi sia più spazio
come anatom isti, biologi cellulari e clinici, e li ringrazio p er la loro p e r altro m ateriale in un u nico volum e. A lla fine di ogni capitolo
dedizione e l ’entusiastico supporto. Pat C ollins, Jerem iah H ealy e vengono fom iti brevi elenchi bibliografici com e spunto p e r un ulteriore
Caroline W igley hanno inoltre lavorato a stretto contatto con tutti i approfondim ento, m entre a pagina xxiv è riportata una lista di testi e
membri del team redazionale p e r aggiornare il testo e le illustrazioni riferim enti di carattere generale che interessano argom enti trattati in
di em briologia, radiologia e anatom ia m icroscopica, rispettivam ente, più di un capitolo, ad esem pio la distribuzione degli angiosom i.
in tutto il voluifie. H arold E llis ha com m entato diversi capitoli. P orgo i m iei p iù sinceri rin g raziam enti al team redazionale di
C iascun Curatore di Sezione è stato assistito da u n gruppo di Col- E lsevier, inizialm ente sotto la g uida di Inta O zols e ultim am ente di
laboratori - esperti anatom isti e clinici (talvolta entram bi) che hanno M adelene H yde, p er i loro consigli, la loro p ro fessio n alità, il buon
contribuito al testo e/o alle illustrazioni e alle m icrografie originali. I um ore e l ’in defettibile supporto. In particolare, v orrei ringraziare
correttori di bozze sono stati selezionati da un folto team di R evisori, A lison W hitehouse, G avin Sm ith, M artin M ello r e L ouise C ook, per
molti dei quali Intem azionali: i loro com m enti, dei quali apprezzo il av er sem pre risposto alle m ie telefonate e alle m ie e-m ail ogni q ual­
contributo critico, sono stati accorpati al testo. Lavorando a un simile v o lta ho avuto b isogno di un parere. S ono p artico larm ente grata al
livello di dettaglio sono rim asta di frequente im pressionata da quanti m io caro m arito, G uy S tandring, p e r la sua co m p ren sio n e e p er aver
aspetti dell’anatom ia siano tuttora controversi o, sem plicem ente, sco­ condiviso la sua vita con il G r a y ’s A n a to m y. A lui dedico il m io con­
nosciuti: chirurghi, radiologi ed em briologi spesso discutono appassio­ tributo a q u e st’opera.
natamente dei rapporti strutturali o dei processi di sviluppo. Il G ra y s
continua a proporre questi dubbi e a presentare diverse prospettive.
Come regola generale, l’orientam ento delle figure e delle fotografie S usan Standring
è stato uniform ato in tutto il testo, m ostrando il lato sinistro del corpo, M aggio 2008
RINGRAZIAMENTI

All’interno delle didascalie che compaiono in ciascuna figura, abbiamo citato Gran parte delle illustrazioni presenti nel Gray s Anatomy è il frutto del lavoro
tutte le immagini prese a prestito da altre fonti. Tuttavia, vorremmo ringraziare di illustratori e di fotografi che hanno contribuito alle precedenti edizioni: le
in modo particolare i seguenti autori, che hanno gentilmente concesso molte loro immagini sono state talvolta mantenute pressoché invariate, anche se più
figure presenti in altri libri pubblicati da Elsevier: spesso sono state utilizzate come base per nuove immagini della presente
edizione. L’Editore desidera ringraziarli. Per le illustrazioni riutilizzate dalla
39“ edizione, ringraziamo in particolare la fotografa Sarah-Jane Smith e gli
Drake R, Vogl W, Mitchell AWM 2004 Gray’s Anatomy for Students. artisti elencati a pagina iv.
Edinburgh: Churchill Livingstone.
Drake R, Vogl W, Mitchell AWM, Tibbitts R, Richardson P 2008 Gray’s Atlas La casa editrice desidera inoltre ringraziare: Anne-Marie Childs BSc, MB
of Anatomy. Edinburgh: Churchill Livingstone. ChB, MRCP, FRCPCH, Consultant Pediatrie Neurologist, The General
Putz R, Pabst R 2006 Sobotta: Atlas der Anatomie des Menschen. Band 1. infirmary di Leeds; James M McCall BSc, MBBS, MRCP, FRCR, Consultant
Kopf, Hals, obere Extremitat. 22 Auflage. Miinchen: Elsevier. Radiologist, Chelsea and Westminster Hospital, Londra, e Romney JE Papa
Putz R, Pabst R 2006 Sobotta: Atlas der Anatomie des Menschen. Band 2. MA, MRCP, FRCR, Consultant Radiologist, Royal Marsden and Chelsea and
Rumpf, Eingeweide, untere Extremitat. 22 Auflage. Miinchen: Elsevier. Westminster Hospitals, Londra, per l’aiuto offerto nella preparazione del
materiale per la nuova edizione.
INTRODUZIONE STORICA

Il 2008 è stato l’anno del 150° anniversario della pubblicazione del G ray’s illustrazioni delle dimensioni di un bottone. Il Manual o f Human Anatomy di
Anatomy, testo che rappresenta una vera e propria rarità editoriale, considerata Knox, ad esempio, era un buon libro, ma grande solo 17 X 10 cm e alcune delle
la pubblicazione, ininterrotta, sulle due sponde dell’Oceano Atlantico, fino a illustrazioni occupavano oltre un terzo della pagina. Carter e Gray discussero la
oggi. Un secolo e mezzo è un periodo di tempo incredibilmente lungo per un questione tra loro e con l’editore di Gray, JW Parker & Son, prima di prendere
trattato, anche se, naturalmente, il volume pubblicato oggi è molto diverso da decisioni in merito alle dimensioni e al formato del nuovo libro, e soprattutto
quello che Henry Gray scrisse per la prima volta con il collega Dr Henry riguardo alle dimensioni delle illustrazioni.
Vandyke Carter, a Londra in piena epoca Vittoriana. Questo testo introduttivo Per i diciotto mesi successivi, i due uomini furono totalmente assorbiti dal
vuole illustrare la lunga storia del G ray’s , da quei giorni fino a oggi. lavoro che costituì la base del libro. Tutte le dissezioni vennero eseguite
Le lacune dei trattati di anatomia allora esistenti lasciarono probabilmente congiuntamente, Gray scrisse il testo e Carter si occupò delle illustrazioni.
un segno indelebile su Henry Gray, studente del St. George’s Hospital Medicai Mentre i due lavoravano al trattato, venne pubblicata una nuova edizione del
School, nei pressi di Hyde Park Corner a Londra, all’inizio degli anni ’40. Fu libro di Quain: questa volta si trattava di un’edizione a “tre strati” - in tre tomi
in quel periodo che Gray iniziò a pensare di scrivere un nuovo manuale di - per un totale di 1740 pagine. Le giornate lavorative di Gray e Carter erano
anatomia, mentre si combatteva la guerra di Crimea. A quel tempo era in atto molto lunghe, tutte le ore di luce, otto o nove ore consecutive - per tutto il 1856
la pianificazione di una nuova legislazione che avrebbe istituito il General e buona parte del 1857. Possiamo dedurre dal calore con cui Gray si rivolge a
Medical Council (1858), con lo scopo di disciplinare e standardizzare la Carter nei suoi ringraziamenti, che la loro fu una collaborazione felice.
formazione professionale.
A ventotto anni, Henry Gray insegnava già al St. George. Era molto abile, L’Autore riconosce con gratitudine il grande servizio reso, nella
lavorava sodo e aveva grandi ambizioni; era Membro della Royal Society e realizzazione di quest’opera, dall’assistenza del suo amico, Dr H.V. Carter,
del Royal College of Surgeons. Sebbene si sappia poco della sua vita personale, ultimo Dimostratore di Anatomia del St. George Hospital. Tutti i disegni
la sua fu una carriera davvero brillante, realizzatasi nell’esercizio della pratica da cui sono state tratte le stampe sono opera sua. (4)
clinica e nell’insegnamento nei reparti ospedalieri e nelle aule di dissezione
(Fig. 1). (1) Un volta eseguite tutte le dissezioni e consegnati i blocchi di legno incisi
Nel novembre del»J855, Gray condivise l’idea del nuovo libro con un da Carter agli stampatori, Gray prese un congedo di sei mesi dall’attività di
collega di talento, Henry Vandyke Carter, anch’egli docente presso il St. insegnamento presso il St. George per lavorare come medico personale di
George. Nato da una famiglia di artisti di Scarborough, Carter si rivelò egli una famiglia benestante. Si trattò probabilmente di un modo come un altro
stesso un abile artista, oltre che un eccellente microscopista. Già in precedenza, per prendersi una meritata pausa dalle aule di dissezione e dalle camere
egli aveva realizzato illustrazioni dettagliate per pubblicazioni scientifiche di mortuarie. (5)
Gray, ma capì che quell’idea era un progetto molto più complesso. Carter Carter superò l’esame per divenire ufficiale medico della Compagnia delle
annotò nel suo diario: Indie Orientali e salpò per l’India nella primavera del 1858, quando il libro
era ancora in fase di bozza. Gray aveva delegato a un fidato collega, Timothy
Solo qualche appunto. Gray mi ha proposto di aiutarlo con i disegni per un Holmes, il compito di seguire il libro fino alla fase di stampa.
trattato rivolto agli studenti: una buona idea, ma non si è arrivati ad alcun Gray esaminò la bozza in colonna finale, poco prima che il libro andasse
piano... troppo esigente, come se non fossi che un semplice artista. (2) in stampa. La collaborazione con Timothy Holmes per la prima edizione si
sarebbe rivelata in seguito di vitale importanza per la sua sopravvivenza.
Nessuno dei due giovani era intenzionato a produrre un bel libro o un
volume troppo costoso. Il loro scopo era quello di offrire un ausilio di
apprendimento, comprensibile e accurato, per i loro studenti, che avrebbero
LA PRIMA EDIZIONE
presto dovuto operare pazienti reali, o i soldati rimasti feriti a Sebastopoli o Il libro che Gray e Carter scrissero di concerto, Anatomy, Descriptive and
su altri campi di battaglia. Il libro che programmarono insieme era un testo Surgical, fu pubblicato alla fine del mese di agosto 1858, ricevendo immediato
pratico, pensato per incoraggiare i giovani allo studio dell’anatomia, per plauso. Le recensioni su Lancet e British Medicai Journal furono molto
aiutarli a superare gli esami e assisterli come chirurghi in formazione. Non lusinghiere, e gli studenti corsero ad acquistarlo.
era semplicemente un manuale di anatomia, ma una guida alle procedure di Non è difficile capire il perché di tanto successo. La superiorità del G ray’s
dissezione e ai principali interventi. Anatomy sui concorrenti era schiacciante. Il libro era maneggevole, solido e
G ra v e Carter appartenevano a una generazione di anatomisti pronti a conteneva tutto il necessario. Era considerevolmente più piccolo e più sottile
infonderfe-nello studio dell’anatomia umana un nuovo e rispettabile metodo rispetto ai grossi volumi con cui i moderni lettori hanno familiarità. Per i
scientifico. Gli aspetti disdicevoli legati alla storia della professione, risalenti contemporanei era abbastanza piccolo da poter essere trasportato, ma
all’epoca dei furti dei cadaveri, erano ormai un lontano ricordo. L’Anatomy sufficientemente grande per illustrazioni decenti: l’“ottavo” - 24 X 15 cm -
Act del 1832 aveva legalizzato la requisizione di cadaveri non richiesti dalle circa due terzi del moderno formato A4. Le dimensioni medie e la pubblicazione
workhouse (case di lavoro) e dalle camere mortuarie degli istituti ospedalieri, in un unico volume non erano più caratteristiche proprie del testo di Quain,
e lo studio dell’anatomia (ora con un proprio ispettorato) godeva di maggiore oramai diventato il doppio del manuale di Knox.
rispettabilità in Gran Bretagna. Le scuole private di anatomia, fiorite durante Organizzato in modo semplice e ben progettato, il libro espone gli
il periodo della Reggenza, stavano chiudendo i battenti, e i principali ospedali argomenti in modo chiaro e scorrevole: la chiarezza e l’autorevolezza della
universitari stavano predisponendo apposite aule per la pratica settoria. (3) prosa sono evidenti. Tuttavia, ciò che lo rese unico all’epoca furono l’eccellente
I manuali per studenti più conosciuti all’epoca in cui Gray e Carter avevano qualità e le eccezionali dimensioni delle illustrazioni. Gray ringraziò gli
ottenuto l’abilitazione professionale erano probabilmente 1’Anatom ist’s Vade stampatori Butterworth e Heath per la “grande cura e fedeltà” che mostrarono
Mecum di Erasmus Wilson e VElements o f Anatomy di Jones Quain. Entrambe nelle stampe, ma in realtà è a Carter che il libro deve il suo straordinario
le opere erano di piccole dimensioni - in formato tascabile - ma Quain venne successo.
pubblicato in due grossi tomi. Entrambi i lavori di Quain e Wilson erano ben La bellezza delle illustrazioni di Carter consiste nella loro chiarezza
strutturati, ma le pagine fitte fitte a caratteri lillipuziani, corredate di schematica, piuttosto atipica per quei tempi. Le immagini dei trattati di
illustrazioni ancora più piccole erano abbastanza scoraggianti e richiedevano anatomia contemporanea erano di solito corredate di etichette di rimando·.
uno sforzo immane da parte dei lettori. punteggiate da numeri o lettere minuscoli (spesso difficili da trovare, o
Le dimensioni e il carattere del nuovo trattato rappresentarono un serio leggere) o brulicanti di frecce numerate, che si riferivano a una legenda situata
problema. I libri tascabili riscuotevano un grande successo fra gli studenti, perché altrove, di solito in una nota a piè di pagina talvolta così lunga da sconfinare
offrivano loro una notevole quantità di informazioni in poco spazio, ma avevano nella pagina seguente.
INTRODUZIONE STORICA

Qualche mese dopo, l’intero Paese pianse la morte del Principe Alberto e
con lui sarebbe passata alla storia l’epoca creativa nella quale aveva regnato,
in particolare durante il florido decennio successivo alla Great Exibition del
1851.

IL LIBRO SOPRAW IVE


Il trattato Anatomy, Descriptive and Surgical sarebbe potuto morire con lui.
Con Carter in India, la morte di Gray, avvenuta a breve distanza da quella del
giovane Parker, poteva sembrare una catastrofe. Di certo, al St. George si
respirava un’atmosfera infausta. Il vecchio medico Sir Benjamin Brodie,
Sergente-Chirurgo della Regina e grande sostenitore di Gray, cui VAnatomia
era stata dedicata, pianse amaramente: “Chi prenderà il suo posto?”. (1)
Ma il vecchio JW Parker garantì la sopravvivenza del G ray’s invitando
Timothy Holmes, il medico che si era occupato della revisione delle bozze
della prima edizione e che aveva sostituito Gray alla scuola medica, a prestarsi
come curatore per l’edizione successiva. Altre opere di an ato n \i con una
lunga storia, come quella di Quain, sono rimaste in stampa in modo analogo,
Fig. 1. In primo piano Henry Gray (1827-1861), seduto ai piedi del cadavere. a cura di altri autori. (6)
La fotografia è stata scattata da uno studente di medicina, Joseph Lan- Holmes (1825-1907) era un altro talento del St. George, giovane vincitore
ghorn, nell’aula di dissezione della scuola di medicina del St. George Hospi­ di una borsa di studio per Cambridge, dove era stato riconosciuto il suo valore.
tal in Kinnerton Street, Londra. Gray è circondato da membri del personale Holmes divenne Membro del Royal College o f Surgeons a 28 anni. John
e dagli studenti. Quando la foto venne scattata, il 27 marzo 1860, Carter Parker junior gli aveva commissionato la stesura di A System o f Surgery
aveva lasciato il St. George, per diventare Professore di Anatomia e Fisio­ (1860-64), un’importante serie di saggi scritti da vari chirurghi su temi a loro
logia al Grant Medicai College di Bombay (oggi Mumbai). La seconda edi­ scelta. Molti degli autori di Holmes rimangono ancora oggi figure importanti:
zione del Gray’s Anatomy era in fase di bozza, poi pubblicata nel dicembre John Simon, James Paget, Henry Gray, Ernest Hart, Jonathan Hutchinson,
1860. Gray morì appena un anno più tardi, nel giugno del 1861, all’apice Séquard Brown e Joseph Lister. Holmes aveva perso un occhio durante un
del suo successo. incidente in sala operatoria e aveva modi burberi che terrorizzavano gli
studenti, ma pubblicò un’opera di commemorazione per il giovane Parker,
nella quale si dimostra capace di provare sentimenti. (7)
Tuttavia, il cuore di John Parker da tempo non era più nel mondo
dell’editoria. La morte del figlio aveva gettato un’ombra sul suo futuro.
Le etichette di rimando richiedono all’occhio del lettore di muoversi avanti L’azienda, compresi i capitali e i diritti d ’autore, fu venduta ai Longman.
e indietro: dalla struttura anatomica all’etichetta di rimando alla legenda e di Parker si ritirò nel villaggio di Famham, dove in seguito mori.
nuovo indietro alla struttura. Era facile perdere il segno, annoiarsi e distrarsi. Con Holmes come curatore e Longman come editore, l’immediato futuro
Al contrario, le illustrazioni di Carter accorpano nome e struttura, consentendo del G ray’s Anatomy era assicurato. La terza edizione fu pubblicata nel 1864
all’occhio di assimilare entrambi in un colpo solo. Sono così familiari per noi con poche modifiche, e il patrimonio di Gray ricevette il corrispettivo delle
le immagini di Carter che è difficile apprezzare quanto dovessero sembrare royalties dopo che Holmes fu pagato 100 sterline per il suo lavoro.
incredibilmente moderne nel 1858. Il volume rese l’anatomia umana moderna, y
entusiasmante, chiara e accessibile. IL NECROLOGIO MANCANTE
La prima edizione aveva una copertina di stoffa di colore marrone chiaro,
lavorata con un disegno a punti e una cornice a doppio bordo. Il dorso del È cosa curiosa che nel G ray’s Anatomy non comparisse un necrologio per
volume riportava a caratteri d ’oro il titolo: Henry Gray. Nella prefazione alla prima edizione, Gray aveva definito Holmes
un “amico”, ma non sarebbe infondato affermare che i due erano rivali.
Entrambi avevano fatto domanda per un posto vacante di Assistente Chirurgo
GRAY’ S presso il St. George. Alcuni ritengono che, se Gray fosse vissuto, Holmes non
ANATOMY avrebbe ricevuto la nomina, nonostante l’anzianità. (1)
Successivamente, i critici affermarono che la “correzione di bozze” di
e la scritta “DESCRIPTIVE AND SURGICAL” al di sotto di esso a Holmes prevedeva anche il miglioramento dello stile di scrittura di Gray.
caratteri più piccoli. Da allora il libro è sempre stato chiamato con Questa potrebbe essere una semplice conseguenza dell’alta considerazione di
l’appellativo Gray i Anatomy (Anatomia del Gray). Nel frontespizio del libro sé dello stesso Holmes, ma è anche probabile che vi sia un fondo di verità.
veniva dato merito a Carter, congiuntamente a Gray, per aver eseguito tutte Non vi è alcun dubbio sul fatto che, in qualità di Curatore di sette edizioni
le dissezioni su cui si basava il testo, e merito esclusivo per tutte le consecutive del G ray’s Anatomy (dalla 3a alla 9“ edizione, 1863-1880), Holmes
illustrazioni, anche se il suo nome compariva in un carattere significativamente abbia aggiunto nuovo materiale e abbia dovuto correggere e tagliare alcune
più piccolo e, per qualche oscuro motivo, fu indicato come “Ultimo parti, ma è altrettanto possibile che nel 1857 il manoscritto originale di Gray
Dimostratore di Anatomia del St. George Hospital” anziché Professore sia stato lasciato a un livello qualitativamente basso perché Holmes se ne
Ordinario di Anatomia e Fisiologia del Grant Medicai College di Bombay. occupasse. In altri lavori, lo stile di Gray appare lucido, ma sembra sempre
Forse Gray non voleva essere messo in ombra, visto che era ancora un che abbia pagato un copista per trascrivere il suo lavoro prima della
semplice Lettore universitario presso il St. George, o forse era consapevole presentazione. Il manoscritto originale del G ray’s Anatomy purtroppo non è
del fatto che il suo testo era stato oscurato dalla qualità delle immagini sopravvissuto, ed è quindi impossibile stabilire in che misura Holmes sia
anatomiche di Carter. Gray non aveva motivo di preoccuparsi: è suo il nome effettivamente intervenuto sulla versione definitiva.
famoso riportato sul dorso del libro. E probabile che la brillante carriera di Gray, o forse le conoscenze che
Gray fu pagato 150 sterline ogni mille copie vendute. Carter non ha mai senza dubbio lo avvantaggiarono, abbia creato gelosie tra i suorcolleghi, o
ricevuto il pagamento dei diritti d’autore, solo un compenso una tantum per che i suoi atteggiamenti impedissero di provare simpatia nei suoi confronti,
la pubblicazione, che gli permise di acquistare il microscopio a lungo o creassero risentimenti tra colleghi intelligenti e socialmente inferiori come
desiderato che portò con sé in India (Fig. 2). Carter e Holmes, specialmente se ritenevano che il loro contributo alla sua
La prima edizione ebbe una tiratura di 2000 copie vendute in poco tempo. raggiante carriera non fosse adeguatamente riconosciuto. Qualunque sia la
Un’edizione parallela fu pubblicata negli Stati Uniti nel 1859 e Gray dovette spiegazione, nessun riferimento alla vita o alla morte di Gray comparve nel
essere molto lusingato di dover curare una nuova edizione inglese ampliata nel G ray’s Anatomy fino al XX secolo. (8)
1859-60, anche se certamente rimase molto addolorato e scosso dalla morte di
John Parker junior, alla giovane età di 40 anni, mentre il libro era in corso di
stampa. La seconda edizione uscì nel dicembre del 1860 e fu venduta altrettanto
UN SUSSEGUIRSI DI CURATORI
rapidamente, come del resto avvenne per tutte le edizioni successive. Holmes approfondì sezioni del libro che lo stesso Gray aveva sviluppato nella
L’estate seguente, nel giugno del 1861, all’apice del suo successo e colmo 2a edizione (1860), in particolare l’anatomia “generale” (istologia) e lo
di promesse per il futuro, Henry Gray mori improvvisamente a soli 34 anni, “sviluppo” (embriologia). Nel periodo in cui Holmes fu curatore, il volume
per aver contratto il vaiolo mentre accudiva il suo giovane nipote Charles. Si crebbe da 788 pagine nel 1864 a 960 nel 1880 (9a edizione), con la sezione
era diffuso un nuovo ceppo, più virulento di quello contro il quale Gray era istologica impaginata separatamente in numeri romani nella parte iniziale del
stato vaccinato da ragazzo, tanto che la malattia divenne confluente e Gray libro. Furono inoltre aggiunte illustrazioni supplementari, provenienti
XN/iii morì in pochi giorni. soprattutto da altre fonti pubblicate.
INTRODUZIONE STORICA

I rapporti con Gray e Carter e con il St. George furono mantenuti con la
nomina dell’editore successivo, T Pickering Pick, che era stato studente al St.
George ai tempi di Gray. Dal 1883 (IO edizione) in poi, Pick si tenne al passo
con la ricerca, riscrisse e integrò nel volume Tisiologia e Pembriologia, tolse
Holmes dal frontespizio, rimosse la prefazione di Gray alla prima edizione e
aggiunse sottotitoli coraggiosi che migliorarono certamente la comprensione
e l’aspetto del testo. Pick disse di aver cercato “di tenere sempre a mente che
il lavoro era destinato a studenti di anatomia piuttosto che ad anatomisti
esperti” (13a edizione, 1893).
Pick introdusse anche la stampa a colori (nel 1887, 11“ edizione), e
sperimentò l’aggiunta di illustrazioni ricavate con la nuova tecnica di stampa
a mezzo tono, sia per le figure a colori (per le quali funzionava), sia per le
nuove illustrazioni in bianco e nero (per le quali non funzionava). I mezzi toni
del grigio uscivano sconfitti dal confronto con le incisioni su legno di Carter,
ancora chiare e nitide.
Henry Vandyke Carter fece di questi cambiamenti motivo di speculazione.
Nel 1888 rientrò in Inghilterra, dopo essersi ritirato dal Servizio Medico
Indiano insignito di vari titoli - Vice Chirurgo Generale e, nel 1890, Chirurgo
Onorario della Regina Vittoria. Carter aveva portato avanti la ricerca durante
tutta la sua carriera medica clinica in India, e divenne uno dei principali
specialisti in batteriologia e malattie tropicali dell’India, prima che a queste
discipline venisse attribuito un vero e proprio nome. Carter fece alcune
importanti scoperte, compresa la causa fungina del micetoma, che descrisse
e a cui diede il nome. Fu inoltre una figura chiave, in India, per la conferma
scientifica di alcune importanti scoperte intemazionali, quali il batterio che
provoca la lebbra (scoperto da Hansen), il bacillo che provoca la tubercolosi
(scoperto da Koch) e il microrganismo alla base della malaria (scoperto da
Laveran). Carter si sposò in tarda età e aveva due figli piccoli quando morì a
Scarborough nel 1897, a 65 anni. Come per Gray, non comparve alTintemo
del libro alcun necrologio a lui dedicato.
Quando, nel 1901 (15a edizione), sul frontespizio si aggiunse al nome di
Pick quello di Robert Howden (un anatomista professionista presso l’Università
di Durham), il libro era ancora facilmente riconoscibile come il trattato creato
da Gray e Carter. Molte delle illustrazioni di Carter erano state modificate o 'y ’· ’
sostituite, ma molte altre erano ancora presenti. Purtroppo, però, un’intera
sezione (Tembriologia), fu di nuovo impaginata separatamente, poiché la sua
revisione richiese più tempo del previsto. Il G ray’s era cresciuto, in modo
Fig. 2. Henry Vandyke Carter (1831-1897). Nel 1890 Carter fu nominato
inesorabile, ed era molto voluminoso e pesante, 1244 pagine per 2,5 kg di
Chirurgo Onorario della Regina.
peso. Entrambi i curatori, e forse anche l’editore, ne rimasero insoddisfatti.

EDIZIONE CHIAVE: 1905


Decisioni importanti furono prese con largo anticipo sull’edizione successiva, questi dibattiti per oltre vent’anni. Il tentativo di utilizzare termini molteplici
che si rivelò l’ultima della collaborazione Pick-Howden. Pubblicata 50 anni generò indubbiamente molta confusione tra gli studenti, fino a che, nel 1955
dopo che Gray aveva confidato l’idea a Carter per la prima volta, l’edizione (32a edizione, 1958), si raggiunse un valido compromesso.
del 1905 (la 16a) fu un’edizione chiave. Johnston supervisionò la seconda re-intitolazione del libro (nel 1938, 27*
II periodo compreso tra il 1880 e il 1930 fu un momento difficile per le edizione): G ray’s Anatomy (Anatomia del Gray), che metteva finalmente a
illustrazioni anatomiche, in quanto le nuove tecniche di foto-litografia e di tacere le voci secondo cui mai sarebbe stato noto con un nome diverso dal
stampa a mezzo tono non erano state ancora perfezionate, e non erano in grado precedente. Durante la Seconda Guerra Mondiale, il G ray’s soffrì la carenza
di fornire la semplicità delle linee necessaria a un libro come il Gray’s , la cui di carta e le difficoltà di stampa, ma le edizioni successive hanno continuato
comprensibilità dipendeva in maniera considerevole da illustrazioni chiare e a crescere in termini di dimensioni e peso, mentre le illustrazioni venivano
da caratteri intelligibili. Riconoscendo [’inferiorità delle illustrazioni a mezzo aggiunte e sostituite di pari passo con la revisione del testo. Tra il primo
tono rispetto alle incisioni originali di Carter su legno, Pick e Howden decisero impegno da solista di Howden (1909, 17a edizione) e l’ultima edizione di
coraggiosamente di abbandonare del tutto la nuova tecnica di stampa, di qualità Johnston (1958, 32“ edizione), il G ray’s crebbe di oltre 300 pagine - da 1296
inferiore. La maggior parte delle illustrazioni utilizzate per l’edizione seguente a 1604, e quasi 300 nuove illustrazioni portarono il totale a oltre 1300.
era di Carter, oppure era formata da vecchie illustrazioni aggiuntive ispirate ai Johnston introdusse anche le lastre radiografiche (1938) e nel 1958 (32a
suoi lavori, oppure si trattava incisioni su legno o tratteggi di nuova commissione edizione) le micrografie elettroniche di AS Fitton-Jackson, una delle prime
destinati “ad armonizzarsi con le immagini originali di Carter” e che ne donne a dare il proprio contributo al G ray’s . Johnston si sentì in obbligo di
emularono con successo la vivacità. Con un numero inferiore di pagine e carta ricordare che era “una consanguinea dello stesso Henry Gray”, forse per
più leggera, il volume del 1905 (16a edizione) pesava meno rispetto al mitigare la novità.
precedente, 2,1 kg, e sotto il profilo tipografico fu un’edizione superba.
Nel 1909 (17a edizione), Howden divenne curatore unico e subito trasmise DOPO LA SECONDA GUERRA MONDIALE
al Gray’s la sua personalità. Eliminò “Surgical" (chirurgica) dal titolo,
cambiandolo in Anatomy Descriptive and Applied (Anatomia descrittiva e Le edizioni del G ray’s pubblicate nei primi decenni successivi alla Seconda
applicata), e rimosse del tutto il nome di Carter. Inoltre, avviò la costituzione Guerra Mondiale diedero l’impressione di una certa stagnazione intellettuale.
di un comitato redazionale di esperti per il Gray’s, aggiungendo al frontespizio: La costante espansione continuò in modo pressoché convenzionale, con
“Note sull’Anatomia Applicata” di AJ Jex-Blake e W Fedde Fedden, entrambi Tinserimento di nuovi dettagli.
del St. George. Per la prima volta, furono superate le mille illustrazioni. L’importanza storica delTinnovazione, fondamentale per il successo del
Howden fu responsabile della significativa innovazione rappresentata da una G ray’s , sembra sia stata persa di vista dai suoi editori e curatori - Johnston
breve nota storica su Henry Gray, quasi 60 anni dopo la sua morte, inclusa (1930-58, dalla 24“ alla 32“ edizione); J Whillis (co-curatore con Johnston
una sua fotografia (1918, 20a edizione). 1938-54); DV Davies (1958-1967, dalla 32“ alla 34a edizione) e F Davies
(co-curatore con DV Davies 1958-64, dalla 32“ alla 33“ edizione). Il G ray’s
LA CONTROVERSIA SULLA NOMENCLATURA era diventato talmente preminente da rendere i curatori forse troppo compiaciuti
o troppo intimiditi, oppure occupati per affrontare l’“ardua impresa” di una
L’epoca di Howden, e quella del suo successore TB Johnston (del Guy), fu radicale e approfondita opera di revisione. (9) L’inaspettata morte, in quegli
oscurata da numerose controversie intemazionali in materia di terminologia anni, di tre grandi figure associate al G ray’s - James Whillis, Francis Davies,
anatomica. Gli anatomisti europei cercavano di standardizzare i termini David Vaughan Davies - tutte pronte a prendere le redini del lavoro di curatela
anatomici, utilizzando spesso costruzioni latine, una consuetudine che - può aver contribuito a ritardare il processo. L’opera divenne in un certo
resistette in Gran Bretagna e negli Stati Uniti. Il Gray s si ritrovò al centro di senso noiosa.
INTRODUZIONE STORICA

Era visivamente attraente e divulgativa a un tempo. Incarnava una sorta di


EDIZIONE CHIAVE: 1973 preziosa fonte di informazioni ideata per il lettore. (10) Fu pubblicata in
DV Davies aveva compreso la necessità di modernizzazione, ma la sua morte contemporanea negli Stati Uniti (il G ray’s americano aveva sviluppato, nel -
improvvisa lasciò il lavoro in altre mani. Due professori di Anatomia del Guy, frattempo, un proprio carattere distintivo), dove ne furono vendute molte
Roger Warwick e Peter Williams, il secondo dei quali aveva collaborato copie. (10)
all’indice analitico del Gray’s per diversi anni, considerarono un onore L’influenza dell’edizione di Warwick e Williams fu energica e di lunga
realizzare i desideri di Davies. durata e stabilì un nuovo modello per il successivo quarto di secolo. Come è
La loro 35* edizione del 1973 rappresentò un significativo allontanamento trapelato più volte durante questo racconto, consapevolmente o involontariamente,
dalla tradizione. Oltre 780 pagine (su 1471) furono completamente riscritte, un nuovo curatore veniva preparato per il futuro: la Dr Susan Standring (del
quasi un terzo delle illustrazioni fu commissionato ex novo e le didascalie Guy), che creò la nuova bibliografia per l’edizione del 1973 del Gray, ha
delle figure interamente ripensate. Con un rinnovato layout del testo in pagine continuato a collaborare con il board editoriale, in qualità di Editor-in-Chief per
più grandi a doppia colonna, un nuovo indice analitico e l’introduzione di una le ultime due edizioni (2004-2008, 39* e 40“ edizione), entrambe importanti per
bibliografia, questa edizione del G ray’s appariva notevolmente diversa da diversi motivi.
quella precedente del 1967 (34* edizione), configurandosi molto più come la Per la 39“ edizione, è stato riorganizzato l’intero contenuto del Gray's,
sua moderna incarnazione. dall’anatomia sistematica all’anatomia regionale. Questo grande cambiamento
L’edizione del 1973 si discostava dai volumi precedenti per altri aspetti non è stato solo di carattere organizzativo ma anche storico, perché fin
fondamentali. I curatori esplicitarono l’intento di frenare la spinta verso dall’inizio il G ray’s aveva dato priorità ai sistemi del corpo, concentrandosi
l’ultra-specializzazione e la compartimentalizzazione della medicina del XX solo in seconda battuta sul modo in cui i sistemi interagiscono a livello locale.
secolo, abbracciando e tentando di reintegrare la complessità delle conoscenze La Prof. Standring ha spiegato che la focalizzazione sulle regioni del corpo
disponibili. Warwick e Williams rinunciarono apertamente all’atteggiamento era stata da tempo richiesta dai lettori e dai fruitori del Gray s, e che le nuove
onnisciente adottato da molti trattati, in quanto convinti delPimportanza di tecniche di imaging della nostra epoca hanno sollevato l’importanza clinica
accettare e ammettere aree di ignoranza o di incertezza. Condivisero con il dell’anatomia locale. (11) Il cambiamento è stato agevolato da un enorme
lettore la difficoltà di mantenere il passo con la ricerca, e accettarono con sforzo collettivo da parte del team editoriale e degli illustratori.
rinnovata umiltà l’impossibilità di realizzare il loro ambizioso programma. L’attuale edizione consolida quel cambiamento epocale ed è di importanza
L’edizione di Warwick e Williams del 1973 aveva molto in comune con storica in quanto si tratta della quarantesima edizione, data alle stampe in
la prima edizione di Gray e Carter. Era coraggiosa e innovativa: rispettosa del concomitanza con il 150° anniversario dalla pubblicazione dell’edizione
patrimonio del passato e desiderosa di lanciarsi alla scoperta di nuovi territori. originale del G ray’s , nell’autunno del 1858 (si veda Tab. 1).

Tab. 1 Edizioni dell’Anatomia del Gray



INTRODUZIONE STORICA

LA BIBBIA DEI MEDICI 3. Richardson, R 2000: Death, Dissection & the Destitute. Chicago, Chicago
University Press: 193-249, 287, 357.
Né Gray né Carter, che con il loro duro lavoro crearono, in giovane età, tra il
4. Gray, H 1858: Anatomy: Descriptive and Surgical: London, JW Parker &
1856 e il 1858, l’originale G ra y ’s Anatomy, avrebbero potuto immaginare che
Son: Preface.
tanti anni dopo la loro morte il trattato non solo sarebbe diventato un nome
familiare, ma sarebbe stato considerato un’opera di importanza fondamentale, 5. Nicol, KE: Henry Gray of St George’s Hospital: a Chronology. London,
tanto che un romanziere dall’altra parte del mondo lo avrebbe definito - insieme Published by the Author, 2002.
alla Bibbia e a Shakespeare - il cardine della formazione medica. (11) 6. Quain, J 1856: Elements of Anatomy. Sharpey, W & Ellis, GV (eds). London,
Ora, in questa 40“ edizione, abbiamo l’opportunità di volgere lo sguardo Walton & Maberly.
indietro a 150 anni di continue pubblicazioni, e di apprezzare il valore 7. Holmes, T (ed) 1860: A System of Surgery. London, JW Parker & Son:I:
duraturo dei loro sforzi. Siamo in grado di vedere distintamente che il libro Preface.
da loro creato ha trionfato sui concorrenti ed è sopravvissuto in quanto
superiore. Il G ra y ’s è un eccezionale fenomeno editoriale. Sebbene il volume 8. 1918: Gray’s Anatomy. London, Longmans.
abbia ora un aspetto molto diverso dall’originale e contenga molte più 9. Tansey, EM 1995: A Brief History of Gray’s Anatomy. Gray’s Anatomy:
informazioni, la sua parentela con il G ra y ’s A natom y del 1858 è facilmente London, Churchill Livingstone: xvii-xx.
dimostrabile dalla discendenza diretta: ogni edizione infatti è stata aggiornata 10. 1973: Gray’s Anatomy. London, Churchill: preface.
da un successore di Henry Gray. Poche opere hanno avuto una storia tanto
11. 2005: Gray’s Anatomy, 39th edition. Elsevier: London. Preface.
lunga e tanto proficua di pubblicazioni ininterrotte sulle due sponde
dell’Atlantico. 12. Sinclair Lewis 1925: Arrowsmith. Place, Harcourt Brace: 4.
Con questa straordinaria nuova edizione, in occasione del 150° anniversario,
il libro prosegue il suo cammino. RINGRAZIAMENTI
Per il supporto offertomi durante le ricerche per la stesura di questo saggio,
Ruth Richardson, MA, DPhil, FRHistSoc vorrei ringraziare i bibliotecari, gli archivisti e il personale della British Library,
Affiliated Scholar in the History & Philosophy of Science, la Society of Apothecaries, la London School of Hygiene & Tropical Medicine,
University of Cambridge; Senior Visiting Research Fellow in History, il Royal College of Surgeons, la Royal Society of Medicine, la St. Bride Printing
University of Hertfordshire at Hatfield. Library, il St. George’s Hospital Tooting, il City Museum & Art Gallery di
Scarborough, l’Università di Reading, la Wellcome Institute Library, i
Westminster City Archives e il Castello di Windsor; oltre alle seguenti persone:
BIBLIOGRAFIA Anne Bayliss, Gordon Bell, David Buchanan, Dee Cook, Arthur Credland, Chris
Hamlin, Victoria Killick, Louise King, Keith Nicol, Sarah Potts, Mark Smalley,
1. Anon 1908: Henry Gray. St George’s Hospital Gazette. 16 (4):49-54. Nallini Thevakarrunai. I miei più sentiti ringraziamenti vanno a Brian Hurwitz,
2. Carter, HV: Diary. Wellcome Western Manuscript 5818: Nov 25th 1855. che ha letto, elargendo preziosi consigli, il testo in corso d’opera.

XXI
NOMENCLATURA ANATOMICA

L’anatomia è lo studio del corpo umano e comprende: l’anatomia macroscopica mignolo è mediale rispetto al pollice, il primo dito del piede è mediale rispetto
(che include l’anatomia topografica, l’anatomia di superficie o “vivente”, la al secondo. Per indicare la posizione mediale e laterale possono essere
neuroanatomia, l’anatomia endoscopica e radiologica), l’anatomia microsco­ utilizzati anche termini specifici. Così, nell’arto superiore, radiale e ulnare
pica, o istologia, e l’embriologia (studio dell’embrione e del feto). sono utilizzati per indicare, rispettivamente, mediale e laterale; mentre
La terminologia anatomica è uno dei linguaggi fondamentali della nell’arto inferiore, si usano rispettivamente tibiale e fibulare (peroniero). I
medicina. La descrizione univoca di migliaia di strutture è impossibile senza termini possono basarsi sui rapporti embriologici: il margine dell’arto superiore
un vocabolario ampio e spesso altamente specializzato. Idealmente, questi che include il pollice e il margine dell’arto inferiore che include il primo dito
termini, che derivano spesso dal latino o dal greco, dovrebbero essere utilizzati del piede sono i margini preassiali, mentre i margini opposti sono detti
in maniera esclusiva, in tutto il mondo. In realtà, molti sostantivi vengono postassiali. I vari gradi di obliquità vengono espressi mediante l’uso di termini
volgarizzati. La Terminologia Anatomica, elaborata dalla Commissione composti, ad esempio posterolaterale.
Federale per la Terminologia Anatomica (FCAT) nel 1998, è servita da guida In riferimento alle strutture del tronco e degli arti superiori sono stati
nella preparazione della 39“ e della 40”Edizione del G ray’s Anatomy. Nel caso utilizzati liberamente i sinonimi: anteriore, ventrale, palmare, volare e flessore,
in cui siano stati anglicizzati alcuni termini latini, abbiamo indicato tra e posteriore, dorsale ed estensore. Ci rendiamo conto che questi sinonimi non
parentesi, almeno una volta, la forma ufficiale. Sono stati inclusi anche sono sempre soddisfacenti, ad esempio, il lato estensorio della gamba è
eponimi, considerato il loro frequente utilizzo, probabilmente più da parte dei anteriore rispetto al ginocchio e all’articolazione della caviglia e superiore ai
clinici che degli anatomisti. In effetti, alcuni eponimi sono talmente radicati piedi e alle dita; la porzione plantare (flessoria) del piede è inferiore. Dorsale
nel linguaggio dei medici che evitarli potrebbe provocare confusione, e il (del dorso) e ventrale sono termini usati in particolare dagli embriologi e dai
termine eponimico, quando non vi sia alcuna alternativa anatomica semplice, neuroanatomisti: figurano pertanto più spesso nella Sezione 2.
è spesso l’unico modo per descrivere particolari strutture. Distale e prossimale sono utilizzati in particolare per descrivere le strutture
degli arti, prendendo come punto di riferimento l’attaccamento dell’arto al
tronco (talvolta indicato come radice), in maniera tale che una struttura
PIANI, DIREZIONI E RAPPORTI
prossimale è più vicina all’attaccamento della parte distale di una struttura.
Per evitare ambiguità, tutte le descrizioni anatomiche partono dal presupposto Comunque, prossimale e distale sono utilizzati anche nella descrizione delle
che il corpo umano si trovi nella convenzionale “posizione anatomica”, vale strutture soggette a ramificazione, ad esempio bronchi, vasi e nervi.
a dire in posizione eretta e rivolto in avanti, con gli arti superiori lungo i Esterno (esteriore) e interno (interiore) si riferiscono alla distanza dal
fianchi e le palme delle mani rivolte in avanti, al pari degli arti inferiori e dei centro di un organo o cavità, ad esempio gli strati della parete del corpo, o la
piedi (Fig. 1). Le descrizioni si basano su quattro piani immaginari - mediano, corticale e la midollare del rene. Superficiale e profondo si usano per descrivere
sagittale, coronale e orizzontale - applicati a un corpo in posizione anatomica. i rapporti tra strutture adiacenti. Ipsilaterale (omolaterale) si riferisce allo
Il piano mediano passa longitudinalmente attraverso il corpo, dividendolo stesso lato (del corpo, organo o struttura), bilaterale a entrambi i lati,
specularmente nelle metà destra e sinistra. Sagittale è ciascun piano verticale controlaterale al lato opposto.
parallelo al piano mediano: pur utilizzato di frequente, il termine “parasagittale” I denti sono descritti utilizzando termini specifici che ne indicano il
è ridondante. Il piano coronale (frontale) è ortogonale al piano mediano e rapporto con i denti vicini, e la loro posizione all’interno dell’arcata dentaria:
individua una regiope anteriore (situata davanti) e una posteriore (posta al di questi termini sono descritti nel Capitolo 23.
dietro) rispetto al piano stesso. Il piano orizzontale (trasversale o trasverso) è
ortogonale a entrambi i piani sagittale e mediano. I radiologi fanno riferimento
ai piani trasversali come (trans)assiali: per convenzione, il corpo umano viene MOVIMENTI
osservato dai piedi verso la testa.
Le strutture più vicine alla testa sono dette superiori, craniali o (a volte) I movimenti delle articolazioni, ad esempio flessione, estensione, adduzione
cefaliche, mentre le strutture più vicine ai piedi sono dette inferiori; il termine e abduzione, e le numerose possibili combinazioni di questi movimenti “puri”,
caudale è utilizzato perlopiù in embriologia per fare riferimento all’estremità sono descritti nel Capitolo 5. Movimenti complessi, come quelli che si
inferiore dell’embrione. I termini mediale e laterale indicano la vicinanza al realizzano a livello del gomito, del polso, della caviglia e dell’articolazione
piano mediano, e mediale è più vicino di laterale: in posizione anatomica, il temporomandibolare, sono descritti nei capitoli di competenza.
NOMENCLATURA ANATOMICA

Fig. 1 Terminologia ampiamente utilizzata in anatomia descrittiva. Abbreviazioni riportate sulle frecce: AD, adduzione; AB, abduzione, FLEX, flessione
(della coscia neH’articolazione dell’anca); EXT, estensione (della gamba sull’articolazione del ginocchio).
BIBLIOGRAFIA DI TITOLI SELEZIONATI

Le seguenti voci bibliografiche contengono informazioni riguardanti diversi vol 1. Clinical Vascular Anatomy and Variations, 2nd edn. Berlin, New York:
capitoli della presente edizione. Pertanto vengono menzionati nel seguente Springer.
elenco, anziché essere riportati alla fine dei singoli capitoli. Meyers MA 2000 Dynamic Radiology o f the Abdomen: Normal and Pathologic
Anatomy, 5th edn. New York: Springer.
TERMINOLOGIA Pomeranz SJ 1992 MRI Total Body Atlas. Cincinnati: MRI-EFI
Federative Committee on Anatomical Terminology 1998 Terminologia Publications.
Anatomica. International Anatomical Nomenclature. Stuttgart: Thieme. Sutton D, Reznek R, Murfitt J 2002 Textbook o f Radiology and Imaging, 7th
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W B Saunders. Weir J, Abrahams PH 2003 Imaging Atlas o f Human Anatomy, 3rd edn.
London: Mosby.
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Abrahams P, Boon H, Spratt J, and Hutchings R 2008 McMinn’s Clinical Atlas Whaites E 2006 Essential o f Dental Radiography and Radiology, 4th edn.
o f Human Anatomy, 6th edn. London: Churchill Livingstone. Edinburgh: Churchill Livingstone.
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P 2002 Molecular
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Berkovitz BKB, KirshC, Moxham BJ, Aiusi G, Cheesem anT2002 Interactive
CLINICA
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Body, 4th edn. St Louis: Mosby.
Lumley JSP 2002 Surface Anatomy: The Anatomical Basis o f Clinical
Lasjaunias P, Berenstein A, ter Brugge K 2001 Surgical Neuroangiography, Examination, 3rd edn. Edinburgh: Churchill Livingstone.
INDICE

Presentazione dell’edizione italiana v 8 Visione d’insieme del sistema nervoso 177


Curatori dell’edizione italiana vii 9 Sistema ventricolare e spazio subaracnoideo 191
Curatori di sezione dell’edizione inglese viii 10 Vascolarizzazione e drenaggio dell’encefalo 201
Collaboratori dell’edizione inglese ix 11 Midollo spinale: organizzazione interna 213
Revisori dell’edizione inglese xii 12 Tronco encefalico 231
Revisori internazionali xiii 13 Cervelletto 255
Prefazione xv 14 Diencefalo 269
Ringraziamenti xvi 15 Gangli della base 283
Introduzione storica - R u th R ich a rd so n xvii 16 Emisferi cerebrali 293
Nomenclatura anatomica xxii 17 Sviluppo del sistema nervoso 319
Bibliografia di titoli selezionati xxiv

VOLUM E 1

Sezione 1 CELLULE, TESSUTI E SISTEMI 1 Sezione 3 TESTA E COLLO 355


Section Editor: Caroline Wigley Section Editor: Susan Standring
Imaging Editor: Jeremiah C Healy Editor Embriologia, crescita e sviluppo: Patricia Collins
Con il contributo di Michael A Adams (Capitolo 5), Imaging Editor: Jeremiah C Healy
Sue M Black (5), Cécile Chalouni (1 e 4), Patricia Dolan (5), Microstructure Editor: Caroline Wigley
William C Earnshaw (1), Paul A Felts (3), Andrew JT George (4), Con il contributo di Timothy J Beale (24 e 25),
Jonathan C Kentish (6), W Niall A Kirkpatrick (7), Sue M Black (19), Ronald H Douglas (32 e 33), Justin A Durham (23),
Mary-Clare C Miller (7), Jagdeep Nanchahal (7), David Furness (30), Michael Gleeson (29), Carole M Hackney (30),
Terence A Partridge (5), Jeremy PT Ward (6) Bruce W Jafek (25), Aadii A Khan (21), John G Lawrenson (32 e 33),
Reviewers: Robert F Brooks (2), E Birgitte Lane (7), Stephen McHanwell (26 e 27), Michael Monteiro (18, 21 e 22),
Roger J Morris (1) Gillian M Morriss-Kay (28), Hannes Petersen (31), Donald J Reid (23),
Nuove immagini fornite da Peter A Helliwell (2-7), Joseph Mathew Patricia A Reynolds (24), Paul D Robinson (24), Jane Sowden (34),
(2-7) Bart Wagner (1-7) Ming Zhang (21), inclusa una serie di figure basate su una ricca
collezione oftalmologica del defunto Gordon Ruskell (32 e 33)
Reviewers: Michael Gleeson (30 e 31), Nick Jones (25),
1 Struttura e funzioni fondamentali delle cellule 3 Jaideep J Pandit (21)
2 Cellule e tessuti 29
3 Sistema nervoso 45 18 Testa e collo: visione d’insieme e anatomia
4 Sangue, tessuto linfoide ed emopoiesi 71 di superficie 357

5 Anatomia funzionale del sistema


muscoloscheletrico 87 TESTA E COLLO
6 Muscolo liscio e sistemi cardiovascolare
e linfatico 135 19 Cranio 369
7 Cute e annessi cutanei 153 20 Regione intracranica 383
21 Collo 395
22 Faccia e cuoio capelluto 429
S ezion e 2 NEUROANATOMIA 175
Section Editor: Alan R Crossman TRATTO AERODIGESTIVO SUPERIORE
Editor Embriologia, crescita e sviluppo: Patricia Collins
Imaging Editor: Jeremiah C Healy 23 Cavità orale 463
Con il contributo di Tipu Aziz (15), Roger Chinn (14 e 15), Anthony
Graham (17), Paul D Griffiths (10), Alan Jackson (9),
24 Fosse infratemporale e pterigopalatina
Justin Lee (9-16), Andres Lozano (14), Zoltan Molnàr (17), e articolazione temporomandibolare 491
David Neary (11-13, 16) 25 Naso, cavità nasale e seni paranasali 513
Reviewers: Christos Talios (10), Roy O Weller (9)
26 Faringe 527 XXV
INDICE

27 Laringe 543
Sezione 6 Torace 889
28 Sviluppo della testa e del collo 561
Section Editor: Michael A Gatzoulis
SENSI SPECIALI Editor Embriologia, crescita e sviluppo: Patricia Collins
Imaging Editor: Jeremiah C Healy
29 Orecchio esterno e medio 583 Microstructure Editor: Caroline Wigley
30 Orecchio interno 601 Con il contributo di Robert H Anderson (52),
Andrew Bush (52), Gerald PH Gui (47), Antoon FM Moorman (52),
31 Sviluppo deH’orecchio 621 Simon Padley (48-50), Pallav L Shah (48, 50 e 51),
Jonathan Spratt (48)
32 Orbita e apparato visivo accessorio 625
Reviewers: Peter Goldstraw (48 e 50), John Granton (50),
33 Occhio 647 Siew Yen Ho (52), Mark R Johnson (47), Andrew G Nicholson (52),
Koichiro Niwa (49), John Pepper (49), Michael I Polkey (51),
34 Sviluppo dell’occhio 671
Darryl Shore (49), Eleftherios Tsiridis (47), Anselm Uebing (46),
Hideki Uemura (46), Gary D Webb (49)

Sezione 4 DORSO 677 46 Torace: visione d’insieme e anatomia


di superficie 891
Section Editor: Richard LM Newell
47 Parete toracica e mammella 897
Editor Embriologia, crescita e sviluppo: Patricia Collins
Imaging Editor: Jeremiah C Healy
Con il contributo di Nikolai Bogduk (35 e 36), CUORE E MEDIASTINO
Bodo EA Christ (37), Justin Lee (35)
Reviewer: Christopher R Weatherley (35 e 36)
48 Mediastino 923
49 Cuore e grossi vasi 943
35 Dorso 679
POLMONI E DIAFRAMMA
36 Midollo spinale e nervi spinali: anatomia
macroscopica 723 50 Pleure, polmoni, trachea e bronchi 975
37 Sviluppo del dorso 737 51 Diaframma 995
52 Sviluppo del torace 1003

Sezione 7 ADDOME E PELVI 1031


Section Editors: Neil R Borley (chapters 53-66) e Jeremiah C Healy
VO LUM E 2 (chapters 67-71)
Editor Embriologia, crescita e sviluppo: Patricia Collins
Imaging Editor: Jeremiah C Healy
S ezione 5 CINGOLO PETTORALE Microstructure Editor: Caroline Wigley
E ARTO SUPERIORE 749 Con il contributo di Jonathan L Brown (58-60),
Declan JP Cahill (68), Aashish Chandra (67 e 68), Alfred Cutner (70),
Section Editor: David Johnson Catriona L Davies (67-70), Alex Freeman (69), Jonathan M Glass (67),
Editor Embriqlogia, crescita e sviluppo: Patricia Collins David JA Goldsmith (67), John Hutson (71), Nasir Khan (55, 58-60,
Imaging Editor: Jeremiah C Healy 62, 63, 65, 67-70), David Lowe (70), Sukhbinder Minhas (69),
Con il contributo di David M Evans (43), Louise A Moore (55, 58-60, 62, 63, 65), Timothy AJ Mould (70),
Justin Lee (39-43), Cheryll Tickle (44 e 45), Pranav P Pandya (70), Raj Prasad (61)
Graham Tytherleigh-Strong (39 e 41) Reviewer: Giles Toogood (61)
Reviewer: Graham Tytherleigh-Strong (40 e 42)
53 Addome e pelvi: visione d’insieme
38 Cingolo pettorale e arto superiore: visione e anatomia di superficie 1033
d ’insieme e anatomia di superficie 751 54 Parete addominale anteriore 1047
39 Cingolo pettorale, regione della spalla 55 Parete addominale posteriore
e ascella 765 e retroperitoneo 1061
40 Braccio 799 56 Piccola pelvi, pavimento pelvico e perineo 1075
41 Gomito 807 57 Peritoneo e cavità peritoneale 1093
42 Avambraccio 815
TRATTO GASTROINTESTINALE
43 Polso e mano 835
44 Sviluppo degli arti 879 58 Esofago addominale e stomaco 1105

45 Sviluppo del cingolo pettorale e degli arti 59 Intestino tenue 1119


superiori 885 60 Intestino crasso 1131
INDICE

VISCERI ADDOMINALI
Sezione 8 CINGOLO PELVICO
61 Fegato 1159 E ARTO INFERIORE 1323
62 Vie biliari e cistifellea 1173
Section Editor: Vishy Mahadevan
63 Pancreas 1179 Editor Embriologia, crescita e sviluppo: Patricia Collins
Imaging Editor: Jeremiah C Healy
64 Milza 1187
Con il contributo di Andrew Amis (74 e 75),
65 Ghiandola surrenale 1193 Anthony Bull (74 e 75), Chinmay M Gupte (74 e 75) Justin Lee (73-77),
Niri S Niranjan (72, 73, 76 e 77), Cheryll Tickle (78)
Reviewers: Andrew Amis (77), Anthony Bull (77),
SVILUPPO DELLA CAVITÀ PERITONEALE, Chinmay M Gupte (77)
DEL TRATTO GASTROINTESTINALE
E DEI RELATIVI ANNESSI 72 Cingolo pelvico e arto inferiore:
visione d’insieme e anatomia di superficie 1325
66 Sviluppo della cavità peritoneale, del tratto
gastrointestinale e dei relativi annessi 1199 73 Cingolo pelvico, regione glutea e coscia 1345
74 Anca 1383
APPARATO UROGENITALE 75 Ginocchio 1389
76 Gamba 1407
67 Reni e ureteri 1221
77 Caviglia e piede 1425
68 Vescica, prostata e uretra 1241
78 Sviluppo del cingolo pelvico e dell’arto
69 Apparato genitale maschile 1257
inferiore 1461
70 Apparato genitale femminile 1275
1
71 Sviluppo dell’apparato urogenitale 1301 Indice analitico l-LXXII

SEZIONE

1
CELLULE, TESSUTI E SISTEMI
1 Struttura e funzioni fondamentali delle c e llu le .................. 3 Nervi periferici .................................................................................. 57
Struttura cellulare ............................................................................ 3 Fibre dei nervi periferici ........................................................... '57
Caratteristiche generali delle cellule ...................................... 3 Guaine di tessuto connettivo ................................................... 58
Organizzazione cellulare ......................................................... 4 Cellule di Schwann ................................................................. 58
Polarizzazione della cellula e domini c e llu la ri................. 4 Cellule satelliti .......................................................................... 59
Membrana pia sm a tica ......................... 4 Vascolarizzazione dei nervi periferici .................................... 60
Mantello cellulare (glicocalice) ........................................ 5 G a n g li................................................................................................. 60
Contatti cellulari di superficie ........................................ 5 Gangli sensitivi ............................................................... 60
Segnalazione cellulare ..................................................... 8 Gangli autonomi ............................................................. 60
Trasporto attraverso le membrane cellulari ................... 9 Gangli enterici ................................................................. 61
Esocitosi ed endocitosi.............. 10 Sistema neuroendocrino diffuso .................................................... 61
Citoplasma .............................................................................. 10 'Terminazioni sensitive ........................................................................ 62
Compartimenti e organizzazione funzionale ................. 10 Caratteristiche generali dei recettori sensitivi .......................... 62
Reticolo endoplasmatico ................................................ 11 Classificazione funzionale dei recettori .................................... 62
Ribosomi .......................................................................... 11 Terminazioni nervose libere .................................................... 63
Apparato del Golgi (complesso del Golgi) ..................... 11 Terminazioni incapsulate ...................................................... 64
Endosomi, lisosomi, proteasomi eperossisomi ............ 13 Corpuscoli di Meissner .................................................. 64
Mitocondri ........................................................................ 14 Corpuscoli di Pacini ......................................................... 64
Organelli citosolici ........................................................... 15 Corpuscoli di Ruffini ......................................................... 64
Proiezioni della superficie cellulare ............................... 18 Organi tendinei del Golgi ................................................... 64
Nucleo ...................................................................................... 18 Fusi neuromuscolari .................................................................. 65
Membrana nucleare ......................................................... 18 Recettori delle articolazioni ..................................................... 66
Cromatina ........................................................................ 19 Giunzioni neuromuscolari................................................................. 66
Cromosomi e cariotipi .................................................... 20 Zona di transizione SNC-SNP ........................................................... 68
Nucleolo ............................................................................ 21 Conduzione dell’impulso nervoso .................................................. 68
Divisione cellulare e ciclo cellulare ................................................ 22
Mitosi e meiosi ....................................................................... 22 4 Sangue, tessuto linfoide ed emopoiesi .............................. 71
Differenziamento cellulare............................................................... 25 Cellule del sangue periferico ........................................................... 71
Fusione cellulare ..................................................................... 25 Eritrociti .................................................................................... 71
Apopiosi .......................................................................................... 26 Leucociti .................................................................................. 73
Tessuti linfoidi .................................................................................. 76
2 Cellule e te s s u ti...................................................................... 29 Linfonodi .................................................................................. 77
E p ite li................................................................................................. 29 Tessuto linfoide associato alla mucosa (M A L T )..................... 79
Ghiandole ........................................................................................ 33 Emopoiesi.......................................................................................... 79
Ghiandole esocrine ................................................................. 33 Midollo o s s e o ........................................................................... 79
Ghiandole endocrine ............................................................... 34 Linee cellulari ........................................................................... 80
Controllo della secrezione ghiandolare .................................. 35 Fagociti e cellule presentanti l’antigene.......................................... 81
Membrana basale ............................................................................ 35 Macrofagi .................................................................................. 83
Tessuti connettivi.............................................................................. 36 Cellule dendritiche ................................................................... 83
Cellule del tessuto connettivo propriamente detto ............... 36 Cellule di Langerhans ....................................................... 84
Cellule residenti ............................................................... 37 Cellule dendritiche interdigitate ...................................... 84
Cellule migranti ............................................................... 38 Cellule dendritiche fo llic o la ri............................................ 84
Cellule dei tessuti connettivi specializzati ............................. 38
Matrice extracellulare ............................................................. 39 5 Anatomia funzionale del sistema
Matrice fibrillare ............................................................... 39 m uscoloschefetrico ............................................................... 87
Matrice interfibrillare ...................................................... 40 Cartilagine.......................................................................................... 87
Classificazione dei tessuti connettivi .................................... 41 Struttura microscopica della cartilagine ................................ 87
Tessuto connettivo irregolare ........................................ 41 Sviluppo e accrescimento della cartilagine............................. 91
Tessuto connettivo regolare .......................................... 41 O s s o ................................................................................................... 91
Tessuto mucoso ............................................................. 41 Anatomia macroscopica dell’o s s o .......................................... 91
Transdifferenziamento e m etaplasia.............................................. 41 Struttura microscopica dell’osso ............................................ 92
Mucosa (tonaca mucosa) ............................................................... 42 Matrice ossea ................................................................... 92
Sierosa (tonaca sierosa) ................................................................. 42 Osteoblasti ....................................................................... 93
Fascia ............................................................................................... 42 Osteociti ............................................................................ 94
Osteoclasti ....................................................................... 95
3 Sistema nervoso ................................................................... 45 Osteoni .................................... 95
Neuroni ............................................................................................ 45 Periostio, endostio e midollo osseo ................................ 96
Soma ........................................................................................ 45 Apporto neurovascolare dell’osso .......................................... 97
Dendriti .................................................................................... 46 Sviluppo e accrescimento dell’osso ...................................... 98
Assoni ...................................................................................... 47 Articolazioni ...................................................................................... 104
S in a p s i...................................................................................... 48 Articolazioni fibrose ................................................................. 104
Glia centrale...................................................................................... 52 Articolazioni cartilaginee ......................................................... 105
Astrociti .................................................................................... 52 Articolazioni cartilaginee primarie .................................. 105
Oligodendrociti ....................................................................... 54 Articolazioni cartilaginee secondarie ............................. 105
Mielina e mielinizzazione ......................................................... 54 Articolazioni sinoviali ............................................................... 106
Ependim a.................................................................................. 55 Sviluppo delle articolazioni ..................................................... 111
Microglia .................................................................................. 56 Muscolo ............................................................................................. 111
Ingresso di cellule infiammatorie nell’encefalo ..................... 57 Classificazione dei muscoli ..................................................... 111
S E Z IO N E 1 C ELLU LE , T E S S U T I E S IS T E M I

Muscolo scheletrico ............................................................... 111 Struttura microscopica ........................................................... 148


Struttura microscopica del muscolo scheletrico ........ 112 Vascolarizzazione e drenaggio linfatico ................................ 150
Vascolarizzazione e drenaggio linfatico ....................... 116 Innervazione ............................................................................ 150
Innervazione ................................................................... 117 Accoppiamento eccitazione-contrazione nel muscolo
Contrazione muscolare: fisiologia di base ................... 118 cardiaco .............................................................................. 150
Forma e funzione nei muscoli scheletrici ..................... 121 Sviluppo .................................................................................. 151
Sviluppo del muscolo scheletrico ............................... 122
Cellule satelliti e riparazione muscolare ....................... 124 7 Cute e annessi c u ta n e i........................................................... 153
B iom eccanica.................................................................................. 125 Tipi di cute e loro funzioni ............................................................... 153
Concetti di meccanica ........................................................... 125 Struttura microscopica della cute e degli annessi cutanei ........... 153
Proprietà meccaniche dei tessuti scheletrici ....................... 127 Epidermide .............................................................................. 153
Proprietà meccaniche delle strutture scheletriche ............. 128 Derma ...................................................................................... 158
Muscoli e sistemi di leve ...................................................... 129 Unità pilosebacea ................................................................... 159
Movimenti ............................................................................. 129 Ghiandole sudoripare ............................................................. 163
Biologia meccanica ............................................................... 132 Apparato ungueale ................................................................. 164
Vascolarizzazione, drenaggio linfatico e innervazione................... 165
6 Muscolo liscio e sistemi cardiovascolare e linfatico 135 Sviluppo della cute e degli annessi cutanei.................................... 166
Muscolo lis c io .................................................................................. 135 Epidermide e annessi ............................................................. 167
Struttura microscopica del muscolo liscio e meccanismo Derma ...................................................................................... 168
della contrazione ................................................................. 137 Interazioni epitelio-mesenchimali nello sviluppo della cute 169
Vascolarizzazione ................................................................... 137 Crescita neonatale................................................................... 169
Innervazione ........................................................................... Ì37 Pieghe naturali e rughe della c u t e .................................................. 169
Accoppiamento eccitazione-contrazione nel muscolo Linee cutanee .......................................................................... 169
liscio .................................................................................... 138 Cambiamenti cutanei correlati all’età .................................... 171
Sviluppo .................................................................................. 138 Guarigione delle ferite cutanee e cicatrizzazione ......................... 172
.— Sistemi cardiovascolare e lin fa tic o ................................................ 139 Emostasi .................................................................................. 172
Organizzazione genera le........................................................ 139 Infiammazione .......................................................................... 173
Anastomosi e shunt vascolari .............................................. 143 Proliferazione ............................................................................ 173
Struttura microscopica funzionale dei vasi ......................... 144 Rimodellamento ..................................................................... 173
Vasi linfatici ............................................................................. Guarigione delle ferite senza esiti cicatriziali ......................... 173
.^M uscolo c a rd ia c o ........................................................................... lfÌ48) Innesti e lembi cu ta n e i..................................................................... 174
Struttura e funzioni fondamentali
delle cellule

spostare la cellula (ad esempio negli spermatozoi) o i fluidi che la


S TR U TT U R A C E L L U L A R E circondano (ad esempio a livello dell’epitelio respiratorio); la divisione
cellulare e la contrazione muscolare. I movim enti cellulari sono coinvolti
CARATTERISTICHE G EN ER A LI D E L L E C E LLU LE anche nell’assunzione di sostanze dall’ambiente (endocitosi, fagocitosi)
e n ell’espulsione di grandi complessi molecolari (esocitosi, secrezione).
La forma delle cellule dei mammiferi varia considerevolmente in base alle Le cellule operano raramente in maniera indipendente le une dalle altre
loro interazioni, alfam biente extracellulare e alla loro struttura interna. e, in genere, vanno a costituire degli aggregati m ediante adesione recipro­
Quando sono in corso processi di assorbimento o di trasporto attraverso la ca, spesso rafforzata da giunzioni intercellulari specializzate. Possono
membrana cellulare la loro superficie è spesso estremamente ripiegata. La anche comunicare tra loro m ediante la generazione e la captazione di
dim ensione delle cellule dipende dalla quantità di materiali che entrano segnali molecolari che diffondono attraverso gli spazi intercellulari oppu­
n ^ la cellula e che ne escono, oppure dall’entità dei processi di diffusione re, più rapidamente, attraverso punti di contatto tra le membrane, che
tra i diversi compartimenti intracellulari. I m ovimenti delle macromoleco­ possono coinvolgere piccoli canali transm em brana transitori o l ’interazio­
le possono essere molto accelerati e anche guidati dai processi di trasporto ne tra specifiche molecole segnalatrici legate alla m em brana stessa. G rup­
attivo attraverso le membrane e dai m eccanism i di trasporto all’interno pi di cellule coese costituiscono i tessuti e raggruppamenti più complessi
della cellula. In base alla collocazione delle funzioni di assorbimento o di di tessuti formano sistemi funzionali od organi.
trasporto, i microvilli apicali (Fig. 1.1) o le invaginazioni basolaterali La maggior parte delle cellule ha un diametro compreso tra 5 e 50 pm:
creano un’ampia superficie per lo svolgimento di tali funzioni. ad esempio, i linfociti a riposo m isurano 6 pm in diagonale, gli eritrociti
La m otilità è una proprietà della maggior parte delle cellule, sotto 7,5 pm, mentre le cellule degli epiteli colonnari sono alte 20 pm e larghe
forma di uno spostamento del citoplasma o di specifici organelli da una 10 pm (tutte le misurazioni sono approssimative). Alcune cellule sono
parte all’altra della cellula. Essa comprende inoltre l’estensione di porzio­ molto più grandi: ad esempio, i megacariociti del midollo osseo misurano
ni della superficie cellulare come pseudopodi, lamellipodi, filopodi e più di 200 pm di diametro. Le grandi cellule neuronali o del muscolo
microvilli; lo spostamento di intere cellule come nella migrazione ame­ scheletrico hanno volumi relativamente enormi a causa della loro forma
boide dei macrofagi tissutali; il movimento dei flagelli o delle ciglia per allungata: alcune misurano oltre 1 metro di lunghezza.

Fig. 1.1 Principali componenti strutturali e organizzazione interna di una cellula.


1
SEZIONE STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

O R G A N IZZA ZIO N E C ELLU LA R E


Ogni cellula è delimitata dalla propria m em brana piasmatica, che racchiu­
de il citoplasma. Tutte le cellule, tranne gli eritrociti maturi, hanno un
nucleo circondato dalla m em brana o involucro nucleare (Fig. 1.1, Fig.
1.2). Il nucleo contiene i cromosomi, dove risiede il genoma della cellula,
il nucleolo e altri organelli subnucleari. Il citoplasma contiene diversi
sistemi di organelli, che includono tutta una serie di strutture costituite da
mem brana. Queste formano dei compartimenti separati nelFam bito del
citoplasma, come i reticoli endoplasmatici liscio e rugoso, l’apparato del
Golgi, i lisosomi, i perossisomi, i mitocondri e le vescicole deputate al
trasporto, alla secrezione e all’immagazzinamento delle componenti cel­
lulari. Esistono inoltre componenti che si trovano libere nel compartimen­
to citosolico, tra cui rientrano i ribosomi e una rete di proteine fdam entose Fig. 1.3 Epitelio assorbente dal colon umano, colorato con metodiche
di collegamento, definite nel complesso citoscheletro. Il citoscheletro immunoenzimatiche per mostrare la suddivisione funzionale in domini della
determina la forma della cellula ed è un costituente fondamentale delle superficie cellulare. L’espressione dell’antigene CD66 (rosso) è maggiore a
proiezioni specializzate della superficie cellulare (microvilli, ciglia, fla­ livello del dominio apicale che guarda verso il lume intestinale (in alto), su un
gelli). È inoltre coinvolto nell’assemblaggio dei nuovi organelli filam en­ bordo ricoperto di microvilli; la colorazione è diffusa in tutto il citoplasma tranne
> tosi (ad esempio i centrioli) e regola i movimenti interni del citoplasma e che a livello della regione basale occupata dai nuclei. L’antigène cellulare
delle vescicole citoplasmatiche. Infine, il citosol contiene molte proteine intestinale A33 (verde) è un membro della superfamiglia delle immunoglobuline
solubili, ioni e metaboliti. transmembrana e, a questo livello, è espresso sulla superficie cellulare baso-
laterale (per gentile concessione di Cécile Chalouni, Ludwig Institute for Cancer
Polarizzazione della cellula e domini cellulari Research, Yale University School of Medicine).

Gli epiteli (inclusi endoteli e mesoteli) sono organizzati in lamine o in


strutture più complesse (si veda Cap. 2) con ambienti molto diversi ai due
lati. Queste cellule trasferiscono attivam ente macromolecole e ioni da una La superficie libera, ad esempio quella rivolta verso il lume dell’intestino
superficie all’altra e sono pertanto polarizzate sia in termini di struttura o delle vie aeree, è la superficie apicale, e il citoplasm a a essa adiacente
che di funzione (Fig. 1.3). Le cellule polarizzate, soprattutto quelle degli costituisce il dominio apicale della cellula. Questa è la regione a livello
epiteli, sono generalmente suddivise in domini, che riflettono la polariz­ della quale la cellula si interfaccia con uno specifico compartimento
zazione delle funzioni che vengono svolte all’interno della cellula stessa. corporeo (o, nel caso dell’epidermide, con il mondo esterno). La superfi­
cie apicale è specializzata ad agire come una barriera, limitando il passag­
gio di sostanze da questo compartimento verso il resto del corpo. Speci­
fiche componenti vengono selettivam ente assorbite dal compartimento
esterno o trasferite verso di esso mediante i processi attivi di trasporto
attivo ed endocitosi, se lo spostamento avviene verso l ’interno, oppure di
esocitosi e secrezione, se questo avviene verso l’esterno. La superficie
apicale è spesso ricoperta di piccole protrusioni della superficie cellulare,
dette microvilli, che aumentano l ’area della superficie stessa e quindi
migliorano i processi di assorbimento.
La superficie della cellula opposta a quella apicale è la superficie
basale, associata al dominio cellulare basale. In un epitelio monostratifi­
cato, questa superficie è in contatto con la lam ina basale. Le restanti
superfici sono note con il nome di superfici cellulari laterali. In molti casi,
le superfici laterali e quella basale svolgono funzioni simili, per cui il
corrispondente dominio è detto dominio basolaterale. Le cellule traspor­
tano attivam ente alcune sostanze, come le sostanze nutritive dal lume
intestinale o le secrezioni endocrine, attraverso la loro superficie basale
(o basolaterale) verso l’adiacente tessuto connettivo e i capillari presenti
nella sua matrice. I gas disciolti e non polarizzati (ossigeno e anidride
carbonica) diffondono liberamente tra la cellula e il torrente sanguigno
attraverso la superficie basolaterale. Le superfici apicale e basolaterale
sono separate da un dispositivo di tenuta, la tight junction, che im pedisce
il passaggio attraverso lo spazio tra cellule adiacenti anche di ioni di
piccole dim ensioni, mantenendo così le differenze esistenti tra gli am bien­
ti che si trovano ai due lati dell’epitelio.
«

M EM B R A N A P LA S M A TIC A
Le cellule sono circondate da una specifica m em brana piasmatica, la quale
presenta aspetti in comune con i sistemi di m em brane intracellulari che
suddividono in compartimenti il citoplasma e circondano il nucleo. Tutte
queste m em brane sono formate da lipidi (soprattutto fosfolipidi, coleste­
rolo e glicolipidi) e proteine, in percentuali approssim ativam ente uguali.
I lipidi della mem brana piasmatica formano uno strato spesso come due
Fig. 1.2 Organizzazione strutturale e alcuni dei principali organelli di una cellula molecole: il doppio strato lipidico. L’estremità idrofobica di ogni m ole­
tipica. In questo esempio vediamo una cellula dell’epitelio colonnare ciliato della cola lipidica è rivolta verso l’intem o della membrana, mentre l ’estrem ità
mucosa nasale umana. La cellula al centro, che occupa la maggior parte del idrofila è rivolta verso l’esterno. La m aggior parte delle proteine si trova
campo visivo, è strettamente accostata a quelle vicine lungo le superfici laterali incastonata nel doppio strato lipidico oppure galleggia al suo interno,
delle loro membrane piasmatiche. Nell’ambito del sistema giunzionale apicale, andando a costituire una sorta di mosaico fluido. Alcune proteine invece,
queste membrane formano una zona estremamente sigillata (tight junction) che a causa della presenza di grandi regioni idrofobiche nelle loro catene
isola i tessuti sottostanti dalla cavità nasale, in questo caso. AJC, complesso polipeptidiche, attraversano l’intera larghezza della m em brana (proteine
giunzionale apicale; APM, membrana piasmatica apicale; C, ciglia; Cy, transmembrana), mentre altre sono attaccate solo alla superficie del dop­
citoplasma; EN, nucleo eucromatico; LPM, membrana piasmatica laterale; M, pio strato mediante gruppi lipidici. Entram be sono proteine integrali
4 mitocondri; MV, microvilli; N, nucleolo. (intrinseche) di membrana, da distinguere dalle proteine periferiche
1
STRUTTURA CELLULARE

CAPITOLO
(estrinseche) di mem brana, che sono legate alla mem brana solo mediante siano ancorate all’interno della cellula. Le m em brane in generale, e la
la loro associazione ad altre proteine. I carboidrati, nella forma di oligo­ m em brana piasmatica in particolare, costituiscono dei confini che vanno
saccaridi o di polisaccaridi, sono legati sia alle proteine (a formare a limitare selettivam ente la diffusione e che creano compartimenti fisio­
glicoproteine) sia ai lipidi (a formare glicolipidi), e proiettano soprattutto logicamente distinti. 11 doppio strato lipidico è impermeabile ai soluti
verso il dominio extracellulare. idrofilici e agli ioni e, in questo modo, le membrane regolano attivam ente
L’utilizzo combinato di tecniche biochimiche, biofisiche e biologiche il passaggio di ioni e di piccole molecole organiche come i nutrienti
ha rivelato che i lipidi non sono distribuiti nelle m em brane in maniera mediante l’attività delle proteine di trasporto. Le sostanze liposolubili,
omogenea, bensì che alcuni sono organizzati n ell’ambito del doppio strato invece, possono attraversare direttamente la membrana: gli ormoni steroi­
in microdomini, chiam ati “m em brane insolubili ai detergenti” o “zattere” dei, ad esempio, entrano liberam ente nel citoplasma. Le loro proteine
di lipidi, ricchi in sfingomielina e colesterolo (M orris et al. 20.04). La recettoriali si trovano infatti nel citosol o nel nucleo piuttosto che sulla
capacità di selezionare sottogruppi di proteine da ripartire tra i diversi superficie cellulare.
microdomini lipidici ha effetti profondi sulla loro funzione, ad esempio Le membrane 'piasmatiche possono generare gradienti elettrochimici e
nella trasduzione del segnale innescata dai recettori per le cellule T e per differenze di potenziale mediante il trasporto selettivo di ioni, e importano
le neurotrofine. L’ambiente altamente organizzato dei domini fornisce o esportano attivamente piccole molecole attraverso processi energia­
condizioni per la segnalazione, gli scambi e la fusione di m em brane molto dipendenti. Forniscono inoltre superfici per l ’ancoraggio degli enzimi, siti
diverse da quelle che si hanno nel disorganizzato mosaico fluido di per la ricezione di segnali esterni, inclusi ormoni e altri ligandi, e siti per
membrana. il riconoscimento e l’adesione di altre cellule. Dal lato interno, la mem bra­
Al microscopio elettronico, le m em brane fissate e colorate con metalli na piasmatica può servire come_sede di ancoraggio per strutture intracel­
pesanti come l’osm io appaiono in sezione come due strati intensamente lulari, in particolare per quelle coinvolte nella motilità e nelle altre funzioni
colorati separati da una zona semitrasparente - la classica unità di m em ­ ' del citoscheletro. Le membrane cellulari sono sintetizzate dal reticolo
brana (Fig. 1.4). Lo spessore totale è di circa 5 nm. Dopo criodecappaggio, endoplasmatico rugoso in collaborazione con l’apparato del Golgi.
i piani di clivaggio passano solitamente lungo la linea mediana di ogni
membrana, dove si incontrano le code idrofobiche dei fosfolipidi. Questa Mantello cellulare (glicocalice)
tecnica ha anche dim ostrato la presenza di particelle intramembranose
incastrate nel doppio strato lipidico, le quali sono comprese in un range La m em brana piasm atica differisce strutturalmente dalle mem brane inter­
di 5-15 nm e, nella m aggior parte dei casi, rappresentano grandi molecole ne in quanto possiede un ampio rivestimento esterno ricco in carboidrati,
proteiche transm em brana o complessi di molecole. <<Le particelle tran­ il m antello cellulare o glicocalice. Il mantello cellulare è parte integrante
sm embrana sono distribuite in modo asimm etrico tra le due m età della della m em brana piasmatica e si proietta, sotto forma di un diffuso strato
membrana, essendo generalmente attaccate più su una faccia che sull’al­ filamentoso, per 2-20 nm o più dalla superficie lipoproteica (si veda Fig.
tra. Nelle m em brane piasmatiche, la sem im embrana interna o protopla­ 1.5). Di conseguenza, pur essendo variabile, lo spessore totale della
sm atica (citoplasmatica) contiene la maggior parte delle particelle che si m em brana piasm atica è in genere compreso tra gli 8 e i 10 nm. Il mantello
vedono sulla sua superficie come rivolte verso l’esterno (la faccia P). cellulare è costituito dalle porzioni glucidiche delle glicoproteine e dei
Laddove sono state identificate, tali particelle rappresentano in genere dei glicolipidi incastonati nella m em brana piasm atica (Fig. 1.4).
canali per il passaggio di ioni o m olecole attraverso la membrana. L’esatta composizione del glicocalice varia a seconda del tipo di
M isurazioni biofisiche dim ostrano che il doppio strato lipidico è molto cellula: molti degli antigeni specifici di un tessuto o di un tipo di cellula
fluido e permette la diffusione nell’ambito della membrana. Le proteine si trovano nel mantello, tra cui gli antigeni del complesso maggiore di
possono pertanto muoversi liberam ente su questo piano a meno che non istocom patibilità e, nel caso degli eritrociti, gli antigeni del gruppo san­
guigno. Il glicocalice comprende inoltre m olecole di adesione, che rendo­
no la cellula capace di aderire selettivam ente ad altre cellule o alla matrice
extracellulare. Tali molecole svolgono ruoli im portanti nel mantenim ento
dell’integrità dei tessuti e in u n ’ampia gamm a di processi cellulari dina­
mici, come la formazione di reti neurali di com unicazione nello sviluppo
del sistema nervoso o la fuoriuscita dai vasi dei leucociti. Le cellule
tendono a respingersi le une con le altre a causa della prevalenza sulla loro
superficie di carboidrati carichi negativamente. Di conseguenza, tra le
membrane piasmatiche di cellule adiacenti vi è una distanza di almeno 20
nm, tranne che a livello delle giunzioni specializzate.

Contatti cellulari di superficie


La mem brana piasm atica è la superficie della cellula che entra in contatto
con le altre cellule e con le componenti strutturali della m atrice extracel­
lulare. Questi contatti possono avere un ruolo prevalentem ente di adesio­
ne, far partire segnali alTintem o della cellula oppure tra cellule diverse,
o entrambi; frequentemente influenzano il funzionamento della cellula.
Dal punto di vista strutturale, vi sono due classi principali di contatti,
entrambe associate a molecole di adesione cellulare. U na classe è asso­
ciata a specializzazioni a livello di precise regioni della superficie cellu­
lare che possono essere distinte da un punto di vista ultrastrutturale e sono
descritte a pagina 7. La seconda classe generale di contatti adesivi, invece,
non presenta associazioni ovvie a specifici aspetti ultrastrutturali.

Sistemi di adesione
Le molecole di adesione cellulare sono una classe di glicoproteine tran­
sm embrana o ancorate alla m em brana che dal plasm alem m a proiettano
verso l’esterno e formano contatti adesivi. Esistono numerosi sottogruppi
Fig. 1.4 Organizzazione molecolare della membrana piasmatica in base al molecolari che possono essere distinti innanzitutto in base alla loro
modello del mosaico fluido. Nella categoria delle proteine intrinseche o integrali dipendenza o meno dal calcio. Le loro num erose funzioni includono la
di membrana sono compresi anche i complessi che formano i canali per il formazione e la morfogenesi tissutali e vi sono evidenze in favore dell’esi­
trasporto di sostanze, le proteine recettoriali e le molecole di adesione. Queste stenza di u n ’interazione coordinata tra i vari sottogruppi.
si possono estendere attraverso l’intero spessore della membrana (si parla
infatti di proteine transmembrana) e possono avere domini sia extracellulari che Molecole di adesione calcio-dipendenti
citoplasmatici. Le proteine transmembrana possiedono regioni idrofobiche che Le caderine, le selectine e le integrine sono molecole di adesione calcio­
attraversano il doppio strato fosfolipidico e permettono alla proteina di . dipendenti. Le caderine sono proteine transmem brana con cinque domini
“galleggiare” nel piano della membrana. Alcune proteine hanno una libertà di esterni altamente glicosilati. Sono responsabili dei legami intercellulari
movimento limitata nei punti in cui i loro domini citoplasmatici sono legati al forti, oltre a essere componenti di alcune giunzioni specializzate; a livello
citoscheletro. della loro estrem ità citoplasmatica, si legano a fibre citoscheletriche 5
STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

Fig. 1.5 Giunzioni intercellulari. Sono mostrate le posizioni del complesso giunzionale apicale e altre giunzioni specializzate delle cellule epiteliali, insieme al loro
aspetto al microscopio elettronico (si vedano A-D; B e C sono preparati sottoposti a criofrattura). B Mostra come, in una gap junction, numerosi canali (pori con
connessoni) siano raggruppati a formare una regione giunzionale dall’aspetto di una piastra tra membrane piasmatiche adiacenti. C Mostra la rete anastomotica
dei contatti tra membrane cellulari adiacenti a formare una tight junction. D Mostra l’ancoraggio della membrana piasmatica basale alla Idfnina basalé mediante
emidesmosomi. A e D Da tessuti umani. (Parte B per gentile concessione del Prof. Dieter Hulser, Università di Stoccarda. Parte C per gentile concessione del Dr
Andrew Kent, King's College London)

fondamentali (filamenti di actina e filamenti intermedi) mediante proteine Le integrine sono glicoproteine che mediano tipicam ente l’adesione
di collegamento (le catenine). Diversi tipi cellulari possiedono differenti tra le cellule e le componenti della matrice extracellulare come la fibro-
proteine che appartengono alla famiglia delle caderine, ad esempio le nectina, il collagene e la laminina. Completano l’interazione tra la matrice
caderine N nel tessuto nervoso, le caderine E negli epiteli, le caderine P e il citoscheletro della cellula al quale sono legate e, in questo modo,
nella placenta. Queste molecole si legano a molecole dello stesso tipo facilitano la migrazione cellulare all’interno della matrice. U na m olecola
presenti su altre cellule (si parla di legame omofilico), in modo che cellule di integrina è costituita da due subunità ( a e (3), ognuna delle quali
della stessa classe aderiscano di preferenza tra loro, andando a costituire possiede diversi sottotipi. La combinazione di subunità diverse determina
aggregati o strati tissutali, come avviene negli epiteli. Per un approfondi­ la formazione di almeno 24 eterodimeri di integrina noti, ognuno dei quali
mento sulle adesioni mediate dalla caderina nella morfogenesi, si veda è destinato a una particolare molecola extracellulare, sebbene esistano
G um biner (2005). im portanti sovrapposizioni per quanto riguarda tale specificità. Alcune
Le selectine sono state ritrovate sui leucociti, sulle piastrine e sulle integrine, per potere svolgere la propria funzione di legame, dipendono
cellule degli endoteli vascolari. Si tratta di glicoproteine lectiniche tran­ dal magnesio piuttosto che dal calcio.
smembrana che possono legare con bassa affinità gruppi glucidici sulla
superficie di altre cellule per consentire un movimento tra le due, ad
esempio il rotolam ento dei leucociti lungo le pareti dei vasi sanguigni1 (si 1 È universalmente accettata la dicitura vasi sanguigni, anche se dal punto di vista eti­
veda pag. 145). Esse agiscono in sequenza con le integrine, che rafforzano mologico il termine vasi sanguiferi sarebbe più corretto perché “conducono” il sangue
l’adesione mediata dalle selectine. piuttosto che avere una consistenza “sanguigna”. (N.d.C.)
1
STRUTTURA CELLULARE

CAPITOLO
Molecole di adesione calcio-indipendenti Fascia adherens
Le molecole di adesione calcio-indipendenti conosciute più studiate sono U na fa scia adherens è simile a una zonula adherens, m a è meno estesa e
glicoproteine che hanno i domini esterni omologhi alle m olecole di forma una striscia o una toppa di adesione, ad esem pio tra le cellule
immunoglobuline. Per la m aggior parte sono proteine transmembrana. muscolari lisce, nei dischi intercalari delle cellule muscolari cardiache, e
Alcune sono completam ente esterne e possono essere ancorate alla mem ­ tra cellule gliali e neuroni. Le giunzioni coinvolgono caderine legate
brana piasm atica m ediante un glicosilfosfatidilinositolo, oppure secrete indirettamente a filamenti di actina sul lato interno della membrana.
come componenti solubili della matrice extracellulare. Tipi diversi sono
espressi in tessuti diversi. Le molecole di adesione delle cellule neurali Desmosomi (maculae adherentes)
(N-CAM) si trovano su numerosi tipi cellulari, ma sono comunque espres­ I desmosomi sono piccole aree di connessione intercellulare particolar­
se in ampia m isura dalle cellule neurali. Le molecole di adesione intercel­ mente forte, a forma di placca, che si possono trovare ovunque sulla
lulare (I-CAM ) sono espresse dalle cellule dell’endotelio vascolare. 11 superficie della cellula. A livello delle cellule epiteliali, vi può essere una
legame mediato dalle molecole di adesione cellulare è soprattutto di tipo fila di desmosomi che circonda la cellula stessa parallelam ente alle
omofilico, anche se alcune utilizzano un m eccanism o eterofilico, ad giunzioni serrata e intermedia, andando così a costituire la terza com po­
esempio le molecole di adesione intercellulare vascolare (VCAM), che si nente del complesso giunzionale apicale, quella situata più basalmente
possono legare alle integrine. (Fig. 1.5). Lo spazio intercellulare è di circa 25 nm, è riempito di un
Per ulteriori approfondimenti su tutti gli aspetti delle molecole di materiale filam entoso elettrondenso che lo attraversa in senso trasversale
adesione cellulare e dei legami intercellulari, si veda Pollard ed Eamshaw ed è anche caratterizzato da una serie di bande intensam ente colorate che
(2007). corrono parallele alla superficie cellulare. L’adesione a questo livello è
mediata da caderine, desm ogleine e desm ocolline calcio-dipendenti.
Sistemi di adesione specializzati A ll’interno della cellula, su entrambi i lati subito al di sotto della mem­
I sistemi di adesione specializzati, alcuni dei quali mediano anche funzio­ brana piasmatica, è presente u n ’area di citoplasma più intensam ente
ni diverse dalla semplice coesione meccanica, sono localizzati a livello di colorato che contiene le proteine di ancoraggio desm oplachina e placo-
regioni della superficie cellulare dotate di particolari caratteristiche ultra­ globina, alle quali si legano le estremità dei filamenti intermedi. Il tipo di
strutturali. N e esistono tre classi principali: giunzioni occludenti, aderenti filamenti intermedi presenti dipende dal tipo di cellula, ad esem pio i
e comunicanti (Fig. 1.5). - filamenti di cheratina si ritrovano negli epiteli, mentre i filamenti di
desm ina sono presenti nelle cellule del muscolo cardiaco. I desmosomi
Giunzioni occludenti (tight junctions, zonula occludens) formano punti di legame forte, simili a saldature, fra cellule sottoposte a
Le giunzioni occludenti creano delle barriere alla diffusione tra cellule stress meccanici, ad esem pio nello strato spinoso d ell’epidermide, dove
disposte in strati continui, tra cui gli epiteli, i mesoteli e gli endoteli, e infatti i desmosomi sono estremamente grandi e numerosi.
impediscono il passaggio di materiali attraverso lo strato cellulare a livello
degli spazi intercellulari. Vanno a formare una cintura continua (zonula) Emidesmosomi
attorno al perimetro cellulare, vicino alla superficie apicale nel caso di Gli emidesmosomi sono meglio conosciuti come giunzioni ancoranti tra
cellule epiteliali cubiche o cilindriche. A livello di una tight junction, le le basi delle cellule epiteliali e la lamina basale. Da un punto di vista
membrane di cellule adiacenti entrano in contatto, cosi che lo spazio tra ultrastrutturale, assomigliano a un mezzo desmosoma, attaccato da un lato
esse risulta obliterato. L’osservazione al microscopio elettronico dopo alla mem brana piasmatica e, d all’altro, alle fibrille di collagene dell’adia­
criodecappaggio mostra che i contatti tra le m em brane si trovano lungo cente lamina basale (Fig. 1.5 D; si veda anche Fig. 7.5). Sul versante
creste ramificate e anastomizzate formate dall’incorporazione di particel­ citoplasmatico della membrana vi è una placca densa nella quale sono
le proteiche transmem brana sulla faccia citoplasmatica del doppio strato inseriti i filamenti di cheratina. Gli emidesm osomi utilizzano le integrine
lipidico (Fig. 1.5 C). come molecole di adesione, allo stesso modo in cui i desmosomi utilizza­
Questa disposizione fa sì che le sostanze possano attraversare lo strato no le caderine.
cellulare solo mediante diffusione o trasporto attraverso l’estremità apicale Esistono strutture di legame d all’aspetto simile, ma m eno strutturate,
e il citoplasma delle cellule. In questo modo, le cellule possono modificare tra molti altri tipi cellulari e la matrice che li circonda, ad esem pio tra le
selettivamente l’ambiente da un lato o dall’altro dello strato cellulare. cellule muscolari lisce e le fibrille della loro matrice, o tra le estremità
Anche le giunzioni occludenti determinano differenze regionali nelle delle cellule del muscolo scheletrico e le fibre tendinee. I legami più
membrane piasmatiche delle cellule in cui si trovano. Ad esempio, negli piccoli e puntiform i assomigliano a placche di adesione focale.
epiteli, la composizione della m em brana piasm atica apicale è diversa da
quella delle regioni basolaterali (si veda Fig. 1.3), e ciò permette a queste Placche di adesione focale
regioni di svolgere funzioni come il trasporto direzionale di ioni e la Le placche di adesione focale sono regioni ben delimitate di legame tra le
captazione di macromolecole. Dal momento che le tight junctions presen­ cellule e la matrice extracellulare. Tipicamente, sono localizzate in corri­
tano un’alta concentrazione di proteine transmembrana, agiscono come spondenza o in prossim ità delle estremità di fasci di filamenti di actina
barriere alla diffusione laterale di lipidi e proteine alFintem o delle mem­ (fibre di stress), i quali sono ancorati per mezzo di proteine ponte ai
brane. L’integrità delle tight junctions è calcio-dipendente. Le cellule, in domini citoplasmatici delle integrine. Questi a loro volta si legano a livello
alcune circostanze, possono alterare transitoriamente la perm eabilità delle delle loro estremità esterne al collagene o ad altre strutture filam entose
proprie tight junctions per aumentare il trasporto passivo paracellulare. presenti nella matrice extracellulare. Di solito si tratta di strutture dotate
di breve vita: la loro formazione e la seguente distruzione sono im portanti
Giunzióni aderenti per il movimento delle cellule migranti.
Le giunzioni aderenti interessano sia punti di contatto intercellulari che
contatti tra cellula e matrice extracellulare, a livello dei quali le cellule Gap junctions (giunzioni comunicanti)
aderiscono fortemente le une alle altre o alle componenti della matrice Le gap junctions assomigliano in sezione trasversa alle tight junctions, ma
adiacente. I contatti intercellulari possono essere classificati in base i due doppi strati lipidici apposti sono separati da uno spazio apparente di
all’estensione e alla localizzazione del contatto stesso. In ogni caso, tutti 3 nm attraversato da numerasi canali transm em brana (i connessoni). I
espongono un’alta concentrazione di m olecole di adesione che, sul lato connessoni sono costituiti da un anello di sei proteine, chiam ate connes­
esterno, si legano alle cellule adiacenti, mentre su quello interno si legano sine, su ognuna delle due membrane. La loro superficie esterna incontra
al citoscheletro per mezzo di proteine ponte. quella della cellula adiacente nella zona centrale. Un piccolo poro centrale,
infine, unisce una cellula a quella vicina (Fig. 1.5). Questi canali possono
Zonula adherens (giunzione intermedia) essere presenti in numero ridotto e ciò li rende difficili da identificare
Una zonula adherens è una zona di adesione continua, simile a una strutturalmente. Tuttavia, poiché riducono le resistenze elettriche transcel­
cintura, che circonda il perim etro apicale delle cellule epiteliali, mesote- lulari, possono essere individuati mediante l’utilizzo di microelettrodi.
liali ed endoteliali e che, negli epiteli, decorre parallela e immediatam ente Complessi più grandi, formati da molte migliaia di canali, sono spesso
al di sotto della tight junction. In questa zona si hanno alte concentrazioni raccolti in strutture esagonali (Fig. 1.5 B). Queste giunzioni, più che zone
di caderine, le cui estremità citoplasmatiche sono ancorate per mezzo di continue, formano piastre di legame ben delimitate e, in questo modo,
proteine ponte come la vincolina e l ’a-actinina a uno strato di m icrofila­ perm ettono il passaggio di sostanze entro lo spazio intercellulare adiacen­
menti di actina. Queste giunzioni aiutano a rafforzare il legame intercel­ te, a differenza di quello che avviene a livello delle tight junctions. Si
lulare mediato dalla tight junction e im pediscono la sua rottura meccanica. trovano in numerosi tessuti tra cui il fegato, l’epidermide, le isole pancre­
Lo spazio tra le superfici cellulari è di circa 20 nm. In condizioni normali, atiche, i tessuti connettivi, il muscolo cardiaco e il muscolo liscio, e sono
non si osserva alcun tipo di materiale elettrondenso nell’am bito di questo comuni anche nei tessuti embrionali. A livello del sistema nervoso centra­
spazio intercellulare. le, sono state ritrovate nell’ependim a e tra cellule neurogliali, e vanno a
1
STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE
SEZIONE
formare sinapsi elettriche tra alcuni tipi di neuroni, nonostante questa sia gno, oppure nella segnalazione nervosa sinaptica che si realizza mediante
una condizione rara nell’uomo. Recentemente, è stata scoperta una secon­ impulsi elettrici trasmessi lungo gli assoni e mediante il successivo
da famiglia di proteine delle gap junctions, le pannessine. N ell'uom o, rilascio di trasmettitori chimici a livello della sinapsi (si veda pag. 48) o
l’espressione delle pannessine è stata studiata in modo più approfondito a della giunzione neurom uscolare (si veda pag. 68). Un tipo particolare di
livello del sistem a nervoso (si veda Litvin et al. 2006). segnalazione endocrina (detta neurocrina o neuroendocrina) si ha quando
Nonostante le gap junctions creino canali di diffusione tra le cellule, i neuroni o i paraneuroni (ad esem pio le cellule cromaffìni della midollare
la dim ensione delle loro aperture limita la diffusione a piccole molecole del surrene) secernono un orm one nel fluido interstiziale o nel torrente
e ioni (fino a un peso molecolare di circa 1000 kDa). Lasciano pertanto sanguigno.
passare ioni sodio, potassio e calcio, vari secondi messaggeri e un certo A lternativamente, la segnalazione può avvenire a breve raggio attra­
num ero di metaboliti, m a sono impermeabili all’RNA e ad altre macro- verso un meccanism o paracrino, in cui cellule di un tipo rilasciano
molecole. In alcuni tessuti eccitabili (ad esem pio il muscolo cardiaco e molecole nel fluido interstiziale circostante per essere poi captate dalle
quello liscio), una cellula può attivarne elettricam ente u n ’altra tramite un cellule vicine di tipo diverso che esprim ono la specifica proteina recetto-
flusso di corrente che passa attraverso le gap junctions. Le giunzioni riale. La segnalazione neurocrina utilizza messaggeri chimici che si
comunicanti probabilmente permettono anche una collaborazione m eta­ ritrovano anche nel sistema nervoso centrale, i quali possono agire in
bolica tra gruppi di cellule adiacenti; la rilevanza di tale attività nell’em ­ modo paracrino attraverso il fluido interstiziale, oppure possono raggiun­
briogenesi, nelle normali funzioni dei tessuti, nell’omeostasi e nella gere tessuti bersaglio più lontani mediante il flusso sanguigno. Le cellule
riparazione non è ancora completam ente nota. possono generare e ricevere lo stesso segnale. E questa la segnalazione
autocrina, un fenom eno che rafforza le funzioni coordinate di un gruppo
Altri tipi di giunzioni di cellule uguali, che rispondono insieme a u n ’alta concentrazione di una
Le sinapsi chimiche e le giunzioni neuromuscolari sono aree di adesione
m olecola di segnalazione locale. La forma più estrem a di segnalazione a
intercellulare specializzate, a livello delle quali i neurotrasm ettitori rila­
breve distanza è contatto-dipendente (si parla di segnalazione giustacri-
sciati da un term inale nervoso si portano verso specifiche molecole
na), in cui una cellula risponde alle proteine transmem brana di una cellula
recettoriali localizzate sulla superficie delle cellule bersaglio. Questi tipi
adiacente che si lega a recettori superficiali presenti sulla superficie della
di giunzioni sono descritti rispettivam ente alle pagine 48 e 68.
cellula bersaglio. La segnalazione contatto-dipendente include anche la
risposta cellulare alle integrine della sua superficie che legano elementi
Segnalazione cellulare______________________ della matrice extracellulare. La segnalazione giustacrina è importante
I vari sistemi cellulari dell’organismo comunicano tra loro allo scopo di durante lo sviluppo della risposta immunitaria.
coordinare e integrare le proprie funzioni. Ciò avviene m ediante una serie Questi diversi meccanism i di segnalazione intercellulare sono illustrati
di processi, definiti complessivamente meccanism i di segnalazione cellu­ nella Figura 1.6. Per ulteriori approfondimenti, si vedano Alberts et al.
lare, nell’ambito dei quali una molecola segnale prodotta da una cellula è (2002) e Pollard ed Eam shaw (2007).
captata da un’altra, quasi sempre grazie a specifiche proteine recettoriali.
La cellula bersaglio trasduce il segnale, che nella maggior parte dei casi Molecole di segnalazione e loro recettori
è rilevato a livello della m em brana piasmatica, in messaggi chimici La m aggior parte delle m olecole di segnalazione (ligandi) è idrofila. Esse
intracellulari che modificano il comportamento della cellula. non possono attraversare la m em brana piasm atica di una cellula ricevente
Il segnale può agire su lunghe distanze, come avviene ad esem pio nella per operare cambiamenti intracellulari se prim a non si legano a una
segnalazione endocrina mediante il rilascio di ormoni nel torrente sangui­ proteina recettoriale sulla m em brana piasmatica. I ligandi sono soprattut-

Fig. 1.6 Le diverse modalità di segnalazione cellula-cellula.


8
1
STRUTTURA CELLULARE

CAPITOLO
to proteine (di solito glicoproteine), polipeptidi o amm ine biogene alta­ Segnalazione intracellulare
mente cariche, e comprendono: i classici ormoni peptidici del sistema Esiste u n ’ampia varietà di piccole molecole che trasportano i segnali
endocrino; le citochine, prodotte principalm ente dalle cellule em atopoie­ nell’ambito della cellula, trasferendoli dalla sua origine (ad esem pio il
tiche e coinvolte nelle risposte infiam m atorie e nel rim odellam ento tissu- recettore attivato della mem brana piasmatica) ai loro bersagli (ad esem pio
tale (ad esem pio gli interferoni, le interleuchine, il fattore di necrosi il nucleo). Questi secondi messaggeri trasferiscono il segnale sotto forma
tumorale, il fattore inibente la leucemia); i fattori di crescita polipeptidici di modificazioni nella loro concentrazione locale, in base ai tassi di sintesi
(ad esempio la superfam iglia del fattore di crescita epidermale, il fattore e a quelli di degradazione da parte di specifici enzimi (ad esempio le
di crescita neuronaie, il fattore di crescita derivato dalle piastrine, la ciclasi coinvolte nella sintesi dei nucleotidi ciclici [cAMP, cGM P]) o, nel
famiglia del fattore di crescita dei fibroblasti, il fattore di crescita trasfor­ caso del calcio, in base all’attività dei canali e delle pom pe per il calcio.
mante beta e i fattori di crescita insulino-simili). I fattori di crescita Altri secondi messaggeri di natura lipidica, come il fosfatidilinositolo,
polipeptidici sono m olecole polifunzionali prodotte da e attive su un derivano dalle mem brane e possono agire nel contesto della mem brana
numero di tipi cellulari maggiore di quanto suggeriscano i loro nomi. per provocare effetti a valle. Per ulteriori considerazioni riguardo alla
Questi fattori e i loro recettori sono spesso mutati o espressi in modo complessità delle vie di segnalazione intracellulare, si veda Pollard ed
aberrante in certi tumori. La variante genica che è causa di tum ori viene Eam shaw (2007).
definita oncogene trasform ante, mentre la versione norm ale (selvaggia)
del gene è l’oncogene cellulare o proto-oncogene. Il recettore attivato
funziona come un trasduttore che genera segnali intracellulari, i quali Trasporto attraverso le membrane cellulari
sono piccoli secondi m essaggeri che diffondono con facilità (ad esempio
il calcio, il cAMP o il diacilglicerolo liposolubile della m em brana pia­ I doppi strati lipidici sono sempre più im permeabili alle molecole in
smatica) oppure complessi proteici più grandi che amplificano il segnale funzione d ell’aumentare delle loro dimensioni e della loro idrofilia. La
e lo ritrasmettono ai sistemi di controllo del bersaglio. Per ulteriori presenza di meccanismi di trasporto è quindi indispensabile per traspor­
approfondimenti sui fattori di crescita e le altre m olecole di segnalazione, tare molecole polari essenziali, come ioni, nutrienti, nucleotidi e metabo-
si veda Epstein (2003). liti di vario tipo, attraverso la membrana piasmatica e dentro o fuori dai
Alcuni molecole segnale sono idrofobiche, per cui possono attraversa­ compartimenti intracellulari legati alla membrana. Il trasporto è facilitato
re liberamente la m em brana piasmatica. Esempi classici sono gli ormoni da una varietà di proteine trasportatrici di membrana, ognuna dotata di
steroidei, gli ormoni tiroidei e la vitamina D. Gli steroidi, ad esempio, specificità per una particolare classe di molecole, ad esem pio per gli
entrano nelle cellule in maniera non selettiva, ma danno origine a una zuccheri. Le proteine di trasporto appartengono per la m aggior parte a due
risposta specifica solo in quelle cellule bersaglio che esprimono specifici classi principali, quella delle proteine canale e quella delle proteine
recettori citoplasmatici o nucleari. Anche gli stimoli luminosi attraversa­ carrier.
no la membrana piasm atica dei fotorecettori e, almeno nei bastoncelli, Le proteine canale formano nella m em brana dei pori acquosi, la cui
interagiscono con le proteine recettoriali fotosensibili legate alla mem bra­ apertura o chiusura è regolata da segnali intracellulari, ad esem pio le
na. I ligandi idrofobici vengono trasportati nel torrente sanguigno o nei proteine G per perm ettere il flusso di soluti (solitam ente ioni inorganici)
fluidi interstiziali, generalm ente legati a proteine trasportatrici, e spesso di una determ inata dim ensione e carica. Il trasporto attraverso canali
hanno un’em ivita più lunga ed effetti più duraturi sui propri bersagli ionici è sempre passivo e il flusso di ioni attraverso un canale aperto
rispetto a quello che avviene per i ligandi idrosolubili. dipende solo dal gradiente di concentrazione e dalla carica degli ioni,
Un altro gruppo di m olecole di segnalazione che può attraversare nonché dalla differenza di potenziale attraverso la m em brana. Questi
liberamente la m em brana piasmatica è rappresentato dai gas, in partico­ fattori si combinano per generare un gradiente elettrochim ico che guida
lare l’ossido nitrico. Il principale bersaglio della segnalazione a breve il flusso ionico. Le proteine canale sono utilizzate soprattutto dalle
raggio mediata dall’ossido nitrico è il muscolo liscio, che in risposta a esso m em brane piasm atiche eccitabili delle cellule nervose, il cui potenziale
si rilassa. L’ossido nitrico è rilasciato dall’endotelio vascolare come di riposo può passare transitoriam ente da circa - 8 0 mV (interno della
risultato dell’azione del sistema nervoso autonom o che innerva la parete cellula negativo) a + 4 0 mV (interno della cellula positivo) quando
vasale, e va a determinare a livello locale il rilasciam ento del muscolo vengono stim olate da un neurotrasm ettitore (com e risultato dell’apertura
liscio e la dilatazione dei vasi. Nel pene, questo meccanism o è responsa­ e successiva chiusura di canali selettivam ente perm eabili al sodio e al
bile dell’erezione. L’ossido nitrico si distingue dalle altre molecole di potassio).
segnalazione in quanto non ha una specifica proteina recettoriale: agisce Le proteine carrier legano specifici soluti, come gli aminoacidi, e li
infatti direttamente sugli enzimi che attivano la risposta intracellulare. trasportano attraverso la m em brana m ediante una serie di cambiamenti
conformazionali. Questo secondo m eccanism o è più lento rispetto al
Proteine recettoriali trasporto ionico attraverso i canali di membrana. Il trasporto mediato da
Esistono almeno 20 diverse famiglie di proteine recettoriali, ognuna delle proteine carrier può avvenire in modo passivo, m ediante diffusione sem ­
quali comprende numerose isoforme che rispondono a ligandi diversi. La plice, o attivo, contro il gradiente elettrochim ico del soluto. Pertanto, il
stragrande m aggioranza di questi recettori è costituita da proteine tran­ trasporto attivo deve essere accoppiato a una fonte energetica, come
smembrana. I m em bri di ogni fam iglia hanno in comune alcuni aspetti l’idrolisi delTATP, o il rilascio di energia da parte del contem poraneo
strutturali che possono indicare caratteristiche comuni di legame al ligan- spostamento di uno ione secondo il proprio gradiente elettrochim ico. Il
do a livello del dom inio extracellulare, dei meccanismi condivisi di cotrasporto può avvenire nella stessa direzione del soluto, nel qual caso
trasduzione del segnale a livello del dominio citoplasmatico, oppure di la proteina carrier è detta proteina di simporto, oppure in direzione
entrambi questi aspetti. La natura di un ligando correla poco sia con la opposta, quando il carrier agisce come proteina antiporto.
famiglia di proteine recettoriali a cui esso si lega e che attiva, sia con i
meccanismi di trasduzione del segnale m ediante i quali si realizza la
risposta intracellulare. Lo stesso ligando può attivare tipi di recettori
Traslocazione di proteine attraverso le membrane
estremamente diversi in cellule differenti. intracellulari
Le proteine recettoriali della superficie cellulare sono generalmente G eneralm ente, le proteine vengono sintetizzate sui ribosomi presenti nel
classificate in base alla loro connessione con uno dei tre sistemi intracel­ citoplasm a o a livello del reticolo endoplasm atico rugoso. Solo poche
lulari·; recettori legati a canali ionici, recettori accoppiati a proteine G e vengono prodotte sui ribosomi mitocondriali. Una volta sintetizzate,
recettori che si legano a sistemi enzimatici. Altri recettori non possono molte proteine rim angono nel citosol, dove svolgono le proprie funzioni.
essere perfettamente inseriti in nessuna di queste categorie. Tutti i recet­ A ltre, come le proteine integrali di m em brana o le proteine di secrezione,
tori accoppiati a proteine G conosciuti appartengono a una categoria vengono traslocate attraverso le m em brane intracellulari per subire le
strutturale di proteine che attraversano la m em brana sette volte con una modificazioni post-traduzionali ed essere indirizzate alle proprie destina­
serie di anse. Per questo, tali recettori sono conosciuti come recettori a zioni. Tutto questo avviene grazie alla sequenza segnale, un sistema di
sette domini transm em brana o, poiché le regioni transm em brana sono indirizzamento contenuto nella sequenza aminoacidica della proteina,
formate da domini ad a-elica, come recettori a sette eliche. In questa che viene riconosciuta dai recettori o dai traslocatori a livello della
ampia categoria di recettori filogeneticam ente antichi, quelli meglio co­ m em brana appropriata. In questo modo, le proteine vengono selezionate
nosciuti sono le proteine del sistem a olfattivo che legano gli odoranti, la in base alla loro sequenza segnale (o a gruppi di sequenze che si raggrup­
proteina recettoriale sensibile alla luce, la rodopsina, e molti dei recettori pano spazialm ente a costituire una zona segnale quando le proteine si
per farmaci clinicam ente utili. U na lista completa delle proteine recetto­ ripiegano e assumono la loro configurazione terziaria), così da essere
riali, dei ligandi che le attivano ed esempi delle funzioni biologiche che riconosciute e inserite nel com partim ento intracellulare di m em brana
ne derivano è presente in Pollard ed Eamshaw (2007). appropriato. 9
1
SEZIONE STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

Esocitosi ed endocitosi Fagocitosi


La fagocitosi è una proprietà di molti tipi cellulari, m a è più efficiente in
Le proteine secretive, i lipidi, le mucine, le piccole m olecole come le cellule specializzate per questa attività. I fagociti professionali dell'orga­
amine e altri prodotti cellulari destinati a essere esportati dalla cellula nismo appartengono alla linea m onocitica delle cellule emopoietiche, in
vengono trasportati fino alla m em brana piasm atica in piccole vescicole particolare ai macrofagi tissutali (si veda pag. 83). Altri fagociti efficaci
rilasciate dalla faccia trans d ell’apparato del Golgi. Questa via può essere sono i granulociti neutrofili e la maggior parte delle cellule dendritiche (si
costitutiva, in cui il trasporto e la secrezione avvengono in m aniera più o veda pag. 83), anch’esse di origine emopoietica. La fagocitosi svolge un
meno continuativa, oppure regolata da segnali esterni, come avviene nel ruolo importante nel sistema im munitario d ell’organismo, in cui il mec­
controllo della secrezione salivare da parte della stimolazione nervosa canismo ameboide di ingestione di organismi a scopo nutritivo si è evoluto
autonomica. N ella secrezione regolata, il prodotto della secrezione viene in un sistem a deputato alla rimozione dei microrganism i che invadono il
tem poraneam ente im magazzinato in vescicole o granuli secretori circon­ corpo. I macrofagi ingeriscono anche materiali particolati che includono
dati da membrana. L’esocitosi avviene grazie alla fusione della membrana la materia inorganica, come la particelle di polvere inalate, oltre ai detriti
della vescicola secretoria con la m em brana piasmatica e al conseguente derivati dalle cellule morte e agli aggregati proteici come i complessi
rilascio del contenuto vescicolare n ell’ambiente extracellulare. immuni presenti nel sangue, nelle vie aeree, negli spazi interstiziali e nelle
N elle cellule polarizzate, ad esempio la maggior parte degli epiteli, matrici connettivali.
l ’esocitosi avviene a livello della m em brana piasm atica apicale, e le La fagocitosi è un processo innescato, che inizia quando una cellula
cellule secernono nel lume di un dotto o su una superficie libera come la fagocitica si lega a una particella o a un organismo, spesso attraverso un
m ucosa dello stomaco. Negli epatociti, la bile viene secreta attraverso una processo di riconoscim ento molecolare. Tipicamente, un microrganismo
piccolissim a area della m em brana piasmatica che forma la parete del patogeno dovrebbe essere innanzitutto rivestito da anticorpi, che si legano
canalicolo biliare. Questa regione viene definita mem brana piasmatica ai recettori per il frammento Fc della m olecola anticorpale presenti su
apicale ed è il sito della secrezione esocrina, mentre la secrezione delle macrofagi e neutrofili; in questo modo il microrganism o è unito alla
proteine piasm atiche epatocitarie nel torrente sanguigno avviene a livello cellula. Tutto ciò innesca la produzione di grandi pseudopodi, che inghiot-
delle superfici basolaterali che guardano verso i sinusoidi. L’im magazzi­ tono l’organismo e lo intem alizzano, nel mom ento in cui le estrem ità degli
namento dei diversi prodotti secretori in vescicole appropriate ha luogo pseudopodi si fondono tra loro. Il processo sembra dipendere dalla moti­
nella rete trans del Golgi. La consegna delle vescicole secretorie agli lità cellulare basata sull’interazione actina-m iosina e, a differenza dell’en-
appropriati domini della m em brana piasmatica è permessa da sequenze di docitosi m ediata da recettore, è energia-dipendente. I fagosomi che si
riconoscim ento situate nelle code citoplasmatiche delle proteine di mem­ vengono a formare sono grandi quanto il corpo che inghiottono e possono
brana della vescicola. costituire una porzione considerevole del volum e della cellula fagocitarla.
Vi sono altri m eccanism i in cui la distribuzione iniziale dei prodotti A ll’interno della cellula, il fagosoma si fonde con i lisosomi, che ne
secretivi è meno selettiva, m a è poi seguita da processi selettivi di degradano il contenuto.
ritenzione (o degradazione) o rielaborazione e ridistribuzione da parte
degli endosomi. Le vescicole secretorie subiscono infine processi di
taglio, di priming (per preparare la vescicola a rispondere al segnale
C ITOPLASM A
regolatorio, nel caso in cui la secrezione sia regolazione-dipendente) e di
fusione con la m em brana piasmatica per rilasciare il loro contenuto. Il
processo di esocitosi trasporta anche le componenti integrali di mem brana Compartimenti e organizzazione funzionaleIl
alla superficie cellulare nell’ambito del norm ale turnover e del riciclaggio
della m em brana piasmatica. Tuttavia, l’eccesso di m em brana piasmatica Il citoplasma è altamente concentrato, con circa 200 m g/m l di proteine
conseguente alla fusione delle vescicole durante Tesocitosi è rapidamente (quasi il doppio della concentrazione piasmatica) che devono essere
rimosso dalla contem poranea endocitosi. organizzate precisam ente per svolgere le giuste interazioni molecolari. In
Il processo di endocitosi consiste n ell’intem alizzazione di vescicole condizioni normali si hanno livelli estremamente bassi di ioni Ca2+, alti di
derivate dalla m em brana piasmatica. Tali vescicole possono contenere: ioni K+ e bassi di ioni N a+ in confronto al fluido extracellulare, differenze
fluidi e soluti provenienti dal fluido interstiziale extracellulare (pinocito- che sono importanti per la segnalazione cellulare. Il citoplasm a è anche
si); m acrom olecole più grandi, spesso legate a recettori di superficie riducente, una condizione m antenuta da u n ’alta concentrazione di gluta-
(endocitosi m ediata da recettore); materiale particolato, inclusi microrga­ tione contenente tioli. La cellula è capace di intraprendere simultanea­
nism i o detriti cellulari (fagocitosi). La pinocitosi in genere coinvolge mente delle reazioni completam ente opposte (ad esem pio sintesi e degra­
piccole vescicole ripiene di liquido ed è una proprietà spiccata dell’endo­ dazione di proteine; crescita a u n ’estrem ità della cellula e retrazione
telio capillare, dove ad esempio vescicole contenenti nutrienti e ossigeno dall’altra) ripartendole in differenti regioni del citoplasma. Lo spartiacque
disciolti nel plasm a sanguigno vengono trasportate dal lume vàscolare alla fondamentale è lo svolgimento di reazioni ossidative nell’ambito del
m em brana piasm atica basale dell’endotelio (si veda Fig. 6.11). Anche il citoplasma riducente, permesso dalla compartimentazione di ambienti
fluido interstiziale contenente anidride carbonica disciolta è raccolto diversi delimitati da membrane. Ad esempio, il reticolo endoplasmatico
m ediante pinocitosi per essere trasportato simultaneamente nella direzio­ contiene pile di tubuli, il cui lume è simile all’ambiente extracellulare in
ne opposta attraverso la parete della cellula endoteliale ed essere infine quanto ossidante e ricco di Ca2+ rivestiti sulla faccia esterna (citoplasm a­
rilasciato nel flusso sanguigno m ediante esocitosi. Questo movimento tica) da ribosomi (reticolo endoplasmatico rugoso). I ribosomi sono
delle vescicole pinocitotiche è detto anche transcitosi. Volumi di liquidi macchine macromolecolari deputate alla sintesi delle proteine, e quelli
più grandi vengono inghiottiti dalle cellule dendritiche, ad esempio nel attaccati al RER sono impegnati a sintetizzare proteine che andranno
processo di campionamento dei liquidi interstiziali mediante macropino- incontro a modificazioni post-traduzionali (nel lume del RER, nell’appa­
citosi nella sorveglianza immunitaria per gli antigeni (si veda pag. 84). Il rato del Golgi e nelle vescicole associate) in modo da diventare adatte
fluido interstiziale viene inevitabilm ente raccolto durante Tendocitosi all’esposizione all’ambiente ossidativo extracellulare. La capacità di uti­
m ediata da recettore, nel mom ento in cui vengono intem alizzati i ligandi. lizzare l’ossigeno come fonte di energia ha svolto un ruolo chiave
L’endocitosi m ediata da recettore, detta anche endocitosi clatrina- nell’evoluzione della cellula moderna.. Ciò è stato possibile grazie a un
dipendente, inizia a livello di regioni specializzate della membrana pia­ organello, il mitocondrio, i cui i geni diversi e la doppia m em brana ne
sm atica conosciute come introflessioni rivestite da clatrina. La clatrina è suggeriscono u n ’origine quale batterio simbiotico.
una proteina che form a legam i incrociati tra i complessi di proteine L’organizzatore fondam entale del citoplasma, e quindi dell’intera cel­
recettoriali adiacenti (costituiti da adattine) per formare una struttura lula, è il citoscheletro (si veda Citoscheletro), che è composto di tre diversi
simile a un canestro che piega la m em brana in un emisfero rivolto verso elementi. I filamenti intermedi sono cavi stabili di circa 10 nm di diametro
Tintem o. Anche una gran parte, m a non tutta, della fase fluida della che conferiscono resistenza. I microfilam enti di actina (dal diam etro di 6-
pinocitosi sfrutta introflessioni rivestite da clatrina. I ligandi come la 8 nm) formano impalcature estremamente ram ificate sotto la superficie
proteina trasportatrice del ferro, la transferrina, e le lipoproteine a bassa della cellula, determinando così l ’aspetto della superficie cellulare e le sue
densità che trasportano il colesterolo si legano ai proprio recettori, che si funzioni specializzate, incluse le interazioni extracellulari com e la segna­
raggruppano nelle introflessioni rivestite da clatrina mediante u n ’intera­ lazione e l ’adesione, legandosi ai domini intracellulari rispettivam ente dei
zione con le adattine. A questo punto le introflessioni si invaginano e si recettori e delle proteine di adesione. L’im palcatura di actina sotto la
staccano dalla m em brana piasm atica intem alizzando sia il recettore che il superficie cellulare è molto labile e va incontro a formazione, ram ifica­
ligando. La processazione delle vescicole endocitotiche e del loro conte­ zione e dissoluzione in risposta ai segnali extracellulari. Proteine motrici
nuto è descritta a pagina 13. Per ulteriori approfondimenti sui meccanismi specializzate appartenenti alla fam iglia della m iosina si attaccano ai
molecolari dell’endocitosi si veda Alberts et al. (2002) o Pollard ed filamenti di actina generando le forze necessarie per il movimento delle
10 Eamshaw (2007). mem brane e per lo scambio di vescicole tra la superficie e la rete di
1
STRUTTURA CELLULARE

CAPITOLO
microtubuli. Q uest’ultim a è il cuore organizzativo della cellula ed è immagazzina ioni calcio che vengono rilasciati nel citosol per avviare la
polarizzata, il che perm ette alle proteine motrici di muoversi direzional­ contrazione dopo lo stimolo di un motoneurone alla giunzione neurom u­
mente lungo i tubuli e di consentire il traffico delle vescicole all’interno scolare (si veda pag. 67).
della cellula.
Ribosomi
Reticolo endoplasmatico
I ribosomi sono macchine macromolecolari che catalizzano la sintesi delle
Il reticolo endoplasmatico è un sistem a di canali allineati a mem brane e proteine a partire dagli aminoacidi. Sono granuli di circa 15 nm di
interconnessi tra loro, situato aH’intem o del citoplasma (Fig. 1.7). Questi diametro, composti di molecole di RNA ribosomiale (rRNA) assemblate
canali assumono varie forme, tra cui quelle di cisterne (sacchi appiattiti), in due subunità diverse. Un gran numero di proteine, soprattutto piccole
tubuli e vescicole. Le membrane dividono il citoplasm a in due comparti- e basiche, è applicato prevalentem ente sulle superfici della subunità core
menti principali. Il compartimento intramembranoso comprende lo spazio di RNA. Le subunità possono essere separate in u n ’ultracentrifuga in base
in cui i prodotti secretori vengono immagazzinati o trasportati al com ples­ al loro coefficiente di sedimentazione (S) a dare componenti 60S più
so del Golgi e quindi all’esterno della cellula. Il citosol extramembranoso grandi e componenti 40S più piccole. Sono associate a 73 proteine diverse
è formato da proteine colloidali come enzimi, carboidrati e piccole mole­ (40 nella subunità grande e 33 in quella piccola), che hanno funzioni
cole proteiche, insieme a ribosomi, acidi ribonucleici ed elementi del strutturali ed enzimatiche. Tre piccoli filamenti di rRNA estremamente
citoscheletro. avvolti (28S, 5.8S e 5S) formano la subunità maggiore, mentre un fila­
Dal punto di vista strutturale, il sistem a di canali può essere suddiviso mento (18S) si trova nella subunità minore. La loro sintesi e il loro
in reticolo endoplasmatico rugoso o granulare, che presenta ribosomi assemblaggio in subunità avvengono nel nucleolo e tale processo com ­
attaccati sulla sua superficie citosolica esterna, e reticolo endoplasmatico prende anche l’associazione alle proteine ribosomiali traslocate dalla loro
liscio o agranulare, che è privo di ribosomi. Dal punto di vista funzionale, sede di sintesi nel citoplasma. Le subunità individuali sono quindi traspor­
il reticolo endoplasmatico è compartimentalizzato in regioni specializzate tate nel citoplasma, dove restano separate tra loro quando non stanno
ognuna delle quali svolge un’unica funzione. Per ulteriori approfondi­ attivamente sintetizzando proteine.
menti, si veda Levine e Rabouille (2005). Una cellula tipica contiene milioni di ribosomi i quali possono essere
strutture solitarie, relativamente inattive, o possono form are dei gruppi
Reticolo endoplasmatico rugoso (detti poliribosomi o polisom i) attaccati all’RNA messaggero (m RNA),
Il reticolo endoplasmatico rugoso, ricoperto di ribosomi, è una sede della che traducono durante la sintesi proteica. I polisomi possono essere
sintesi proteica (Fig. 1.8). La maggior parte delle proteine passa attraverso attaccati alle membrane del reticolo endoplasmatico rugoso (si veda Fig.
le sue membrane e si accum ula nelle cisterne, sebbene alcune proteine 1.8) o possono essere liberi nel citosol, dove sintetizzano proteine desti­
integrali di membrana, ad esem pio i recettori della membrana piasmatica, nate alFutilizzo al di fuori del sistem a di compartimenti di mem brane, tra
si trovino inserite nella m em brana del reticolo endoplasmatico rugoso, cui enzimi del citosol e proteine citoscheletriche. Alcuni dei prodotti
dove poi rimangono. Dopo il passaggio attraverso il reticolo endoplasma­ citosolici includono proteine che possono essere inserite direttamente
tico rugoso, le proteine rimangono all’interno degli organelli citoplasma­ nelle m em brane (o attraverso le mem brane) di specifici organelli, come i
tici circondati da mem brana come i lisosomi, vengono incorporate in una mitocondri e i perossisomi.
nuova mem brana piasm atica o vengono secrete dalla cellula. Anche In un polisom a maturo, tutti i siti di legame dell’mRNA sono occupati
alcuni carboidrati sono sintetizzati da enzimi presenti nelle cavità del mentre i ribosom i si muovono lungo l’mRNA stesso, sintetizzando pro­
reticolo endoplasmatico rugoso e possono essere uniti alle proteine neo­ teine in base alla sua sequenza di acidi nucleici. Di conseguenza, il numero
formate (si ha la glicosilazione). Le vescicole gemm ano dal reticolo di ribosomi in un polisom a è indicativo della lunghezza della molecola di
endoplasmatico rugoso per essere trasportate nel Golgi in una fase del mRNA e quindi della dim ensione della proteina che si sta creando. Le due
processo cellulare di targeting delle proteine. subunità svolgono ruoli diversi nella sintesi proteica. La subunità 40S è il
sito di legame e traduzione d ell’mRNA. La subunità 60S è responsabile
Reticolo endoplasmatico liscio del rilascio della nuova proteina e, ove possibile, del legame al reticolo
Il reticolo endoplasmatico liscio (Fig. 1.7) è associato al metabolismo dei endoplasmatico mediante una proteina di adesione interm edia che guida
carboidrati e a molti altri processi metabolici, tra cui la detossificazione e le proteine neosintetizzate attraverso la m em brana fino nelle cisterne.
la sintesi di lipidi, colesterolo e altri steroidi. Le m em brane del reticolo La sintesi proteica sui ribosom i può essere soppressa da una classe di
endoplasmatico liscio funzionano come superfici per l’adesione di num e­ m olecole di RNA conosciuta come sm all interfering RNA (siRNA) o
rosi sistemi enzimatici, ad esem pio il citocrom o P450, che è coinvolto in RNA silenziatore. Queste m olecole sono tipicam ente lunghe 20-25 nu-
importanti meccanismi di detossificazione ed è in questo modo accessibile cleotidi e si legano (com e un com plesso proteico) a specifiche m olecole
ai suoi substrati, che generalmente sono lipofili. Queste membrane colla- di mRNA grazie alle loro sequenze complementari. C iò innesca la
borano inoltre con il reticolo endoplasmatico rugoso e con l’apparato del distruzione enzim atica d ell’mRNA o im pedisce il movimento dei ribo­
Golgi per sintetizzare nuove m em brane; le componenti proteiche, g iu ri­ somi lungo lo stesso, ostacolando quindi la sintesi delle proteine codifi­
diche e lipidiche vengono aggiunte a livello di compartimenti strutturali cate. La loro funzione norm ale può avere effetti antivirali o protettivi di
diversi. In alcune cellule sono presenti tipi di reticolo endoplasmatico altro tipo ed esiste anche la possibilità di sviluppare siRNA artificiali da
altamente specializzati. Ad esempio, nelle cellule del muscolo scheletrico utilizzare com e m ezzi terapeutici per il silenziam ento di geni correlati a
il reticolo endoplasmatico liscio (che qui è detto reticolo sarcoplasm atico) malattie.

Apparato del Golgi (complesso del Golgi)


L’apparato del Golgi è una distinta regione citoplasmatica vicina al
nucleo, che è particolarmente evidente nelle cellule secretorie quando
viene colorato con argento o altri sali metallici. L’apparato del Golgi fa
parte della via mediante la quale le proteine sintetizzate nel reticolo
endoplasm atico rugoso vanno incontro alle m odificazioni post-traduzio-
nali e vengono indirizzate alla superficie cellulare per essere poi secrete
o im magazzinate in vescicole membranose. Come avviene per il reticolo
endoplasmatico, anche il Golgi è compartimentalizzato spazialmente, in
maniera transitoria, per svolgere specifiche funzioni.
Dal punto di vista ultrastrutturale, l’apparato del Golgi è un organello
m em branoso (Fig. 1.8) costituito da una pila di num erose cisterne mem­
branose appiattite e da gruppi di vescicole che ne circondano le superfici.
Visto in sezione verticale, esso assume spesso la forma di una coppa. Le
piccole vescicole di trasporto provenienti dal reticolo endoplasm atico
rugoso, generate m ediante un processo di gem m azione, vengono captate
da una faccia del dittiosom a, la faccia cis convessa (superficie di ingresso
Fig. 1 .7 II reticolo endoplasmatico liscio con le vescicole associate. Le particelle o di formazione), dove rilasciano il proprio contenuto alla prima cisterna
dense sono granuli di glicogeno (per gentile concessione di Rose Watson, della serie m ediante fusione di membrane. Dai confini della cisterna, la
Cancer Research UK). proteina è trasportata alla cisterna successiva m ediante gem m azione di 11
1
SEZIONE STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

Fig. 1.8 L’apparato del Golgi e gli organelli funzionalmente correlati. A. Apparato del Golgi (G) adiacente al nucleo (N) (V = vescicola). B. Grande corpo residuo
(lisosoma terziario) in una cellula muscolare cardiaca (M = mitocondrio). C . Relazioni funzionali tra l’apparato del Golgi e le strutture cellulari associate.
D. Ricostruzione tridimensionale dell'apparato del Golgi in una cellula beta del pancreas che mostra pile di cisterne del Golgi a partire dalla faccia cis (rosa), attraverso
la regione intermedia (rosso, verde) fino alla rete trans del Golgi (blu, giallo, arancio-rosso); in azzurro sono evidenziati granuli immaturi di proinsulina (vescicole
condensate) e, in blu scuro, granuli maturi di insulina (cristallina). Le aeree di colore uniforme rappresentano le facce tagliate delle cisterne e delle vescicole.
E. Reticolo endoplasmatico rugoso (R), associato all’apparato del Golgi (G). A, B ed E da tessuti umani. (Parte D per gentile concessione del Dr Brad Marsh, Institute
for Molecular Bioscience, University of Queensland, Brisbane)

12
1
STRUTTURA CELLULARE

CAPITOLO
vescicole e successiva fusione, e tale processo si ripete finché non viene Endosomi tardivi
raggiunta l ’ultim a cisterna a livello della faccia trans concava (superficie Dopo un breve periodo trascorso negli endosomi precoci, i materiali
di uscita o di condensazione). Qui, le vescicole più grandi vengono possono essere trasferiti agli endosomi tardivi, che sono set di tubuli,
formate per essere consegnate ad altre parti della cellula. vescicole o cisterne situati molto più profondamente. Gli endosomi tardivi
In aggiunta a queste cisterne, ci sono altre strutture mem branose che ricevono gli enzimi lisosomiali m ediante vescicole (piccoli lisosomi)
costituiscono parte integrante dell’apparato del Golgi, denominate reti cis provenienti dall’apparato del Golgi. Il pH degli endosomi tardivi è basso
e trans del Golgi. La rete cis del Golgi è una zona di complessi canali (circa 5,0) e di conseguenza attiva le idrolasi acide lisosomiali che vanno
membranosi interposti fra il reticolo endoplasmatico rugoso e la faccia cis a degradare il contenuto d ell’endosoma. I prodotti dell’idrolisi passano
del Golgi (com plesso Golgi-reticolo endoplasmatico rugoso) che riceve e attraverso la m em brana fino al citosol oppure possono essere ritenuti
trasmette le vescicole in entrambe le direzioni. La sua funzione è quella nell’endosoma. Gli endosomi tardivi (Fig. 1.8) possono aumentare consi­
di selezionare, tra le proteine sintetizzate dal reticolo endoplasmatico derevolmente le proprie dimensioni attraverso la fusione vescicolare fino
rugoso, quelle adatte a essere consegnate tramite vescicole ai dittiosomi, a formare corpi multivescicolari e la concentrazione enzim atica può
mentre quelle inappropriate vengono ritrasportate indietro al reticolo aumentare notevolmente fino a ottenere il classico lisosoma grande e
endoplasmatico rugoso. denso descritto da Duve (1963). Tuttavia, organelli di dimensioni tanto
Anche la rete trans del Golgi, all’altro lato del dittiosoma, è una zona grandi non si ritrovano all’interno di tutte le cellule, forse perché gli
di canali di membrana interconnessi fra loro e coinvolti nella selezione endosomi tardivi spesso interagiscono molto rapidamente con i materiali
proteica. Qui, le proteine modificate in seguito a processazione nelle endocitati.
cisterne del Golgi, vengono im paccate selettivamente in vescicole e
quindi spedite a regioni diverse della cellula. L’impaccamento dipende dal Lisosomi
riconoscimento, da parte della rete trans del Golgi, di particolari sequenze I lisosomi sono corpi densi e sferoidali legati alla membrana, con un
segnale aminoacidiche, che portano le proteine a essere recintate da diametro di 80-800 nm (Fig. 1.8, Fig. 1.9), spesso contenenti inclusioni
membrane di adeguata composizione che possono poi modificare ulterior­ complesse di materiali che sono andati incontro a idrolisi (lisosomi
mente i propri contenuti, ad esem pio estraendo l ’acqua per aumentarne la secondari). Contengono idrolasi acide capaci di degradare u n’ampia va­
concentrazione o pom pando protoni all’interno della vescicola stessa per rietà di sostanze. Finora sono stati descritti più di 40 enzimi lisosomiali,
acidificarne il contenuto. Le m em brane contengono specifiche proteine tra cui proteasi, lipasi, carboidrasi, esterasi e nucleasi. Questi enzimi sono
segnale, che le possono assegnare alle vie di trasporto basate sui microtu­ altamente glicosilati e sono mantenuti a un pH basso grazie a pompe
buli, e permettono loro di agganciarsi ai bersagli appropriati in qualunque protoniche presenti nelle membrane lisosomiali.
luogo della cellula, ad esem pio la membrana piasmatica nel caso delle N elle cellule attivamente fagocitane, ad esem pio i macrofagi e i
vescicole secretorie. La formazione e la gemmazione delle vescicole alla granulociti neutrofili, i lisosomi sono numerosi e sono responsabili della
rete trans del Golgi implicano l’aggiunta di clatrina sulla sua superficie distruzione dei batteri fagocitati. In queste cellule, il fagosoma contenente
esterna, in modo da formare invaginazioni rivestite. il batterio si può fondere con diversi lisosomi. I lisosomi si trovano
Nell’ambito dell’adeguato dittiosoma, le proteine vanno incontro auna frequentem ente anche nelle cellule con un alto turnover di organelli, ad
serie di modificazioni chim iche sequenziali che erano iniziate nel reticolo esempio le cellule delle ghiandole esocrine e i neuroni. Gli organelli
endoplasmatico rugoso e tra cui rientrano: cambiamenti nei gruppi glico- vecchi sono destinati alla demolizione mediante un processo che non è
sidici, ad esempio la rimozione di mannosio e l ’aggiunta di IV-acetilglu- stato ancora del tutto compreso, ma che consiste nell’inglobamento di aree
cosamina e acido sialico; sulfurazione dei glicosamminoglicani adesi; di citoplasma contenenti interi organelli in una cisterna membranosa. Tale
fosforilazione delle proteine. Anche i lipidi formati nel reticolo endopla­ struttura si fonde quindi con i lisosomi e il suo contenuto viene rapida­
smatico vengono indirizzati all’incorporazione in vescicole. mente degradato.
Il ruolo dell’apparato del Golgi nella sintesi dei lisosomi primari è I materiali che sono stati idrolizzati nell’ambito degli endosomi tardivi
un’attività fondam entale nelle cellule che possiedono abbondanti lisoso­ e dei lisosomi possono essere completam ente degradati a prodotti solubili,
mi, così come in quelle che svolgono funzioni fagocitane. N elle cellule ad esempio aminoacidi, che vengono riciclati mediante vie metaboliche.
ghiandolari con una regione secretoria apicale, l ’apparato del Golgi si La degradazione, tuttavia, è di solito incompleta, e residuano alcuni detriti.
trova tra la superficie secretoria e il nucleo. N ei fibroblasti sono presenti U na vescicola piena di detriti è detta corpo residuo o lisosoma terziario
due o più gruppi di dittiosomi; nelle cellule epatiche sono stati trovati fino (Fig. 1.8 B) e può essere trasferita alla superficie cellulare, dove è eliminata
a 50 gruppi. L’apparato del Golgi è spesso strettamente associato al mediante esocitosi; in alternativa, può rimanere all’interno della cellula
centrosoma (una regione della cellula che contiene una coppia di centrioli come un corpo residuo inerte. A ll’interno delle cellule a lunga emivita può
e i relativi microtubuli), il che riflette 1’esistenza di un legame con il accumularsi un numero considerevole di corpi residui che spesso si fon­
sistema di trasporto vescicolare mediato da microtubuli. dono a dare grandi vacuoli densi con complesse inclusioni lamellari.
Poiché i loro contenuti hanno spesso una pigmentazione scura, essi posso­
Endosomi, lisosomi, proteasomi e perossisomi*Il no cambiare il colore del tessuto: nei neuroni, ad esempio, il prodotto finale
della digestione lisosomiale, la lipofuscina (neuromelanina o pigmento
Il sistema endosom iale di vescicole prende origine da piccole vescicole senile), dà ai cervelli di età avanzata una colorazione bruno-giallastra.
endocitiche (vescicole e caveole rivestite da clatrina) o da fagosomi e Gli enzimi lisosomiali possono anche essere secreti - spesso come
vescicole macropinocitotiche più grandi che la cellula capta d all’esterno. parte di un processo che va a modificare la matrice extracellulare, come
L’endocitosi clatrina-dipendente ha luogo a livello di zone specializzate si riscontra nell’erosione osteoclastica dell’osso (si veda pag. 95). Un
della membrana piasm atica chiam ate invaginazioni rivestite; questo m ec­ rilascio abnorme di tali enzimi può causare danno tissutale, come avviene
canismo viene utilizzato anche per intem alizzare i ligandi legati alle in alcuni tipi di artrite.
molecole recettoriali di superficie ed è detto altresì endocitosi mediata da Alcuni farmaci, ad esem pio il cortisone, possono stabilizzare le m em ­
recettore. Le caveole (piccole cavità) sono vescicole strutturalmente di­ brane lisosomiali e possono quindi inibire molte attività lisosom iali, tra
stinte utilizzate soprattutto dalle cellule dell’endotelio e del muscolo cui la secrezione di enzimi e la fusione con le vescicole fagocitiche.
liscio, dove sono coinvolte nella transcitosi, nella trasduzione del segnale
e probabilmente in altre funzioni. Per ulteriori approfondimenti sull’argo- Malattie da accumulo lisosomiale
mentò, si veda Pollard ed Eamshaw (2007). Laddove alcuni degli enzimi lisosom iali siano difettosi a causa di m uta­
Il sistema endocitico è funzionalm ente correlato a una seconda serie zioni geniche, i materiali che essi norm alm ente degradano si vanno ad
di strutture m em branose, i lisosomi. 1 lisosomi contengono idrolasi acide, accum ulare all’interno degli endosomi tardivi e dei lisosomi. M olte delle
che processano o degradano i materiali esogeni (si parla di eterofagia), e malattie da accum ulo lisosom iale sono conosciute e tra queste rientra, ad
gli organelli intracellulari che sono esauriti, danneggiati o non più neces­ esempio, la malattia di Tay-Sachs, in cui il deficit di u n ’esosaminidasi
sari (autofagia). Grazie al continuo scambio di vescicole tra questo siste­ porta all’accum ulo di un ganglioside nei neuroni, portando alla morte
ma e il complesso Golgi-reticolo endoplasmatico rugoso, il sistema endo- durante l’infanzia. N ella sindrome di Hurler, un difetto nel metabolismo
somiale/lisosomiale è rifornito di enzim i idrolitici e il Golgi riceve le di alcuni mucopolisaccaridi causa l’accumulo di grandi ammassi di m a­
vescicole svuotate che devono essere ricaricate. Una volta intemalizzate, trice nel tessuto connettivo, alterando la crescita di molte parti corporee.
le vescicole endocitiche perdono il proprio rivestim ento di adattina e
clatrina e si fondono con una cisterna tabulare detta endosom a precoce, Proteasomi
dove le molecole recettoriali rilasciano i propri ligandi. La m em brana e i La proteolisi intracellulare avviene mediante due vie, una m ediata dai
recettori provenienti dall’endosom a precoce possono essere riciclati sulla lisosomi e l’altra dai proteasomi. I proteasomi delle cellule eucariotiche
superficie cellulare com e vescicole esocitiche. sono complessi non mem branosi, a forma di grandi barili, composti di 13
1
STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE
SEZIONE
circa 28 subunità proteiche diverse che formano una struttura ad anello rose e complesse nelle cellule ad alto tasso metabolico, ad esempio le
altamente organizzata (anello 20S) sia nel citoplasma che nel nucleopla- cellule del muscolo cardiaco. La perm eabilità delle due membrane mito-
sma. I siti attivi si trovano sulla superficie interna del barile; le aperture condriali è molto diversa: la m em brana esterna è liberam ente permeabile
alle estremità limitano l ’accesso ai substrati di questi siti. I proteasomi a molte sostanze per la presenza di grandi canali aspecifici formati da
degradano le proteine, incluse quelle non ripiegate e destinate alla degra­ proteine (le porine), mentre la m em brana interna è perm eabile solo a un
dazione mediante ubiquitina, e svolgono un ruolo im portante nel clivag­ range ristretto di molecole. L a presenza di cardiolipina, un fosfolipide,
gio degli antigeni intracellulari (ad esempio quelli derivati dalle infezioni nella m em brana interna può contribuire a tale im perm eabilità relativa.Il
virali) allo scopo di presentarli alle cellule effettrici del sistema immune. La m atrice m itocondriale è un ambiente acquoso che contiene una
varietà di enzimi e filamenti di DNA mitocondriale con la capacità di
Perossisomi trascrivere e tradurre un unico set di geni m itocondriali (m RNA e RNA
1 perossisomi sono vacuoli circondati da una m em brana di circa 0,5-0,15 transfer mitocondriali, ribosomi m itocondriali con rRNA). Il DNA forma
pm, presenti in tutti i tipi di cellule nucleate, che contengono spesso un u n ’ansa chiusa di circa 5 pm ; in ogni m itocondrio sono presenti numerose
core denso o un interno cristallino composto soprattutto di alte concentra­ copie identiche. Il rapporto tra le basi si differenzia da quello del DNA
zioni deH’enzima urato ossidasi. Grandi perossisomi (0,5 pm ) sono parti­ nucleare e anche le sequenze di RNA differiscono nell’esatto codice
colarmente numerosi negli epatociti e nelle cellule tubulari renali. I genetico utilizzato per la sintesi proteica.
perossisomi sono im portanti nella detossificazione ossidativa di diverse A lm eno 13 enzimi della catena respiratoria della m atrice e della
sostanze captate o prodotte dalla cellula, tra cui F etanolo e la formaldeide. m em brana interna vengono codificati dal piccolo num ero di geni del DNA
L’ossidazione è portata avanti da numerosi enzimi, inclusi la D-aminoa- mitocondriale. La stragrande m aggioranza delle proteine mitocondriali è
cido ossidasi e Turato ossidasi, che generano perossido di idrogeno come codificata da geni nucleari, assem blata nel citosol e quindi inserita attra­
fonte di ossigeno molecolare. Quantità eccessive di perossido di idrogeno verso canali speciali nelle m em brane mitocondriali, fino a raggiungere le
vengono processate dall’enzim a catalasi. I perossisomi ossidano anche gli proprie destinazioni. I loro lipidi di m em brana vengono sintetizzati nel
acidi grassi m ediante (S-ossidazione. reticolo endoplasmatico.
La formazione dei perossisomi è un processo atipico, in quanto essi I ribosomi mitocondriali sono più piccoli e piuttosto diversi da quelli
sembrano derivare dalla crescita e successiva divisione di perossisomi già del resto della cellula, e (insieme agli acidi nucleici mitocondriali) asso­
esistenti. Le loro proteine interne, inclusi gli enzimi ossidativi, passano migliano a quelli dei batteri. Questa som iglianza è alla base della teoria
direttamente nel citosol attraverso canali presenti nelle loro membrane, secondo la quale gli antenati dei mitocondri erano batteri aerobi che
piuttosto che mediante Tim paccamento a livello del reticolo endoplasma- contraevano relazioni di simbiosi con le cellule eucariote incapaci di
fico rugoso e dell’apparato del Golgi. Questi aspetti si ritrovano anche nei metabolizzare l’ossigeno prodotto dalle piante primitive. Poiché i mito-
mitocondri, sebbene le proteine perossisomiali siano interamente codifi­ condri si formano solo a partire da altri già esistenti, ne consegue che tutti
cate nel nucleo. Alterazioni genetiche nella biogenesi dei perossisomi si i mitocondri presenti nell’organismo discendono da quelli presenti nel
riscontrano nella sindrome di Zellweger e com prendono mutazioni geni­
che di una proteina di trasporto degli enzimi perossisomiali. Nei soggetti
omozigoti, ciò risulta in genere fatale poco dopo la nascita.

M itocondri Il
I mitocondri sono organelli circondati da m em brana (Fig. 1.9) e costitui­
scono la fonte principale di energia chim ica nella maggior parte delle
cellule. I mitocondri sono la sede del ciclo dell’acido citrico (detto anche
ciclo di Krebs o dell’acido tricarbossilico) e della catena di trasporto
elettronico (con i citocrom i) m ediante i quali le molecole organiche
complesse vengono ossidate ad anidride carbonica e acqua. Questo pro­
cesso fornisce l ’energia necessaria per la produzione di ATP a partire da
ADP e fosfato inorganico (la fosforilazione ossidativa). I diversi enzimi
del ciclo dell’acido citrico sono localizzati nella matrice mitocondriale,
mentre quelli del sistem a dei citocromi e della fosforilazione ossidativa si
trovano soprattutto a livello della m em brana mitocondriale interna. Oggi
si sa che in molti tessuti, soprattutto nel muscolo liscio, i mitocondri
svolgono un ruolo importante anche nella segnalazione cellulare, soprat­
tutto per quanto che riguarda Tomeostasi del calcio intracellulare. Sono
anche i maggiori produttori di specie reattive dell’ossigeno e di stress
ossidativo e sono coinvolti nelTattivazione dell’apoptosi.
Il numero di mitocondri in una particolare cellula riflette la sua gene­
rica richiesta di energia: negli epatociti, ad esempio, potrebbero esservene
più di 2000, mentre nei linfociti inattivi in genere sono molto pochi. Gli
eritrociti maturi sono completam ente privi di mitocondri. Le cellule con
pochi mitocondri in genere contano molto sulla glicolisi per il rifornim en­
to energetico; tra queste rientrano anche cellule molto attive, come ad
esempio le fibre del muscolo scheletrico a rapida contrazione, che sono
capaci di funzionare rapidamente, m a solo per un tem po limitato. I
mitocondri appaiono al m icroscopio elettronico come lunghi bastoncini
sottili presenti nel citoplasma della maggior parte delle cellule, soprattutto
di quelle ad alto tasso metabolico, ad esempio le cellule secretorie delle
ghiandole esocrine. N elle cellule viventi, i mitocondri cambiano conti­
nuam ente forma e posizione, si moltiplicano per crescita e successiva
divisione e possono anche andare incontro a fusione.
A l m icroscopio elettronico, i mitocondri in genere appaiono come
corpi rotondeggianti o ellittici lunghi 0,5-2,0 pm. Ogni mitocondrio è
delim itato da due unità di membrana, una esterna e una interna, separate
da uno spazio variabile detto spazio intermembranoso. Il lum e è circon­
dato dalla m em brana interna e contiene la matrice mitocondriale. La
m em brana esterna è liscia e qualche volta si attacca ad altri organelli, in
particolare ai microtubuli. La membrana interna è profondamente ripie­
gata a formare invaginazioni tubulari trasversali o longitudinali, le creste, Fig. 1.9 A. Mitocondri nel muscolo cardiaco umano. Le creste ripiegate (frecce)
grazie alle quali l ’area della superficie di m em brana è relativamente proiettano nella matrice dalla membrana mitocondriale interna.
ampia. La forma dei mitocondri, così come la forma e l ’organizzazione B. Localizzazione delle particelle elementari che associano reazioni di
14 delle creste, varia a seconda del tipo cellulare. Le creste sono più num e­ ossidazione e di fosforilazione.
1
STRUTTURA CELLULARE

CAPITOLO
citoplasma dell’ovulo fecondato. È stato anche dimostrato che i mitocondri Filamenti di actina (microfilamenti)
sono di origine materna, poiché i mitocondri dello spermatozoo general­ I filamenti di actina sono filamenti flessibili con una larghezza di 6-8 nm
mente non vengono incorporati n ell’ovulo al momento della fecondazione. (Fig. 1.10) e una sezione trasversa compatta. N ell’ambito della maggior
I mitocondri (come anche le variazioni e le mutazioni genetiche mitocon- parte dei tipi cellulari, l’actina è la proteina più abbondante e in alcune
driali) vengono pertanto trasmessi solo attraverso la linea femminile. cellule mobili la sua concentrazione può superare i 200 pM (10 mg di
I mitocondri sono distribuiti nel contesto della cellula in base al proteina per mi di citoplasma). I filamenti sono formati dalla polim eriz­
fabbisogno energetico regionale, ad esem pio vicino alle radici delle ciglia zazione ATP-dipendente di monomeri di actina (con una massa m oleco­
degli epiteli ciliati, nel dominio basale delle cellule dei tubuli contorti lare di 43 kDa) in una caratteristica forma lineare in cui le subunità sono
prossimali della corteccia renale (dove ha luogo un notevole trasporto organizzate in una singola elica stretta in cui la distanza tra i giri è di 13
attivo) e attorno all’estrem ità prossim ale del flagello negli spermatozoi, e subunità. La forma polimerizzata è detta actina F (actina fibrillare) mentre
possono essere coinvolti in reazioni m etaboliche tessuto-specifiche: i quella non polimerizzata è l ’actina G (actina globulare). Ogni monomero
mitocondri delle cellule epatiche, ad esempio, contengono vari enzimi per ha una struttura asimmetrica. Quando i monomeri polimerizzano, confe­
la produzione di urea. Inoltre, num erose malattie genetiche dei mitocondri riscono una polarità definita al filamento: l’estremità positiva favorisce
interessano esclusivam ente particolari tessuti, come ad esem pio le m io­ rag g iu n ta di monomeri, mentre quella negativa ne favorisce il distacco.
patie mitocondriali (che colpiscono il muscolo scheletrico) e le neuropatie La miosina si lega all’actina filam entosa secondo un angolo in modo da
mitocondriali (che interessano il tessuto nervoso). Per ulteriori approfon­ assumere l’aspetto di una serie di punte di freccia rivolte verso l ’estremità
dimenti, si veda G raff et al. (2002). negativa del filamento, mentre i barbigli sono orientati verso l’estremità
positiva. Tra l’actina G e l’actina F esiste un equilibrio dinamico: nella
Organelli citosolici maggior parte delle cellule si stima che il 50% dell’actina sia in forma
polimerizzata.
II citosol acquoso circonda gli organelli mem branosi descritti nei paragra­
fi precedenti e contiene anche vari organelli non membranosi, tra cui Proteine leganti l’actina
ribosomi liberi, un sistem a di proteine filam entose detto citoscheletro e U n’ampia varietà di proteine leganti l ’actina è in grado di modificare la
altre inclusioni, come i granuli di accum ulo (ad esempio di glicogeno) e forma dell’actina alFintem o della cellula. Queste interazioni sono fonda-
i vacuoli lipidici. mentali per l ’organizzazione del citoplasma e per determinare la forma
cellulare. Le proteine leganti l’actina possono essere classificate in prote­
Vacuoli lipidici ine che formano i fasci, proteine che formano il gel e proteine che
I vacuoli lipidici sono corpi sferici di dimensioni variabili che sono stati separano i filamenti.
ritrovati in m olte cellule, m a che sono presenti in numero abbondante Le proteine che formano i fasci legano insiem e i filam enti di actina in
soprattutto negli adipociti (o lipociti) del tessuto connettivo adiposo. Non allineam enti longitudinali per formare cavi o strutture del core. I fasci
appartengono al sistem a cellulare di vacuoli legato al Golgi. Non sono possono essere poco distanziati, ad esem pio nei microvilli e nei filopodi,
circondati da membrana, ma sono goccioline di lipidi sospese nel citosol. dove filamenti paralleli sono legati tra loro a formare fasci rigidi orientati
Nelle cellule specializzate per l’immagazzinamento lipidico i vacuoli nella stessa direzione. Tra le proteine che svolgono questa funzione si
raggiungono gli 80 pm e oltre di diametro. trovano la fimbrina e la viilina (classificate anche com e proteine che
I vacuoli lipidici sono spesso circondati da filamenti citoscheletrici che separano i filamenti). A ltre proteine form anti fasci di actina formano
contribuiscono a stabilizzarsi nella cellula e a prevenirne la fusione con fasci di filam enti più allentati che corrono in direzioni antiparallele
le membrane di altri organelli, inclusa la m em brana piasmatica. Funzio­ rispetto alle loro estrem ità positive e negative. Tra queste rientrano la
nano negli adipociti come depositi di energia chimica, isolatori termici e m iosina II, che forma legami incrociati dotati di attività m otrice ATP-
assorbono anche gli insulti meccanici. In molte cellule, possono rappre­ dipendente e consente agli adiacenti filam enti di actina di scivolare gli
sentare i prodotti terminali di altre vie metaboliche, ad esem pio nelle uni sugli altri nonché di cambiare la form a della cellula o (se i fasci di
cellule che sintetizzano steroidi, dove costituiscono una componente actina sono ancorati all’interno della cellula) di m antenere un certo grado
fondamentali del citoplasma. Possono anche essere secreti, come avviene di rigidità attiva.
nell’epitelio alveolare della m am mella allattante. Le proteine formanti gel, come la filamina, interconnettono filamenti
adiacenti di actina per produrre reticoli filamentosi lassi (gelatine) com ­
Citoscheletro posti da actina F orientata in modo casuale. Queste reti si ritrovano spesso
II citoscheletro è un sistem a di proteine filam entose intracellulari di nelle regioni corticali esterne delle cellule, ad esempio nei fibroblasti, e
diverse forme e dimensioni che, spesso interconnesse, formano una com ­ formano una regione sem irigida da cui è esclusa la maggior parte degli
plessa rete attraverso il citoplasma. Fornisce un supporto meccanico, organelli. Le proteine che separano i filamenti, come la gelsolina e la
mantiene la forma e la rigidità cellulare e rende le cellule capaci di severina, legano i filamenti di actina F e li separano tra loro, determinando
assumere forme estrem am ente asimm etriche o irregolari, come avviene profondi cambiamenti nel citoscheletro di actina e nel suo legam e alla
ad esempio nei neuroni. Il citoscheletro svolge un ruolo importante nel superficie cellulare.
determinare la polarizzazione strutturale e i diversi domini funzionali Altre classi di proteine leganti l ’actina collegano l’actina del citosche­
nell’ambito della cellula. Fornisce anche un supporto m eccanico alle letro alla membrana piasm atica sia direttamente che indirettam ente attra­
proiezioni della superficie cellulare come i microvilli e le ciglia, e li verso una varietà di proteine associate alla membrana. Queste ultime
ancora nel citoplasma. possono formare collegamenti anche alla matrice extracellulare per mezzo
II citoscheletro m antiene specifici organelli in particolari siti cellulari, di proteine transmembrana. Tra queste, le proteine meglio conosciute
ad esempio l ’apparato del Golgi è vicino al nucleo e al reticolo endopla- sono rappresentate dalla fam iglia delle molecole spettrino-simili, che
smatico e i mitocondri sono vicini alle sedi che richiedono energia. Più possono legarsi all’actina o tra loro o a varie proteine associate alla
specificamente, il citoscheletro è correlato con la motilità, sia n ell’ambito m em brana per creare reti di sostegno sotto la m em brana piasmatica. I
della cellula (ad esem pio lo spostamento di vescicole e m acromolecole tra difetti presenti in queste m olecole sono associati a un certo num ero di
i diversi siti citoplasm atici o il movimento dei cromosomi durante la malattie ereditarie (si veda Bennett e H ealy 2008). La spettrina è stata
mitosi), sia dell’intera cellula (ad esem pio nella m orfogenesi embrionale trovata negli eritrociti e m olecole strettamente correlate sono presenti in
o nella migrazione chem iotattica dei leucociti). U na delle funzioni più molte altre cellule; ad esempio, la fodrina si trova nelle cellule nervose e
altamente sviluppate e specializzate del citoscheletro si ritrova nella la distrofina è presente nelle cellule m uscolari, dove lega l ’apparato
contrattilità delle cellule muscolari. contrattile alla matrice extracellulare mediante proteine integrali di mem­
La lista delle proteine strutturali del citoscheletro è ampia e in continua brana. Proteine come l ’anchirina (anch’essa legante direttamente l’acti­
espansione. Le principali strutture filam entose ritrovate in cellule non na), la vincolina, la talina, la zixina e la paxillina collegano (direttamente
muscolari sono i microfilam enti (actina), i microtubuli (tubulina) e i o indirettam ente) le proteine leganti l ’actina con le proteine integrali della
filamenti intermedi (raggruppamenti di proteine filamentose intermedie m em brana piasm atica come le integrine e determinano adesione focale.
specifiche per il tipo cellulare). A ltre componenti im portanti sono rappre­ La m iosina I e altre miosine non convenzionali collegano i filamenti di
sentate dalle proteine che si legano ai principali tipi filamentosi per actina a strutture membranose, incluse la m em brana piasm atica e le
collegarli o per generare il movimento. Tra queste rientrano le proteine membrane di trasporto vescicolare. La tropomiosina, u n ’importante pro­
leganti l’actina come la miosina, che in alcune cellule si possono assem­ teina regolatrice delle fibre muscolari, è presente anche in cellule non
blare a dare filamenti spessi, e le proteine associate ai microtubuli. muscolari, dove la sua funzione prim aria è probabilm ente quella di
Patologie che coinvolgono anorm alità del citoscheletro sono descritte in stabilizzare i filamenti di actina contro la depolimerizzazione. Per ulteriori
Ramaekers e Bosman (2004). approfondimenti, si veda Pollard ed Eam shaw (2007). 15
STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

Fig. 1.10 Citoscheletro. m iosina formano filamenti bipolari spessi 15 nm. Dal m om ento che questi
A. Micrografia a filamenti presentano un arrangiam ento asimm etrico delle proprie subuni­
immunofluorescenza tà, la zona centrale ne è priva. Nel muscolo liscio, le m olecole formano
di microfilamenti di .nastri più spessi e appiattiti e sono orientate in direzioni diverse sulle due
a-actina (verde) in cellule facce del nastro. Queste disposizioni hanno im portanti conseguenze sulle
muscolari lisce delle vie caratteristiche della forza contrattile dei diversi tipi di cellule muscolari.
aeree umane in coltura. Tra le molecole correlate si trova la sottofam iglia della miosina I
La vincolina (rosso), contenente m olecole a una sola testa e con code di lunghezza variabile.
una proteina che lega Le funzioni della m iosina I includono il movimento delle membrane
l’actina, è localizzata nell’endocitosi, la formazione di m icrospike nei coni di crescita neurona­
alle estremità di fasci ie, lo scivolam ento actina-actina e l’adesione dell’actina alle membrane,
di filamenti di actina; ad esem pio a quelle dei microvilli. La m iosina V è im plicata nei movi­
i nuclei sono blu (per menti degli organelli m em branosi sui filamenti di actina. Così, ad esem­
gentile concessione del pio, le vescicole scorrono lungo l ’actina F in maniera simile al movimento
Dr T Nguyen, del Prof. J della chinesina e della dineina correlata lungo i microtubuli. Sono state
Ward e del Dr SJ Hirst, rilevate anche altre miosine, m a la rilevanza della loro diversità non è
Kings College London). ancora pienam ente compresa.
B. Micrografia
a immunofluorescenza Altri filamenti sottili
di filamenti intermedi In varie cellule è presente un gruppo eterogeneo di strutture filam entose
di cheratina (verde) con diametri di 2-4 nm. Le due forme più ampiamente studiate, la titina e
in cheratinociti umani la nebulina, costituiscono circa il 13% delle proteine totali del muscolo
in coltura. Le giunzioni scheletrico. Esse sono fra le più grandi m olecole conosciute e il peso delle
desmosomiali sono loro subunità è di circa 106; le m olecole native sono lunghe circa 1 pm.
evidenziate mediante La struttura, simile a grani ripetuti, conferisce loro proprietà elastiche che
anticorpi rivolti contro la sono im portanti per il funzionamento effettivo del muscolo e, probabil­
desmoplachina (rosso). mente, anche per il funzionamento di altre cellule.
I nuclei sono colorati in
blu (Hoechst) (per gentile Filamenti intermedi
concessione del Prof. Dr I filamenti intermedi sono spessi circa 10 nm e sono formati da gruppi
WW Franke, German eterogenei di proteine filamentose. Si trovano in diversi tipi cellulari e
Cancer Research sono spesso presenti in grandi quantità laddove è necessaria resistenza
Centre, Heidelberg). strutturale (Fig. 1.10 B, C) oppure per fornire im palcature per l’adesione
C . Micrografia di altre strutture. E probabile che funzioni dei filam enti interm edi più
elettronica di un nervo complesse e non m eccaniche collegate a malattie um ane siano ancora da
umano che mostra scoprire (si veda Toivola et al. 2005). Poiché i filam enti interm edi di
i microtubuli (piccole diverse classi m olecolari sono caratteristici di particolari tessuti o livelli
strutture vuote in di maturazione, costituiscono degli im portanti indicatori dell’origine
sezione, freccia lunga) cellulare o dei gradi di differenziazione e hanno un grande valore
nella sezione trasversa di n ell’istopatologia.
un assone (A), avvolto da Delle diverse classi di filamenti intermedi, la cheratina (citocheratina)
una cellula di Schwann si trova negli epiteli, dove i filamenti di cheratina sono sempre composti
non mielinizzante (S). di un uguale rapporto di cheratina di tipo I (acida) e di tipo II (basica o
I filamenti intermedi neutra). Si conoscono circa 20 tipi di cheratina acida e altrettanti di
neuronali cheratina basica/neutra. N ell’ambito d ell’epidermide, l’espressione delle
(neurofilamenti) sono combinazioni di eterodimeri di cheratina varia a mano a mano che i
rappresentati dalle cheratinociti m aturano durante il loro spostamento dagli strati basali a
sagome compatte, quelli superficiali. Si conoscono alterazioni genetiche delle cheratine che
elettrondense, alterano la stabilità meccanica degli epiteli. L’epidermolisi bollosa sem­
anch’esse in sezione plice, ad esempio, provoca la lisi delle cellule epidermiche basali e la
trasversa (freccia corta). formazione di vesciche cutanee dopo un traum a meccanico. E causata da
difetti nei geni che codificano per le cheratine 5 e 14, che determinano
instabilità del citoscheletro e quindi fragilità cellulare nelle cellule basali.
Quando sono interessate le cheratine 1 e 10, le cellule dello strato spinoso
dell’epidermide vanno incontro a lisi, determinando la formazione di
Miosine: le proteine motrici vescicole intraepidermiche che si riscontra nell’ipercheratosi epidermoli-
La famiglia dei microfilamenti di miosina viene spesso classificata in una tica. Per una rassegna, si veda Porter e Lane (2003).
distinta categoria di proteine motrici. Le proteine di miosina hanno una La vim entina si trova nelle cellule m esenchim a-derivate del tessuto
testa globulare formata da una catena pesante e una leggera. La catena connettivo, la desm ina si trova nelle cellule muscolari, le proteine acide
pesante possiede una coda ad a-elica di lunghezza variabile. La testa ha gliali fibrillari si trovano nelle cellule girali e la periferina si trova negli
u n ’attività ATPasica e ha la capacità di legarsi ai filamenti di actina, per assoni periferici: I neurofilamenti sono i principali elem enti citocheletrici
spostarsi lungo gli stessi: è questa la base del funzionamento della miosina nei neuroni, soprattutto negli assoni (Fig. 1.10 C), dove sono la proteina
com e proteina motrice. La classe meglio conosciuta è la miosina II, che prevalente. Si tratta di eteropolimeri di proteine neurofilam entose di
si trova nel muscolo e in molte cellule non muscolari. Le sue molecole basso, medio e alto peso molecolare; la forma a basso peso m olecolare è
possiedono due teste e due code, intrecciate a formare una lungo baston­ sempre presente in combinazione sia con i neurofilamenti a medio peso
cello. I bastoncelli si possono legare tra loro per formare filamenti lunghi molecolare sia con quelli ad alto peso molecolare. Accum uli abnormi di
e spessi, come quelli che sono stati individuati nelle fibre del muscolo neurofilamenti (grovigli neurofibrillari) sono un aspetto caratteristico di
liscio e striato, nelle cellule mioepiteliali e nei miofibroblasti. Le molecole numerose condizioni neuropatologiche.
di m iosina II si possono anche assemblare in gruppi più piccoli, soprat­ A ltre proteine dei filamenti intermedi includono la nestina, una mole­
tutto dimeri, che formano legami incrociati con singoli filamenti di actina cola che assomiglia ai neurofilamenti che formano i filamenti intermedi
delle fibre di resistenza e con altri allineamenti di actina F. Lo scorrimento soprattutto nelle cellule fusate neuroectoderm iche. L e lam ine nucleari
ATP-dipendente della miosina sull’actina è la base della contrazione sono filamenti intermedi che rivestono la superficie interna dell’involucro
muscolare e dell’estensione dei fasci di microfilamenti, come si osserva nucleare di tutte le cellule nucleate, forniscono u n ’intelaiatura meccanica
nella m otilità cellulare o nella contrazione dell’anello di actina e miosina per il nucleo e funzionano come siti di attacco per una serie di proteine
intorno al solco di clivaggio delle cellule in divisione. I sottotipi di che organizzano la crom atina alla periferia del nucleo. Si tratta di strutture
miosina II conosciuti sono molti: si assemblano in modo diverso e hanno insolite, in quanto formano reti anastomotiche irregolari piuttosto che
diverse proprietà meccaniche. N el muscolo scheletrico, le molecole di fasci lineari.
1
STRUTTURA CELLULARE

CAPITOLO
Il modo esatto in cui i filamenti intermedi polimerizzano a formare formano ponti incrociati tra microtubuli adiacenti o tra microtubuli e altre
filamenti lineari è molto più complesso di quello della tubulina o dell’acti- strutture come i filamenti intermedi, i mitocondri e la m em brana piasm a­
na, e non è stato ancora completamente descritto. Le singole proteine del tica. Le proteine associate ai microtubuli che si trovano nei neuroni
filamento intermedio sono catene con una regione centrale ad a-elica comprendono: le M AP 1A e 1B, che sono presenti nei dendriti e negli
affiancata da entrambi i lati a domini non elicoidali. Le proteine si associa­ assoni neuronali; le M AP 2A e 2B, che si ritrovano principalmente nei
no come dimeri avvolti a spirale che formano corti bastoncelli lunghi circa dendriti; e la tau, che si trova solo negli assoni. MAP 4 è la principale
48 nm. Questi ultimi si assemblano in coppie in formazioni sfalsate antipa­ proteina associata ai microtubuli in molti altri tipi cellulari. Le proteine
rallele a dare tetrameri solubili, otto dei quali si associano lateralmente e si strutturali associate ai microtubuli sono implicate nella formazione dei
attorcigliano per formare il filamento intermedio, simile a una corda lunga microtubuli, nel loro mantenim ento e nella loro distruzione e hanno quindi
10 nm. Le 32 a-eliche parallele conferiscono ai filamenti la loro resistenza u n ’im portanza considerevole nella m orfogenesi cellulare, nella divisione
alla tensione. Tuttavia, a differenza dell’actina e della miosina, la disposi­ mitotica, nonché nel mantenim ento e nella modulazione della forma
zione antiparallela dei dimeri dà luogo a una proteina filamentosa priva di cellulare. Le proteine associate ai microtubuli connesse con la motilità
polarità intrinseca. Le regioni non avvolte a spirale delle subunità proietta­ sono presenti nelle situazioni in cui il movimento avviene sulla superficie
no verso l ’esterno come braccia laterali che possono collegare i filamenti dei microtubuli, ad esempio il trasporto di vescicole citoplasmatiche, il
intermedi in fasci o li possono attaccare ad altre strutture. L’esistenza di piegam ento di ciglia e flagelli e alcuni movimenti dei fusi mitotici. Esse
diverse combinazioni di subunità proteiche nell’ambito di un solo filamen­ includono una grande fam iglia di proteine motrici, tra cui le meglio
to è la base della loro diversità funzionale. Nelle cellule viventi è stato conosciute sono le dineine e le chinesine. U n ’altra proteina, la dinamina,
dimostrato che esse sono strutture piuttosto dinamiche, probabilmente è coinvolta n ell’esocitosi. Le proteine del cinetocore si assemblano al
come conseguenza di una fosforilazione reversibile. centromero cromosomico durante la mitosi e la meiosi e si attaccano
(attaccandosi così ai crom osomi) ai microtubuli del fuso. Alcune delle
Microtubuli proteine del cinetocore sono responsabili dei movimenti cromosomici
I microtubuli sono polimeri di tubulina con la forma di cilindri vuoti, n ell’anafase della mitosi e della meiosi.
relativamente rigidi, di circa 25 nm di diametro e di lunghezza variabile Tutte queste proteine associate ai microtubuli si legano ai microtubuli
(fino a 70 pm nei flagelli degli spermatozoi). Sono presenti nella maggior e scorrono attivam ente lungo le loro superfici oppure prom uovono l’as­
parte di tipi cellulari e sono particolarmente abbondanti nei neuroni (Fig. semblaggio o il disassem blaggio dei microtubuli. Le chinesine e le dineine
1.10 C), nei leucociti e nelle piastrine. Sono il costituente principale del possono attaccarsi alle m em brane come quelle delle vescicole di trasporto
fuso mitotico nelle cellule in divisione. Fanno parte anche della struttura e contem poraneam ente trasportarle lungo i microtubuli per distanze con­
della ciglia, dei flagelli e dei centrioli. siderevoli, consentendo così l ’indirizzamento selettivo dei m ateriali nella
Esistono due classi principali di tubulina: F a - e la (1-tubulina. Prima cellula. Tali movimenti avvengono in entrambe le direzioni lungo i mi­
dell’assemblaggio dei microtubuli, le tubuline sono associate in dimeri crotubuli. La motilità chinesina-dipendente è di solito rivolta verso
con una m assa molecolare complessiva di 100 kD a (50 kD a Luna). Ogni l ’estremità positiva dei microtubuli, ad esem pio dal corpo cellulare verso
subunità proteica è larga circa 5 nm ed è disposta secondo il suo asse i terminali assonici nei neuroni, e lontano dal centrosoma nelle altre
maggiore in file dritte di tubuline a e (S alternate a formare dei protofila­ cellule. I movimenti correlati alla dineina avvengono invece nella direzio­
menti. Tipicamente, 13 protofilamenti (il numero può variare da 11 a 16) ne opposta, quindi verso l’estremità negativa dei microtubuli. Le dineine
si associano in anelli per formare la parete di un microtubulo cilindrico formano anche le braccia dei microtubuli periferici nelle ciglia e nei
vuoto. Ogni fila longitudinale è leggermente disallineata rispetto a quella flagelli, dove formano ponti incrociati dinam ici con le coppie di m icrotu­
vicina, così che quando un microtubulo viene visto lateralmente appare buli adiacenti. Quando queste dineine legate provano a muoversi, le forze
come una spirale di subunità alternate di tubuline a e p. Esiste un di torsione risultanti fanno sì che la fila assonale di microtubuli si pieghi,
equilibrio dinam ico tra i dimeri e microtubuli assemblati: l’asimm etria dei generando i movimenti delle ciglia e dei flagelli. Le chinesine costituisco­
dimeri determina la polarità (le a-tubuline sono tutte orientate verso no una grande e diversa famiglia di ATPasi correlate alla stim olazione dei
l’estremità negativa, le P-tubuline verso l’estremità positiva). La tubulina microtubuli. Alcune chinesine sono motori che muovono un carico, altre
viene aggiunta preferibilm ente all’estremità positiva; l ’estremità negativa provocano il disassemblaggio dei microtubuli per spingere i due poli del
è a crescita relativam ente lenta. I microtubuli hanno un comportamento centriolo in direzioni opposte durante la profase mitotica.
drammatico conosciuto come instabilità dinam ica in cui i tubuli in crescita
possono andare incontro a una “catastrofe” passando rapidamente dalla Centrioli, centrosomi e corpi basali
crescita alla rapida riduzione. La catastrofe può portare alla scomparsa del I centrioli sono cilindri microtubulari di 0,2 pm di diam etro e 0,4 pm di
microtubulo oppure può essere evitata con ripristino della crescita. Le lunghezza (Fig. 1.11). Sono formati da un anello di nove triplette di
tubuline sono proteine leganti la guanosina trifosfato (GTP) e la loro m icrotubuli collegate da un certo numero di altre proteine. In tutte le
crescita è accom pagnata dall’idrolisi del GTP. Questo può regolare l’am ­ cellule anim ali vi sono alm eno due centrioli, che perm ettono la divisione
biente dinam ico del tubulo. La crescita dei microtubuli inizia in siti m itotica (gli ovociti, che vanno incontro a m eiosi, anziché a mitosi, sono
specifici conosciuti come centri di organizzazione microtubulare, tra i privi di centrioli). Si trovano generalm ente vicini, disposti ad angolo retto
quali i meglio conosciuti sono i centrosomi, da cui polimerizza la maggior o, più tipicam ente, secondo u n ’angolatura obliqua (una disposizione
parte dei microtubuli cellulari, e i corpi basali, da cui crescono le ciglia. spesso definita diplosom a), n ell’ambito del centrosom a, una regione
Diversi farmaci (ad esem pio la colcemide, la vinblastina, la griseoful- densam ente filam entosa del citoplasm a situata al centro della cellula. Il
vina e il nocodazolo) provocano depolimerizzazione dei microtubuli centrosoma è il principale centro di organizzazione m icrotubulare della
legando i dimeri solubili di tubulina e quindi spostando l ’equilibrio verso maggior parte delle cellule: è la sede in cui vengono form ati i nuovi
lo stato depolim eriizato. Il disassem blaggio dei microtubuli provoca microtubuli e in cui è generato il fuso mitotico durante la divisione
un’ampia varietà di effetti, com presa l’inibizione della divisione cellulare cellulare. La biogenesi del centriolo è un processo com plesso che im pie­
mediante distruzione del fuso mitotico. Al contrario, il farmaco taxolo ga più di un solo Ciclo cellulare per completarsi. A ll’inizio della fase S
stabilizza i microtubuli e ne prom uove un assemblaggio anormale. Seb­ (fase di replicazione del DNA) del ciclo cellulare, si form a un nuovo
bene questo possa causare una neuropatia periferica, il taxolo è ampia­ centriolo figlio ad angolo retto rispetto a ogni distinto centriolo genitore.
mente utilizzato com e agente chemioterapico nel trattamento del cancro. Ogni coppia di centrioli genitore-figlio costituisce un polo del prossim o
I diversi microtubuli possiedono gradi variabili di stabilità, ad esempio fuso mitotico e il centriolo figlio diventa com pletam ente maturo solo
i microtubuli delle ciglia sono generalmente insensibili a molti farmaci quando le cellule figlie si apprestano a entrare nella prossim a mitosi. Dal
che causano distruzione microtubulare. Esistono differenze anche tra i mom ento che i centrosomi sono centri di organizzazione microtubulare,
tessuti, ad esem pio i neuroni possiedono una speciale sottoclasse di giacciono al centro di una rete di microtubuli, ognuno dei quali ha la
tubulina. I centri di organizzazione m icrotubulare includono u n ’isoforma propria estrem ità negativa prossim a al centrosoma. L’associazione delle
di tubulina specializzata conosciuta come y-tubulina, che è essenziale per vescicole di m em brana ai motori di dineina determ ina la concentrazione
la nucleazione della crescita microtubulare. di alcune m em brane (incluso l’apparato del Golgi) vicino al centrosoma,
e ciò può risultare utile, dal mom ento che i microtubuli costituiscono un
Proteine associate ai microtubuli mezzo per indirizzare i prodotti vescicolari del Golgi verso le diverse
Varie proteine che si possono legare alle tubuline assem blate possono parti della cellula.
essere implicate in proprietà strutturali o possono essere associate alla Il centro di organizzazione microtubulare contiene complessi di y-
motilità. U na classe im portante di proteine associate ai microtubuli tubulina che nucleano la polimerizzazione microtubulare all’estrem ità
(MAP) è costituita da proteine che si associano all’estrem ità positiva dei negativa dei microtubuli. I corpi basali sono centri di organizzazione
microtubuli; esse regolano l’instabilità dinam ica dei microtubuli così m icrotubulare strettamente correlati ai centrioli, tanto che si pensa che
come le interazioni con altre sottostrutture cellulari. Le M A P strutturali derivino da essi. Sono localizzati alla base delle ciglia e dei flagelli, che 17
STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

Fig. 1.11 Una coppia planare, m a asimmetrico. Nel colpo efficace, il ciglio rim ane rigido tranne
di centrioli duplicata che alla base, dove si piega in modo da dare un colpo simile a quello di
in un esemplare di un remo. I successivi colpi di recupero, durante i quali il piegam ento passa
carcinoma umano. dalla base alla punta, riportano il ciglio alla sua posizione iniziale per il
Ogni coppia di centrioli prossimo ciclo. L’attività di gruppi di ciglia è generalm ente coordinata
consiste in un genitore e così che il piegam ento di un ciglio è rapidam ente seguito da quello del
un figlio, orientati successivo e così via, provocando lunghe onde viaggianti a sincronia
approssimativamente metacrona. Queste attraversano la superficie cellulare nella stessa direzio­
secondo un angolo retto ne del colpo efficace.
così che uno è in sezione Quando un ciglio si piega, i microtubuli non cam biano in lunghezza,
trasversa (T) e l'altro in m a scivolano gli uni sugli altri. Le braccia di dineina delle coppie perife­
sezione longitudinale (L). riche si inclinano verso la base del ciglio a partire dalle loro estremità
I centrioli sezionati attaccate. La dineina possiede attività ATPasica che provoca lo scivola­
trasversalmente si m ento reciproco di coppie adiacenti m ediante l’iniziale adesione laterale
vedono come anelli alla coppia vicina e la seguente oscillazione verso l’apice del ciglio. Esiste
di triplette di microtubuli un gruppo di patologie genetiche (si veda Afzelius 2004) in cui le ciglia
(indicati con frecce). battono in modo non efficace o non battono del tutto, ad esem pio nella
sindrome delle ciglia immobili di Kartagener. Le ciglia colpite presentano
vari difetti ultrastrutturali, come assenza delle braccia di dineina o raggi
mancanti. I pazienti con questa sindrome presentano diversi problemi
respiratori causati dall’accum ulo di particelle nei polm oni; i maschi sono
tipicam ente sterili per la mancanza di m otilità degli spermatozoi e il 50%
presenta il tratto alimentare disposto a specchio rispetto alla situazione
abituale (sìtus inversus), il che è dovuto al fatto che esso ruota in direzione
opposta durante le fasi precoci dello sviluppo.

Microvilli
ancorano alla superficie cellulare. Le coppie di microtubuli esterni delle I microvilli sono estensioni della superficie cellulare a forma di dita, in
genere con un diametro di 0,1 pm e una lunghezza fino a 2 pm (Fig. 1.13).
ciglia e dei flagelli originano da due dei microtubuli in ogni tripletta dei
Quando sono disposti in serie parallele regolari, costituiscono un bordo
corpi basali.
striato, come si ha tipicam ente sulle superfici assorbenti degli enterociti
epiteliali del piccolo intestino. Quando sono meno regolari, com e nell’epi­
Proiezioni della superficie cellulare telio della cistifellea e nei tubuli renali prossim ali, si parla piuttosto di
orletto a spazzola.
Le superfici di molti tipi diversi di cellule sono specializzate per formare
I microvilli sono ricoperti dalla m em brana piasm atica e sostenuti
strutture che proiettano dalla superficie stessa. Queste proiezioni possono
internamente da fasci impaccati di filamenti di actina legati tra loro dalle
perm ettere il movimento della cellula stessa (flagelli) o dei fluidi attraver­
proteine che raggruppano in fasci l’actina, la fascina e la fimbrina. Altri
so la superficie apicale della cellula (ciglia), oppure possono aumentare
ponti formati da miosina I e calm odulina connettono i fasci di filamenti
l ’area di superficie disponibile per l’assorbim ento (microvilli). Anche le
alla m em brana piasmatica. A ll’apice di ogni microvillo, le estrem ità libere
invaginazioni della m em brana piasmatica baso-laterale aumentano l ’area di ogni m icrofilam ento sono inserite in una m assa densa che include la
per il trasporto attraverso questa superficie della cellula. N ella maggior proteina viilina. I fasci di filamenti di actina dei microvilli sono inseriti
parte delle cellule epiteliali che non si dividono, il centriolo dà origine a nel citoplasma apicale in un reticolo di filam enti di actina che corrono in
un ciglio prim ario non mobile che svolge un importante ruolo sensitivo. senso trasversale e che sono stabilizzati dalla spettrina a formare una
tram a terminale, che è sostenuta dai filamenti interm edi di cheratina. La
Ciglia e flagelli tram a è ancorata lateralmente alla zonula aderente del complesso giunzio-
Le ciglia e i flagelli sono proiezioni mobili e simili a capelli della nale epiteliale apicale. La m iosina II e la tropom iosina sono presenti anche
superficie cellulare che creano correnti nei fluidi circostanti, movimenti nella trama terminale, il che può spiegarne l ’attività contrattile.
della cellula a cui sono attaccati, o entrambe le cose. Le ciglia sono I microvilli incrementano notevolmente l’area della superficie cellula­
presenti su molte superfici interne del corpo e, in particolare, sugli epiteli re (fino a 40 volte), in particolare a livello dei siti di assorbim ento attivo.
della m aggior parte del tratto respiratorio, sulle porzioni dei tratti ripro­ N el piccolo intestino, possiedono un rivestimento cellulare molto spesso
duttivi m aschile e fem minile e sull’ependim a che riveste il canale centrale o glicocalice, che riflette la presenza di glicoproteine integrali di m em bra­
del cordone spinale e i ventricoli cerebrali. Si trovano anche alle estremità na, tra cui gli enzimi connessi alla digestione e alTassorbim ento. Anche i
dei recettori olfattivi e delle cellule capellute vestibolari e, in forma microvilli irregolari, detti filopodi, si ritrovano sulla superficie di molti
modificata, come porzioni dei bastoncelli e dei coni della retina. Una tipi cellulari, in particolare dei macrofagi e dei fibroblasti, dove possono
singola cellula può possedere molte ciglia, come ad esem pio n ell’epitelio essere associati alla fagocitosi e alla m otilità cellulare.
bronchiale, o solamente una o due. Ogni gamete maschile possiede un I microvilli lunghi e regolari sono detti stereociglia, un termine impro­
singolo flagello lungo 70 gm. prio, in quanto non sono mobili e sono privi di microtubuli. Si trovano
Un ciglio o un flagello è costituito da un filamento (di 0,25 pm di sulle cellule recettoriali cocleari e vestibolari, dove agiscono come tra­
diametro) che forma la maggior parte della sua lunghezza, da una punta a sduttori sensitivi, nonché nell’epitelio assorbente dell’epididimo.
uncino e da un corpo basale alla sua base che giace nel citoplasma
superficiale della cellula (Fig. 1.12). Tranne che alla base, l’intera strut­
NUCLEO
tura è ricoperta dalla mem brana piasmatica. Il core del ciglio è l’assone-
ma, un cilindro di nove coppie di microtubuli che circonda una singola Il nucleo (Figg. 1.1, 1.2) è, in generale, la più grande struttura intracellu­
coppia centrale di microtubuli (Fig. 1.12). Tuttavia, esiste una classe di lare e, di solito, ha una forma sferica o ellissoidale, con un diametro di 3-
ciglia (le ciglia primarie e le ciglia nodali) che sono composte da nove 10 pm. Le colorazioni istologiche utilizzate per evidenziare i nuclei in
coppie di microtubuli e da nessun microtubulo centrale. Diverse strutture sezioni tissutali identificano soprattutto le molecole acide di acido desos­
filam entose sono associate ai microtubuli a livello del filamento, ad siribonucleico (DNA), che sono per lo più confinate nel nucleo.
esem pio vi sono dei raggi che si estendono verso l ’intem o a partire dai
microtubuli esterni verso la coppia centrale. Le coppie esterne di micro­ M em b ran a nucleare Il
tubuli possiedono due file di braccia tangenziali di dineina attaccate alla
subfibra A della coppia, che sono rivolte verso la subfibra B della coppia Il nucleo è circondato da due doppi strati lipidici concentrici che insieme
adiacente. Altri filamenti circondano parzialm ente la coppia centrale di formano la membrana o involucro nucleare. Il doppio strato esterno della
microtubuli, che sono anche uniti da raggi simili a scalette. m em brana e lo spazio tra i due doppi strati sono in continuità con il
I movimenti delle ciglia e dei flagelli sono, in linea di massima, simili. reticolo endoplasmatico mgoso. Come il reticolo endoplasmatico m goso,
I flagelli si m uovono con una rapida ondulazione che passa dall’estremità la membrana esterna dell’involucro nucleare è ricoperta da ribosomi che
attaccata a quella libera. Negli spermatozoi umani vi è una componente sintetizzano attivam ente proteine; le proteine neosintetizzate passano
elicoidale addizionale a questo movimento. N elle ciglia, il movimento è nello spazio perinucleare compreso tra i due strati della membrana.
1
STRUTTURA CELLULARE

CAPITOLO
Fig. 1.12 A. Struttura di un ciglio mostrata in sezione longitudinale (a sinistra) e trasversale (a destra). A e B sono subfibre delle coppie periferiche di microtubuli
(si veda il testo); il corpo basale è strutturalmente simile al centriolo, ma con triplette di microtubuli. B. Regione apicale di una cellula epiteliale respiratoria, che
mostra la parte prossimale di tre ciglia sezionate longitudinalmente, ancorate nel citoplasma dai corpi basali (BB). Altre ciglia proiettano al di fuori del piano di
sezione e sono tagliate trasversalmente, mostrando la disposizione a “9 + 2” dei microtubuli. (B per gentile concessione da Young B, Heath JW 2000 Wheater’s
Functional Histology. Edinburgh: Churchill Livingstone)

Una classe speciale di filamenti conosciuti come lam ine è associata ribosomiali, gli RNA transfer e gli RNA messaggeri) di lasciare il nucleo.
alla superficie interna della m em brana nucleare. Le lamine formano un Dal punto di vista ultrastrutturale, i pori nucleari appaiono come
reticolo denso al di sotto della membrana, la lam ina nucleare. I filamenti strutture discoidali con un diam etro esterno di 130 nm e un poro interno
di lamina si incrociano ad angolo retto per formare una rete anastomotica con un diametro effettivo per la diffusione di 9 nm (Fig. 1.14 B). La
irregolare che ricopre la superficie interna della m em brana nucleare. Nel m em brana nucleare di una cellula attiva è attraversata anche da più di
fare questo, rinforzano m eccanicamente la mem brana nucleare, determ i­ 4000 pori. Il complesso del poro nucleare ha una simmetria ottagonale ed
nando la forma del nucleo e fornendo un sito di legame per una varietà di è formato d all’assemblaggio di più di 50 proteine, le nucleoporine. Le
proteine che ancorano la cromatina. La lam ina nucleare A, con oltre 350 m em brane nucleari interna ed esterna si fondono attorno al complesso del
mutazioni, è la proteina con più mutazioni possibili legate a malattie poro (Fig. 1.14 A). I pori nucleari sono liberamente permeabili a piccole
umane. Le mutazioni della lam ina A provocano un range sorprendente­ molecole, ioni e proteine fino a 17 kDa. La maggior parte delle proteine
mente ampio di m alattie, dalla progeria a varie distrofie (si vedano che entrano nel nucleo lo fa sotto forma di complessi con specifiche
Mattout et al. 2006 e Pollard ed Eam shaw 2007). proteine recettoriali di trasporto conosciute come importine. Le importine
La crom atina condensata (eterocrom àtina) tende anche ad aggregarsi vanno avanti e indietro tra il nucleo e il citoplasma. Per legare il proprio
alla membrana nucleare durante finterfase. Alla fine della profase mitoti- carico, le im portine necessitano di una corta sequenza di aminoacidi
ca o meiotica (si vedano Profase e Profase I), i filamenti di lam ina si conosciuta come sequenza di localizzazione nucleare (NLS) e tale legame
disassemblano, provocando la dissoluzione in vescicole delle membrane può essere diretto o mediato da una proteina adattatrice. Le interazioni
nucleari e la loro dispersione nel reticolo endoplasmatico. Durante le fasi dell’im portina con le componenti del poro nucleare la spostano insieme
finali della mitosi (la telofase), le proteine della periferia nucleare, tra cui con il suo carico attraverso il poro m ediante un processo energia-dipen­
anche le lamine, si associano alla superficie dei cromosomi, costituendo dente non ancora conosciuto. Un ciclo complementare agisce per espor­
siti di ancoraggio per le vescicole di membrana. La fusione di queste tare proteine e molecole di RNA dal nucleo al citoplasma utilizzando
vescicole ricostituisce il compartim ento nucleare. recettori di trasporto conosciuti come esportine. Per ulteriori approfondi­
Il trasporto di molecole tra il nucleo e il citoplasm a avviene per mezzo menti, si veda Pollard ed Eam shaw (2007).
di pori nucleari specializzati che perforano la m em brana nucleare (Fig.
1.14 A). Questi funzionano come filtri m olecolari direzionali altamente C rom atina
selettivi che perm ettono a proteine come gli istoni e le proteine regolatrici
dei geni (che sono sintetizzate nel citoplasma m a svolgono la propria Nel contesto del nucleo il DNA è organizzato in un complesso DNA-
azione nel nucleo) di entrare nel nucleo, e alle m olecole che sono sinte­ proteine conosciuto come cromatina. Le proteine che costituiscono la
tizzate nel nucleo m a destinate al citoplasma (ad esempio le subunità cromatina sono gli istoni e le proteine non istoniche. Le proteine non 19
1
SEZIONE
STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

Fig. 1.13 Microvilli sezionati longitudinalmente nell’orletto striato di una cellula Fig. 1.14 A. Involucro nucleare con i pori nucleari (indicati dalle frecce) in
assorbente intestinale in un campione bioptico di duodeno umano. I filamenti sezione trasversa, che mostra la continuità tra gli strati fosfolipidici interno ed
di actina riempiono il centro dei microvilli e si inseriscono nel citoplasma apicale. esterno dell’involucro su entrambi i lati del poro. La sottile “membrana” che
Vi è un glicocalice ben evidente (formato dai domini extracellulari delle sembra attraversare il poro è formata da proteine del complesso del poro. Si
glicoproteine della membrana piasmatica), visibile come un rivestimento noti che la cromatina è meno condensata nella regione dei pori nucleari. Nucleo
sfocato agli apici dei microvilli e in mezzo ai microvilli stessi, che include gli (N); citoplasma (C). B. Pori nucleari visti “di fronte” come strutture sferiche
enzimi coinvolti nelle fasi finali della digestione. (frecce) in una sezione tangenziale all’involucro nucleare. L’aspetto
dell'involucro presenta una diversa densità elettronica quando il piano di
sezione passa attraverso regioni diverse della doppia membrana curva, che è
interrotta a intervalli dai pori che attraversano l’involucro (si veda anche Fig. 1.1).
istoniche sono un gruppo estremamente eterogeneo che include proteine
Il citoplasma circostante contenente i ribosomi è meno elettrondenso. Tessuti
strutturali, DNA e RNA polimerasi e proteine regolatrici dei geni. Gli istoni
umani.
sono il gruppo più abbondante di proteine nella cromatina e sono i princi­
pali responsabili deH’impaccamento del DNA cromosomico nel suo livello
primario di organizzazione, il nucleosoma. Esistono quattro proteine isto­
niche del core: H2A, H2B, H3 e H4 che si combinano in rapporti uguali a alcune cellule, a mano a mano che queste si differenziano durante lo
formare un compatto core nucleosomico ottamerico. Un quinto istone, H I, sviluppo o la maturazione cellulare, entra a far parte dell’eterocrom atina
è coinvolto nell'ulteriore compattazione della cromatina. La molecola di ed è conosciuto come eterocrom atina facoltativa. Il crom osoma X inattivo
DNA (una per cromosoma) si avvolge due volte attorno a ogni core del nelle donne è un esem pio di eterocrom atina facoltativa e può essere
nucleosoma, impiegando fino a 165 coppie di nucleotidi. Questo tipo di identificato al microscopio come l’intensam ente colorato corpo di Barr
im paccamento fa sì che il DNA venga organizzato a formare una fibra di (cromosom a a bacchetta di tamburo), spesso localizzato presso la periferia
cromatina di 11 nm di diametro, la quale assume l’aspetto di un filo di perle nucleare. N elle cellule trascrizionalmente inattive, la crom atina è soprat­
(come si può vedere al microscopio elettronico), in cui ogni pèrla è separata tutto nella forma condensata, eterocromatica, e può contenere più del 90%
dalle altre da una lunghezza variabile di DNA, in genere lunga circa 35 del totale. Esempi di cellule di questo tipo sono i leucociti neutrofili (in
coppie di nucleotidi. La regione core del nucleosoma, insieme a una delle cui la crom atina condensata è presente in un nucleo multilobato, intensa­
regioni connesse, costituisce il vero e proprio nucleosoma, che tipicamente mente colorato), e i nuclei altamente condensati degli eritroblasti ortocro­
è lungo 200 coppie di nucleotidi. La cromatina, tuttavia, raramente esiste matici (precursori degli eritrociti di grado avanzato). N ella maggior parte
in questa forma semplice ed è in genere impaccata in una fibra spessa 30 delle cellule mature si ha un misto delle due forme, il che indica che solo
nm, comprendente un solo istone HI per nucleosoma, che interagisce sia una parte del DNA è in corso di trascrizione. Un caso particolare di questa
con il DNA che con le proteine per determinare un più alto livello di situazione si ritrova nei linfociti B maturi (plasmacellule), in cui molta
impaccamento del nucleosoma. Di solito, le fibre di 30 nm sono ulterior­ della crom atina è in stato condensato ed è disposta in masse regolari
mente arrotolate o ripiegate in domini più grandi. Si pensa che i domini attorno al perimetro del nucleo, determinando il cosiddetto nucleo “a
individuali vadano incontro a decondensazione ed estensione durante la orologio” (Figg. 4.6, 4.12). Sebbene questa cellula venga attivam ente
trascrizione attiva. In una tipica interfase del nucleo, l ’eucromatina (una trascritta, molta della sintesi proteica consiste di un solo tipo di immuno-
regione nucleare che appare pallida in sezioni tissutali colorate in modo globulina e quindi una gran parte del suo genom a è in forma inattiva.
appropriato o relativamente elettrontrasparente alla micrografia elettroni­ Durante la mitosi, la crom atina è ulteriormente riorganizzata e conden­
ca; Fig. 1.2) è probabilmente formata soprattutto da fibre e anse di 30 nm sata per formare i cromosomi estremamente accorciati della metafase.
e contiene i geni trascrizionalmente attivi. Le cellule trascrizionalmente Questo accorciamento è raggiunto m ediante ulteriori livelli di im pacca­
attive, come la maggior parte dei neuroni, possiedono nuclei che sono mento stretto della cromatina. Il meccanismo di condensazione è scono­
prevalentemente eucromatici e spesso descritti come nuclei “open face” . sciuto, m a i cromosomi condensati sono stabilizzati da com plessi proteici
L’eterocrom atina (regioni nucleari che appaiono scure in sezioni tissu­ conosciuti come condensine. 11 ripiegam ento progressivo del DNA cro­
tali colorate in modo appropriato o elettrondense alla micrografia elettro­ mosomico per interazione con specifiche proteine può ridurre il DNA
nica) si localizza solitamente soprattutto attorno alla periferia del nucleo, crom osomico lungo 5 cm, m ediante 10.000 ripiegam enti, fino alla lun­
tranne che sopra i pori nucleari (Fig. 1.14 A), e intorno al nucleolo (Fig. ghezza di 5 gm che si ha nel crom osoma in mitosi.
1.2). Si tratta di una forma di crom atina relativamente compatta in cui le
proteine istoniche sono portatrici di una gamma specifica di modificazioni Crom osom i e cariotipi Il
post-traduzionali, tra cui la metilazione di residui caratteristici. Questo
facilita il legame di specifiche proteine associate all’eterocromatina. Il DNA nucleare delle cellule eucariote è organizzato in unità lineari
L’eterocrom atina include regioni di DNA non codificanti, come le regioni chiamate cromosomi. Il DNA di una cellula um ana diploide norm ale
del centromero, che sono conosciute come eterocrom atina costitutiva. 11 contiene 6 X 109 coppie di nucleotidi organizzate a formare 46 cromosomi
20 DNA che risulta inattivato (diventando resistente alla trascrizione) in (44 autosomi e 2 cromosomi sessuali). 11 più grande crom osom a umano
STRUTTURA CELLULARE

(ilnumero 1) contiene 2,5 X IO8 coppie di nucleotidi, mentre il più piccolo in cui le aree chiare e scure sono invertite (bande R); la colorazione
(il cromosoma Y) ne contiene 5 X 107 coppie. dell’eterocrom atina costitutiva con sali di argento (bandeggio C); il ban-
Ogni molecola di DNA crom osomico contiene un certo numero di deggio T per colorare le estremità (telom eri) dei cromosomi. C ollettiva­
sequenze nucleotidiche specializzate che sono responsabili del suo man­ mente, questi metodi consentono la classificazione dei crom osomi in
tenimento. Una è il centromero. Durante la mitosi, una struttura discoidale coppie di autosomi numerate, in base alle dim ensioni, in ordine decrescen­
composta di un allineam ento complesso di proteine, il cinetocore, si forma te da 1 a 22, più i cromosomi sessuali.
quale substruttura della regione centromerica del DNA con lo scopo di Di seguito viene presentata una sintesi delle classi principali di crom o­
attaccarla al fuso microtubulare. U n ’altra sequenza, il telomero, definisce somi:
l’estremità di ciascuna molecola di DNA cromosomico. I telomeri consi­
stono di centinaia di ripetizioni della sequenza nucleotidica (TTAGGG)n.
Le estremità dei cromosomi non possono essere replicate dalla stessa Gruppo Aspetti
DNA polimerasi che replica il resto del crom osoma e sono mantenute da 1 - 3 (A) G ra n d i c r o m o s o m i m e t a c e n tr ic i
uno specifico enzima chiamato telomerasi che contiene una subunità di
4 - 5 (B) G ra n d i c r o m o s o m i s u b m e t a c e n t r ic i
RNA che funziona come stampo per allungare le ripetizioni di TTAGGG.
6 - 1 2 + X (C) M e t a c e n tr ic i d i m e d ia d im e n s io n e
La telomerasi è pertanto un tipo specializzato di polimerasi conosciuta
1 3 -1 5 (0 ) A c r o c e n t r ic i d i m e d ia d im e n s io n e c o n s a te llit i
come trascrittasi inversa che traduce sequenze di RNA in DNA. Il numero
1 6 - 1 8 (E)
di ripetizioni in tandem della sequenza di DNA telomerico è variabile. M e t a c e n tr ic i p iù c o r t i ( 1 6 ) o s u b m e t a c e n t r ic i ( 1 7 , 1 8 )

Sembra che esso si riduca con le successive divisioni cellulari, in quanto 1 9 - 2 0 (F) I m e t a c e n tr ic i p iù c o r ti

l’attività telomerasica è ridotta o assente nelle cellule differenziate con 2 1 - 2 2 + Y (G) A c r o c e n t r ic i c o r t i; 2 1 , 2 2 c o n s a te lliti, Y s e n z a s a t e lli t i

una vita di durata limitata. Si ritiene che questo meccanismo contribuisca


alla regolazione della senescenza cellulare e possa proteggere dai disor­
dini proliferativi, compreso il cancro (si veda Flores et al. 2006). I progressi metodologici nelle tecniche di bandeggio hanno migliorato
il riconoscim ento di pattern cromosomici abnormi. L’utilizzo dell’ibrida­
Classificazione dei cromosomi umani zione in situ con sonde di DNA fluorescente specifiche per ciascun
Un certo numero di anomalie genetiche può essere direttamente collegato crom osoma (Fig. 1.15 B) consente l ’identificazione di anomalie anche
molto piccole.
al pattern cromosomico. La caratterizzazione o cariotipizzazione del
V
numero e della struttura dei cromosomi riveste quindi una considerevole
importanza diagnostica. Gli aspetti tipici dei singoli cromosomi possono Nucleolo I
essere osservati più facilmente durante la metafase, sebbene durante la
I nucleoli sono le strutture prevalenti in un nucleo in interfase (Fig. 1.2) e
profase si possano condurre analisi più dettagliate.
I linfociti separati dai campioni di sangue o le cellule prelevate da altri costituiscono la sede della maggior parte della sintesi di rRNA nonché
tessuti sono utilizzati come fonte di cromosomi. La diagnosi del pattern dell’assemblaggio delle subunità ribosomiali. Dal punto di vista ultra­
cromosomico fetale è generalmente condotta su campioni di liquido strutturale, il nucleolo appare come una pallida regione fibrillare (si tratta
amniotico contenente cellule fetali prelevato dall’utero mediante amnio- di DNA non trascritto), contenente densi core fibrillari (sedi della trascri­
centesi, oppure su piccole porzioni di villi corionici prelevati dalla pla­ zione di rRNA genico) e regioni granulari (sedi d ell’assem blaggio delle
centa. Indipendentemente dalla loro origine, le cellule vengono coltivate subunità ribosomiali) nel contesto di una diffusa m atrice nucleolare.
in vitro e stimolate a dividersi m ediante un trattamento con agenti che Cinque coppie di cromosomi trasportano i geni di rRNA organizzati in
stimolano la divisione cellulare. La mitosi viene poi interrotta alla meta- cluster di unità ripetute in tandem su ogni cromosoma. Ogni unità di rRNA
fase mediante inibitori del fuso. 1 cromosomi vengono dapprima dispersi è trascritta individualmente e codifica per un grande RNA precursore che
provocando il rigonfiam ento cellulare in una soluzione ipotonica, quindi viene poi processato per ottenere le m olecole di rRNA 28S, 18S e 5.8S.
le cellule sono sottoposte a fissazione e i cromosomi sono separati su Questa processazione ha luogo nel nucleolo, così com e la processazione
vetrino. Diverse m odalità di colorazione consentono l’identificazione dei di molti altri rRNA stabili, tra cui anche la componente di RNA della
singoli cromosomi in base alla taglia, alla form a e alla distribuzione della particella di riconoscim ento del segnale (SRP), che è essenziale per le
colorazione (Fig. 1.15). Le tecniche generali m ostrano gli aspetti più secrezione proteica. Durante la mitosi il nucleolo si rom pe e si riform a
evidenti, ad esempio la lunghezza delle braccia e la posizione dei restrin­ dopo che si è riform ato l ’involucro nucleare nella telofase, in un processo
gimenti. Le tecniche di bandeggiamento evidenziano aspetti di colorazio­ associato all’inizio della trascrizione nei centri di organizzazione nucleo-
ne differenziale, caratteristici di ogni tipo cromosomico. La colorazione lare di ciascun cromosoma. Le molecole di rRNA 28S, 18S e 5.8S
con sostanze fluorescenti come le m ostarde di chinacrina e i composti vengono assemblate nelle loro subunità ribosomiali nella regione granu­
correlati produce bande Q, mentre la colorazione Giemsa (dopo un tratta­ lare del nucleolo insieme all’rRNA 5S, che non viene sintetizzato nel
mento che denatura parzialm ente la cromatina) dà bande G (Fig. 1.15 A). nucleolo. Le subunità ribosomiali neoformate vengono quindi traslocate
Altri metodi meno utilizzati includono: la colorazione di G iem sa inversa, nel citoplasma attraverso i pori nucleari.

Fig. 1.15 Cromosomi di maschi normali, disposti in base al cariotipo. A. Preparazione con bandeggio G. B. Preparazione colorata con ibridazione in situ fluorescente
per identificare ciascun cromosoma (per gentile concessione del Dr Denise Sheer, Cancer Research UK).
1
SEZIONE STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

Vi sono importanti punti di controllo nel ciclo cellulare a livello dei


DIVISIONE C E L L U L A R E E CICLO C E L L U L A R E quali la progressione può essere arrestata se, ad esem pio, la replicazione
del DNA o l’assemblaggio del fuso mitotico e l’attacco del cromosoma
Nel corso dello sviluppo prenatale, la maggior parte delle cellule va non si sono completati. Sistemi di regolazione negativa agiscono anche
incontro a ripetute divisioni a mano a m ano che il corpo cresce in per ritardare la progressione del ciclo cellulare quando il DNA è stato
dimensioni e in complessità. Via via che le cellule maturano, si differen­ danneggiato da radiazioni o agenti m utageni chimici. Le cellule con punti
ziano strutturalmente e funzionalmente. Alcune cellule, come i neuroni, di controllo difettosi, come in caso di perdita della proteina p53, che è uno
perdono la capacità di dividersi. Altre possono persistere per tutta la vita dei principali elementi di controllo negativo nel ciclo di divisione di tutte
dell’individuo come cellule progenitrici capaci di replicarsi, ad esempio le cellule, sono comunemente associate allo sviluppo di neoplasie mali­
le cellule del tessuto emopoietico del midollo osseo. Molte cellule proge­ gne. Le cellule che sono prive di una delle funzioni critiche di controllo
nitrici si dividono raramente, ma danno origine a cellule figlie che vanno sono capaci di progredire nel ciclo portandosi dietro i propri difetti,
incontro a cicli ripetuti di divisioni mitotiche in quanto cellule proliferanti aumentando così la probabilità che si accum ulino ulteriori anorm alie nella
(o transitorie). Le loro divisioni possono avvenire in rapida successione, loro progenie. Il gene p53 è un esem pio di gene oncosoppressore. Per
come avviene nelle linee cellulari a breve em ivita con un turnover e un ulteriori approfondimenti, si vedano Blow e Tanaka (2005), Pollard ed
tempo di rimpiazzamento altrettanto rapidi. Le cellule proliferanti sono Eamshaw (2007).
tutte destinate a differenziarsi e alla fine a morire ed essere rimpiazzate,
diversamente da quanto accade per la popolazione di cellule progenitrici,
che si autorinnova.
MITOSI E MEIOSI
Gli schemi e i tassi di divisione cellulare nei tessuti sono molto
variabili. In molti epiteli, com e le cripte tra i villi intestinali, il rim piaz­ La mitosi è il processo che porta alla distribuzione di copie identiche del
zam ento di cellule danneggiate o esaurite m ediante la divisione di cellule genoma della cellula parentale alle due cellule figlie somatiche. Nella
progenitrici può essere rapido. I tassi di divisione cellulare possono meiosi, le divisioni immediatam ente precedenti alla produzione finale dei
variare anche in base alla richiesta, come avviene nella guarigione della gameti dimezzano il numero dei cromosomi al numero aploide, in modo
cute ferita, in cui la proliferazione cellulare aumenta fino a raggiungere
che con la fecondazione venga ristabilito il numero diploide. La meiosi
un picco e quindi ritorna ai normali livelli (si veda Cap. 7). Il tasso di
include inoltre una fase in cui si ha lo scam bio di m ateriale genetico tra i
divisione cellulare è strettam ente associato alla richiesta conseguente
due cromosomi omologhi. Ciò consente un riassortim ento dei geni, che
alla crescita e al rim piazzam ento. Laddove questo accoppiam ento è
significa che le cellule figlie differiscono dalla cellula parentale sia
difettoso, i tessuti possono cessare di crescere o di rim piazzare le proprie
nell’esatta sequenza genica che nel loro stato aploide. La mitosi e la
cellule, oppure possono andare incontro a crescita eccessiva, producendo
meiosi sono simili sotto molti aspetti e si differenziano soprattutto per il
neoplasie.
comportamento dei cromosomi durante le fasi precoci della divisione
Il ciclo cellulare è il periodo di tempo che trascorre tra la nascita di una
cellulare. N ella meiosi, si hanno due divisioni in successione, senza una
cellula e la sua stessa divisione in due cellule figlie. G eneralm ente dura
fase S intermedia. La meiosi I è diversa dalla mitosi, mentre la meiosi II
alm eno 12 ore, m a nella maggior parte dei tessuti adulti può essere molto
è più simile alla mitosi.
più lungo, ed è suddiviso in quattro fasi distinte, che sono conosciute come
G ,, S, G 2 e M. La combinazione delle fasi G ,, S, G2 è conosciuta come
interfase. M è la fase mitotica. G l è il periodo in cui la cellula risponde ai
Mitosi
fattori di crescita che la portano a iniziare un altro ciclo; una volta presa,
Durante la fase S dell’interfase del ciclo cellulare viene sintetizzato nuovo
questa decisione è irreversibile. Questa è anche la fase in cui viene
DNA. Questo significa che la quantità di DNA nelle cellule diploidi è
generata la m aggior parte dei m eccanism i molecolari che sono richiesti
raddoppiata alla quantità tetraploide dall’inizio della mitosi, sebbene il
per com pletare un nuovo ciclo cellulare. Le cellule che sono ancora capaci
numero dei cromosomi sia ancora diploide. Durante la mitosi, questa
di proliferare, ma che non si stanno più dividendo, sono entrate in una fase
quantità viene dim ezzata tra le due cellule figlie, così che la quantità di
chiam ata G0 e vengono descritte come quiescenti nonostante possano
DNA e il numero dei crom osomi sono diploidi in entrambe le cellule. I
essere fisiologicam ente piuttosto attive. I fattori di crescita possono sti­
cambiamenti cellulari che perm ettono questa distribuzione sono conven­
molare le cellule quiescenti a lasciare la fase G0 e a rientrare nel ciclo
zionalmente suddivisi in quattro fasi chiamate profase, metafase, anafase
cellulare, mentre le proteine codificate da certi geni oncosoppressori (ad
e telofase (Fig. 1.16, Fig. 1.17).
esem pio il gene mutato nel retinoblastom a, Rb) bloccano il ciclo cellulare
in G ,. La sintesi del DNA (replicazione del genoma) avviene durante la
fase S, al termine della quale il DNA contenuto nella cellula si è duplicato.
Profase
Durante la profase, i filamenti di cromatina, che si sono molto distesi
Durante la fase G2, la cellula si prepara per la divisione; questo periodo
durante l’interfase, si accorciano, si ispessiscono e si scom pongono in
term ina con l’inizio della condensazione dei cromosomi e la rottura della
cromosomi riconoscibili. Ogni crom osoma è formato dai crom atidi dupli­
' m em brana nucleare. I tempi richiesti dalle fasi S, G2 e M sono simili per
la maggior parte dei tipi cellulari e durano rispettivam ente 6-8, 2-4 e 1-2 cati (i prodotti della replicazione del DNA) uniti a livello dei centromeri.
Fuori del nucleo, le due coppie di centrioli iniziano a separarsi e si
ore. La durata della fase G, presenta, invece, notevoli variazioni, oscillan­
muovono verso i poli opposti della cellula. Tra le due coppie vengono
do da meno di 2 ore nelle cellule a rapida divisione a più di 100 ore
assemblati microtubuli paralleli per creare il fuso mitotico, mentre altri si
all’interno dello stesso tessuto.
La progressione del ciclo cellulare è guidata in parte dai cambiamenti irradiano a formare i microtubuli astrali, che vanno a formare i poli del
nell’attività delle protein chinasi ciclina-dipendenti, le CDK (protein fuso. A mano a mano che la profase prosegue, i nucleoli scom paiono e la
chinasi che sono attivate dal legame con una subunità di ciclina). Ogni fase membrana nucleare si disintegra all’improvviso per rilasciare i crom oso­
del ciclo cellulare è caratterizzata dall’attività di una o più coppie CDK- mi, un evento che segnala la fine della profase.
ciclina. Le transizioni tra le varie fasi del ciclo cellulare sono innescate da
fenomeni altamente specifici di proteolisi delle cicline e di altre compo­ Prometafase e metafase
nenti chiave. 1 bersagli della proteolisi sono marcati per la distruzione Quando la mem brana nucleare scompare, i microtubuli del fuso si esten­
dall’ubiquitina-ligasi E3 che li ricopre di polimeri della piccola proteina dono nella regione centrale della cellula, attaccandosi ai cromosomi che
ubiquitina, fornendo così un segnale per il riconoscimento da parte del di conseguenza si muovono verso l’equatore del fuso (prometafase). Il
proteasoma. Per fare un esempio, il passaggio dalla fase G2 alla mitosi è raggruppamento dei cromosomi all’equatore del fuso è detto piastra
guidato dall’attivazione della CDK1 da parte delle cicline di tipo A e B a m etafasica o equatoriale. I cromosomi, attaccati ai loro centromeri, sem­
essa associate: i cambiamenti caratteristici nella struttura cellulare che si brano essere disposti ad anello se osservati da entrambi i poli della cellula,
hanno quando la cellula entra nella mitosi sono in ampia parte guidati dalla oppure sembrano giacere con disposizione lineare attraverso questo piano
fosforilazione delle proteine da parte dei complessi attivi CDK 1-ciclina A se osservati da sopra. I movimenti citoplasmatici durante la tarda metafase
e CDK1 -ciclina B (ulteriori dettagli esulano dai fini del presente testo). Le portano a una distribuzione approssim ativamente uguale dei mitocondri
cellule escono dalla mitosi quando il complesso prom uovente l’anafase/ e degli altri organelli attorno alla periferia cellulare.
ciclosom a (APC/C), u n ’ubiquitina-ligasi E3, marca le cicline per la distru­
zione. L’APC/C innesca anche la distruzione di u n ’altra proteina la cui Anafase
funzione è di mantenere la coesione fra i cromatidi fratelli. Un processo Alla fine della metafase ogni crom osoma consiste in una coppia di
analogo di fosforilazione proteica accoppiato con una distruzione mirata cromatidi fratelli attaccati .ai poli opposti del fuso mediante fasci di
guida il passaggio dalla fase G, alla fase S mentre le cellule si impegnano microtubuli associati ai centromeri. L’anafase inizia con il clivaggio
22 in un altro ciclo di proliferazione. proteolitico di una subunità chiave del complesso conosciuta come eoe-
1
DIVISIONE CELLULARE E CICLO CELLULARE

CAPITOLO
Fig. 1.17
Rappresentazioni a
immunofluorescenza
degli stadi della mitosi in
cellule di carcinoma
umano in coltura.
A. Metafase, con i
microtubuli del fuso
(verde), le proteine
stabilizzanti i microtubuli
(HURP; rosso) e il DNA
cromosomico (blu).
B. Anafase, con i
microtubuli del fuso
(verde), il fuso centrale
(Aurora B chinasi, rosso)
e i cromosomi separati
(blu). C . Anafase tardiva,
con i microtubuli del fuso
(verde), il fuso centrale
(Plk1 chinasi, rossa, che
appare gialla dove
colocalizzata con
proteine del microtubulo)
e i cromosomi separati
(blu). (Per gentile
concessione del Dr
Herman Silljé, Max-
Planck-lnstitute fur
Biochemie, Martinsried,
Germania)

fasci di microtubuli attaccati ai centromeri si accorciano e si muovono


verso i poli. A l termine d ell’anafase, i cromatidi fratelli sono raggruppati
a entrambe le estremità della cellula, ed entrambi i gruppi sono in numero
diploide. Inizia ora un ripiegam ento dell’equatore cellulare che si appro­
fonda durante la telofase come solco di clivaggio.

Telofase
Durante la telofase si riform ano le mem brane nucleari, iniziando con
l’associazione di vescicole membranose sulla superficie dei cromosomi.
Più tardi, dopo che le vescicole si sono fuse e l’involucro nucleare si è
completato, i cromosomi si decondensano e si riform ano i nucleoli.
Contemporaneamente, la divisione del citoplasma, che in genere inizia
n ell’anafase precoce, continua finché non si separano le nuove cellule,
ognuna con il proprio nucleo. Il fuso residuo a questo punto si dissolve.
Fig. 1.16 Le fasi de lla m itosi, incluse la co m p a rsa e la distrib uzion e dei M entre il solco di clivaggio è attivo, una banda o cintura periferica di
cromosomi. actina e m iosina compare nella zona di restringimento: la contrazione di
questa banda è responsabile della formazione del solco.
Qualche volta si può avere un fallimento nella disgiunzione dei cro­
matidi, così che i cromatidi fratelli si portano allo stesso polo. Delle due
sina, che tiene insiem e i crom atidi fratelli replicati. Questo clivaggio nuove cellule, una sarà dotata di un numero maggiore l’altra di un numero
determina la perdita della coesione tra i cromatidi fratelli, ognuno dei minore di cromosomi rispetto al numero diploide. L’esposizione alle
quali si muove quindi verso i poli opposti del fuso a mano a mano che i radiazioni ionizzanti favorisce la non disgiunzione e può, mediante danno 23
1
SEZIONE STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

cromosomico, inibire completam ente la mitosi. Un sintomo tipico uniti a livello del centromero (si veda Profase), si dispongono nel nucleo
dell’esposizione a radiazioni è l’incapacità degli epiteli a rapido turnover uno vicino a ll’altro e inizia il processo di ricombinazione genetica. Dal
di rimpiazzare le proprie cellule, con conseguente ulcerazione della cute punto di vista citologico, i cromosomi iniziano a condensarsi, apparendo
e delle mem brane mucose. La mitosi può essere interrotta anche da agenti come filamenti individuali che sono attaccati alla m em brana nucleare
chimici, in particolare dalla colchicina, dal taxolo e dai loro derivati. mediante i loro telomeri. Spesso mostrano caratteristiche granulazioni per
Questi composti provocano il disassem blaggio dei microtubuli del fuso tutta la loro lunghezza.
oppure un’interferenza con la loro dinamicità. Di conseguenza, la mitosi
viene arrestata in metafase. Il taxolo e i suoi derivati sono largamente Stadio dello zigotene Durante lo zigotene, i cromosomi omologhi
utilizzati nel trattamento del cancro della mammella. La colchicina, inve­ iniziano un processo conosciuto come sinapsi, durante il quale si associa­
ce, è ampiam ente utilizzata per il trattamento della gotta, ma il suo no strettamente tra loro. La sinapsi può iniziare vicino ai telom eri alla
m eccanism o d ’azione non è noto e potrebbe non avere niente a che vedere superficie interna della m em brana nucleare, e durante questa fase i telo­
con la regolazione mitotica. meri spesso si raggruppano da un lato del nucleo (uno stadio conosciuto
con il nom e di stadio del bouquet perché i crom osomi assomigliano a un
M eiosi mazzo di fiori). Le coppie di omologhi che hanno contratto sinapsi,
conosciuti anche come bivalenti, sono legate insieme da una banda
Durante la meiosi si hanno due divisioni cellulari (Fig. 1.18). I dettagli di fibrillare altamente strutturata, il complesso sinaptonemale.
questo processo sono diversi, a livello cellulare, per le linee maschile e Anche i cromosomi sessuali formano sinapsi durante lo zigotene. Nei
femminile. maschi, che hanno cromosomi X e Y diversi, la sinapsi coinvolge una
corta regione della sequenza condivisa di DNA conosciuta com e regione
Meiosi I pseudoautosomica. Le regioni sesso-specifiche non accoppiate assumono
Profase I una particolare struttura ipercondensata conosciuta come vescicola ses­
La profase m eiotica I è una fase lunga e complessa che differisce molto suale.
dalla profase mitotica ed è abitualm ente suddivisa in cinque sottofasi, Il comportam ento dei cromosomi nella meiosi è strettamente connesso
chiam ate leptotene, zigotene, pachitene, diplotene e diachinesi (si veda con il processo di ricombinazione genetica. Questa inizia durante il
Pollard ed Eam shaw 2007). leptotene, quando i cromosomi omologhi dapprim a si dispongono a
distanza l’uno dall’altro. Si pensa che la sinapsi rappresenti il com pleta­
Stadio del leptotene Durante il leptotene, i cromosomi omologhi (le mento della ricombinazione, quando i siti di scam bio genetico vengono
copie materna e patem a dello stesso cromosoma), che si erano replicati trasformati in strutture specializzate conosciute com e chiasmi. I chiasmi
nella precedente fase S e ognuno dei quali consiste di cromatidi fratelli sono nodi topologici che tengono insiem e i crom osomi omologhi.

Fig. 1.18 Le fasi della meiosi, rappresentate mediante due coppie di omologhi materni e paterni (colori scuri e chiari). Sono evidenziati i cambiamenti del DNA
24 e dei componenti cromosomici e lo scambio di informazioni genetiche tra gli omologhi.
1
DIFFERENZIAMENTO CELLULARE

CAPITOLO
Stadio del pachitene Quando le sinapsi sono complete per tutti i
cromosomi, si dice che la cellula è entrata nel pachitene. Ogni bivalente D IF F E R E N Z IA M E N T O C E L L U L A R E
sembra una struttura singola, m a in realtà si tratta di due coppie di
cromatidi fratelli tenuti insieme dal complesso sinaptonemale. A questo A m ano a mano che l’em brione si sviluppa, le sue cellule attraversano
punto, la ricombinazione genetica è completata e i siti dove essa è una serie di cam biam enti n ell’espressione genica, che si riflettono in
avvenuta (di solito uno per ogni braccio cromosomico) appaiono come alterazioni della struttura e del com portam ento cellulare. Iniziano a
noduli al centro del complesso sinaptonemale. diversificarsi, dapprim a separandosi in due principali disposizioni tissu-
tali, l ’epitelio e il m esenchim a em brionali, quindi in sottotipi tissutali
Stadio del diplotene Durante il diplotene, il complesso sinaptonema­ più definiti fino a che non m aturano in cellule della rispettiva linea adulta
le si disassembla e le coppie di cromosomi omologhi, ora molto accorcia­ specifica. In questo processo e nella m aturazione delle cellule funzio­
te, si separano tranne nei punti dove è avvenuto il crossover (chiasmi). Tra nanti delle diverse linee a partire dalle loro cellule progenitrici, vi è un
ogni coppia di cromosomi omologhi si forma almeno un chiasm a (ne sono pattern sequenziale di espressione genica che cam bia e lim ita la cellula
stati osservati fino a cinque) che scam bia sequenze materne e paterne. in un definito range di attività specializzate. Tali cam biam enti coinvol­
Nelle ovaie, gli oociti primari entrano nel diplotene a partire dal 5° mese gono alterazioni della struttura cellulare e delle caratteristiche biochim i­
di vita intrauterina e rimangono a questo stadio fino al periodo che precede che, in particolare per quanto riguarda i tipi di proteine che vengono
l’ovulazione (fino a 50 anni). sintetizzate. A livello genetico, la differenziazione si basa su un cam bia­
m ento del pattern di repressione e attivazione delle sequenze di DNA
Diachinesi La diachinesi è la prom etafase della prim a divisione meio- che codificano proteine specifiche per quella particolare fase dello
tica. 1 cromosomi, ancora sotto forma di bivalenti, diventano ancora più sviluppo.
corti e più spessi, si attaccano gradualmente al fuso mitotico e si allineano Una cellula può essere destinata a una particolare forma differenziata
alla piastra metafasica. N elle cellule uovo, il fuso si forma senza i senza manifestarlo fino a un periodo più tardivo. U na volta avviate in
centrosomi. Prima i microtubuli nucleano e vengono stabilizzati vicino ai questa direzione, le cellule in genere non sono più in grado di tornare a
cromosomi, poi l’azione di varie molecole motrici li ordina in un fuso uno stadio più precoce in cui potrebbero essere destinate ad altre vie, e ciò
bipolare. Sorprendentemente, questo fuso è un meccanismo di divisione significa che deve essere intervenuta la repressione irreversibile di alcune
cromosomica tanto efficace quanto quello delle cellule mitotiche provvi­ sequenze geniche. I segnali di differenziamento includono interazioni tra
sto di centrosomi ai due poli. cellule mediate da molecole segnale diffusibili, che vengono elaborate da
una cellula e captate da u n ’altra, e da segnalazioni mediate da contatto
(come la segnalazione Delta-Notch). Questo secondo tipo è particolar­
Metafase I
mente importante nello stabilire i confini tra le diverse popolazioni cellu­
La metafase I assom iglia alla m etafase m itotica, tranne per il fatto che i
corpi attaccati ai microtubuli del fuso sono crom osomi bivalenti e non lari durante lo sviluppo.
In qualche caso, il differenziamento può dipendere anche da una
singoli. Questi vengono disposti in modo che le coppie di omologhi
vadano a occupare il piano equatoriale del fuso. I centromeri di ogni sequenza tem porale, m a probabilm ente non dal num ero di precedenti
coppia di crom atidi fratelli funzionano come una singola unità, rivolgen­ divisioni cellulari. Nei tessuti maturi in cui si ha un turnover cellulare,
dosi verso un solo polo del fuso. I crom osom i omologhi vengono trasci­ meccanismi simili sembrano assicurare il differenziamento finale in una
nati verso i poli opposti del fuso, m a rim angono accoppiati tram ite i cellula funzionale definitiva. Questo può essere collegato alla presenza di
chiasmi a livello della regione m ediana del fuso. Perciò, la ricom bina­ uno stimolo fisiologico, ad esem pio i linfociti B rispondono a ll’esposizio­
zione è essenziale per il m eccanism o della prim a divisione m eiotica - ne a un antigene differenziandosi in plasm acellule che secernono un
senza di essa i crom osom i non si possono allineare in modo corretto ed anticorpo neutralizzante. In altri casi, in particolare laddove una cellula fa
errori nella divisione dei crom osomi (conosciuti come non disgiunzioni) parte di un sistema tissutale altamente organizzato, esistono meccanismi
portano alla produzione di una progenie aneuploide. La maggior parte più fini che assicurano un corretto equilibrio tra proliferazione, differen­
degli embrioni umani aneuploidi non è vitale ed è questa la causa ziamento e morte programmata (apoptosi) della cellula. Questo equilibrio
principale di perdita del feto (aborto spontaneo) in particolare durante il viene alterato quando il tessuto è danneggiato e i diversi tipi cellulari
1° trimestre di gravidanza n ell’essere umano. L a forma più comune di reagiscono in maniera diversa per riparare il danno. Gli epatociti sono
progenie aneuploide vitale nell’uom o è la sindrome di Down (trisomia capaci di tornare ad assumere un fenotipo funzionalm ente meno differen­
del cromosoma 21), che è relativam ente rara quando la madre è giovane, ziato e di rientrare nel ciclo cellulare, con lo scopo di ripristinare il numero
ma va incontro a un dram m atico increm ento con l’aum entare dell’età di cellule e la m assa tissutale. Altri tipi cellulari (com e le fibre del muscolo
materna. scheletrico) non possono farlo e dipendono dalla proliferazione di precur­
sori cellulari (cellule progenitrici) per la propria riparazione. In molti
tessuti come la pelle, dove il norm ale turnover cellulare è continuo, la
Anafase e telofase I
L’anafase 1 della meiosi inizia con la perdita della coesione tra le braccia riparazione delle ferite include un aumento della proliferazione delle
di cromatidi fratelli, in modo maggiore a quello che si ha nella mitosi. cellule progenitrici e il passaggio attraverso compartimenti di amplifica­
Nella meiosi, questo “scioglie” i nodi topologici dei chiasmi e permette zione cellulare.
ai cromosomi omologhi di separarsi e di m igrare ai poli opposti del fuso Sebbene esistano pochi casi di transdifferenziam ento di un tipo cellu­
mitotico. Poiché il posizionam ento delle coppie di bivalenti è casuale, lare già differenziato in un altro (metaplasia, si veda Cap. 2), vi sono
anche l’assortimentò dei cromosomi materni e patem i in ogni nucleo in evidenze che confermano che le cellule progenitrici n ell’embrione in via
telofase è casuale. In condizioni critiche, i centromeri fratelli, e quindi i di sviluppo e in alcuni tessuti maturi (ad esempio nel midollo osseo)
cromatidi, non si separano durante l’anafase I. possono avere la potenzialità di differenziarsi in più fenotipi diversi
Durante la meiosi I la divisione del citoplasm a avviene attraverso rispetto a quanto si credeva in precedenza. Questa plasticità dipende da
meccanismi specializzati. Nelle femmine, la divisione è molto asim m etri­ stimoli ambientali ed è alla base del possibile impiego dell’ingegneria dei
ca, in quanto produce una cellula uovo e una piccola cellula conosciuta tessuti nella terapia clinica. Per ulteriori approfondimenti, si veda Alberts
con il nome di globo polare. Nei maschi, il processo non si completa del et al. (2002).
tutto, portando alla produzione di spermatociti che rim angono legati per
mezzo di piccoli ponti citoplasmatici.
FUSIONE C ELLU LA R E
Meiosi II
La meiosi II inizia dopo un breve intervallo durante il quale non si ha Un numero ridotto di tipi cellulari va incontro a un processo di fusione, la
sintesi di DNA. I centromeri dei cromatidi fratelli rim angono accoppiati, cui regolazione non è ancora ben nota, che fa parte del loro normale
ma ruotano così che ognuno si rivolge verso un polo opposto del fuso. programma di differenziamento. Vari precursori cellulari fondono le pro­
L’inizio dell’anafase II è innescato dalla perdita della coesione tra i prie m em brane piasmatiche e formano dei sincizi, con i propri nuclei che
centromeri, come avviene nella mitosi. Questa seconda divisione è più occupano così un citoplasma comune. Gli esempi più noti sono il muscolo
simile alla mitosi, in quanto i cromatidi si separano durante l ’anafase, ma, scheletrico, dove molte centinaia di mioblasti mononucleati si fondono a
a differenza della mitosi, i crom atidi separati sono geneticamente diversi formare un miotubo che si differenzia ulteriormente per formare la fibra
(sono il risultato della ricom binazione genetica). A questo punto si veri­ muscolare scheletrica matura, e gli osteoclasti (cellule che riassorbono
fica anche la divisione del citoplasm a e, in questo modo, nel maschio, si l’osso) che si formano dalla fusione di fino a 30 precursori cellulari
ottengono quattro cellule aploidi come risultato delle meiosi I e IL emopoietici della linea monocitica. Tali cellule multinucleate non si 25
1
SEZIONE STRUTTURA E FUNZIONI FONDAMENTALI DELLE CELLULE

dividono. La fusione dell’oocita e dello spermatozoo avvia lo sviluppo che ne derivano possono indurre una risposta infiam m atoria (si vedano i
em brionale e poiché i gameti sono aploidi, in seguito si ha la divisione Capp. 4 e 7). Le cellule apoptotiche si restringono, i loro nuclei e
m itotica dello zigote diploide. cromosomi vanno incontro a frammentazione, formando i corpi apoptoti-
Alcune cellule poliploidi normali, che possono avere più di un nucleo, ci, e le loro membrane piasm atiche presentano cambiamenti conforma-
derivano tuttavia da un meccanismo diverso. Le cellule replicano il pro­ zionali che funzionano come un segnale per i fagociti locali. Le cellule
prio DNA (endoreduplicazione) per produrre un nucleo tetraploide od morte vengono rimosse rapidamente e, poiché il loro contenuto intracel­
ottaploide oppure possono procedere alla divisione nucleare e diventare lulare non è rilasciato nell’ambiente extracellulare, sono evitate le reazio­
binucleate, m a non completano la citochinesi. Ne sono esempi gli epato- ni infiammatorie; i frammenti apoptotici stim olano anche i macrofagi a
citi, alcuni miociti cardiaci e le cellule superficiali della vescica urinaria. rilasciare citochine anti-infiammatorie.
Altri esempi di fusione cellulare sono patologici e in genere conseguenti L’apoptosi e la proliferazione cellulare sono strettam ente collegate:
a u n ’infezione virale. I virus del morbillo, della parotite e deU’immuno- molti regolatori del ciclo cellulare possono influenzare sia la divisione
deficienza umana (HIV) sono tutti capaci di provocare la fusione cellulare. cellulare che l ’apoptosi. I segnali che innescano l ’apoptosi includono
La maggior parte delle cellule fuse in conseguenza di u n ’infezione virale l’allontanam ento di fattori di sopravvivenza o l ’esposizione a inappro­
non si divide e muore senza provocare effetti negativi. priati stimoli proliferativi. Il modello attuale delle vie intracellulari che
conducono a ll’apoptosi im plica la perm eabilizzazione della membrana
mitocondriale, il rilascio del citocrom o c (dallo spazio com preso tra le
APOPTOSI m em brane mitocondriali interna ed esterna) nel citosol e la successiva
Le cellule muoiono in conseguenza sia del danno tissutale (necrosi) sia attivazione di una fam iglia di cisteina proteasi conosciute com e caspasi.
dell’attivazione interna di un program m a “suicida” (apoptosi) in risposta Le caspasi sono i mediatori intracellulari d ell’apopfosi: quando attivate,
a cause intrinseche o estrinseche. L’apoptosi (m orte cellulare program m a­ avviano una cascata di processi degradativi che interessano le proteine in
ta o suicidio cellulare regolato) è un m eccanism o centrale nel controllo tutta la cellula. Il clivaggio da parte delle caspasi inattiva molti sistemi
dello sviluppo multicellulare. Durante la morfogenesi, l ’apoptosi media che norm alm ente prom uovono la riparazione dei danni e che sostengono
attività come la separazione delle estroflessioni in via di sviluppo e svolge la vitalità cellulare in generale. Le caspasi attivano inoltre un certo
un ruolo im portante nella regolazione del numero di neuroni del sistema numero di proteine che prom uovono la morte e il disassem blaggio della
nervoso (la m aggior parte dei neuroni muore durante lo sviluppo). L’apop­ cellula.
tosi assicura anche l’elim inazione di cellule del sistem a immunitario La sovversione della risposta apoptotica è un aspetto chiave di molte
acquisito che sono inappropriate o inefficaci. cellule tumorali. Pertanto il gene oncosoppressore p53 (che interviene nel
I cam biam enti morfologici che si hanno nelle cellule necrotiche sono controllo del ciclo cellulare, nella regolazione dell’apoptosi e nel mante­
molto diversi da quelli che si riscontrano nelle cellule apoptotiche (Fig. nim ento della stabilità genetica) è mutato nel 50% di tutti i tumori umani.
1.19). Le cellule necrotiche si rigonfiano e quindi si rompono e i detriti Per ulteriori dettagli, si veda Pollard ed Eam shaw (2007).

26 Fig. 1.19 Confronto tra i cambiamenti della struttura cellulare durante la morte cellulare per apoptosi e per necrosi.
1
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CAPITOLO
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27
CAPITOLO

Cellule e tessuti 2
Le cellule si sono evolute come organismi singoli, m a la selezione naturale no i vasi sanguigni e linfatici (pag. 144) e gli strati simil-epiteliali di
ha favorito l’emergere di organismi pluricellulari più complessi. In essi, cellule di origine m esodermica (e mesenchim ale) che ricoprono le cavità
durante lo sviluppo, diversi gruppi cellulari si specializzano nello svolgi­ interne del corpo, in genere classificati separatamente come mesoteli: essi
mento di determinate funzioni, necessarie all’intero organismo. Questo ha rivestono le cavità pleuriche, pericardica e peritoneale.
permesso lo sviluppo di esseri viventi di maggiori dim ensioni, con una Gli epiteli svolgono generalmente la funzione di una barriera selettiva
migliore capacità di controllo sul loro ambiente interno, e la comparsa di che può facilitare o inibire il passaggio di sostanze attraverso le superfici
strutture evolutive altamente specializzate come il cervello. Il corpo da essi rivestite. Sono in grado, inoltre, di proteggere i tessuti sottostanti
umano contiene più di 200 diversi tipi cellulari, che hanno lo stesso contro la disidratazione e il danno meccanico o chimico, di sintetizzare e
identico genoma, ma un diverso profilo di espressione genica. secernere proteine nello spazio da essi delimitato e di svolgere funzioni
Alcune cellule sono elementi migranti, m a la maggioranza di esse sensitive. M olte proprietà del tessuto nervoso, in effetti, assomigliano a
esiste in forma di aggregati cellulari, i tessuti, nei quali i singoli elementi quelle dei tessuti epiteliali di tipo sensitivo, compresa la comune origine
svolgono in modo coordinato funzioni simili o strettamente correlate. I dall’ectoderma embrionale.
tessuti possono essere classificati in un ristretto numero di categorie, in Gli epiteli (Fig. 2.1) sono costituiti prevalentem ente da cellule, essen­
base alla loro struttura, funzione e proprietà molecolare. In base alle do la componente extracellulare limitata alla sola lamina basale. Le
proprietà strutturali, i vari tessuti sono suddivisi in quattro tipologie giunzioni intercellulari, di solito numerose, mantengono la coesione della
principali: epiteliale, connettivo, m uscolare e nervoso. I tessuti epiteliali lam ina epiteliale e contribuiscono alle sue funzioni di barriera. Tre cate­
sono formati da strati di cellule, con piccoli spazi intercellulari, che gorie di giunzioni intercellulari costituiscono un tipico complesso giun-
rivestono o delimitano superfici o sono da esse derivati. Nei tessuti zionale epiteliale: in sequenza, partendo dalla superficie apicale delle
connettivi, le cellule sono immerse in una matrice extracellulare che, cellule, esso è formato da una zona di tight junctions, una zona giunzionale
tipicamente, costituisce una componente importante o addirittura essen­ interm edia e una regione di giunzioni desm osomiali (pag. 7). Le cellule
ziale del tessuto. Il tessuto m uscolare è prevalentem ente composto da epiteliali hanno generalmente una forma poligonale, determ inata anche
cellule contrattili, mentre il tessuto nervoso è formato da cellule specia­ da caratteristiche specifiche del citoplasma, come la presenza di granuli
lizzate nella conduzione e trasmissione di segnali elettrici e chimici e da secretori. La superficie basale di un epitelio si trova in contatto con la
cellule che coadiuvano queste funzioni. lam ina basale, un sottile strato di proteine filam entose e proteoglicani
Le prove raccolte a livello molecolare convalidano questa classifica­ sintetizzato prevalentem ente dalle cellule epiteliali stesse. La lamina
zione morfofunzionale. Le proteine dei filamenti intermedi (pag. 16) basale è descritta in dettaglio a pag. 35.
caratteristiche di tutti gli epiteli sono le cheratine, quelle del tessuto I tessuti epiteliali, quando siano danneggiati, hanno di solito la capacità
connettivo sono le vimentine; nel tessuto muscolare si ritrovano le desini­ di rigenerarsi e molti tipi di epitelio producono continuamente nuove
ne, mentre in quello nervoso compaiono i neurofilamenti e le proteine cellule per compensare quelle perdute per abrasione meccanica (si veda
acide fibrillari gliali. Vi sono peraltro alcuni tipi di cellule, come i Blanpain et al. 2007). I vasi sanguigni non penetrano n ell’architettura
miofibroblasti, i recettori sensitivi neuroepiteliali e le cellule ependimali epiteliale: le cellule epiteliali ricevono il loro apporto nutritivo per diffu­
del sistema nervoso centrale, che m ostrano caratteristiche appartenenti a sione dal tessuto connettivo adiacente e questo crea un limite allo spessore
più tipi tissutali: malgrado questa precisazione, nella presente trattazione raggiunto dagli strati cellulari. Gli epiteli e il loro tessuto connettivo di
sarà adottata la classificazione indicata, utile per scopi descrittivi e am ­ supporto possono spesso essere rimossi chirurgicamente come un singolo
piamente utilizzata. strato, denominato n ell’insieme tonaca. Laddove una superficie è lubrifi­
In questa sezione verranno descritte due delle principali categorie cata da ghiandole di tipo mucoso prende il nome di tonaca m ucosa o, più
tissutali, l’epitelio e il tessuto connettivo propriam ente detto. I tessuti semplicemente, m ucosa (pag. 42), mentre un simile strato di tessuto
connettivi specializzati scheletrici, ovvero la cartilagine e l ’osso, sono connettivo ricoperto da mesotelio viene definito m em brana sierosa o
trattati in dettaglio nel Capitolo 5, insiem e al muscolo scheletrico e come semplicemente sierosa (pag. 42).
parte della panoramica sul sistem a muscoloscheletrico. Il muscolo liscio
e il muscolo cardiaco sono descritti nel Capitolo 6. Il tessuto nervoso viene
discusso nel Capitolo 3. Cellule specializzate del sistem a di difesa, che C LA S S IFIC A ZIO N E
costituiscono anche una popolazione m igrante all’interno dei tessuti con­
nettivi propriamente detti, sono considerate in m aggiore dettaglio nel Gli epiteli possono essere classificati come monostratificati o semplici,
Capitolo 4, insieme a sangue, tessuti linfoidi ed emopoiesi. caratterizzati da un singolo strato di cellule adagiato su una lam ina basale,
e pluristratificati o composti, in cui gli strati cellulari sono più di uno.
Q uest’ultim a categoria include: epiteli pavimentosi composti, nei quali le
EPITELI cellule superficiali vengono continuamente rimpiazzate dalla prolifera­
zione dello strato basale; epitelio di transizione (urotelio) che svolge
Il termine epitelio indica uno o più strati di cellule che rivestono le funzioni peculiari del tratto urinario; altri epiteli composti, come quelli
superfici del corpo e le sue cavità. I vari tipi di epitelio derivano embrio- che rivestono i dotti maggiori di alcune ghiandole endocrine, e nei quali,
logicamente dai tre foglietti dello stadio precoce dello sviluppo em brio­ al pari d ell’urotelio, in condizioni norm ali le cellule vengono sostituite
nale. L’ectoderma dà origine all’epidermide, al tessuto ghiandolare m am ­ molto lentamente. L’epitelio seminifero è un tessuto multilaminare spe­
mario, alla cornea e alle zone confinanti con l ’esterno della cavità buccale cializzato, peculiare del testicolo.
e del canale anale. L’endoderm a forma il rivestimento epiteliale del tubo
digerente e le relative ghiandole, la maggior parte delle tratto respiratorio Epiteli sem plici o m onostratificati
e la porzione distale delle vie urogenitali. I derivati del m esoderma
includono gli epiteli renali, la corteccia surrenalica e le cellule endocrine Gli epiteli semplici vengono ulteriormente suddivisi, sulla base della
dell’ovaio e del testicolo: queste ultim e sono epiteli atipici in quanto si forma delle loro cellule costitutive, nei tipi pavim entoso, cubico (isopri­
differenziano dal mesenchim a em brionale e, al pari delle cellule endocri­ smatico), cilindrico (batiprism atico o colonnare) e pseudostratificato. La
ne in generale, mancano di superfici libere com unicanti con l ’esterno. forma della cellula, in alcuni casi, è in relazione al suo volume: quando è
Nella categoria mesodermica sono inoltre inclusi gli endoteli che rivesto­ presente una scarsa quantità di citoplasma, con pochi organelli e una bassa
1
SEZIONE CELLULE E TESSUTI

STRUTTURE COMPLESSE DI ORIGINE EPITELIALE

• Multicellulari - g h ia n d o le e s o c rin e e d e n d o c rin e · Tessuto nervoso- s p e s s o c la s s ific a to s e p a ra ta m e n te , c o n s e rv a


• Strutture sensitive - c a lic i g u s ta tiv i m o lte c a ra tte ris tic h e d e lla s u a o rig in e e p ite lia le

• Abbozzo dentario · Epitelio seminifero


attività m etabolica, le cellule sono pavim entose o cubiche basse. Cellule Un epitelio cilindrico cibato, di tipo pseudostratificato (Fig. 2.2 D),
aFig.
elevata attività, come
2.1 Classificazione deinegli
tessutiepiteli secretori, contengono abbondanti
epiteliali. riveste la maggior parte delle vie respiratorie, eccetto l’ipofaringe e le
mitocondri e reticolo endoplasm atico e sono tipicam ente cubiche alte o corde vocali, fino ai bronchioli più grandi. Lo stesso epitelio cilindrico si
cilindriche. Gli epiteli semplici possono essere anche distinti in base a loro trova in alcune parti della cavità timpanica e della tuba uditiva (di Eusta­
specifiche funzioni o strutture, come la presenza di ciglia, abbondanti chio), nelle tube uterine e nei duttuli efferenti del testicolo. Le ghiandole
microvilli, vacuoli secretori (nelle cellule ghiandolari sierose o mucose), sottomucose e le cellule caliciformi mucipare secernono il muco sulla
o proprietà di tipo sensitivo. Le cellule mioepiteliali, contrattili, si ritro­ superficie luminale di gran parte del tratto respiratorio, mentre le ciglia,
vano come elem enti distinti nel contesto di strutture ghiandolari come le generando una corrente retrograda, trasportano il muco stesso e le particel­
salivari e le mammarie. le in esso intrappolate dai polmoni fino alla faringe, ripulendo le vie
respiratorie (clearance mucociliare). Le ciglia nelle tube uterine favorisco­
Epitelio pavimentoso semplice no il trasporto all’utero degli ovociti e dei primi stadi dello zigote (Cap. 70).
Alcune cellule cilindriche sono specializzate per la secrezione: l’ag­
L’epitelio pavim entoso semplice è composto da cellule poligonali piatte
gregazione di tali cellule viene a formare un tessuto ghiandolare, in cui le
saldam ente giustapposte (squame). Se le cellule hanno bordi irregolari e
zone cellulari apicali (pag. 4) contengono tipicam ente vescicole ripiene
variam ente intersecati questo tipo di epitelio è definito “a mosaico” . In
di muco o proteine (granuli di zim ogeno) come le cellule secernenti e le
alcune zone, il citoplasm a può essere spesso solo 0 ,l pm, con il nucleo
cellule principali dell’epitelio gastrico. Laddove le cellule di tipo mucoso
che protrude nello spazio soprastante (Fig. 2.2 A). Queste cellule rivesto­
si trovino frapposte a cellule non secernenti, come nell’epitelio intestinale,
no gli alveoli polmonari, con superfìci molto vaste e volumi citoplasmatici
il loro citoplasma apicale con i granuli secretori spesso si espande,
analogamente ampi, e formano la capsula esterna dei corpuscoli renali, i
producendo una caratteristica forma che ha suggerito il nome di cellule
segmenti sottili dei tubuli renali e varie parti dell’orecchio interno. L’epi­
caliciformi (Fig. 2.2 D). Per ulteriori dettagli sul tessuto ghiandolare, si
telio pavim entoso semplice, con il suo sottile spessore, perm ette una
veda pagina 33; per le caratteristiche del muco, si veda pagina 42.
rapida diffusione di acqua e gas attraverso la sua superficie e può anche
svolgere un trasporto attivo di sostanze, testim oniato in tal caso dalla Epitelio pseudostratificato
presenza di numerose vescicole endocitosiche nelle sue cellule. Le tight L’epitelio pseudostratificato è un epitelio cilindrico a singolo strato (sem­
junctions tra cellule adiacenti assicurano che i materiali passino principal­ plice), nel quale i nuclei cellulari, in sezione verticale, appaiono disposti
mente attraverso il citoplasm a e non tra le cellule. a diversi livelli (Fig. 2.2 D). Tutte le cellule, durante la loro vita, restano
in contatto con la lam ina basale, ma non tutte si estendono verticalmente
Epiteli cubico e cilindrico semplice per l’intero spessore epiteliale. Alcune formano uno strato basale di
Gli epiteli cubico e cilindrico semplice sono composti da file regolari di piccole cellule immature, spesso in mitosi, capaci di sostituire le cellule
cellule di forma cubica o cilindrica (Fig. 2.2 B, Fig. 2.2 C). In sezione più mature danneggiate. A ll’interno di questo epitelio, i linfociti e i
verticale, le cellule cubiche appaiono di forma approssimativamente mastociti migranti possono contribuire all’aspetto pseudostratificato, es­
quadrata (isoprismatiche), mentre le cellule cilindriche sono più alte sendo i loro nuclei posti ad altezze variabili. La parte più cospicua del
rispetto al loro diametro (batiprismatiche); in sezione orizzontale, entram­ rivestimento cibato delle vie respiratorie è di tipo pseudostratificato, così
be m ostrano una forma poligonale. Sulle loro superfìci libere si ritrovano come l ’epitelio neurosensitivo dell’area olfattiva.
in genere microvilli (Cap. I) che ampliano notevolmente l’area di assor­
bimento, come avviene n ell’epitelio dell’intestino tenue (cellule cilindri­ Epiteli sensitivi
che con un bordo striato costituito da microvilli a disposizione molto Gli epiteli sensitivi si ritrovano in speciali organi di senso del sistema
regolare), nella cistifellea (cellule cilindriche con orletto a spazzola) e nei olfattivo, gustativo e vestibolococleare. Ciascuno di essi contiene cellule
tubuli convoluti prossimali del rene (cellule cubiche ampie o prismatiche sensitive, circondate da cellule non recettoriali di supporto. I recettori
30 basse, con orletti a spazzola). olfattivi sono neuroni modificati e i loro assoni si portano direttamente
2
CAPITOLO
Fig. 2.2 A. Un epitelio pavimentoso semplice delimita il foglietto parietale esterno (frecce) della capsula di Bowman nel corpuscolo renale (RC). Colorazione
tricromica, MSB. I nuclei epiteliali, di forma ovale, contenuti in uno scarso citoplasma, protrudono nello spazio urinario (U). B. Epitelio cubico semplice, che riveste
un gruppo di dotti collettori nella midollare renale, visti in sezione longitudinale. Le membrane basali appaiono color magenta con la reazione acido periodico-Schiff
(PAS). C. Epitelio cilindrico semplice di un villo intestinale dell’ileo (la cui sommità si trova in questa immagine fuori campo, a destra). Cellule cilindriche alte, con
proprietà assorbenti, dotate di nuclei ovali orientati verticalmente, posseggono un bordo striato di microvilli, qui visibile solo come una frangia apicale colorata più
intensamente. Sono presenti numerose cellule caliciformi, disperse tra le altre cellule: il loro citoplasma apicale appare pallido, riempito con granuli secretori di
mucinogeno, mentre i nuclei basali sono scuri e piatti. D. Epitelio cilindrico pseudostratificato ciliato, in una sezione ottenuta dalle vie respiratorie, con cellule
caliciformi sparse, che mostrano il caratteristico citoplasma pallido apicale riempito di granuli di mucinogeno. Tutti i tessuti rappresentati sono umani.

all’encefalo, m a gli altri tipi consistono invece di cellule epiteliali specia­


lizzate che contraggono sinapsi con i terminali di fibre nervose afferenti
(e talvolta efferenti).

Cellule m ioepiteliali
Le cellule mioepiteliali, definite anche cellule a canestro, sono fusiformi
o di aspetto stellato (Fig. 2.3), contengono filamenti di m iosina e actina,
e si contraggono se stimolate da segnali nervosi o endocrini. Circondano
le porzioni secretorie e i dotti di alcune ghiandole (m amm arie, lacrimali,
salivari, sudoripare), ponendosi tra la lam ina basale e l’epitelio ghiando­
lare o duttale. La loro contrazione favorisce il deflusso iniziale del secreto
nei dotti maggiori. A livello ultrastrutturale, le cellule mioepiteliali sono
simili alle cellule muscolari lisce per ciò che riguarda la disposizione delle
proteine actina e miosina, m a ne differiscono per l’origine embrionale
ectodermica o endoderm ica, che condividono con le altre cellule di tipo
ghiandolare. Possono essere identificate im munoistochimicamente sulla
base della contem poranea presenza dei miofilam enti (tipici della funzione
contrattile) e dei filam enti intermedi di cheratina (caratteristici della linea
epiteliale).
Fig. 2.3 Cellule stellate mioepiteliali (M), che avvolgono acini secretori di
Epiteli com posti o pluristratificati___________ _ ghiandola mammaria in fase di lattazione nel topo, viste al microscopio
elettronico a scansione dopo rimozione enzimatica della matrice extracellulare.
Gli epiteli composti rivestono le superfici soggette a insulto m eccanico o Si notano anche capillari sanguigni (C) e fibroblasti (F) (per gentile concessione
ad altre condizioni potenzialm ente nocive. In questa categoria, alcuni del Prof. Toshikazu Nagato, Fukuoka Dentai College, Giappone). 31
1
SEZIONE
CELLULE E TESSUTI

hanno cellule di superficie continuamente rimpiazzate da quelle prolife­ suti in una matrice proteica. Questa inusuale com binazione di strati più
ranti nello strato basale, mentre altri sono caratterizzati da un rinnovam en­ profondi di cellule viventi strettamente aderenti e strati più superficiali,
to cellulare estremamente lento, tranne in caso di lesione epiteliale. composti da placche inerti di robusti complessi proteici e lipidi insolubili
in acqua, costituisce u n ’efficace barriera contro la disidratazione, l ’inva­
Epiteli pavimentasi composti sione m icrobica e diversi agenti lesivi.
Gli epiteli pavim entosi composti sono formati da strati cellulari multipli,
nei quali vi è un processo continuo di formazione, maturazione e perdita Epitelio pavimentoso composto non cheratinizzato
cellulare, con una velocità di ricambio che può variare, ad esem pio in caso L’epitelio pavim entoso composto non cheratinizzato riveste superfici
di lesione epiteliale. Le nuove cellule proliferano negli strati basali per soggette ad abrasione m a protette dalla disidratazione (Fig. 2.4 B): cavità
divisione mitotica (pag. 22) di cellule staminali e cellule progenitrici buccale (fatta eccezione per le aree cheratinizzate già citate in preceden­
(transit am plifying cells) e poi migrano più in superficie, facendosi più za), orofaringe e laringofaringe, esofago, parte del canale anale, vagina,
sottili rispetto alla prim itiva forma cuboidale e distaccandosi infine dalla porzione distale della cervice uterina, uretra distale, cornea, superficie
superficie sotto forma di squame appiattite. Tipicamente le cellule sono interna delle palpebre e vestibolo delle cavità nasali. Le cellule costitutive
unite da numerosi desmosomi, formando lam ine cellulari contigue e vanno incontro alle stesse transizioni di forma dell’epitelio cheratinizzato,
resistenti che proteggono i tessuti sottostanti da agenti meccanici, micro­ ma non si riempiono di cheratina e materiali glicolipidici, conservando i
bici e chimici. Gli epiteli pavim entosi composti possono essere a loro loro nuclei anche nel processo di desquam azione superficiale. In quei siti
volta suddivisi in due tipi: cheratinizzato e non cheratinizzato. anatomici sottoposti a notevole abrasione, come nella cavità buccale,
l’epitelio è più spesso e le cellule più superficiali m ostrano una parziale
Epitelio pavimentoso composto cheratinizzato cheratinizzazione: si parla di paracheratinizzazione, per distinguerla dalla
L’epitelio cheratinizzato (Fig. 2.4 A) si ritrova in quelle superfici soggette più completa ortocheratinizzazione che si verifica nelle cellule dell’epi­
a stress meccanico e disidratazione o esposte a intensa abrasione, come telio cheratinizzato. In questo tipo di tessuto epiteliale, un deficit dietetico
l’intera epidermide e le giunzioni mucocutanee di labbra, narici, canale di vitamina A induce cheratinizzazione, mentre un sovradosaggio può
anale distale, faccia esterna della m em brana timpanica e parti del rivesti­ causarne la trasformazione in epitelio m uco-secem ente.
mento della cavità buccale (gengive, palato duro, papille filiformi sulla
parte anteriore della faccia dorsale della lingua). Le cellule costitutive, i Epiteli cubici e cilindrici composti
cheratinociti, sono descritte in maggiore dettaglio a pag. 154. U na pecu­ Due o più strati di cellule cubiche o cilindriche basse (Fig. 2.4 C) sono
liare caratteristica degli epiteli cheratinizzati è che il livello più superfi­ tipici delle pareti dei dotti maggiori di alcune ghiandole esocrine, come il
ciale, denominato strato corneo, è costituito da cellule morte, anucleate, pancreas e le ghiandole salivari, e dei dotti delle ghiandole sudoripare:
in forma di squame piatte che si distaccano infine dalla superficie epite­ questa stratificazione fornisce presumibilm ente una maggiore solidità
liale. Inoltre, i filamenti interm edi di cheratina vengono saldamente intes­ strutturale rispetto a un singolo strato cellulare. Un epitelio cilindrico

Fig. 2.4 A. Epitelio pavimentoso composto cheratinizzato, in cute sottile. Si notino i melanociti pigmentati nello strato basale e alcuni cheratinociti dello strato
spinoso, contenenti anch’essi melanina. Le cellule morte, cheratinizzate (K) sono prive di nucleo. B. Epitelio pavimentoso composto non cheratinizzato
dell’esocervice uterina, colorato con la reazione acido periodico-Schiff (PAS). La membrana basale (frecce brevi) e le cellule dello strato superficiale, che conservano
i loro nuclei, sono PAS-positive; sono evidenziate alcune cellule esfolianti dalla superficie (frecce lunghe). C. Epitelio cilindrico composto di un dotto escretorio
interlobulare di ghiandola salivare. D. Epitelio di transizione(urotelio), delimitante la vescica urinaria, in stato di rilassamento. Le cellule più superficiali hanno una
membrana piasmatica ispessita dalla presenza di placche intramembranose, che determinano un aspetto istologico eosinofilo alla superficie luminale (frecce). Tutti
32 i tessuti rappresentati sono umani.
2
GHIANDOLE

CAPITOLO
stratificato riveste anche parte dell’uretra maschile. Le cellule non vengo­ nelle immediate vicinanze; molte di esse sono classificate come cellule
no sostituite di frequente da eventi mitotici nello strato basale e non c ’è neuroendocrine per il fatto che le m olecole secrete sono le stesse che
una progressione di forma dalla base alla superficie, ma gli strati cellulari, altrove, a livello del sistem a nervoso, e agiscono come neurotrasmettitori
se danneggiati, possono com unque rigenerarsi facilmente. o neuromodulatori (Cap. 3). Le modalità di trasmissione del segnale dalle
cellule secretorie sono illustrate in Figura 1.6.
Epitelio di transizione (urotelio)
L’urotelio (Fig. 2.4 D) è un epitelio specializzato che protegge le strutture
circostanti dal contenuto relativamente tossico delle vie urinarie. Esso si G H IA N D O LE ESOCRINE
estende dall’estremità dei dotti collettori del rene, attraversando ureteri
(pag. 1238) e vescica (pag. 1247), alla porzione prossimale dell’uretra. M eccanism i secretori
Nell’uomo, riveste l’uretra fino ai dotti eiaculatori per divenire poi discon­
tinuo ed essere infine sostituito d all’epitelio cilindrico composto a livello Il meccanismo di secrezione ghiandolare varia considerevolmente. Se le
dell’uretra membranosa. N ella donna, giunge fino a livello della mem bra­ molecole vengono'inizialm ente im magazzinate dentro vescicole delimi­
na urogenitale. Deriva in parte dal mesoderma e in parte dall’ectoderma tate da membrana, queste sono poi trasportate verso la superficie della
e dall’endoderma. cellula e vengono espulse nell’ambiente extracellulare (pag. 10). Nella
L’epitelio mostra uno spessore di 4-6 strati cellulari. Seguendo la secrezione merocrina, di gran lunga la m odalità secretoria più comune, la
superficie interna degli organi urinari, mostra una considerevole capacità membrana delle vescicole si fonde con la m em brana piasmatica, permet­
di contrazione e distensione, processi dinam ici che tuttavia non ne altera­ tendo il rilascio del secreto all’esterno (Fig. 2.5). Sulla parete delle
no l’integrità. Quando sottoposto a stiramento, le cellule divengono piatte vescicole secretorie, molecole transm em brana specializzate riconoscono
senza che la loro disposizione relativa sia alterata, essendo solidamente proteine del lato citoplasmatico della m em brana cellulare e si legano a
connesse da numerosi desm osomi, mentre Finterò spessore uroteliale esse: questo legame prom uove l ’interazione sequenziale di altre proteine,
appare ridotto a 2-3 cellule. Il nome epitelio di transizione deriva da questa determinando la fusione delle due m em brane e il conseguente rilascio del
apparente trasformazione cubicopavimentosa, che segue la distensione contenuto vescicolare. Lo stimolo per l ’attività secretoria varia a seconda
provocata dall’urina, specie a livello vescicale. Le cellule basali, di forma del tipo di cellula, ma spesso è correlato all’aumento del calcio intracel­
cubica quando rilassate, sono basoffie, ricche in ribosomi, uninucleate lulare. Strutture come le ghiandole sudoripare semplici della cute, dove
(diploidi). In posizione più apicale si ritrovano invece cellule binucleate ioni e acqua sono trasportati attivam ente dal plasm a come essudato, erano
o, più spesso, uninucleate poliploidi. Le cellule superficiali sono più state in precedenza classificate come ghiandole eccrine, mentre ora ven­
grandi e possono essere perfino octaploidi: nello stato rilassato, protrudo- gono incluse nella categoria delle merocrine: è stato infatti identificato in
no tipicamente nel lume come cellule cupoliformi, con uno spesso glico- esse un meccanismo di sintesi e secrezione di piccole quantità di proteine,
calice (o mantello cellulare) eosinofilo (pag. 5). La loro superfìcie iuxta- secondo una modalità di tipo merocrino.
luminale possiede una mem brana piasmatica specializzata, con numerose Nelle ghiandole apocrine una parte del citoplasma apicale è espulso
placche di particelle glicoproteiche intram em brana che ne irrigidiscono la insieme al suo contenuto secretorio, rappresentato da goccioline non
struttura. Quando l’epitelio si trova in stato rilassato (cioè in assenza di delimitate da m em brana (Fig. 2.5). L’esem pio più esplicito di questa
distensione) e l’area superficiale delle cellule è ridotta, le regioni di modalità secretoria è costituito dal rilascio della com ponente lipidica del
membrana contenenti le placche risultano parzialm ente intemalizzate latte da parte delle cellule ghiandolari mam marie (pag. 919): una piccola
dall’azione “a cerniera” delle regioni mem branose interplacca, più flessi­ porzione di citoplasma viene incorporata in globuli lipidici delimitati da
bili, mentre riemergono alla superficie quando l ’epitelio viene disteso. membrana e quindi rilasciata dalla cellula. Porzioni più ampie di citopla­
Normalmente, il turnover cellulare dell’urotelio è molto lento: la sma sono invece incluse nelle secrezioni delle ghiandole sudoripare
divisione cellulare è infrequente e limitata allo strato basale. In caso di apocrine dell’ascella e delle regioni anogenitali del corpo. In alcuni tessuti
danno, invece, l’epitelio si rigenera piuttosto rapidamente. può esserci una combinazione dei diversi tipi di secrezione: ad esempio,
le ghiandole mammarie rilasciano la parte lipidica del latte attraverso una
secrezione apocrina e la parte proteica con un meccanism o merocrino.
Epitelio seminifero
N elle ghiandole olocrine (Fig. 2.5), come le ghiandole sebacee della
L’epitelio seminifero è un epitelio composto, con una struttura complessa
cute, le cellule prim a si riempiono completam ente con il prodotto secre­
e altamente specializzata. E costituito da una popolazione eterogenea di
torio (goccioline lipidiche o sebo, in questo caso) e poi vanno incontro a
cellule della linea spermatica (spermatogoni, spermatociti, spermatidi) e
un completo disfacimento, liberando il loro contenuto nei dotti o, più di
da cellule di supporto (cellule di Sertoli). E discusso in dettaglio nel
frequente, nel follicolo pilifero.
Capitolo 69 (pag. 1261).
C lassificazione m orfologica e funzionale
GHIANDOLE Le ghiandole esocrine possono essere unicellulari o pluricellulari. Queste
ultim e possono essere strutturate in semplici lamine epiteliali di cellule
Una delle principali proprietà di molti epiteli è rappresentata dalla capa­ secretorie (ad es. m ucosa gastrica) o possedere u n ’architettura più com ­
cità di modificare il proprio microam biente, in prossim ità delle superfici plessa, con vari gradi di invaginazione. Tali ghiandole (Fig. 2.5) possono
libere, attraverso il trasporto diretto di ioni, acqua o macromolecole. Ciò essere unità tubulari semplici o costituire complesse ram ificazioni dalla
è particolarmente evidente nel tessuto ghiandolare, nel quale il m etaboli­ superfìcie. Le ghiandole tubulari semplici non ram ificate si trovano nella
smo e l’organizzazione strutturale delle cellule sono specializzati per la parete di molti organi cavi, come l’intestino e l ’utero, in cui l ’estremità
sintesi e la secrezione di macromolecole, rilasciate in genere a livello della ghiandolare si espande a forma di sacco (acini o alveoli). Possono essere
superficie apicale. Tali cellule possono ritrovarsi distribuite nel contesto interam ente costituite da cellule secretorie o possedere una porzione
di altre cellule non secretorie (ghiandole unicellulari), come le cellule secretoria a fondo cieco, connessa alla superficie attraverso un condotto
caliciformi nella superficie assorbente dell’intestino tenue, oppure orga­ di cellule non secretorie, che possono eventualmente m odificare la com ­
nizzarsi in lamine epiteliali con una funzione secretoria comune (ghian­ posizione del secreto in transito.
dole pluricellulari), come avviene nella tonaca m ucosa dello stomaco o Le ghiandole fom ite di dotti possono essere ram ificate (composte),
nelle complesse invaginazioni delle ghiandole salivari maggiori. formando talvolta complesse strutture ad albero. La struttura ghiandolare
Le ghiandole possono essere suddivise in ghiandole endocrine e ghian­ è provvista di lobuli secretori alveolari o acinosi, come nel pancreas
dole esocrine. Le ghiandole esocrine, attraverso un dotto escretore, river­ esocrino, m a anche di porzioni secretorie tubulari o tubuloacinose. Le
sano il prodotto di secrezione in superfici che sono in continuità con singole unità secretorie possono essere specializzate per un solo tipo di
l’ambiente esterno, come il tubo digerente, l ’apparato respiratorio, le vie secrezione (ad es. gli acini sierosi delle ghiandole salivari) oppure essere
genitali e urinarie e i rispettivi annessi, e la cute. Le ghiandole endocrine costituite da più di un tipo cellulare.
sono prive di dotti escretori e il secreto (ormonale) viene rilasciato nel Le ghiandole esocrine sono inoltre classificate in base al tipo di secreto.
liquido interstiziale, raggiunge il sistem a circolatorio e viene quindi Le cellule delle ghiandole m ucose o m uco-secem enti hanno un citoplasma
trasportato attraverso l’intero organismo, influenzando l’attività di altre schiumoso e nuclei basali piatti. Si colorano intensam ente con il metodo
cellule. Oltre alle ghiandole di derivazione strettamente epiteliale vi sono metacrom atico e con la reazione acido periodico-Schiff (PAS), che evi­
altri tessuti ad attività neurosecretoria, derivati dal sistema nervoso, come denziano i residui carboidratici: nei preparati istologici generici (ovvero
la midollare surrenale (pag. 1196) e la neuroipofisi (pag. 279). non specifici), invece, assumono solo debolm ente i coloranti, dal m om en­
Le cellule ghiandolari paracrine sono simili alle cellule endocrine ma to che le operazioni preliminari asportano la maggior parte delle mucine.
il loro secreto diffonde solo localmente, agendo su bersagli cellulari situati Le cellule delle ghiandole sierose, dotate di granuli secretori eosinofili nel 33
CELLULE E TESSUTI

A . T u b u la re ra m ific a ta B . A c in o s a /a lv e o la re ra m ific a ta

Fig. 2.5 C la s s if ic a z io n e d e i d iv e r s i t ip i d i g h ia n d o la e p it e lia le .

citoplasm a e nuclei in posizione centrale, secernono principalmente gli­ costituire ghiandole endocrine specializzate (ad es. ipofisi, pineale, tiroi­
coproteine (incluso il lisozima) ed enzimi digestivi. de e paratiroidi), le cellule producenti ormoni possono entrare nella
Alcune, come la ghiandola salivare sottolinguale, sono quasi intera­ composizione di altri organi e sistemi: questa tipologia include le cellule
m ente di tipo mucoso, mentre altre sono principalmente sierose (ad es. la delle isole pancreatiche di Langherans, le cellule epiteliali del timo, le
parotide). La ghiandola sottom andibolare è di tipo misto, con lobuli cellule secem enti renina dell’apparato iuxtaglom erulare del rene, le
prevalentem ente mucosi o sierosi. In alcune parti, gli acini mucosi condi­ cellule renali secem enti eritropoietina, gli organi circum ventricolari, le
vidono il lume centrale con gruppi di cellule sierose, visibili nelle prepa­ cellule interstiziali di Leydig, le cellule interstiziali follicolari e luteini-
razioni di routine come semilune. Sebbene questo schema classificativo che d ell’ovaio e, in gravidanza, le cellule placentari. Funzioni endocrine
sia utile per scopi descrittivi generali, è bene tenere presente che la varietà sono svolte anche da alcuni miociti cardiaci, in particolare a livello della
di molecole sintetizzate e secrete dalle ghiandole fa sì che miscele secre­ parete atriale. Queste strutture verranno descritte insiem e agli apparati e
torie eterogenee possano ritrovarsi nella stessa cellula. sistemi di appartenenza.
Cellule endocrine isolate si trovano disseminate anche fra altri tessuti,
ad esempio nei tratti digerente e respiratorio, come parte del sistema
G H IA N D O LE ENDOC RINE neuroendocrino diffuso (pag. 61). Le cellule di tipo neuroendocrino sono
solitamente disposte tra gli epiteli delle mucose, adagiate sulla lamina
Le ghiandole endocrine, prive di dotti, secernono direttam ente nel com ­ basale (si veda M embrana basale), e secernono il loro prodotto nel fluido
partim ento interstiziale e nel torrente circolatorio. Le loro cellule si interstiziale, in risposta a uno stimolo esterno. U na cellula neuroendocrina
aggregano intorno ai letti capillari o sinusoidali (pag. 142), i quali tipica è m ostrata in Figura 2.6. I granuli secretori variano per forma,
tipicam ente possiedono un endotelio fenestrato (Cap. 6) che perm ette un grandezza e ultrastruttura nei diversi tipi cellulari, m olti dei quali spesso
rapido passaggio di m acrom olecole attraverso le loro pareti. Le cellule derivano il nome dal loro secreto: un esempio è rappresentato dalle cellule
endocrine possono disporsi in masse solide con una rete vascolare inter­ G secem enti gastrina dell’intestino tenue. Le cellule neuroendocrine
na, in cordoni cellulari tra vasi che decorrono parallelam ente, o in condividono il loro prodotto secretorio con vari mediatori chimici (pag.
34 strutture cave (follicoli) in cui immagazzinano il loro secreto. Oltre a 51) del sistema nervoso.
2
MEMBRANA BASALE

CAPITOLO
dere a ormoni circolanti, come le cellule della ghiandola mammaria
sensibili alla concentrazione di ossitocina nel sistem a circolatorio.

Circuiti di fe e d b a c k e assi endocrini


La ghiandola pituitaria, in particolare l’adenoipofisi, è spesso denominata
ghiandola maestra per il suo ruolo centrale nei processi endocrini fisiolo­
gici. Rappresenta il modo in cui il sistem a nervoso centrale, attraverso
meccanismi non neurali, è in grado di regolare e integrare una vasta
gamma di funzioni d ell’organismo, incluse le attività di altre ghiandole
endocrine. Indirettamente, può agire anche su ghiandole esocrine, come
ad esempio la ghiandola mammaria. Ormoni regolatori dell’adenoipofisi
stimolano la sintesi e la secrezione da parte di cellule bersaglio di molte
ghiandole endocrine, che sono quindi in grado di rispondere anch’esse a
segnali di tipo ormonale.
Le funzioni dell’ipotalam o e dell’adenoipofisi sono essenziali per la
maggioranza dei circuiti di feedback, positivi e negativi, del sistema
endocrino: l’ipotalamo, ad esempio, stimola il rilascio d all’adenoipofisi
dell’ormone follicolostim olante (FSFI), il quale a sua volta stim ola la
maturazione dei follicoli ovarici e la secrezione di estradiolo. Questo
ormone estrogeno agisce sui tessuti m am mario ed endometriale, m a anche
sull’adenoipofisi e sull’ipotalamo, rinforzandone l’attività stim olatoria e
chiudendo così il circuito di feedback positivo. Al contrario, la stim ola­
zione ipotalamoipofisaria sulla produzione testicolare di testosterone,
ormone androgeno che agisce su bersagli come il muscolo scheletrico,
viene regolata secondo un feedback negativo: il testosterone circolante
inibisce l’originale stimolo ipotalam ico e ipofisario. Il feedback negativo
costituisce un meccanism o largamente utilizzato dei sistemi fisiologici.

MEMBRANA BASALE

Un sottile strato di m atrice extracellulare (pag. 39), definito m em brana


basale nei trattati istologici classici, delinea l’interfaccia tra il connettivo
e altri tessuti ed è ben evidenziato dalle colorazioni istologiche specifiche
dei carboidrati. Un tipico esem pio di questa struttura è riscontrato nella
Fig. 2.6 Micrografia elettronica di una cellula neuroendocrina, posta tra,due zona di giunzione tra gli epiteli e i loro tessuti connettivi di supporto.
cellule assorbenti del colon (tessuto di ratto). Si notino i granuli densi Poiché quasi tutte le componenti della m em brana basale vengono sinte­
neurosecretori nel citoplasma basale, vicino alla lamina basale (frecce) (per tizzate dall’epitelio o altro tessuto (ad es. il m uscolare), piuttosto che dal
gentile concessione di Michael Crowder). tessuto connettivo adiacente, essa verrà trattata in questa sede.
La m icroscopia elettronica ha rivelato che la m em brana basale è
com posta da due elementi distinti: un sottile strato finemente fibrillare, la
lam ina basale, strettamente associato alla superficie basale epiteliale (Fig.
CONTROLLO D E L L A S EC R EZIO N E G H IAN D O LAR E 2.7), e una lam ina reticolare di fibrille più grandi e glicosaminoglicani
della matrice extracellulare, distesa al di sotto del prim o e in continuità
Le attività cellulari nei vari tessuti e organi sono finemente regolate con il tessuto connettivo propriamente detto, che può essere notevolmente
dall’azione coordinata dei sistemi nervoso ed endocrino (Cap. 8). A ttra­ ridotta o virtualmente assente in alcuni tessuti (ad es. fibre muscolari,
verso il sistema circolatorio i segnali endocrini e paracrini (Cap. 1), cellule di Schwann, endotelio capillare). In altri tessuti, la lam ina basale
insieme a quelli provenienti dal sistem a nervoso autonomo, raggiungono separa due strati di cellule, senza nessun tipico elemento connettivale
le cellule bersaglio, immerse nei liquidi interstiziali, determinando la interposto. Un esem pio di tale configurazione si ritrova nella spessa
risposta deH’organismo ai norm ali stimoli fisiologici e ai cambiamenti lam ina basale del glom erulo renale (pag. 1234) e nella lam ina basale dei
dell’ambiente esterno. La secrezione orm onale viene essa stessa regolata sottili setti interalveolari polm onari, attraversata dagli scambi gassosi tra
in varie modalità: attraverso segnali neurali, circuiti di retroazione (feed­ aria e sangue (pag. 985).
back) o seguendo m odalità di rilascio cicliche, ritm iche o pulsatili. Le La lam ina basale ha in genere uno spessore medio di circa 80 nm (in
ghiandole endocrine possiedono inoltre una ricca vascolarizzazione e il un range di 40-120 nm ) ed è form ata da uno strato fibrillare simile a un
flusso sanguigno interno è regolato da nervi vasomotori autonomi, che foglio, la lam ina densa (20-50 nm), separata dalla m em brana piasm atica
possono in tal m odo'm odificare l’attività ghiandolare. delle cellule soprastanti per mezzo di una zona sottile, la lam ina lucida,
Questa può essere anche controllata direttam ente dalle fibre secreto­ meno elettrondensa. La lam ina lucida è assente nei tessuti preparati
motrici autonome attraverso sinapsi dirette alla base delle cellule ghian­ attraverso un congelamento ràpido e potrebbe rappresentare quindi un
dolari (ad es. nella midollare surrenale), oppure con il rilascio di neuro­ artefatto delle altre procedure. In m olti tessuti questa zona viene attraver­
mediatori nelle immediate vicinanze delle ghiandole, da dove raggiungo­ sata da proteine integrali di membrana: un esem pio è costituito dagli
no le cellule bersaglio attraverso un processo di diffusione semplice. In emidesm osomi cheratinocitari (Capp. 1 e 7), ancorati alla lam ina densa
alternativa, il sistem a nervoso autonom o può controllare le cellule ghian­ della m em brana basale d ell’epidermide. La lamina basale è una delicata
dolari in modo indiretto, favorendo ad esem pio il rilascio di istam ina da struttura reticolare composta principalm ente da due polimeri glicoprotei-
parte di cellule della m ucosa gastrica: l ’istam ina agisce poi sulle cellule ci, la laminina e il collagene di tipo IV, che si auto-organizzano in fogli
neuroendocrine G, stim olando la secrezione di gastrina (Cap. 58). Queste bidimensionali intrecciati l’uno a ll’altro. Diversamente, nella fase preco­
attività neuroendocrine di tipo paracrino (Cap. 1) sono im portanti nei ce dello sviluppo embrionale i polimeri contengono solo laminina. Due
sistemi respiratorio e gastrointestinale. Ormoni secreti dall’adenoipofisi altre m olecole stabilizzano la rete molecolare: entactina (nidogeno) e
stimolano la sintesi e la secrezione da parte di cellule bersaglio di molte perlecano (un grande proteoglicano eparansolfato).
ghiandole endocrine. Questi segnali, captati per la m aggior parte da A prescindere dalle similarità strutturali di tutte le lamine basali, i loro
recettori della superficie cellulare e mediati da sistemi di secondi m essag­ spessori e l ’esatta composizione molecolare variano da un tessuto all’altro
geri, possono aumentare l’attività delle cellule ghiandolari, causando la e perfino all’interno dello stesso tessuto (ad es. tra cripte e villi dell’inte­
fuoriuscita delle secrezioni attraverso un m eccanism o di esocitosi. La stino tenue). Le isoform e della lam inina e del collagene di tipo IV
secrezione di alcuni tipi di cellule ghiandolari esocrine è determinata dalla differiscono nei vari tessuti, pertanto le cellule di Schwann e le fibre
contrazione delle cellule m ioepiteliali associate (Fig. 2.3) che circondano muscolari esprimono laminina-2 (m erosina) al posto della tipica lam ini­
le unità secretorie e i piccoli dotti. Le cellule mioepiteliali possono essere n a -1. La laminina-5, nonostante non sia di per sé una com ponente della
sotto il controllo neurale, com e quelle delle ghiandole salivari, o rispon­ lam ina basale, compare negli em idesm osom i dell’epidermide basale, 35
1
SEZIONE
CELLULE E TESSUTI

Fig. 2.7 Lamina basale, in una micrografia


elettronica, al di sotto dello strato epiteliale
basale di cute umana. Lo strato più denso
e finemente fibrillare (frecce corte) corrisponde
alla lamina densa, e le delicate fibrille collagene
(frecce lunghe) si trovano nel tessuto connettivo
sottostante. Queste strutture contribuiscono
all’aspetto della membrana basale in sezioni al
microscopio ottico specificamente colorate per
i carboidrati. La cellula a sinistra è un
cheratinocita (K) con densi filamenti di cheratina
nel suo citoplasma ancorati al punto di contatto
con la lamina basale. La cellula a destra è un
melanocita (M).

ancorando la lam ina basale con le proteine epidermiche transmembrana,


le a 6P4 integrine, e con il collagene di tipo XVII (in precedenza conosciuto
come antigene del pemfigoide bolloso, uno dei bersagli del pemfigoide
bolloso, una dermatosi bollosa autoimmune). La particolare isoforma del
collagene di tipo IV nella lamina basale di diversi tessuti è correlata con
le modalità tessuto-specifiche di espressione delle malattie: mutazioni in
un tipo di collagene espresso nei muscoli e nei glomeruli renali causa la
sindrome di Alport, una forma di insufficienza renale, mentre la sindrome
di G oodpasture, u n ’altra forma di m alattia renale, è causata da autoanti-
corpi contro il collagene della lam ina basale renale.
N ella m em brana del Descem et della cornea, la lam ina basale endote-
liale va incontro a ispessimento (proporzionale all’età, fino a 10 gin),
correlato alla sostituzione del collagene di tipo IV con il collagene di tipo
V ili. La lam ina basale della giunzione neurom uscolare (pag. 67) contiene
agrina, un proteoglicano eparansolfato, che svolge un ruolo nell’aggrega­
zione dei recettori dell’acetilcolina a livello della m em brana piasmatica
di queste giunzioni.

LA M IN A R ETIC O LA R E Fig. 2.8 Tessuto connettivo lasso generale (umano), con fasci di fibre collagene
(C) immerse nella sostanza fondamentale amorfa e attraversate da vasi
La lam ina reticolare è costituita da una densa matrice extracellulare sanguigni (V), linfatici e nervi. La freccia indica un piccolo ganglio autonomo.
contenente collagene. A livello cutaneo essa contiene fibrille di collagene
di tipo VII (fibrille di ancoraggio) che connettono la lam ina densa al
tessuto connettivo sottostante. L’alta concentrazione di proteoglicani nella classificazione istologica. In alcuni tipi di tessuto connettivo, perfino nei
lam ina reticolare determ ina la reazione positiva d ell’intera membrana casi in cui vi fosse stato, in origine, un elevato rapporto matrice/cellule,
basale alle colorazioni per i carboidrati, visibile nelle sezioni preparate la componente cellulare risulta infine predominante, come avviene per il
per il microscopio ottico. tessuto adiposo. 1 tessuti connettivi derivano dal mesoderma embrionale
mentre, nella regione della testa, in gran parte prendono origine dalla
cresta neurale.
FUNZIONI D E L L A LAM IN A B A S A LE I tessuti connettivi hanno ruoli essenziali nell’organismo: funzioni
strutturali, in rapporto con le speciali proprietà meccaniche delle compo­
La lam ina basale svolge ruoli diversi e importanti (Iozzo 2005): forma nenti della matrice extracellulare, e funzioni di difesa, nelle quali svolge
barriere selettivam ente permeabili (filtri anionici) fra tessuti contigui (ad un ruolo predominante la componente cellulare. Possono inoltre svolgere
es. nel glom erulo renale); ancora i tessuti epiteliali e connettivi, stabiliz­ im portanti attività trofiche e morfogenetiche, in grado di influenzare la
zando e orientando così gli strati tissutali; può influenzare i tessuti adia­ crescita e il differenziamento dei tessuti circostanti, come lo sviluppo
centi, determinando la loro polarità, la frequenza delle mitosi, la soprav­ delle ghiandole a partire dalle superfici epiteliali.
vivenza cellulare, ecc.; regola i processi angiogenetici. La sua struttura I tessuti connettivi comprendono il tessuto connettivo propriamente
fornisce inoltre un valido orientam ento ai processi di accrescimento detto, largamente distribuito nell’organismo, e i tessuti specializzati sche­
cellulare, nelle fasi di sviluppo o di riparazione tissutale: è in grado, ad letrici, come la cartilagine e l’osso, che saranno trattati nel Capitolo 5. Un
esempio, di guidare la crescita assonale, perm ettendo il corretto ristabilirsi terzo tipo, il tessuto emolinfoide, è formato da cellule del sangue perife­
delle giunzioni neurom uscolari dopo una lesione del sistema nervoso rico, dai tessuti linfoidi e dai loro precursori, e sarà descritto nel Capitolo
periferico. Cambiamenti nello spessore della lam ina basale sono spesso 4. Viene spesso incluso tra le altre categorie di tessuto connettivo per la
in relazione a condizioni patologiche, come la glom erulonefrite e il sua origine mesenchimale simile e per il fatto che le cellule del sangue
diabete, caratterizzate da ispessimenti di questa struttura. coinvolte nei meccanismi di difesa, migrando nel connettivo attraverso le
pareti endoteliali dei vasi, vanno a costituire una tipica popolazione
cellulare connetti vale.
TES SU TI C O N N ETTIVI
Si considerano tessuti connettivi quelli composti principalmente da m a­ C E L L U L E D EL TESSUTO CONNETTIVO
teriale intercellulare, la matrice extracellulare, secreta essenzialmente PR OPRIAM ENTE DETTO
dalle cellule connettivali. Le cellule sono quindi ampiamente separate tra
loro dalla propria matrice, costituita da proteine fibrose e da una sostanza Le cellule del tessuto connettivo propriamente detto possono essere sud­
fondam entale relativam ente amorfa (Fig. 2.8), responsabile della gran divise in due distinti gruppi: una popolazione di cellule residenti (fibro-
36 parte delle speciali proprietà del tessuto connettivo considerato e della sua blasti, adipociti, cellule staminali m esenchim ali, ecc.) e una popolazione
2
TESSUTI CONNETTIVI

CAPITOLO
di cellule migranti, deputata a varie funzioni di difesa (macrofagi, linfo­ perdita della massa tissutale: in tal caso essi proliferano e sintetizzano
citi, mastociti, neutrofili ed eosinofili), variabile quantitativam ente e attivamente una matrice fibrosa precocem ente infiltrata da numerosi vasi
capace di regolare la sua attività in rapporto alle richieste tissutali. I sanguigni (tessuto di granulazione). La retrazione delle ferite è causata,
fibroblasti e le cellule adipose derivano embriologicamente dalle cellule almeno in parte, daH’accorciamento di speciali fibroblasti contrattili (mio-
staminali mesenchimali, alcune delle quali, dopo la nascita, restano nei fibroblasti), derivati dai fibroblasti del tessuto di granulazione, che acqui­
tessuti per fornire una sorgente continua di cellule di ricambio. Come siscono proprietà simili a quelle delle cellule muscolari lisce (si veda
accennato sopra, le cellule di origine emopoietica migrano nel tessuto M cAnulty 2007). Nei casi in cui le cellule specializzate di una regione
connettivo a partire dal midollo osseo e dai tessuti linfoidi. danneggiata non possano proliferare e ripristinare la specifica funzionalità
tissutale, ad esem pio nel muscolo cardiaco dopo infarto, i fibroblasti del
Cellule residenti tessuto connettivo e la matrice extracellulare sostituiscono l’area di lesio­
ne, formando una cicatrice. U n’eccezione è rappresentata dal sistema
nervoso centrale, dove si formano cicatrici gliali. L’attività dei fibroblasti
Fibroblasti
è influenzata da vari fattori, come la concentrazione di ormoni steroidei,
I fibroblasti rappresentano in genere la popolazione cellulare residente più
la dieta e il tipo prevalente di stress meccanico. Nel deficit di vitamina C
numerosa. Si tratta di cellule fusiformi piatte, con un profilo reso irregolare
si evidenzia un indebolimento della biosintesi del collagene.
dalla presenza di estesi processi citoplasmatici (Fig. 2.9; s.i veda anche Fig.
2.11 ). I fibroblasti sintetizzano la maggior parte della matrice extracellulare
del tessuto connettivo (Fig. 2.9); di conseguenza, presentano tutte le carat­
Adipociti (lipociti, cellule adipose)
Gli adipociti si ritrovano, come elementi singoli o in gruppo, in molti
teristiche tipiche delle cellule attive nella sintesi e nella secrezione di
tessuti connettivi e in numero preponderante nel tessuto adiposo (Fig.
proteine, con nuclei relativamente grandi ed eucromatici e nucleoli promi­
2.10). Di forma ovale o sferica se presi singolarmente, assumono una
nenti. Nelle cellule giovani e in spiccata attività metabolica il citoplasma è
conformazione poligonale quando riuniti in masse solide pluricellulari.
abbondante e basofilo (per effetto della cospicua presenza di reticolo
Hanno un diametro medio di circa 50 pm e ogni cellula è com posta da una
endoplasmatico), i mitocondri sono numerosi e sono rilevabili diversi
sottile rima di citoplasma periferico comprendente il nucleo, che circonda
apparati del Golgi. Nei fibroblasti più vecchi o relativamente inattivi
un singolo grande globulo di grasso posto centralmente e composto dagli
(spesso denominati fibrociti) il volume citoplasmatico è ridotto, il reticolo
acidi oleico, paim itico e stearico, esterificati con glicerolo. La piccola
endoplasmatico è meno presente e i nuclei sono appiattiti ed eterocromatici.
quantità di citoplasma, leggermente ispessito intorno a un nucleo di forma
I fibroblasti aderiscono in genere alle fibre della matrice (collagene ed
ovale, contiene un apparato del Golgi, molti filamenti citoscheletrici, una
elastina) da essi sintetizzate. In alcune strutture riccamente cellulari, come
certa quantità di reticolo endoplasmatico e alcuni mitocondri, disposti
il fegato, il rene e la milza, e nella maggior parte dei tessuti linfoidi,
intorno alla gocciolina lipidica centrale, non delimitata da m em brana e
fibroblasti ed esili fibre collagene (collagene di tipo III, fibre reticolari)
quindi in diretto contatto con il citoplasma circostante. Nelle procedure
formano una rete fibrocellulare, spesso definita tessuto reticolare, e i
istologiche di routine, in sezioni di tessuto non specificamente allestite per
fibroblasti prendono allora il nome di cellule reticolari.
la preservazione dei lipidi, il globulo di grasso viene asportato dai solventi
1 fibroblasti diventano particolarm ente attivi durante i processi di
riparazione delle ferite (Cap. 7), quando lesioni traumatiche o infiam ma­ usati nella preparazione e restano quindi visibili solo il nucleo e la sottile
rima periferica di citoplasma, disposti intorno a uno spazio vuoto centrale.
torie, generando fenomeni di necrosi e apoptosi, abbiano determinato una
In età neonatale, nella regione interscapolare (e talvolta anche in altre
sedi) è presente una speciale categoria di tessuto adiposo, conosciuta
come grasso bruno, caratterizzata dalla presenza di grandi cellule in cui
la componente lipidica, invece di raccogliersi in un singolo globulo, è
presente in diverse gocce (tessuto adiposo multiloculare). Questi depositi
di grasso sono implicati nella termogenesi, m ediata da mitocondri insoli­
tam ente grandi, con numerose creste.
La m obilizzazione del grasso è sottoposta a regolazione nervosa e
ormonale: a tale fine è particolarmente im portante la noradrenalina (no-
repinefrina) rilasciata dalle terminazioni nervose simpatiche nel tessuto
adiposo. D all’immediato periodo postnatale in poi non vi è più formazio­
ne di nuovo tessuto adiposo: l ’aumento di grasso corporeo, caratteristico
d ell’obesità, è dovuto all’accum ulo di lipidi negli adipociti esistenti, che
aumentano notevolmente di dim ensioni. Viceversa, la perdita di peso è
dovuta alla mobilizzazione dai depositi e al catabolismo dei lipidi adipo-
citari, con conseguente dim inuzione delle proporzioni cellulari.

Fig. 2.10 Tessuto adiposo (umano). Gli adipociti (A) sono cellule poligonali
dilatate, riempite di lipidi, che in questa sezione sono stati asportati nella fase
Fig. 2.9 Micrografia elettronica di un fibroblasto del tessuto connettivo umano, di preparazione del tessuto. Rimangono visibili solo le membrane piasmatiche,
circondato da fasci di fibrille collagene finemente bandeggiate (mostrate ad alto con scarso citoplasma e alcuni nuclei (frecce), talvolta compressi alla periferia
ingrandimento nel riquadro), da esso secrete. cellulare. Piccoli vasi sanguigni (B) penetrano nel tessuto adiposo. 37
1
CELLULE E TESSUTI
SEZIONE
Cellule staminali mesenchimali mente in zolle periferiche. Il prom inente com plesso del Golgi è visibile al
Normalmente, nei tessuti connettivi le cellule staminali mesenchim ali non microscopio ottico come una regione pallida a lato del nucleo, mentre il
sono presenti in numero rilevante. Questi elementi, derivati dal mesenchi- restante citoplasm a appare intensam ente basofilo per la presenza dell’ab­
ma embrionale, sono capaci di differenziarsi in cellule connettivali mature bondante reticolo endoplasmatico. Le plasm acellule mature non si divi­
durante le normali fasi di crescita e sviluppo, nel turnover cellulare e, in dono ulteriormente.
modo più cospicuo, nella riparazione dei tessuti danneggiati (pag. 172). I linfociti T originano da precursori nel midollo osseo emopoietico e
È scientificam ente accertato che le cellule staminali mesenchimali, perfi­ migrano poi nel timo, dove acquisiscono identità T-cellulare prima di
no in tessuti maturi, rimangono allo stadio pluripotente e sono quindi in passare negli organi linfoidi periferici, continuando poi a proliferare
grado di dare origine a tutte le cellule residenti dei vari tessuti connettivi, attivamente. Sotto stimolo antigenico, le cellule T aumentano di dim en­
in risposta a stimoli e segnali locali. sioni e il loro citoplasma si riempie di gruppi di polisomi liberi. I linfociti
T hanno numerose funzioni: diverse sottopopolazioni identificano e di­
Cellule m igranti struggono cellule infettate da virus o trapianti di tessuti e organi, e
interagiscono con i linfociti B e altri tipi di cellule difensive (pag. 75).

Macrofagi Mastociti
I macrofagi sono particolarm ente numerosi nei tessuti connettivi (Fig.
I mastociti o mastcellule sono im portanti cellule difensive, presenti so­
2.11), dove sono ancorati alle fibre della m atrice o mobili e capaci di
prattutto a livello del tessuto connettivo lasso e tipicam ente numerose
migrare. Si tratta di cellule relativam ente grandi, di 15-20 pm di diametro,
intorno ai vasi sanguigni e ai nervi. Si ritrovano di frequente anche nella
con nuclei indentati parzialm ente eterocromatici e nucleoli ben evidenti.
capsula fibrosa di alcuni organi come il fegato. Di forma ovale o rotonda,
II citoplasm a è leggermente basofilo, contiene molti lisosomi (pag. 13) e
con un diam etro di circa 20 gm , possiedono molte estroflessioni citopla­
mostra un tipico aspetto “schium oso” al m icroscopio ottico. I macrofagi
smatiche (pseudopodi) che protrudono dalla superficie cellulare. Il nucleo
fanno parte del sistem a dei fagociti mononucleati e sono caratterizzati da
è relativamente piccolo, situato centralm ente e circondato da un gran
una spiccata attività fagocitaria (pag. 83): possono inglobare e digerire
numero di vescicole e da un apparato del Golgi ben sviluppato, mentre il
materiali organici particolati come i batteri e sono in grado di eliminare
reticolo endoplasmatico è quantitativam ente scarso. Le vescicole, delim i­
dai tessuti le cellule morte o danneggiate. Secernono inoltre diverse
tate da membrana e con dimensioni e forma variabili (diametro medio di
citochine, m olecole che hanno profondi effetti su molti altri tipi cellulari.
0,5 gm ), m ostrano un elevato contenuto di glicosam inoglicani e una
I m acrofagi, pur m antenendo in sede connettivale una certa capacità
reazione fortemente positiva alla colorazione acido periodico-Schiff
proliferativa, derivano in m assim a parte dalle cellule staminali emopoie­
(PAS), specifica dei carboidrati, m a m ostrano anche un contenuto denso
tiche (pag. 80) del m idollo osseo e circolano nel sangue come monociti
e piuttosto eterogeneo di materiale lipidico, che può essere finemente
prim a di m igrare attraverso le pareti dei vasi e raggiungere i tessuti
granulare, lamellare o in forma di spirali membranose.
connettivi.
I più im portanti costituenti dei granuli, associati a stati infiammatori
M olte proprietà dei macrofagi del tessuto connettivo sono comuni a
del tessuto, sono eparina, istamina, triptasi, superossidodism utasi, arilsul-
quelle di cellule, a essi imparentate, presenti in altri siti: monociti circo­
fatasi, (J-esosaminidasi e vari altri enzimi, insiem e a fattori chemiotattici
lanti (dai quali i macrofagi derivano), macrofagi alveolari dei polmoni,
per i granulociti neutrofili ed eosinofili. I m astociti possono frammentarsi,
cellule fagocitiche di linfonodi, milza e midollo osseo, cellule di Kupffer
rilasciando il loro contenuto in parte o completam ente, per effetto diretto
dei sinusoidi epatici e cellule microgliali del sistema nervoso centrale.
di traumi meccanici o chimici o dopo contatto con particolari antigeni ai
quali l’organismo era stato in precedenza esposto. I granuli rilasciati nel
Linfociti tessuto provocano alterazione della perm eabilità capillare, contrazione
I linfociti, presenti norm alm ente in piccolo numero nei tessuti connettivi,
delle cellule muscolari lisce, attrazione e attivazione di diverse altre
diventano abbondanti in condizioni patologiche, migrando dai tessuti
cellule difensive. La risposta alla degranulazione dei mastociti può essere
linfoidi adiacenti o dalla circolazione sanguigna. Sono per la maggior
localizzata (orticaria) o può interessare l’intero organismo, dopo il rilascio
parte cellule piccole (6-8 pm ) con nuclei intensam ente eterocromatici, ma
di grandi quantità di istam ina nella circolazione (shock anafilattico). I
aum entano di dimensioni quando vengono stimolate. Si conoscono due
mastociti somigliano notevolmente ai granulociti basofili della circolazio­
principali classi funzionali linfocitarie: i linfociti B e T (pag. 74). I linfociti
ne generale, m a la loro origine segue una discendenza distinta, a partire
B originano dal midollo osseo e migrano in seguito nei tessuti linfoidi,
da un precursore della linea mieloide (Cap. 4). Si ritiene che derivino dal
dove proliferano. Sotto stimolazione antigenica, riprendono la divisione
midollo osseo e migrino nei tessuti come cellule immature simili ai
m itotica e si differenziano, solitamente nel tessuto connettivo, in elementi
basofili, attraversando le pareti dei capillari e delle venule per giungere
più grandi denom inati plasmacellule, specializzati nella sintesi e secrezio­
alla loro destinazione tissutale finale. Per ulteriori approfondimenti, si
ne di anticorpi (immunoglobuline). Le plasm acellule mature sono ovoi­
veda Bischoff (2007).
dali, con un diametro trasverso che arriva fino a 15 gm , e possiedono un
esteso reticolo endoplasmatico granulare. I loro nuclei sono sferici, spesso
eccentrici, con caratteristica configurazione “a quadrante d ’orologio”
Granulociti (leucociti polimorfonucleati)
dell’eterocrom atina (si vedano pag. 75 e Fig. 4.12), distribuita regolar­ I granulociti neutrofili ed eosinofili sono cellule provenienti dalla circo­
lazione generale. Relativamente scarsi nei tessuti connettivi normali,
aumentano drasticamente di numero in caso di infezione, assumendo il
ruolo di componenti importanti della difesa cellulare. I neutrofili m ostra­
no spiccata attività fagocitaria, in particolare nei confronti dei batteri. Le
funzioni degli eosinofili sono meno conosciute. Queste cellule saranno
descritte nel Capitolo 4.

C E LLU LE DEI TESSUTI CONNETTIVI S PEC IA LIZZA TI I


I tessuti scheletrici, la cartilagine e l’osso sono classificati come tessuti
connettivi, m a hanno strutture e funzioni di tipo altam ente specializzato.
Saranno trattati nel Capitolo 5. Questi tessuti, al pari del tessuto connettivo
propriamente detto, vengono caratterizzati dalla loro matrice extracellu­
lare, che ne forma la componente principale ed è responsabile delle loro
peculiari proprietà. Le cellule residenti sono diverse da quelle del tessuto
connettivo propriamente detto. La cartilagine è popolata da condroblasti,
che sintetizzano la matrice, e dai più maturi condrociti. La matrice ossea
è elaborata dagli osteoblasti. Gli osteociti, derivati dalla maturazione di
osteoblasti, restano inglobati nella m atrice ossea e ne favoriscono i pro­
Fig. 2.11 Macrofagi (M) in tessuto umano affetto da infiammazione cronica, con cessi di mineralizzazione, mantenim ento e ricambio. Gli osteoclasti, un
granuli citoplasmatici eosinofili ben evidenti. Sono anche visibili plasmacellule terzo tipo di cellule, hanno una diversa linea di origine, appartenente al
(P), piccoli linfociti (L), fibroblasti (F) e il rivestimento endoteliale (E) dei piccoli tessuto emopoietico. Sono responsabili, insieme agli osteoblasti, del rias­
38 vasi (V). sorbimento e del rimodellam ento osseo.
2
TESSUTI CONNETTIVI

CAPITOLO
MATRICE E X T R A C ELLU LA R E mesenteri, sono ricchi di fibre elastiche; mentre i tessuti in grado di
assorbire forze compressive, come le cartilagini, hanno un contenuto
Il termine matrice extracellulare è applicato collettivamente alle com po­ abbondante di glicosam inoglicani e proteoglicani. N ell’osso, i cristalli
nenti extracellulari dei tessuti connettivi. Consiste essenzialmente di un minerali prendono il posto della maggior parte dei polimeri solubili e
insieme di fibre proteiche insolubili, glicoproteine adesive e complessi forniscono al tessuto una spiccata rigidità e incomprimibilità.
solubili formati da polim eri carboidratici uniti a molecole proteiche (pro-
teoglicani e glicosam inoglicani), capaci di legare molecole di acqua. La M atrice fibrillare
matrice extracellulare distribuisce lo stress meccanico sul tessuto e forni­
sce l’habitat alle cellule in essa contenute, formando una rete alla quale Collagene
aderire e sulla quale potersi muovere (si veda Even-Ram e Yamada 2005).
II collagene costituisce una parte considerevole (circa il 30%) delle prote­
La matrice fornisce un ambiente acquoso (con l ’esclusione del tessuto
ine totali del corpo umano ed è formato da un ampio spettro di molecole
osseo, mineralizzato) attraverso il quale metaboliti, gas e sostanze nutri­
correlate che hanno diverse funzioni n ell’organizzazione e nelle proprietà
tive possono diffondere liberam ente tra le cellule. In essa decorrono
del tessuto connettivo. Il primo collagene a essere identificato fu il tipo I,
inoltre i vasi sanguigni, con l ’eccezione della cartilagine, avascolare,
il più abbondante. Si trova nel derma, nelle fasce, nell’osso, in tendini e
nutrita per diffusione dai vasi adiacenti. Le interazioni tra le cellule del
legamenti, nei vasi sanguigni e nella sclera del bulbo oculare. N ella
tessuto connettivo e la matrice sono num erose e complesse. Le cellule
cartilagine e nel corpo vitreo dell’occhio il collagene caratteristico è il tipo
sintetizzano, secernono, modificano e degradano ininterrottamente le
II, con composizione chimica leggermente diversa dal precedente. Il tipo
componenti della matrice extracellulare, reagendo loro stesse al contatto
III è presente in diversi tessuti, inclusi il derma e i vasi sanguigni, mentre
con la matrice attraverso una modulazione del metabolismo, della proli­
il tipo IV si trova nelle lamine basali. Gli altri tipi di collagene sono
ferazione e della motilità. Il rimodellam ento tissutale avviene in funzione
distribuiti diffusamente in vari tessuti. Cinque di essi, i tipi I, II, III, V e
di una degradazione controllata della matrice, operata dalle metalloprote-
XI, formano le fibrille, mentre i tipi IV, V ili e X formano lamine o reticoli.
asi secrete (si veda M ott e Werb 2004) e regolata da inibitori specifici,
I collageni di tipo VI, VII, IX, XII, XIV e XVIII hanno funzioni di unione
come avviene durante la guarigione delle ferite e nei processi involutivi
e ancoraggio, mentre i tipi XIII e XVII sono proteine transmembrana.
(ad es. l’utero postpartum). U n’incontrollata e patologica degradazione
I vari tipi di collagene possiedono caratteristiche biochimiche comuni:
della matrice può determinare malattie come l’enfisema e l’artrite. Nel
un alto contenuto di idrossiprolina, diversamente dalla maggioranza delle
processo di degradazione vengono liberati peptidi bioattivi in grado di
proteine, e una struttura di base costituita da tre polipeptidi uniti in una
agire come fattori di crescita, citochine e altri tipi di segnale, capaci di
tripla elica, che subisce in seguito considerevoli modificazioni post-
modificare il comportam ento delle cellule adiacenti.
traduzionali. Dopo la secrezione nell’ambiente extracellulare, singole
Le fibre insolubili sono costituite principalmente da due tipi di proteine
m olecole formano ulteriori legami crociati, stabilizzando le strutture
strutturali: i m em bri della fam iglia del collagene e dell’elastina (Fig.
polimeriche. A livello funzionale, il collagene è una proteina strutturale
2.12). La matrice interfibrillare (sostanza fondam entale) comprende gli­
con notevole resistenza meccanica. Qui di seguito verranno descritte solo
coproteine adesive che svolgono varie funzioni nei tessuti connettivi,
inclusi l’adesione tra cellule e matrice e i loro reciproci segnali. In questa alcune delle loro caratteristiche distintive strutturali. Per ulteriori appro­
categoria sono comprese: fìbronectina, laminina, tenascina e vitronectina, fondimenti sulle strutture m olecolari e sulle funzioni del collagene, si
in aggiunta ad altre proteine meno caratterizzate. I glicosaminoglicani veda Pollard ed Eam shaw (2007).
della matrice interfibrillare sono, con u n ’eccezione degna di nota, mole­
cole di proteoglicani modificate a livello post-traduzionale, in cui lunghe
Collagene di tipo I
II collagene di tipo I, ampiamente diffuso n ell’organismo, form a fibrille
catene polisaccaridiche vengono aggiunte al core proteico durante il
inestensibili nelle quali le molecole a tripla elica sono allineate parallela-
percorso secretorio tra il reticolo endoplasmatico granulare e la rete trans
m ente in modo sfasato, con i tre quarti della lunghezza di ogni m olecola
del Golgi. L’eccezione citata, il polim ero disaccaridico ialuronano, non
in contatto con le molecole adiacenti. La fibrilla possiede bande ben
possiede un core proteico centrale ed è sintetizzato interam ente da enzimi
delimitate di aminoacidi carichi e non carichi elettricam ente distribuiti al
della superficie cellulare. Per ulteriori approfondimenti sulle molecole
suo interno: tale caratteristica è evidenziata dalla colorazione con metalli
della matrice extracellulare, si veda Pollard ed Eam shaw (2007). Le
pesanti con cui si rende visibile, in sezioni longitudinali esaminate al
proprietà funzionali dei tessuti connettivi variano in base alle quantità
m icroscopio elettronico, un bandeggio che si ripete ogni 65 nm (si veda
specifiche delle diverse componenti presenti. Le fibre collagene resistono
il riquadro in Fig. 2.9).
alla tensione, mentre l’elastina fornisce la capacità di recupero tissutale
II diametro fibrillare varia in base ai tessuti e all’età. In genere, i tessuti
alla deformazione per stiramento. Il materiale interfibrillare, in polimeri
in via di sviluppo hanno fibrille più sottili di quelli maturi. Le fibrille di
solubili altamente idratati (proteoglicani e glicosam inoglicani, principal­
maggiori dimensioni sono composte da fibrille sottili di 8-12 nm di
mente ialuronano), forma generalmente un gel indeformabile, resistente
diametro Le fibrille dello stroma corneale hanno diam etro sottile e uni­
alle forze compressive. Di conseguenza, i tessuti specializzati per la
resistenza a forze tensive, come i tendini, sono ricchi di fibre collagene; forme, mentre nei tendini possono essere fino a 20 volte più spesse e
quelli che devono sottostare a cambiamenti di forma e volume, come i piuttosto variabili nel diametro. I tessuti sottoposti a un elevato carico
tensorio tendono ad avere fibrille più spesse. Le fibrille di per sé sono
relativamente flessibili ma, se m ineralizzate (com e n ell’osso) o immerse
in alte concentrazioni di proteoglicani (com e nella cartilagine), la struttura
complessiva che ne risulta diviene notevolm ente più rigida.
Le fibre collagene appaiono, a fresco, come filam enti paralleli fitta­
mente stipati di un colore bianco brillante e formano fasci ondulati di varia
grandezza, in genere visibili al m icroscopio ottico. Le com ponenti fibrose
possono allontanarsi da un fascio e intrecciarsi con quelli vicini. In alcuni
casi, le fibre collagene vengono deposte secondo un preciso disegno
geometrico, nel quale gli strati successivi alternano la propria direzione:
questo alto grado di ordine è essenziale, ad esempio, per la perfetta
trasparenza dello stroma corneale. Tendini, aponeurosi e legamenti rap­
presentano altri tipi di tessuti con elevato ordine strutturale (Cap. 5).

Collageni di tipo II, III, V e XI


I collageni di tipo II, III, V e XI si aggregano anch’essi in forma di fibrille
lineari. Il tipo II forma fibre corte ed estremamente sottili (10 nm)
n ell’um or vitreo e fibrille molto spesse nella cartilagine um ana in invec­
chiamento. La sequenza di aminoacidi e il tipo di disegno a bande sono
simili a quelli del collagene di tipo I, così come le modificazioni post-
traduzionali a livello delle m olecole proteiche della tripla elica. Con
Fig. 2.12 Fibre elastiche evidenziate come linee scure, sottili, disposte in l ’avanzare dell’età, le delicate fibrille nel corpo vitreo possono fondersi
maniera relativamente ordinata, in una preparazione di mesentere integro in aggregati più spessi.
colorata per l’elastina. Le bande rosa ondulate sono fasci di collagene, i nuclei Il collagene di tipo III è estesam ente diffuso, in particolare nei tessuti
ovali grigi appartengono principalmente a fibroblasti. giovani e in via di riparazione. In genere, colocalizza con il collagene di 39
1
SEZIONE
CELLULE E TESSUTI

Ialuronano
Lo ialuronano, comunem ente denominato acido ialuronico (o ialuronato,
dato che la forma salina è l’unica esistente a pH fisiologico), è una grande
molecola (25.000 kD a) altamente idratata. Si trova in tutte le sedi della
matrice extracellulare e nella m aggior parte dei tessuti, ed è una compo­
nente essenziale dei tessuti embrionali e in via di sviluppo.
Rappresenta una m olecola im portante nel processo di aggregazione dei
proteoglicani e svolge il compito di legare insieme proteine che possiedo­
no specifici siti di legame per lo ialuronano (ad es. la laminina). In effetti,
i grandi aggregati che si formano possono costituire, nella cartilagine, le
unità essenziali di resistenza alla compressione. Lo ialuronano forma
inoltre soluzioni molto viscose, probabilm ente i lubrificanti più importan­
ti nelle articolazioni sinoviali. Per la sua capacità di legare l ’acqua, è
spesso presente in strutture semirigide (ad es. nel corpo vitreo dell’oc­
chio), dove coopera con la tram a dispersa e regolare di delicate fibrille
collagene.

Proteoglicani
Fig. 2.13 Fibre reticolari (collagene di tipo Ili; reticolina) nel fegato umano, che I proteoglicani sono stati classificati in base alla grandezza del loro core
formano una delicata trama all’interno dello spazio di Disse, tra la membrana proteico: la loro nom enclatura è attualm ente sotto revisione. In tessuti
piasmatica degli epatociti (H) e l’endotelio dei sinusoidi (S). diversi, la stessa proteina può legare differenti catene laterali di glicosa­
minoglicani. Le funzioni di molti proteoglicani sono ancora scarsamente
comprese. Alcuni dei proteoglicani meglio conosciuti sono l’aggrecano
nella cartilagine, il perlecano nella lam ina basale, la decorina associata ai
tipo I e, com ’è stato dim ostrato, può formare con esso legami covalenti.
fibroblasti n ell’assemblaggio delle fibrille collagene e il sindecano nei
M olte fibrille della cute sono probabilm ente com poste di collagene di
tessuti embrionali.
tipo I e III.

Fibre reticolari Glicoproteine adesive


Fibre reticolari finemente ram ificate e anastomizzate costituiscono l ’im­ Queste proteine includono molecole proteiche glicosilate (glicoproteine)
palcatura di supporto di molte ghiandole, come il fegato (Fig. 2.13), il rene che mediano l’adesione tra le cellule e la matrice extracellulare, spesso in
e il tessuto linforeticolare (linfonodi, milza, ecc.). Queste fibre in genere associazione ai collageni, ai proteoglicani e ad altre com ponenti della
si colorano intensam ente con sali d ’argento, mentre sono poco evidenti matrice. I tessuti connettivi contengono la ben nota fam iglia delle fibro-
nei preparati istologici convenzionali. Si associano alla lam ina basale e nectine (osteonectine nell’osso), delle laminine e delle tenascine, m a la
sono spesso presenti nelle vicinanze dei fasci di fibre collagene. Sono lista delle glicoproteine associate all’adesione extracellulare cresce rapi­
formate principalm ente da collagene di tipo III. damente (Pollard ed Eam shaw 2007). Tutte le glicoproteine adesive
possiedono siti di legame per altre m olecole della matrice extracellulare
Elastina e di adesione cellulare (pag. 5), specialm ente per le integrine: in questo
L’elastina è una proteina di 70 kDa, ricca degli aminoacidi idrofobici modo le cellule vengono selettivam ente rese idonee all’adesione ad ap­
alanina e vaiina. Le fibrille elastiche, contenenti anche fibrillina, formano propriate strutture della matrice (ad es. alla lam ina basale). Le glicopro­
m olti legami crociati attraverso due aminoacidi specifici d ell’elastina, la teine, che hanno anche funzione di molecole di segnale, vengono identi­
desm osina e l’isodesmosina, formati in sede extracellulare a partire da ficate da recettori della superficie cellulare e avviano quindi modificazioni
residui di lisina. Di colore giallo e tipicam ente ricche in legami crociati, all’interno del citoplasma (ad es. prom uovendo la formazione di emide-
sono distribuite meno diffusam ente rispetto alle fibrille di collagene e più smosomi o altre aree di stretta adesione, riorganizzando il citoscheletro,
sottili di diam etro (10-20 nm), m a possono essere particolarm ente spesse favorendo o inibendo il movimento o la divisione cellulare).
in alcune sedi anatom iche (legamento flavo, legam ento nucale). Diversa-
m ente dal collagene di tipo I, al microscopio elettronico non mostrano Fibronectina
alcun bandeggio. Si colorano scarsamente con i metodi routinari, mentre La fibronectina è una volum inosa glicoproteina form ata da un dimero
sono ben evidenziate dalle preparazioni contenenti orceina (si veda Fig. unito da ponti disolfuro. Ciascuna subunità è composta da una sequenza
2.12). Talvolta appaiono disposte in fogli, come nelle lamine elastiche di domini altamente ripetitivi uniti da regioni flessibili. Le subunità di
della parete aortica. Le strutture ricche di elastina si distendono facilm en­ fibronectina possiedono siti di legame per il collagene, l’eparina e recet­
te quando stirate e m ostrano un ritorno elastico quasi perfetto, sebbene tori cellulari di superficie (in particolar modo le integrine) che permettono
con l ’età tendano a calcificare e a perdere elasticità. L’elastina possiede l’adesione tra tutti questi elementi. Nei tessuti connettivi, queste molecole
inoltre u n ’elevata resistenza all’azione di acidi e alcali, perfino ad alte sono in grado di legarsi alle superfici cellulari in modo ordinato, formando
tem perature. brevi filamenti di fibronectina. Il fegato produce e im m ette nella circola­
zione sanguigna una proteina correlata, la fibronectina piasmatica. Duran­
M atrice interfibrillare te lo sviluppo e nella vita postnatale, l ’adesione selettiva ai diversi tipi
cellulari della matrice è mediata da numerose isoforme della fibronectina,
Glicosaminoglicani generate attraverso processi di splicing alternativo. Le isoforme ritrovate
I polimeri strutturali solubili caratteristici della matrice extracellulare nei tessuti embrionali sono espresse anche durante le fasi di riparazione
sono i glicosam inoglicani, catene non ram ificate di unità disaccaridiche delle ferite, in cui facilitano la proliferazione e i movimenti cellulari. Una
ripetute, ognuna delle quali trasporta uno o più gruppi carichi negativa- volta che il processo riparativo è completo, vengono nuovam ente espresse
mente (carbossili o esteri solfato, o entrambi). La carica anionica è le isoforme tipiche dell’adulto.
bilanciata da cationi del fluido interstiziale (Na+, K+, ecc.). Il carattere
polianionico fornisce ai glicosam inoglicani u n ’alta attività osmotica, che Laminina
aiuta a tenere separate le fibrille conferendo solidità al gel poroso da esse La lam inina è una m olecola grande (850 kDa) e flessibile, composta da
creato e determinando un grado variabile di basofilia per il tessuto. Il tre catene polipeptidiche (designate a , p e y). Esistono molte isoforme
nom e specifico dei glicosam inoglicani è derivato dal tessuto in cui furono delle diverse catene e almeno 18 varianti di laminina. La molecola
identificati la prim a volta: ialuronano (corpo vitreo), condroitina (cartila­ prototipica ha una forma crociata, nella quale i due terzi terminali sono
gine), derm atano (cute), cheratano (cornea), eparano (fegato). Questa avvolti l ’uno intorno all’altro a formare l’asse della croce, mentre le brevi
term inologia non ha più molta pertinenza, dal momento che la maggior estremità libere formano le porzioni verticale e trasversa. La laminina
parte dei glicosam inoglicani è am piamente diffusa nell’organismo e che, contiene siti di legame per altre m olecole della matrice extracellulare,
ad esempio, alcuni tessuti corneali contengono cheratansolfato in quantità come l’eparansolfato, il collagene di tipo IV e l’entactina, e per i recettori
minim e o nulle. Tutti i glicosam inoglicani, a eccezione dello ialuronano, della laminina (integrine) situati sulle membrane piasmatiche delle cellu­
hanno un piccolo core proteico e una struttura delle catene laterali carboi- le. Le molecole di laminina possono aggregarsi in maglie regolari piatte,
40 dratiche altamente variabile. come nella lam ina basale.
2
TRANSDIFFERENZIAMENTO E METAPLASIA

CAPITOLO
Tenascina
La tenascina è una glicoproteina voluminosa, composta da sei subunità
legate a un’estrem ità per formare una struttura che ricorda i raggi di una
ruota. Esiste una fam iglia di molecole di tenascina generate attraverso
splicing alternativo del trascritto primario del gene. La tenascina è abbon­
dante nei tessuti embrionali, m a ha una ristretta distribuzione n ell’adulto.
Si rivela im portante nel guidare la migrazione cellulare e la crescita
assonale nelle fasi precoci dello sviluppo: è in grado di prom uovere o
inibire queste attività, in base alla sua isoforma e al tipo di target cellulare.

CLASSIFICAZIONE DEI TESSUTI CONNETTIVI


Nei diversi distretti dell’organismo, i tessuti connettivi sono notevolmente
differenti in aspetto, consistenza e composizione. Le differenze riflettono
le esigenze funzionali locali e sono in relazione ai tipi cellulari predom i­
nanti, alla concentrazione, alla distribuzione, e tipologia delle fibre e alle
caratteristiche della matrice interfibrillare. Su queste basi, il tessuto con­ Fig. 2.14 Tessuto connettivo compatto regolare nel tendine. Fasci paralleli
nettivo propriamente detto può essere classificato nei tipi regolare e spessi di collagene di tipo I (colorati in rosa) conferiscono al tendine, nel vivente,
irregolare, in base al grado di orientamento della componente fibrosa. il colore bianco. Tra i fasci di fibre collagene sono visibili i nuclei allungati di
fibroblasti inattivi (cellule tendinee).
Tessuto connettivo irregolare
Il tessuto connettivo irregolare può essere ulteriormente ripartito in tessu­
to lasso, compatto e adiposo. Tessuto connettivo regolare
I tessuti connettivi regolari comprendono tessuti nei quali le fibre, molto
Tessuto connettivo lasso (areolare) abbondanti, hanno un orientam ento regolare e formano lam ine come le
Il tessuto connettivo lasso è la forma di connettivo più diffusa ed è
fasce e le aponeurosi o fasci più spessi, come legam enti e tendini (Fig.
ampiamente distribuita nell’organismo. L a sua funzione principale è
2.14). In queste strutture, la direzione delle fibre è determinata dalle linee
quella di legare insieme altre strutture, pur perm ettendo loro una conside­
di forza alle quali esse sono sottoposte e i fasci fibrosi m ostrano un
revole quota di movimento reciproco. Costituisce la tonaca sottomucosa
notevole grado di intreccio tridimensionale, perfino nei tendini, che ne
nel tubo digerente e in altri visceri rivestiti da mucosa, nonché il tessuto
incrementa la stabilità strutturale e la capacità di resistere alle fratture
sottocutaneo nelle regioni in cui esso è sprovvisto di grasso (palpebre,
(resilienza).
pene, scroto e labbra). Connette muscoli, vasi e nervi con le strutture
I fibroblasti possono restare intrappolati nella struttura fibrosa da essi
circostanti. È presente anche all’interno degli organi: unisce lobi e lobuli
secreta, divenendo cellule piatte relativamente inattive, con un profilo
ghiandolari, forma lo strato di supporto (lamina propria) dell’epitelio
stellato e piccoli nuclei eterocromatici: prendono allora il nom e di cellule
mucoso e dell’endotelio vascolare, e decorre all’interno e negli intervalli
tendinee. I fibroblasti sulla superficie esterna possono restare attivi con­
tra fasci muscolari e fibre nervose.
tinuando la biosintesi delle fibre e costituiscono un pool di cellule reclu-
11 tessuto connettivo lasso è organizzato in una rete di delicate fibre
tabili per la riparazione di lesioni tissutali.
collagene ed elastiche, intrecciate in tutte le direzioni (si veda Fig. 2.12),
Sebbene il tessuto connettivo regolare sia composto in modo predom i­
che forniscono elasticità e resistenza alla trazione. Tra le larghe maglie
tissutali è interposta la semifluida e soffice matrice interfibrillare o sostan­ nante da collagene, alcuni legamenti, come il legam ento flavo delle
za fondamentale. Diversi tipi di cellule connettivali si ritrovano disperse lam ine vertebrali e le corde vocali, contengono quantità significative di
lungo le fibre o tra le maglie. Gli adipociti si raccolgono di solito in piccoli elastina. Le fibre collagene possono disporsi secondo un preciso disegno
grappi e più frequentemente intorno ai vasi sanguigni. geometrico, come avviene nella cornea (pag. 650).
Una variante di tessuto connettivo lasso si ritrova nella conoide e nella
sclera dell’occhio, dove è presente un gran numero di cellule pigm entarie Tessuto m ucoso
(melanociti).
Il tessuto mucoso è un connettivo di tipo embrionale o fetale, presente
principalmente come uno stadio di sviluppo del tessuto connettivo dal
Tessuto connettivo compatto irregolare
mesenchima. Si trova nella gelatina di Warthon, che costituisce la struttura
Il tessuto connettivo compatto irregolare si trova nelle regioni sottoposte
del cordone ombelicale, e consiste sostanzialmente di matrice extracellu­
a uno stress meccanico considerevole e nella guaina protettiva di alcuni
lare, com posta di materiale mucoide in cui si trova immersa una delicata
organi. La matrice è relativamente acellulare e contiene u n ’elevata pro­
tram a di fibre collagene. In essa si ritrovano anche cellule simil-fibrobla-
porzione di fibre collagene organizzate in fasci robusti, intrecciati nelle
tre dimensioni, che forniscono una notevole resistenza al tessuto. Ci sono stiche con processi citoplasmatici ramificati. Nel tessuto mucoide tipico
pochi fibroblasti attivi, in genere piatti e con nuclei eterocromatici. Il le fibre sono rare, sebbene il cordone ombelicale del feto a termine
tessuto connettivo compatto irregolare si ritrova nello strato reticolare del contenga fibre collagene perivascolari. Nel periodo postnatale, il tessuto
derma, nelle guaine connettivali superficiali dei m uscoli e dei nervi, nella mucoide si ritrova nella polpa dei denti in via di sviluppo, nel corpo vitreo
tonaca avventizia dei grossi vasi sanguigni e nelle capsule di vari organi (una forma persistente di tessuto mucoso contenente alcune fibre e cellule)
e ghiandole (ad es. testicolo, sclera, periostio e pericondrio). e nel nucleo polposo dei dischi intervertebrali.

Tessuto adiposo
Alcuni adipociti si ritrovano nel tessuto connettivo lasso della maggior T R A N S D IF F E R E N Z IA M E N T O E M E T A P LA S IA
parte del corpo, ma rappresentano la componente principale del tessuto
adiposo (si veda Fig. 2.10), dove si ritrovano inglobati in un tessuto Durante il norm ale sviluppo (Sezione 2) si verificano comunemente
connettivo lasso vascolarizzato e in genere suddiviso in lobuli da robusti transizioni tra popolazioni di cellule formanti un epitelio (lamine di cellule
setti fibrosi che accompagnano i vasi sanguigni più ampi. 11 tessuto polarizzate) e tipi m esenchim ali (dove le cellule m ancano di polarità).
adiposo è presente solo in certe regioni corporee e, in particolare, nel Nella vita postnatale, invece, tutte le transizioni fra tipi cellulari morfolo­
tessuto sottocutaneo, nei mesenteri e omenti, nèlla m am m ella femminile, gicam ente differenti non oltrepassano il confine epiteliomesenchimale: si
nel midollo osseo, come grasso retro-orbitario dietro il bulbo oculare, verificano transizioni tra cellule di tipo epiteliale o, meno frequentemente,
intorno ai reni, in profondità nella cute plantare del piede e come cuscinetti tra cellule mesenchimali (tessuti connettivi). La maggior parte di tali
localizzati nella membrana sinoviale di molte articolazioni. La distribu­ processi transdifferenziativi (metaplasie) è adattativa: essi sono indotti dal
zione nel tessuto sottocutaneo evidenzia caratteristiche differenze a se­ cambiamento di condizioni ambientali o da traumi e quasi tutti rappresen­
conda del sesso e dell’età. I depositi di grasso hanno il ruolo di riserve tano stati patologici. Le cellule alterate vengono definite metaplastiche.
energetiche, sorgenti di lipidi metabolici, isolamento termico (grasso Un esempio fisiologico e molto comune di tale processo è la m etaplasia
sottocutaneo) e assorbimento m eccanico (ad es. nelle regioni plantari, squam osa dell’epitelio secretorio del canale endocervicale distale (Sezio­
palmari e glutee e nelle m em brane sinoviali). ne 7), quando sia esposto a un ambiente vaginale stimolato con ormoni. 41
1
SEZIONE
CELLULE E TESSUTI

La metaplasia gastrica del tratto inferiore dell’esofago può verificarsi derivate dal m esenchim a embrionale, u n ’origine condivisa con le altre
quando il suo epitelio pavim entoso composto venga ripetutamente in cellule del tessuto connettivo. Esse, peraltro, assom igliano strutturalmen­
contatto con i succhi gastrici refluiti, fortemente acidi: l’epitelio originale te all’epitelio pavim entoso ed esprimono filam enti intermedi di cheratina.
viene allora sostituito da un epitelio cilindrico m uco-secem ente, tipico La sierosa riveste le cavità pleuriche, pericardica e peritoneale, seguendo
dello stomaco (esofago di Barrett). Questa modificazione patologica è le superfici degli organi che delimitano queste cavità e, n ell’addome, i
suscettibile di evoluzione m aligna (condizione preneoplastica). A naloga­ mesenteri che si sviluppano da essi. Tra le pareti esterne e lo strato
mente, nell’epitelio respiratorio (si veda Fig. 2.2 D) delle vie aeree viscerale della sierosa si trova uno spazio virtuale, riem pito da una piccola
superiori spesso si sviluppano aree di m etaplasia squamosa, in risposta quantità di fluido sieroso contenente proteine, costituito in m assim a parte
agli agenti irritanti del fum o di sigaretta. La metaplasia mesenchimale da essudato del fluido interstiziale.
(ossea) può invece verificarsi, ad esempio, nel tessuto connettivo fibroso
dei muscoli soggetti a lesioni ripetute, dove si formano trabecole ossee.
Si ritiene che le cellule staminali del tessuto colpito (invece degli elementi
cellulari differenziati) rispondano a cambiamenti ambientali alterando il
FA S C IA
norm ale percorso differenziativo, un processo che può essere reversibile
Fascia è un termine che definisce porzioni di tessuto connettivo suffi­
in caso di rim ozione dello stimolo.
cientem ente grandi da risultare visibili a ll’occhio umano. La sua struttura
è altam ente~variabile ma,“ ih generaleTTe fibre collagene costitutive
tendono a disporsi tra loro in modo intrecciato, m ostrando solo raramente
M U C O S A (TO N A C A M UCOSA) l’orientam ento parallelo e com patto visto a livello dei tendini e delle
aponeurosi. ·
La tonaca m ucosa (o, più semplicemente, mucosa) delimita dall’interno Le fasce formate sulla superficie dei m uscoli (e nelle loro guaine
quegli organi cavi nei quali le superfici interne siano rivestite da muco, epirmslaìi) e su altri organi prendono il nome di fasce di rivestimento. Tra
come l’intestino, le vie aeree di conduzione e i tratti urinario e genitale. La i m uscoli che compiono ampi movimenti, sono costituite da un tessuto
tonaca mucosa consiste di un rivestimento epiteliale, che può avere ghian­ connettivo lasso areolare che fornisce un buon grado di isolam ento mec-
dole m ucose che sboccano in superficie, il sottostante tessuto connettivo canico. Le fasce formano inoltre l’involucro di tessuto lasso intorno ai
lasso, la lamina propria e un sottile strato di muscolo liscio, la muscolaris nervi periferici e ai vasi sanguigni e linfatici, spesso costituendo con essi
mucosae. Q uest’ultim a può essere assente in alcune mucose o sostituita da i fasci neurovascolari che attraversano altre strutture anatom iche e rive­
uno strato di fibre elastiche. Il termine tonaca mucosa è correlato al fatto stono, sotto form a di tessuto connettivo denso, alcuni grossi vasi sangui­
che i suoi strati costitutivi possono essere asportati integralmente, dalle gni come la carotide comune e le arterie femorali: in questa sede la
sottostanti strutture, come fossero un singolo foglio o membrana: il piano presenza di fasce connettivali può favorire il ritorno venoso, m ettendo in
di separazione si trova a livello della muscolaris mucosae. stretto rapporto le grandi vene con le arterie pulsatili.
La sottom ucosa è uno strato di tessuto connettivo di sostegno, in
genere posto al di sotto della muscolaris mucosae. Può contenere ghian­
dole m ucose o sieromucose le cui secrezioni, attraverso i dotti, raggiun­ Ca s c i a s u p e r f i c i a l e
gono la superficie della mucosa. La maggior parte delle mucose è fornita
di uno o più strati di m uscolatura liscia, la muscolaris externa, la cui La fascia superficiale, denominata anche ipoderma è una lam ina di
contrazione può restringere il lum e d ell’organo (ad es. nelle vie aeree) o, tessuto connettivo lasso di spessore variabile, unita alla faccia inferiore
laddove due o più strati muscolari siano orientati in direzioni opposte (ad del derma. Ha sggsso una costituzione prevalentem ente adiposa, in parti­
es. nell’intestino), può causare movimenti peristaltici del contenuto del colare tra i muscoli e la cute. A umenta la mobilità della cute, mentre la
lume. Le superfici esterne dello strato muscolare sono rivestite da una componente adiposa contribuisce all’isolamento term ico e costituisce una
sierosa o da una tonaca connettivale avventizia (nel caso di strutture riserva di energia per le esigenze metaboliche. È percorsa da nervi sotto-
retroperitoneali o che attraversano il piano pelvico). cutanei e vasi sanguigni e linfatici, più rappresentati nello strato profondo,
dove il tessuto adiposo diviene discontinuo. N ella testa e nel collo, la
fascia superficiale contiene un insieme di muscoli striati, denominati ..
MUCO muscoli mimici (Cap. 22) - residui di strati più estesi della muscolatura
cute-associata riscontrata in altri mam miferi (pannicolo carnoso).
Il muco è una sospensione viscosa di glicoproteine complesse (mucine) Nei due sessi, la quantità e la distribuzione del grasso sottocutaneo
di vario genere, secreta da singole cellule epiteliali (caliciform i), da un presentano delle differenze. G eneralm ente il grasso è più abbondante e
epitelio superficiale secretorio (ad es. il rivestimento gastrico) o da ghian­ largamente distribuito nelle femmine, mentre nei maschi tende a diminu­
dole mucose e sieromucose. La precisa composizione del muco varia in ire dal tronco verso le estremità. Questa distribuzione diviene più evidente
base al tessuto e alle cellule che lo producono. Tutte le mucine contengono n ell’età media, quando la quantità totale di grasso corporeo tende ad
un core di proteine filam entose alle quali sono unite catene carboidratiche, aumentare in entrambi i sessi. Vi è anche u n ’evidente correlazione tra il
per lo più ramificate (il muco salivare contiene quasi 600 catene laterali). grasso sottocutaneo e gli aspetti climatici: il grasso superficiale è più
I residui carboidratici includono glucosio, fucosio, galattosio e N-acetil- abbondante nelle regioni geografiche più fredde. La fascia superficiale è
glucosam ina (acido sialico). Le parti terminali di alcune catene carboidra­ più evidente a livello della parte inferiore della parete addominale ante­
tiche sono identiche agli antigeni ABO del sangue, nella m aggioranza riore, dove contiene abbondante tessuto elastico e appare pluristratificata
della popolazione (secretori, portatori del gene 5 e), e possono essere nel punto in cui passa dalle regioni inguinali alle cosce. E ben distinta nel
identificate nel muco salivare per mezzo di appropriati test clinici. Le perineo e negli arti, m a diviene sottile nel punto in cui si porta sulla faccia
lunghe catene polimeriche carboidratiche trattengono l’acqua e proteggo­ dorsale di mani e piedi, ai lati del collo e della faccia, intorno all’ano, sopra
no le superfici dall’essiccamento, fornendo inoltre buone proprietà lubri­ il pene e lo scroto, ed è quasi assente nell’orecchio esterno. U na tipica
ficanti. In forma concentrata, le mucine formano strati viscosi che proteg­ fascia superficiale è assente nelle regioni palm ari e plantari, in cui nume­
gono i tessuti sottostanti da agenti lesivi. rose e robuste bande di collagene ancorano il derm a alle strutture sotto­
La sintesi del muco inizia nel reticolo endoplasmatico rugoso. Succes­ stanti. Anche nel cuoio capelluto la cute è piuttosto atipica: il denso
sivamente, il m ateriale proteico si sposta nel complesso del Golgi, dove
tessuto connettivo dermico e l’aponeurosi èpicranlca'sono uniti insieme
viene coniugato con carboidrati solfato per formare il mucinogeno glico-
in un singolo strato, che “galleggia” sul tessuto connettivo lasso al di sopra
proteico. Questo viene poi esportato in piccole e dense vescicole delim i­
del periostio cranico.
tate da m em brana che si rigonfiano nel momento in cui vengono in
contatto con la m em brana piasm atica cellulare con la quale si fondono,
rilasciando il loro contenuto n ell’ambiente extracellulare.
FASCIA PR O FO N D A
Anche laTascia-orofonda è com posta principalmente da fibre collagene.
S IER O S A (TO N A C A S IER O S A ) Queste sono tuttavia disposte in m aniera compatta e, in m òlli casi, tanto
regolare che la fascia profonda può risultare indistinguibile dalle aponeu­
La sierosa è formata da un singolo strato di cellule mesoteliali pavimen- rosi. Negli arti, dove essa è ben sviluppata, le fibre collagene sono
tose, supportato da uno strato sottostante di tessuto connettivo lasso che longitudinali o trasverse e si raccolgono intorno alla muscolatura in guaine
42 contiene numerosi vasi sanguigni e linfatici. Le cellule sierose sono rigide e anelastiche.
2
BIBLIOGRAFIA

CAPITOLO
BIBLIOGRAFIA
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43
Il sistema nervoso è suddiviso in due parti principali, il sistema nervoso Inoltre, oggi è noto che anche la comunicazione reciproca tra neuroni e
centrale (SNC) e il sistema nervoso periferico (SNP). Il SNC comprende cellule gliali è essenziale per la norm ale attività neurale (si veda Fields e
l’encefalo e il midollo spinale e contiene la m aggior parte dei corpi Stevens-Graham 2002). N el SNC, gli elem enti gliali superano in numero
cellulari delle cellule nervose. Il SNP include tutto il tessuto nervoso i neuroni di 10-50 volte e comprendono la m icroglia e la macroglia. La
all’esterno del sistema nervoso centrale ed è a sua volta suddiviso in nervi macroglia è ulteriormente suddivisibile in tre citotipi principali: oligoden-
cranici e spinali, sistem a nervoso autonomo periferico (SNA, incluso il drociti, astrociti e cellule ependimali. La cellula gliale più rappresentata
sistema nervoso enterico della parete intestinale, SNE) e sensi speciali nel SNP è la cellula di Schwann. Nei gangli invece le cellule satelliti
(gusto, olfatto, vista, udito ed equilibrio). Il SNP è costituito prevalente­ circondano ciascun corpo neuronaie.
mente dagli assoni dei neuroni sensitivi e motori che decorrono tra il SNC
e le varie parti del corpo. Il SNE, invece, contiene nei suoi gangli tanti
neuroni intrinseci quanti ve ne sono n ell’intero midollo spinale, non è NEU RO NI
connesso direttamente con il SNC e può essere considerato separatamente
come una terza divisione del sistema nervoso (Gershon 1998). La maggior parte dei neuroni del SNC si aggrega in nuclei, in strati o
Il SNC deriva dal tubo neurale (Cap. 17). I corpi cellulari dei neuroni colonne, o si trova dispersa alTintem o della sostanza grigia. I neuroni del
si raggruppano spesso in aree distinte chiamate nuclei, o possono organiz­ SNP sono localizzati nei gangli. Indipendentemente dalla loro collocazio­
zarsi in strati o ammassi cellulari più estesi: costituiscono, nel loro ne, i neuroni condividono molte caratteristiche generali, che saranno qui
insieme, la sostanza grigia. I dendriti dei neuroni e i contatti sinaptici si discusse in riferimento ai neuroni centrali. Le caratteristiche specifiche
localizzano prevalentemente nelle aree di sostanza grigia, e formano una dei neuroni gangliari e dei tessuti adiacenti sono discusse a pagina 60-61.
parte della rete di processi neuronali e gliali conosciuta come neuropilo. I neuroni esibiscono una grande varietà di forme e dimensioni (i corpi
Gli assoni dei neuroni si riuniscono in fasci di fibre nervose che tendono cellulari variano dai 5 ai 100 pm di diametro) e presentano vaste aree di
a raggrupparsi separatamente formando i tratti. N el m idollo spinale, nel superficie, poiché quasi tutti posseggono un gran numero di sottili processi
cervelletto, nelle aree corticali dell’encefalo (Capp. 13, 15) e in alcune cellulari ramificati. Il corpo cellulare (soma o pericario) è generalmente
altre aree, concentrazioni di più tratti costituiscono la sostanza bianca, così tondeggiante o poligonale. È costituito da una m assa citoplasmatica cen­
chiamata perché gli assoni sono spesso avvolti in guaine, ricche di lipidi, trale che racchiude un nucleo ed emana lunghe estensioni ramificate,
di mielina, che ha, nel tessuto fresco, una colorazione bianca. attraverso cui si realizza la maggior parte dei contatti intercellulari. Uno
Il SNP è costituito dagli assoni efferenti (fibre) dei motoneuroni posti di questi processi, Passone, è caratteristicam ente più lungo degli altri, i
aH’intemo del SNC, dai corpi cellulari dei neuroni sensitivi (raggruppati dendriti (Fig. 3.2). I dendriti conducono segnali elettrici verso il soma,
nei gangli) e dai loro processi afferenti. Le cellule sensitive dei gangli delle mentre gli assoni conducono gli impulsi allontanandoli dal corpo cellulare.
radici dorsali inviano processi sia centralm ente sia alla periferia, m a non I neuroni possono essere classificati in base al num ero e all’organizza­
contraggono sinapsi a livello dei corpi cellulari. Anche i neuroni gangliari zione dei loro processi. I neuroni multipolari (Fig. 3.3) sono comuni,
del SNA fanno parte del SNP. Essi ricevono contatti sinaptici dalle fibre presentano un singolo assone e un esteso albero dendritico che si sviluppa
periferiche dei neuroni autonomi pregangliari i cui corpi cellulari giaccio­ a partire da un solo dendrite primario o direttamente dal soma. I neuroni
no nel SNC. I neuroni dei gangli periferici derivano tutti, embriologica- bipolari, caratteristici dei sistemi della sensibilità speciale, ad esem pio la
mente, da cellule che migrano dalla cresta neurale. retina (pag. 670), hanno un solo dendrite che emerge dal soma in direzione
Nello sviluppo prenatale, le pareti del tubo neurale in formazione si opposta al polo assonico. I neuroni unipolari, che popolano ad esem pio i
ispessiscono notevolmente senza però obliterare completam ente la cavità gangli delle radici dorsali, trasmettono la sensibilità generale e presentano
aH’intemo. A livello midollare, la cavità va a formare lo stretto canale un singolo, breve processo che si biforca successivam ente in un processo
centrale, mentre nell’encefalo si espande a costituire una serie di cavità centrale e in uno periferico (pag. 60). Questa conformazione risulta dalla
interconnesse denominate com plessivam ente sistema ventricolare. In al­ fusione, nel corso dello sviluppo, dei segmenti prossimali dei processi
cune aree del rombencefalo e del prosencefalo, parti del tetto del tubo assonale e dendritico di un neurone bipolare: i neuroni unipolari sono
neurale non danno origine a cellule nervose, ma si organizzano in sottili perciò chiamati anche pseudounipolari. I neuroni vengono ulteriormente
lamine ripiegate di tessuto secem ente, le quali, invase da processi angio- classificati a seconda che i loro assoni terminino localmente su altri
genetici, formano i plessi corioidei. I plessi secernono il liquor cefalora­ neuroni (intem euroni), o trasmettano impulsi a grandi distanze, spesso
chidiano (LCR) che riempie i ventricoli e gli spazi subaracnoidei e penetra verso distinti territori attraverso specifici tratti (neuroni di proiezione).
negli spazi intercellulari dell’encefalo e del midollo spinale costituendone I neuroni sono cellule postmitotiche e, con poche eccezioni, se vengo­
il fluido interstiziale. Il SNC possiede una ricca vascolarizzazione, essen­ no perduti non sono sostituiti.
ziale per sostenere il suo alto tasso metabolico. La barriera ematoencefa­
lica pone importanti limiti alla diffusione di sostanze dal torrente circola­
torio al tessuto nervoso. SOM A *Il
I neuroni codificano informazioni, le conducono per lunghe distanze
per poi trasmetterle ad altri neuroni o a vari altri elem enti non neurali. Il La m em brana piasmatica del soma non è mielinizzata e presenta sinapsi
trasporto di queste informazioni all’intem o del sistem a nervoso dipende assosomatiche inibitorie ed eccitatone: anche se molto raramente, si
dalla rapida conduzione di impulsi elettrici transitori lungo il neurilemma. possono realizzare sinapsi dendrosomatiche e somasomatiche. La super­
La trasmissione ad altre cellule è m ediata dalla secrezione di neurotra­ ficie non sinaptica è ricoperta dagli astrociti o dai processi degli oligoden-
smettitori a livello di speciali giunzioni tra i neuroni (sinapsi), o tra drociti satelliti.
neuroni e cellule esterne al sistem a nervoso, ad esem pio cellule muscolari Il citoplasma di un tipico soma neuronaie (Fig. 3.2) è ricco di reticolo
(giunzioni neuromuscolari), cellule ghiandolari, tessuto adiposo ecc. Tali endoplasmico rugoso e liscio, nonché di poliribosomi liberi, i quali
interazioni causano cambiamenti nel com portam ento cellulare. indicano alti livelli di attività proteosintetica. I poliribosomi liberi si
II sistema nervoso contiene vaste popolazioni di cellule non neuronali, aggregano spesso in grandi raggruppamenti associati al reticolo endopla­
la glia o nevroglia, che pur non presentando la stessa attività elettrica smico rugoso. Questi aggregati di strutture ricche di RNA sono visibili al
neuronaie, sono responsabili della creazione e del mantenim ento di un microscopio ottico come corpuscoli basofili chiam ati corpi o granuli di
ambiente appropriato in cui i neuroni possono operare efficientemente. Nissl. Sono più evidenti in cellule grandi e altamente attive, come i 45
1
SISTEMA NERVOSO
SEZIONE

Fig. 3.2 Immagine schematica di un tipico neurone che mostra il soma


(parzialmente rimosso per mostrare il nucleo e gli organelli citoplasmatici),
l’albero dendritico con i contatti sinaptici (che interessano anche il soma), il
cono di emergenza e la porzione prossimale dell’assone.

NF-L (68 kDa), NF-M ( 160 kDa) e NF-H (200 kDa). NF-M e NF-H hanno
lunghi domini C-terminali che si proiettano come braccia laterali dal
neurofilamento assemblato e si legano ai filamenti vicini. Possono essere
fortemente fosforilati, in particolare nei neurofilamenti altamente stabili
degli assoni maturi, e si ritiene determinino il carico di rottura dell’assone.
Alcuni assoni sono quasi interamente riempiti di neurofilamenti.
I microtubuli sono importanti nel trasporto assonico, anche se i dendriti
contengono solitamente più microtubuli degli assoni. I centrioli persisto­
no nei neuroni postmitotici maturi, dove sono im pegnati nella generazione
Fig. 3.1 Sezione di cervelletto umano colorata per mostrare l’organizzazione
dei microtubuli piuttosto che nella divisione cellulare. I centrioli si asso­
della sostanza bianca (WM, in rosa scuro) centrale nell’encefalo. La sostanza
ciano a ciglia sulla superficie dei neuroblasti in maturazione. La loro
grigia (GM), altamente convoluta, è disposta perifericamente. Nel cervelletto, la
importanza, tranne che a livello di alcune terminazioni sensitive (ad es. la
GM consiste di uno strato granulare interno di piccoli neuroni fittamente stipati
mucosa olfattiva, pag. 5 18), non è nota.
(in blu) e di uno strato molecolare più esterno (rosa pallido) dove i processi
Granuli pigmentati (Fig. 3.5) si riscontrano in alcune regioni, ad
neuronali realizzano contatti sinaptici.
esempio i neuroni della substantia nigra contengono neuromelanina,
probabilm ente un prodotto di scarto nella sintesi delle catecolamine. Nel
locus coeruleus un pigmento simile, ricco di rame, conferisce ai neuroni
motoneuroni spinali (Fig. 3.4), che contengono grandi quantità di reticolo una colorazione azzurrognola. Alcuni neuroni sono insolitamente ricchi
endoplasmico rugoso e aggregati poliribosomiali. In tutte le cellule, è di particolari metalli che possono entrare a far parte di sistemi enzimatici,
necessaria una costante attività di mantenimento e ricambio dei compo­ esempi sono lo zinco nell’ippocampo e il ferro nel nucleo oculomotore. I
nenti citoplasmatici e membranari: l’enorme volum e citoplasmatico totale neuroni in senescenza, specialmente nei gangli spinali, accum ulano gra­
all’interno del soma e dei processi di molti neuroni richiede un impegno nuli di lipofuscina (pigmento senile) in corpi residui, ovvero lisosomi
considerevole dei meccanism i di proteosintesi. I neuroni sintetizzano ripieni di materiale lipoproteico parzialm ente degradato (corpora amyla-
anche altre proteine (sistemi enzimatici, ecc.) coinvolte nella produzione ceae).
di neurotrasmettitori e nella ricezione e trasduzione degli stimoli in
entrata. Inoltre, vari enzimi e proteine canale transmembranari sono
localizzati alla superficie dei neuroni dove sono associati al trasporto di DENDRITI I
ioni. L’apparato di proteosintesi (in particolare RNA e ribosomi) occupa
il corpo e i dendriti, ma è norm alm ente assente negli assoni. I dendriti sono processi generalmente brevi e altamente ram ificati che si
Il nucleo è caratteristicam ente grande, tondeggiante ed eucromatico e proiettano dal soma (Fig. 3.2). I modelli di ram ificazione di molti apparati
contiene almeno un importante nucleolo; queste caratteristiche sono tipi­ dendritici sono probabilm ente determinati da interazioni adesive casuali
che di tutte le cellule im pegnate nella sintesi proteica a livelli sostenuti. Il tra i coni di crescita dei dendriti e gli assoni afferenti, durante lo sviluppo.
citoplasm a contiene molti mitocondri e un discreto numero di lisosomi. I Nelle fasi precoci dello sviluppo c’è u n ’iperproduzione di dendriti, che
com plessi del Golgi si trovano generalmente in prossim ità del nucleo, viene ridim ensionata in risposta alle esigenze funzionali a mano a mano
vicino alle basi dei dendriti principali e opposti al cono di emergenza che il sistema nervoso matura e le informazioni vengono processate
dell’assone. attraverso l ’albero dendritico. Esistono prove a sostegno della teoria
Il citoscheletro è un componente di primaria im portanza del citoplasma secondo cui gli alberi dendritici sarebbero strutture plastiche durante l ’età
neuronaie perché condiziona la morfologia dei dendriti e degli assoni adulta, espandendosi e contraendosi con il variare dell’intensità dell’atti­
dandogli forza e sostegno. Aggregati anomali di proteine del citoscheletro vità sinaptica a livello di contatti assodendritici afferenti (per una rasse­
caratterizzano alcune malattie neurodegenerative (si veda Caim s et al. gna, si veda Wong e Gosh 2002). Gruppi di neuroni con funzioni simili
2004). I neurofilamenti (i filamenti intermedi dei neuroni) e i microtubuli presentano arborizzazioni dendritiche stereotipicam ente simili (Fig. 3.6),
sono abbondanti nel soma e lungo gli assoni e i dendriti in proporzioni suggerendo che gli schemi di ram ificazione dei dendriti siano determinan­
variabili secondo il tipo di neurone o processo cellulare. Fasci di neurofi­ ti importanti nel processo di integrazione degli input afferenti che conver­
lamenti costituiscono le neurofibrille, visibili al m icroscopio ottico in gono sull’albero dendritico.
sezioni colorate con argento o immunomarcate. I neurofilamenti sono I dendriti differiscono dagli assoni per molti aspetti. Rappresentano il
46 eteropolimeri proteici assemblati a partire da tre subunità polipeptidiche, sistema afferente del neurone e non l ’efferente (rappresentato dall’asso-
3
NEURONI

CAPITOLO
Fig. 3 .3 Le diverse morfologie dei neuroni e i loro processi. L’immagine nel riquadro mostra una cellula gangliare retinica multipolare umana, riempita con un colorante
fluorescente tramite microiniezione (riquadro per gentile concessione del Dr Richard Wingate, del Dr James Morgan e del Dr lan Thompson, King’s College, London).

ne), e ricevono contatti assodendritici sia eccitatori sia inibitori. Possono


anche instaurare connessioni dendrodendritiche e dendrosomatiche (si
veda Fig. 3.9), alcune delle quali reciproche. Le sinapsi si realizzano su
piccole proiezioni chiamate spine dendritiche oppure direttamente sulla
superficie liscia del dendrite. I dendriti contengono ribosomi, reticolo
endoplasmico liscio, microtubuli, neurofilamenti, filamenti di actina e
complessi del Golgi. Le proteine dei loro neurofilamenti sono scarsamente
fosforilate e i loro microtubuli esprimono la proteina associata ai micro­
tubuli (MAP-2), caratteristiche queste pressoché esclusive dei dendriti.
Le spine dendritiche presentano morfologie variabili da semplici pro-
trusioni a strutture con un peduncolo sottile e u n ’estrem ità distale espansa.
N ella maggior parte dei casi, le spine non sono lunghe più di 2 pm e
possiedono una o più espansioni terminali; possono anche essere corte e
tozze, ram ificate o bulbose. A lla base della spina si concentrano ribosomi
liberi e poliribosomi. Gli accumuli ribosomiali in prossim ità di siti sinap-
tici, rappresentano un meccanismo della plasticità sinaptica dipendente
daH’attività, attraverso la regolazione locale della sintesi proteica.

Fig. 3 .4 Motoneuroni spinali (sezione in resina, colorata con blu di toluidina, ASSONI
tessuto di ratto) in cui viene mostrato un gruppo di corpi cellulari (somi, S). Sono
visibili alcuni segmenti prossimali (P) di assoni e dendriti. I nuclei (N) presentano L’assone origina dal som a o dal segm ento prossimale di un dendrite, in
un evidente nucleolo intensamente colorato, tipico nelle cellule una regione specializzata priva di granuli di Nissi, il cono di emergenza
metabolicamente molto attive: due sono visibili nel piano di sezione. Nel (Fig. 3.2). Qui hanno inizio i potenziali di azione. A l di sotto della
citoplasma si evidenziano i granuli di Nissi. Intorno ai corpi cellulari si trova il plasm am em brana assonale (assolemma), a livello del cono di emergenza,
neuropilo, costituito dall’intreccio di processi neuronali e gliali. si concentrano molecole del citoscheletro, tra cui la spectrina e le fibrille 47
1
SEZIONE SISTEMA NERVOSO

Fig. 3.5 Neuroni nella del sodio neH’assolem m a è m assim a ai nodi di Ranvier e molto bassa
substantia nigra del lungo le m em brane intemodali. N ell’assolem m a degli assoni amielinici i
mesencefalo umano canali del sodio sono, invece, distribuiti più uniformemente. Canali rapidi
che mostrano granuli per il potassio sono presenti nelle regioni paranodali degli assoni mieli-
citoplasmatici di nizzati. Sottili processi citoplasmatici gliali (di astrociti nel SNC, di
pigmento cellule di Schwann nel SNP) circondano l’assolem m a nodale.
neuromelanico. Le terminazioni di un assone sono amieliniche e la m aggior parte di
esse si espande in bottoni presinaptici che possono formare sinapsi con
assoni, dendriti, somi neuronali o, in periferia, con fibre muscolari,
ghiandole e tessuto linfoide. Fanno eccezione le term inazioni sensitive
libere, ad esempio n ell’epidermide, strutturalmente non specializzate, e le
terminazioni periferiche delle fibre sensitive afferenti che presentano
estremità incapsulate (si veda Fig. 3.30). Le terminazioni assoniche pos­
sono esse stesse ricevere contatti sinaptici da altri assoni, formando
circuiti inibitori presinaptici assoassonici. Per ulteriori dettagli sui micro-
circuiti neuronali si veda Kandel et al. (2000).
Gli assoni contengono microtubuli, neurofilamenti, mitocondri, vesci­
cole membranarie, cisterne e lisosomi. N on contengono di solito ribosomi
né complessi del Golgi, fatta eccezione per il cono di emergenza: in via
eccezionale, le fibre neurosecretive dei neuroni ipotalamoipofisari conten­
gono l’mRNA dei neuropeptidi. La distribuzione degli organelli varia
lungo Passone, ad esempio la densità di mitocondri e vescicole membra­
narie è maggiore nel cono di emergenza, nei nodi e nei terminali presinap­
tici. I microtubuli dell’assone sono interconnessi per mezzo di proteine
MAP, tra le quali tau è la più abbondante. I microtubuli sono dotati di una
polarità intrinseca: negli assoni, tutti i microtubuli sono orientati unifor­
memente, con le loro estrem ità in rapida crescita che si allontanano dal
soma, verso la terminazione dell’assone. Le proteine dei neurofilamenti,
Fig. 3.6 Neurone di di peso molecolare assai variabile, sono altamente fosforilate negli assoni
Purkinje dal cervelletto maturi. Gli assoni in crescita o in rigenerazione presentano invece neuro­
di un ratto, colorato con filamenti scarsamente fosforilati ed esprimono una fosfoproteina di mem­
il metodo del Golgi-Cox, brana che lega la calmodulina, la proteina associata alla crescita (GAP-43).
in cui si mostra l’estesa I neuroni rispondono in modo diverso alle lesioni, a seconda che il
arborizzazione danno riguardi il SNC o il SNP. Il m icroam biente girale di un assone
bidimensionale dei centrale danneggiato non facilita la rigenerazione assonale e, di conse­
dendriti (per gentile guenza, la connessione con i bersagli sinaptici originari non viene normal­
concessione di Martin mente ripristinata. Al contrario, il m icroam biente gliale del SNP è in grado
Sadler e M Berry, di facilitare la ricrescita assonale. Tuttavia, il risultato funzionale della
Division of Anatomy and riparazione di un grande nervo periferico misto è spesso insoddisfacente,
Cell Biology, GKT specie se la lesione interviene a una certa distanza dall’organo bersaglio
School of Medicine, 0 produce un danno troppo esteso nel nervo interessato.
London).
Flu s s o a ssop la sm a tico
Gli organelli e il citoplasma neuronaie sono in continuo movimento. Il
flusso bidirezionale delle vescicole lungo gli assoni risulta in un trasporto
netto di materiali dal soma alle terminazioni, con movimenti più limitati
nella direzione opposta. Esistono due principali tipi di trasporto, uno
lento, e uno relativam ente veloce. Il trasporto assonico lento è un movi­
mento per diffusione (bulk flo w ) dell’assoplasm a solo in direzione ante-
rograda che trasporta proteine citoscheletriche e proteine solubili non
legate a membrane dal soma ai terminali, con una velocità approssimativa
di 0,1-3 m m al giorno. Al contrario, il trasporto assonico veloce trasporta
il materiale vescicolare delimitato da m em brane (endosomi e vacuoli
lisosomiali autofagici) e i mitocondri a una velocità di circa 200 mm al
giorno in direzione retrograda (verso il soma), e di circa 40 mm al giorno
in direzione anterograda (in particolare, le vescicole sinaptiche contenenti
1 neurotrasmettitori).
II flusso veloce dipende dai microtubuli. Le vescicole si allineano per
di actina, le quali hanno un m olo im portante n ell’ancorare i numerosi mezzo di processi laterali con cui vengono poi trasportate lungo i micro­
canali voltaggio-dipendenti alla membrana. Il cono di emergenza non è tubuli. Due proteine motrici microtubulari ad attività ATPasica sono
mielinizzato e spesso è coinvolto in sinapsi assoassoniche inibitorie che coinvolte nel trasporto veloce: le proteine della fam iglia delle chinesine
si caratterizzano per la presenza di aggregati ribosomici im mediatamente sono responsabili della componente veloce del trasporto anterogrado, e la
al di sotto della m em brana postsinaptica, una caratteristica esclusiva del dineina citoplasmatica è responsabile del trasporto retrogrado. Per ulte­
cono di emergenza. riori dettagli sul trasporto assonico microtubulo-dipendente si veda Guzik
N el SNC, piccoli assoni amielinici giacciono liberi nel neuropilo, e Goldstein (2004). Il trasporto retrogrado m edia il movimento dei virus
m entre nel SNP si inseriscono nell’ambiente citoplasmatico delle cellule neurotrofici, ad esem pio HZV (herpes zoster), rhabdovirus (rabbia) e
di Schwann. La guaina mielinica, formata dagli oligodendrociti nel SNC poliovirus (poliomielite), dalle terminazioni periferiche determinandone,
e dalle cellule di Schwann nel SNP attorno a quasi tutti gli assoni di di conseguenza, la concentrazione nel soma neuronaie.
diam etro >2 pm , comincia all’estremità distale del cono di emergenza. I
nodi di R anvier sono restringim enti specializzati di assolemm a non m ie­
linizzato in cui si generano i potenziali di azione e a partire dai quali può SINAPSIIl
ram ificarsi un assone. Sia nel SNC sia nel SNP, il territorio assonale
mielinizzato tra due nodi adiacenti è chiamato intemodo: la regione Il meccanismo di trasmissione degli impulsi attraverso giunzioni specia­
contigua al nodo, dove finisce la guaina mielinica, è chiam ata paranodo. lizzate tra due neuroni (sinapsi) è prevalentem ente di natura chimica e
Lo spessore dello strato di m ielina e la lunghezza intemodale, in genere, dipende dal rilascio di neurotrasm ettitori dal versante presinaptico. Ciò
48 si correlano positivam ente con il diametro assonale. La densità dei canali induce un cam biamento nello stato elettrico della m em brana neuronaie
3
NEURONI

CAPITOLO
postsinaptica che ha come risultato una depolarizzazione o u n ’iperpola-
rizzazione della membrana stessa.
I modelli di terminazione assonale variano considerevolmente: un
singolo assone può formare sinapsi con un solo neurone (ad es. le termi-
nazioni delle fibre rampicanti sui neuroni cerebellari del Purkinje), o più
spesso con molti neuroni (ad es. le fibre parallele del cervelletto fornisco­
no un esempio estremo di questo fenomeno, pag. 260). N elle cartucce
sinaptiche e nei glomeruli sinaptici, ad esem pio nel bulbo olfattivo e nel
cervelletto, gruppi di sinapsi tra due o più neuroni formano unità interat­
tive incapsulate dalla nevroglia (Fig. 3.7).
Le sinapsi elettriche (comunicazioni dirette attraverso gap junctions)
sono rare nel SNC um ano e sono limitate prevalentem ente a gruppi di
neuroni la cui attività è strettamente accoppiata, ad esem pio il centro
inspiratorio nel bulbo. In questa sede, non saranno discusse ulteriormente.

Classificazione delle sinapsi chimiche


Le sinapsi chimiche hanno u n ’organizzazione strutturale asimm etrica
(Fig. 3.8 e Fig. 3.9), in accordo con la natura unidirezionale delle loro
trasmissioni. Le sinapsi chimiche tipiche condividono numerose im por­
tanti caratteristiche: presentano tutte u n ’area di m em brana presinaptica
giustapposta a una corrispondente m em brana postsinaptica. Le due strut­
ture sono separate da uno spazio ristretto (20-30 nm), lo spazio sinaptico.
Le vescicole sinaptiche contenenti il neurotrasm ettitore si trovano sul lato
presinaptico, raggruppate in prossim ità di una placca densa nel versante
citoplasmatico della m em brana presinaptica. U na corrispondente area di
densità sottom embranaria è presente sul lato postsinaptico. L’insieme di
queste strutture definisce la zona attiva, l ’area della sinapsi in cui ha luogo
la neurotrasmissione.
Le sinapsi chimiche possono essere classificate in base a diversi
parametri, come le regioni del neurone formanti sinapsi, le loro caratteri­
stiche ultrastrutturali, la natura chim ica del/i loro neurotrasm ettitore/i e i
loro effetti sullo stato elettrico del neurone postsinaptico. La classifica­
zione che segue è limitata solo alle associazioni fra neuroni. Le giunzioni
neuromuscolari condividono molti di questi param etri (m a non tutti) e
Fig. 3.7 L’organizzazione di un’ unità sinap tica com plessa. Un glom erulo vengono spesso indicate come sinapsi periferiche. Sono descritte separa­
sinaptico cerebellare con sinapsi eccita torie (“ + ” ) e inibitorie raggruppate tamente a pagina 66.
intorno a un bottone assonico centrale. Le fre cce m o strano la direzione della Le sinapsi possono essere identificate in quasi tutte le superfici dei
trasmissione. neuroni interessati. Nel tipo più comune un assone, espandendosi a

Fig. 3.8 M icrografie elettron ich e che m ostrano vari


A. Sezione trasversa di un dendrite
tip i di sinapsi.
(D) su cui term inano due bo tto n i sinap tici (B). Il
bo ttone in alto con tiene vescicole sferiche m entre
quello in basso presenta vescicole a p piattite del
tip o piccolo . Un certo num ero di ispessim enti pre-
e po stsinaptici (P) indica le zone di co n ta tto
specializzate. B. Una sinapsi di tip o I (S, lato
postsinaptico). contenente p icco le vescicole chiare
e circolari insiem e a vescicole grandi dal con tenu to
denso, di tip o neurosecretivo. C. Un grosso
b o ttone term inale (B) di una fib ra afferente del
nervo o ttico , m entre prende c o n ta tto con un
g ru p p o di processi p o stsin a p tici nel nucleo
g e nicolato laterale dorsale del ratto. U no dei
processi po stsinaptici (*) viene anche co n ta tta to
d a un bo ttone (Bf) con tene nte vescicole piatte. D.
Sinapsi re cip roch e (S) tra due processi neuronali
nel bu lb o olfa ttivo. (Per g entile concessione del
P rofessor AR Lieberm an, D epartm ent o f A natom y,
U niversity C ollege, London)

49
1
SEZIONE
SISTEMA NERVOSO

Fig. 3.9 L ’organizzazione s tru tturale dei diversi tipi di co n ta tti sinaptici.

formare un piccolo bulbo o bottone, forma sinapsi con un dendrite o con contenenti vescicole dense comprendono molte sinapsi peptidergiche e
un soma (Fig. 3.8, Fig. 3.9). Il bottone sinaptico può essere rappresentato altre aminergiche (ad es. noradrenalina, chiam ata anche norepinefrina,
dalla terminazione di un ramo assonico (bottone terminale) o da un adrenalina chiam ata anche epinefrina, e dopamina). È stato inoltre dim o­
elem ento di una fila di terminazioni moniliformi, tramite cui l ’assone strato che le sinapsi simmetriche con vescicole appiattite o pleomorfe
realizza contatti in diversi punti, spesso con più di un neurone (bouton de contengono acido y-aminobutirrìco (GABA) o glieina.
passage). I bottoni possono fare sinapsi con i dendriti, comprese le spine Le terminazioni neurosecem enti, riscontrate in varie parti dell’encefa­
dendritiche o la superficie piana di un ramo dendritico, con un soma (di lo, nelle ghiandole neuroendocrine e nelle cellule del sistema neuroendo­
solito sulla sua superficie piana, ma talvolta su spine), con il cono di crino diffuso (si veda Sistema neuroendocrino diffuso; pag. 31) condivi­
emergenza e con i bottoni terminali di altri assoni. dono molte caratteristiche con i bottoni presinaptici. Tutte contengono
La connessione sinaptica è classificata in base alla direzione di trasmis­ peptidi o glicoproteine all’interno di vescicole dense. Queste ultim e hanno
sione delfim pulso, utilizzando una nom enclatura in cui il primo termine dimensioni e aspetto caratteristici: sono spesso ellissoidali o di forma
indica l ’elem ento presinaptico. Le più comuni sono le sinapsi assodendri­ irregolare, e relativamente grandi, ad esempio le vescicole di ossitocina e
tiche, anche se le connessioni assosomatiche sono frequenti. Sono state vasopressina nella neuroipofisi possono misurare fino a 200 nm.
rinvenute tutte le altre possibili combinazioni, m a sono meno comuni: ad Le sinapsi possono causare depolarizzazione o iperpolarizzazione della
esem pio assoassoniche, dendroassoniche, dendrodendritiche, somatoden- membrana postsinaptica, a seconda del neurotrasm ettitore rilasciato e
dritiche e somatomatiche. Le sinapsi assodendritiche e assosomatiche si delle classi di molecole recettoriali sulla m em brana postsinaptica. La
trovano in tutte le regioni del SNC e nei gangli del SNA, inclusi quelli del depolarizzazione della mem brana postsinaptica determina l’eccitazione
SNE. Tutti gli altri tipi di sinapsi sono limitati a poche regioni, caratteriz­ del neurone postsinaptico, mentre l’iperpolarizzazione produce l ’effetto di
zate da com plesse interazioni tra grandi neuroni sensitivi e microneuroni, u n ’inibizione transitoria dell’attività elettrica. Variazioni finemente modu­
come nel talamo. late di queste risposte si possono ottenere anche nelle sinapsi caratterizzate
Dal punto di vista ultrastrutturale, le vescicole sinaptiche possono da miscele di diversi neuromediatori, i cui effetti vengono integrati.
avere contenuto chiaro o denso, differenti dimensioni (classificate in
modo impreciso come piccole o grandi) e forme (circolari, piatte o
Sinapsi di tipo I e II
pleom orfe, cioè m orfologicamente irregolari). Il materiale denso sotto-
Esistono due principali tipi di sinapsi: sinapsi di tipo I, in cui la zona di
m em branario può presentare uno spessore maggiore sia sul lato postsi-
densità citoplasmatica presenta uno spessore maggiore sul lato postsinap­
naptico sia su quello presinaptico (sinapsi asimm etriche) o avere spessore
tico, e sinapsi di tipo II, caratterizzate da zone dense più simmetriche ma
equivalente su entrambi i lati (sinapsi simmetriche). Sinapsi a nastro si
meno sviluppate. I bottoni di tipo I contengono prevalentem ente piccole
trovano nei siti di neurotrasm issione nella retina e nell’orecchio interno.
vescicole sferiche di circa 50 nm di diametro, mentre i bottoni di tipo II
Queste presentano una morfologia caratteristica, con vescicole sinaptiche
contengono una varietà di forme piatte. In tutto il SNC, le sinapsi di tipo
disposte intorno a dense formazioni nastriformi, o bastoncellari, orientate
perpendicolarm ente alla membrana cellulare (Fig. 3.9). I sono generalmente eccitatone mentre quelle di tipo II sono inibitorie. In
I bottoni sinaptici realizzano precisi contatti aderendo a strutture alcuni casi, le sinapsi di tipo I e II si trovano in stretta vicinanza, orientate
postsinaptiche, mentre molti altri terminali mancano di zone di contatto in direzioni opposte attraverso la fessura sinaptica (sinapsi reciproche).
specializzate. Le varicosità degli assoni amielinici presentano aree alter­
native per il rilascio del neurotrasm ettitore, dove gli effetti sono a volte Meccanismi dell’attività sinaptica
diffusi, ad esem pio le vie aminergiche dei gangli della base e le fibre L’attivazione sinaptica ha inizio con l’arrivo di uno o più potenziali di
autonom e in periferia. In qualche caso, tali assoni si ramificano ampia­ azione al bottone presinaptico, che causa l ’apertura di canali voltaggio­
m ente attraverso estese aree dell’encefalo, condizionando il comporta­ dipendenti per il calcio nella m em brana presinaptica. N elle tipiche sinapsi
mento di vaste popolazioni neuronali, ad esem pio l’innervazione coliner­ veloci, il tem po di risposta è poi molto rapido; un neurotrasmettitore
gica diffusa delle cortecce cerebrali. La degenerazione patologica di classico (ad es. ACh) viene rilasciato in meno di un millisecondo, cioè più
queste vie può pertanto causare disturbi diffusi della funzionalità neurale. velocemente rispetto al tempo necessario per l ’attivazione di un comune
I neuroni esprimono una varietà di neurotrasm ettitori, appartenenti a sistema di secondi messaggeri sul lato presinaptico. L’ingresso di ioni
una classe per ciascuna cellula o, più spesso, a classi diverse. Esiste una calcio attiva proteinchinasi Ca2+-dipendenti provocando, nella termina­
buona correlazione tra alcuni neurotrasm ettitori e specifici aspetti struttu­ zione presinaptica, il distacco delle vescicole sinaptiche da un reticolo di
rali delle sinapsi. In generale, sinapsi asimm etriche con vescicole sferiche spectrina-actina, al quale le vescicole sono norm alm ente legate per mezzo
relativamente piccole si associano ad acetilcolina (ACh), glutammato, delle sinapsine I e IL Le vescicole si ancorano alla m em brana presinaptica,
50 serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) e ad alcune amine. Le sinapsi attraverso meccanism i non ancora del tutto compresi, e le loro membrane
3
NEURONI

CAPITOLO
si fondono aprendo un poro attraverso il quale il neurotrasm ettitore cellule muscolari o ghiandole. M olte interazioni sinaptiche non possono
diffonde nella fessura sinaptica. tuttavia essere spiegate sulla base dei neurotrasmettitori classici, e oggi si
Una volta che la vescicola ha scaricato il suo contenuto, la sua sa che altre sostanze, in particolare alcuni aminoacidi come glutamm ato,
membrana viene incorporata nella m em brana piasm atica presinaptica e glicina, aspartato, GABA e la m onoam ina serotonina, possono funzionare
viene quindi più lentamente riciclata a ll’interno del bottone per endoci- anche come trasmettitori. Sostanze inizialmente identificate come ormoni
tosi ai margini del sito attivo. Il tem po com preso tra l ’endocitosi e un ipofisari, o facenti parte del sistema neuroendocrino diffuso del tratto
nuovo rilascio è approssim ativam ente di 30 secondi; le vescicole appena alimentare (si veda Sistema neuroendocrino diffuso), si riscontrano am ­
riciclate competono casualm ente con le vescicole accum ulate in prece­ piamente in tutto il SNC e il SNP, spesso associate a sistemi funzional­
denza per il successivo ciclo di rilascio del neurotrasm ettitore. La fusione mente integrati. M olte di queste sono peptidi: più di 50 (insieme con altri
delle vescicole con la mem brana presinaptica è responsabile del carattere possibili candidati) funzionano principalmente come neuromodulatori e
quantico de! rilascio di neurotrasm ettitore, sia durante l’attivazione influenzano l’attività dei trasmettitori classici.
neurale sia in condizioni di riposo, quando si verificano piccole perdite
spontanee di mediatore. Acetilcolina
Gli eventi postsinaptici variano notevolmente secondo le molecole L’acetilcolina (ACh) è forse il neurotrasm ettitore di tipo classico più
recettoriali e i relativi complessi molecolari. I recettori sono generalmente largamente studiato. La colina, il suo precursore, è sintetizzata nel soma
classificati in ionotropici e metabotropici. I recettori ionotropici funziona­
neuronaie, quindi trasportata al terminale assonico dove viene acetilata
no come canali ionici: i mutamenti conformazionali indotti nella proteina
dall’enzima colina acetiltransferasi (ChAT), e immagazzinata in vescicole
recettoriale dal legame con il neurotrasmettitore causano l’apertura di un
sferiche e chiare con un diametro approssimativo di 50 nm. L’ACh è
canale ionico all’interno dello stesso complesso proteico recettoriale,
sintetizzata dai motoneuroni e rilasciata in tutte le loro terminazioni sul
determinando così una variazione di voltaggio nella cellula postsinaptica.
muscolo scheletrico. Viene rilasciata dalle fibre pregangliari nelle sinapsi
Esempi sono il recettore nicotinico per l ’A Ch e il recettore N-metil-D-
dei gangli parasimpatici e simpatici, e anche molti neuroni gangliari
aspartato (NMDA) per il glutammato. In alternativa, il recettore e il canale
parasimpatici, e alcuni simpatici, sono colinergici. In alcuni siti, come
ionico possono essere molecole distinte, accoppiate da proteine G, alcune
nelle giunzioni neurom uscolari, l ’ACh è associata all’enzima di degrada­
attraverso una complessa cascata di interazioni chimiche (sistema del
secondo messaggero), ad esempio la via dell’adenilatociclasi. Gli effetti zione extracellulare acetilcolinesterasi (AchE).
Gli effetti dell’ACh sui recettori nicotinici (dei quali la nicotina è un
postsinaptici sono in genere rapidi e di breve durata, perché il trasmettitore
è velocemente inattivato da un enzim a extracellulare (ad es. acetilcoline- agonista) sono rapidi ed eccitatori. Nel sistem a nervoso periferico auto­
sterasi, AChE), o captato da cellule neurogliali. Esempi di recettori meta­ nomo, gli effetti eccitatori più lenti e sostenuti delle terminazioni coliner­
botropici sono il recettore muscarinico dell’ACh e il recettore della 5-HT. giche autonome sono mediati da recettori muscarinici tramite un sistema
di secondi messaggeri.
Neurormoni
I neurormoni appartengono alla classe delle m olecole con attività simile Monoamine
a neurotrasmettitori. Sono sintetizzati da neuroni e rilasciati nel circolo Le monoam ine includono le catecolamine (noradrenalina, adrenalina e
ematico per esocitosi a livello di strutture simili a terminazioni sinaptiche. dopamina), l’indolamina serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) e l’ista-
Come gli ormoni classici delle ghiandole endocrine, essi possono agire a mina. Sono sintetizzate dai neuroni dei gangli simpatici e dai loro omolo­
grandi distanze dai loro siti di secrezione. I neuroni rilasciano i loro secreti ghi, cioè le cellule cromaffini della midollare surrenale e i paragangli. Nel
nel LCR o nel liquido interstiziale interagendo con altre cellule per SNC, i somi dei neuroni monoaminergici si trovano principalmente nel
diffusione locale o a distanza. Per descrivere questa ampia gamm a di tronco encefalico, anche se i loro assoni si ramificano ampiamente in tutte
fenomeni è stato usato il termine generale di neurom ediazione, e le le parti del sistema nervoso. Cellule monoaminergiche sono presenti
sostanze chimiche coinvolte sono chiamate neuromediatori. anche nella retina.
La noradrenalina è il principale neurotrasm ettitore dei neuroni gan­
Neuromodulatori gliari simpatici, con terminazioni in vari tessuti, in particolare nel musco­
Alcuni neuromediatori non sembrano agire direttamente sulla membrana lo liscio e nelle ghiandole, ma anche in altri siti, tra cui il tessuto adiposo,
postsinaptica, m a possono tuttavia modulare la sua risposta ad altri neu­ il tessuto emopoietico e l’epitelio corneale. Si riscontra inoltre in alcune
romediatori, intensificandone l’attività (aumentando o prolungando la sinapsi largamente distribuite nel SNC, molte delle quali rappresentano
risposta immediata) o forse limitando o inibendo la loro azione. Queste le terminazioni di corpi neuronali situati nel locus coeruleus, nel pavi­
sostanze sono chiam ate neuromodulatori. In aggiunta al neurotrasm etti­ mento del quarto ventricolo. Gli effetti della noradrenalina dipendono dal
tore, un singolo terminale sinaptico può contenere uno o più neurom odu­ suo sito di azione e variano in base al tipo di recettore postsinaptico. In
latori, contenuti solitamente (ma non sempre) in vescicole separate. I alcuni casi si ha u n ’azione fortemente inibitoria mediata dai recettori a 2-
neuropeptidi (si veda Neuropeptidi) sono quasi tutti neuromodulatori, adrenergici, come avviene nei neuroni del plesso sottomucoso dell’inte­
almeno in alcune delle loro azioni. Essi sono immagazzinati all’interno di stino e nel locus coeruleus, mentre i (3-recettori, come quelli del muscolo
dense vescicole sinaptiche granulari, di aspetto e dimensioni variabili. liscio, mediano la depolarizzazione e quindi la vasocostrizione. L’adre­
nalina è presente nelle vie nervose centrali e periferiche e si trova nella
Sviluppo e plasticità delle sinapsi midollare del surrene insieme alla noradrenalina. Sia l’adrenalina sia la
noradrenalina sono contenute in vescicole sinaptiche dense di circa 50 nm
Le sinapsi embrionali appaiono inizialmente come piccole zone dense
di diametro.
fiancheggianti gli spazi sinaptici. Sinapsi immature si riscontrano spesso
La dopamina, riscontrata principalmente in neuroni situati nel telence-
dopo la nascita, rappresentando probabilm ente strutture labili che vengo­
falo, nel diencefalo e nel mesencefalo, è un neuromediatore di rilevante
no rinforzate se la trasm issione è funzionalm ente efficiente, o ritirate se
importanza clinica. La più grande popolazione neuronaie dopaminergica
ridondanti. Questo processo è compatibile con alcune teorie della mem o­
del mesencefalo costituisce la substantia nigra, così chiam ata perché le
ria, le quali postulano che le sinapsi siano modificabili in relazione alla
frequenza di attivazione, al fine di instaurare vie di conduzione preferen­ sue cellule contengono neuromelanina, un sottoprodotto granulare nero
ziali. Evidenze provenienti dai neuroni ippocam pali suggeriscono che della sintesi della dopamina. Le terminazioni dopaminergiche sono parti­
anche un’attività sinaptica di breve durata può incrementare la forza e la colarmente numerose nel corpo striato, nel sistem a limbico e nella cortec­
sensibilità della sinapsi per alcune ore o più a lungo (potenziam ento a cia cerebrale. A livello strutturale, le sinapsi dopaminergiche contengono
lungo termine, LTP). N el periodo precoce della vita postatale, l ’aumento numerose vescicole dense simili a quelle contenenti adrenalina. Una
di numero e dim ensioni delle sinapsi e delle spine dendritiche, che riduzione patologica dell’attività dopaminergica incide ampiamente sul
normalmente avviene durante lo sviluppo, dipende dal grado di attività controllo motorio, sul comportam ento affettivo e su altre attività neurali,
neuronaie ed è compromesso nelle aree danneggiate o funzionalmente come si osserva nella sindrome di Parkinson (Cap. 15).
inattive. La serotonina e l’istamina si trovano prevalentem ente nei neuroni del
SNC. La serotonina è tipicam ente sintetizzata da piccoli raggruppamenti
Molecole neurotrasmettitrici neuronali nella linea mediana del tronco encefalico, in particolare dai
nuclei del rafe: gli assoni di questi neuroni si ramificano in tutte le parti
Fino a poco tem po fa, la conoscenza delle molecole coinvolte nelle sinapsi d ell’encefalo e nel midollo spinale. Le terminazioni sinaptiche, di tipo
chimiche era limitata a un gruppo piuttosto ristretto di neurotrasm ettitori asimm etrico, contengono vescicole chiare e tondeggianti di circa 50 nm
classici, ad esempio ACh, noradrenalina, adrenalina, dopamina e istami- di diametro. I neuroni istaminergici, relativamente scarsi, sono limitati
na, i quali mostravano tutti effetti rapidi e ben definiti su altri neuroni, prevalentem ente all’ipotalamo. 51
1
SISTEMA NERVOSO
SEZIONE
Aminoacidi chiamati oppioidi endogeni, dotati di proprietà analgesiche. Essi si legano
Il GABA è il principale trasm ettitore inibitorio rilasciato dalle term ina­ ai recettori degli oppioidi n ell’encefalo dove sem brano avere, general­
zioni neuronali di circuiti locali nel tronco encefalico, nel midollo spinale mente, azione inibitoria. Le encefaline sono state individuate in molte aree
(ad es. il circuito inibitorio ricorrente di Renshaw), nel cervelletto (dove dell’encefalo. La loro particolare localizzazione nei nuclei del setto, nel
è il principale trasm ettitore di cellule di Purkinje), nei gangli della base, complesso amigdaloideo, nei gangli della base e nell’ipotalamo, suggeri­
nel talamo e nel subtalamo. Viene im magazzinato in vescicole appiattite sce che si tratti di im portanti mediatori nel sistem a limbico e nel controllo
o pleomorfe, aH’intem o di sinapsi simmetriche. A seconda d ell’organiz­ della funzione endocrina. Sono state fortemente im plicate anche nel
zazione sinaptica, il GABA può inibire il neurone postsinaptico, oppure controllo centrale delle vie del dolore, in quanto si ritrovano nella sostanza
mediare rinibizione o la facilitazione presinaptica. grigia periacqueduttale del mesencefalo, in un certo num ero di nuclei
Glutam mato e aspartato, ampiamente presenti nel SNC, sono i più reticolari del rafe, nel nucleo spinale del trigem ino e nella sostanza
im portanti trasmettitori eccitatori nelle vie di proiezione che dalla cortec­ gelatinosa del midollo spinale. Le vie encefalinergiche esercitano un’im­
cia si dirigono al talamo, al tetto, alla substantia nigra e ai nuclei del ponte. portante azione inibitoria presinaptica sulle afferenze nocicettive nel
Sono entrambi presenti anche nelle terminazioni centrali dei nervi acustico midollo spinale e nel tronco encefalico. Come molti altri neuromediatori,
e trigemino, e il glutamm ato si riscontra nel cervelletto, nelle terminazioni le encefaline sono ampiamente distribuite anche in altre parti dell’ence­
delle fibre parallele sulle cellule di Purkinje. Dal punto di vista strutturale, falo, ma in minore concentrazione.
il glutamm ato e l’aspartato si associano a sinapsi asimmetriche contenenti
piccole (circa 30 nm) vescicole sinaptiche chiare e tondeggianti.
La glieina è un ben conosciuto trasm ettitore inibitorio del SNC. E G LIA C E N T R A L E
presente in particolare nella porzione inferiore del bulbo e nel midollo
spinale, dove si ritrova principalm ente nei neuroni di circuiti locali. Le cellule gliali (neurogliali) variano considerevolm ente per tipo e nume­
ro nelle differenti regioni del SNC. Ci sono due gruppi principali, la
Ossido nitrico macroglia (astrociti e oligodendrociti) e la microglia, classificati in base
L’ossido nitrico (NO) ha u n ’importanza considerevole nelle sinapsi auto­ all’origine. La macroglia origina dalla placca neurale, parallelamente ai
nom e ed enteriche, dove media il rilasciamento della muscolatura liscia. neuroni e costituisce la grande m aggioranza delle cellule gliali. Le loro
Il N O è stato coinvolto nel meccanismo del potenziamento a lungo funzioni sono diverse e oggi si ritiene che vadano oltre il semplice ruolo
termine. E in grado di diffondere liberamente attraverso le membrane di supporto passivo (si veda He e Sun, 2007). Le cellule della microglia
cellulari e quindi non risente del rigido controllo quantico tipico della sono più piccole, considerate generalmente di origine monocitica e deri­
trasm issione m ediata da vescicole. vano dal tessuto emopoietico (si veda Fig. 3.21).

Neuropeptidi
M olti neuropeptidi coesistono insieme ad altri neurom ediatori nelle m e­ ASTROCITI
desime term inazioni sinaptiche. Fino a tre peptidi condividono spesso una
particolare term inazione con un neurotrasm ettitore ben definito, in alcuni Gli astrociti sono cellule gliali di forma stellata (Fig. 3.10). I loro processi,
casi all’interno delle stesse vescicole sinaptiche. Alcuni peptidi si riscon­ che si ram ificano attraverso l’intero neuropilo centrale (Fig. 3.11), sono
trano sia nel SNC che nel SNP (in particolare nelle cellule dei gangli e accoppiati funzionalm ente a livello di gap junctions, formando una rete
di interconnessioni che avvolge tutti i neuroni, tranne che a livello delle
nelle term inazioni periferiche del SNA), mentre altri interessano esclusi­
sinapsi e lungo i segmenti mielinizzati degli assoni. Alcuni processi
vam ente il SNC. In questa sede saranno fom iti solo alcuni esempi.
astrocitari terminano come piedi terminali sulla lam ina basale dei vasi
La maggior parte dei neuropeptidi è classificata in base al sito in cui
sanguigni e sulla superficie della pia madre, dove formano la glia limitans
ciascuna m olecola è stata rinvenuta per la prima volta. Ad esempio, i
(membrana limitante gliale).
peptidi gastrointestinali furono inizialmente trovati nella parete intestina­
Su base morfologica, gli astrociti sono stati suddivisi in due sottotipi,
le, e un altro gruppo, comprendente gli ormoni di rilascio, gli ormoni
fibrosi e protoplasmatici.
adenoipofisari e neuroipofisari, fu per la prima volta associato alla ghian­
Gli astrociti fibrosi predom inano nella sostanza bianca, mentre gli
dola pituitaria. Alcuni di questi peptidi sono strettamente correlati dal
astrociti protoplasm atici si trovano soprattutto nella sostanza grigia. Il
punto di vista chim ico, in quanto derivati da prodotti dello stesso gene che
significato dell’esistenza di questi due sottotipi non è chiaro in quanto ci
vengono clivati per produrre peptidi più piccoli (ad es. il gruppo della pro-
sono poche differenze funzionali conosciute tra astrociti fibrosi e proto­
opiom elanocortina).
plasmatici. Gli astrociti possiedono tipicam ente un nucleo pallido con un
La sostanza P (SP), il primo peptide a essere identificato come neuro­
sottile margine di eterocrom atina, anche se questo è un aspetto variabile.
mediatore gastrointestinale, è considerata il neuropeptide prototipico. E
Il loro citoplasma è pallido e contiene glicogeno, lisosom i, com plessi del
un polipeptide di 11 aminoacidi appartenente alla famiglia neuropeptidica
Golgi e fasci di filamenti intermedi gliali che si estendono all’interno dei
delle tachichinine e un importante neurom ediatore nell’encefalo e nel
loro processi (questi ultim i si riscontrano soprattutto negli astrociti fibro­
midollo spinale. Contenuta in grandi vescicole sinaptiche granulari, la SP
si). I filamenti intermedi gliali sono formati dalla proteina acida gliofibril-
si rinviene nel 20% circa delle cellule gangliari delle radici dorsali e del
lare (GFAP): la sua presenza può essere usata clinicam ente per identifi-
trigemino, in particolare in piccoli neuroni nocicettivi, e in alcune fibre
dei nervi faciale, glossofaringeo e vago. A ll’interno del SNC, la SP è
presente in molte im portanti vie apparentemente non correlate ed è stata
descritta nel sistema limbico, nei gangli della base, n ell’amigdala e
nell’ipotalamo. La sua azione conosciuta, a partenza da terminazioni
nocicettive afferenti, consiste in u n ’eccitazione postsinaptica prolungata
che sostiene gli effetti degli stimoli nocivi. La SP è uno dei principali
neuropeptidi che danno inizio alla risposta infiammatoria nella cute ed è
stata implicata anche nel riflesso del vomito, nei cambiamenti del tono
cardiovascolare, nella stimolazione della secrezione salivare, nella con­
trazione del muscolo liscio e nella vasodilatazione.
Il peptide intestinale vasoattivo (VIP), un altro peptide gastrointesti­
nale, è ampiamente diffuso nel SNC, dove si comporta probabilm ente
com e un neurotrasm ettitore eccitatorio o come un neuromodulatore. Si
ritrova in caratteristici neuroni bipolari della corteccia cerebrale; in pic­
cole cellule dei gangli delle radici dorsali, particolarmente nella regione
sacrale; nell’eminenza m ediana dell’ipotalamo, dove può essere coinvolto
nella regolazione endocrina; nelle cellule dei gangli intramurali della
parete intestinale; nei gangli simpatici.
La somatostatina (ST, fattore inibente il rilascio di somatotropina) ha Fig. 3.10 M icrografia con focale di un a stro cita nel nervo o ttic o di ra tto adulto,
un’am pia distribuzione all’interno del sistema nervoso centrale, e potreb­ riem pito iontoforica m en te con colorante im m u noflu ore scente tra m ite
be essere un neurotrasm ettitore o un neurom odulatore centrale. Si trova m icroiniezione intracellulare (per g entile concessione del P rofessor A Butt,
anche in piccole cellule dei gangli delle radici dorsali. La p-Endorfina, P ortsm outh, e d i Kate C olquhoun, in precedenza d ella D ivision o f Physiology,
52 leu- e metencefalina e le dinorfine appartengono a un gruppo di peptidi G KT S chool o f M edicine, London).
GLIA CENTRALE

la rottura della barriera ematoencefalica, associata anche a tumori cere­


brali primitivi o metastatici. Un ridotto afflusso di sangue a una data
regione encefalica, altera localmente la permeabilità e la funzione di
regolazione del trasporto: l ’aumentato stress a livello delle cellule endo­
teliali compromesse esita in una perdita di fluidi, ioni, proteine sieriche e
sostanze intracellulari nello spazio extracellulare dell’encefalo. L’integri­
tà della barriera em atoencefalica può essere valutata per mezzo di TC e
RM funzionale. La rottura della barriera ematoencefalica può essere
osservata post mortem in pazienti itterici che hanno avuto un infarcimento
cerebrale. L’encefalo, il midollo spinale e i nervi periferici non vengono
di norm a colorati dalla bile post mortem, anche se i plessi coriodei sono

Fig. 3.11 I differenti tipi di cellule non neuronali del SNC: organizzazione
strutturale, interrelazioni e rapporti con i neuroni.

care cellule tumorali di origine gitale. Oggi si ritiene che gli astrociti
forniscano una rete di comunicazione, provvedendo all’integrazione e alla
regolazione di funzioni cerebrali (si vedano Fields 2004, Volterra e Mel-
dolesi 2005). Una forma di comunicazione con altri astrociti si realizza
tramite complessi a bassa resistenza di gap junctions. Ci sono recenti
prove che confermano che le gap junctions astrocitiche (e altre neurali)
sono form ate da una nuova fam iglia di proteine, le pannessine (si veda
pag. 8). Gli astrociti inviano e ricevono segnali attraverso la propagazione
intracellulare di onde di calcio, generate a partire dal rilascio sinaptico di Fig. 3.12 Astrociti (A) nell’encefalo di un ratto, immunomarcati per dimostrare
glutammato. Tale comunicazione coordina presumibilm ente funzioni la proteina gliale fibrillare acida (marrone). Sottili processi formano i piedi
astrocitarie essenziali per u n ’attività neuronaie efficiente, come la rego­ terminali (E) sui capillari cerebrali. Si noti che gli astrociti hanno numerosi
lazione delle concentrazioni ioniche extracellulari (in particolare del processi estremamente densi: l’immunocolorazione rivela solo una parte dei
potassio); la captazione e il metabolism o dei neurotrasmettitori (ad es. del processi (per gentile concessione di Marios Hadjipavlou, King’s College,
glutammato in eccesso, che è eccitotossico); il trasporto di membrana; la London).
secrezione di peptidi, aminoacidi, fattori trofici ecc. Per una rassegna sulla
complessità delle funzioni e delle disfunzioni astrocitarie nei disordini
neurologici, si veda Seifert et al. (2006).
Una lesione del SNC causa astrogliosi, che si estrinseca in un aumento
locale del num ero e delle dimensioni delle cellule che esprimono GFAP,
e nella produzione di un’estesa rete di processi che portano alla forma­
zione di una cicatrice gliale. Si ritiene che il microam biente di una
cicatrice gliale, che può includere anche oligodendrociti e residui di
mielina, svolga un ruolo im portante n ell’inibire la ricrescita degli assoni
danneggiati del SNC.
I pituiciti sono cellule gliali che si trovano nella parte neurale della
ghiandola pituitaria: l’infundibolo e la neuroipofisi. Sono simili agli
astrociti, m a i loro processi terminano prevalentem ente su cellule endote-
liali nella neuroipofisi e nel tuber cinereum.

Barriera ematoencefalica
Le proteine circolanti nel sangue penetrano nella maggior parte dei tessuti
eccetto quelli di encefalo, midollo spinale e nervi periferici. Questa
nozione di barriera “sangue-encefalo” o “sangue-nervo” si applica a molte
sostanze: alcune sono trasportate attivam ente attraverso la barriera em a­
toencefalica, mentre altre vengono attivam ente escluse. La barriera em a­
toencefalica è localizzata nei capillari endoteliali dell’encefalo e dipende
dalla presenza di tight junctions che interconnettono le cellule endoteliali,
con scambi vescicolari transcitotici relativamente scarsi. La tenuta della
barriera dipende dalla stretta apposizione ai capillari degli astrociti, che
dirigono la formazione delle tight junctions endoteliali (si veda Abbott et
al. 2006) (Fig. 3.12, Fig. 3.13).
La barriera ematoencefalica si sviluppa durante la vita embrionale, ma
il suo sviluppo può non essere del tutto com piuto alla nascita. In alcune
aree dell’encefalo adulto le cellule endoteliali non sono legate da tight
junctions, il che significa che esiste un libero scam bio di molecole tra il
sangue e le aree encefaliche contigue. La maggior parte di queste aree è
situata in vicinanza dei ventricoli ed è conosciuta come organi circumven- Fig. 3.13 I rapporti tra glia limitans, cellule perivascolari e vasi sanguigni
tricolari (pag. 194). Altrove, la diffusione senza limitazioni attraverso la nell’encefalo, in sezione longitudinale e trasversa. Una guaina di piedi terminali
barriera ematoencefalica è possibile solo per sostanze in grado di pene­ astrocitari avvolge il capillare e, nei vasi più grandi, anche il loro rivestimento
trare le membrane biologiche grazie alla loro natura lipofilica. Le m ole­ piale. Le cellule dell’endotelio vascolare sono unite da tight junctions e
cole lipofile possono essere poi attivamente riesportate dall’endotelio supportate dai periciti; esternamente alla lamina basale endoteliale si trovano
cerebrale. Quando l’encefalo è danneggiato da ischemie o infezioni, si ha macrofagi perivascolari.
1
SEZIONE SISTEMA NERVOSO

Fig. 3.15 A. Un oligodendrocita che ricopre di mielina diversi assoni,


evidenziato nel velo midollare anteriore non sezionato di ratto, immunomarcato
con un anticorpo diretto contro un antigene oligodendrocitico di membrana.
B. Micrografia confocale di un oligodendrocita maturo formante mielina nel
Fig. 3.14 Alcuni assoni mielinizzati dai processi di un oligodendrocita. Il soma nervo ottico di ratto adulto, riempito iontoforicamente con colorante
dell’oligodendrocita è disegnato al centro con le guaine mieliniche variamente immunofluorescente tramite microiniezione intracellulare. (A. Per gentile
dispiegate per evidenziarne l’ampia area di superficie (modificato da Morell e concessione di Fiona Ruge. B. Per gentile concessione del Professor A Butt,
Norton 1980, da Raine 1984, per gentile concessione). Portsmouth, e da Kate Colquhoun, in precedenza della Division of Physiology,
GKT School of Medicine, London)

spesso colorati di un giallo intenso. Tuttavia, aree di infarto recente (1-3


giorni) verranno colorate dal pigm ento biliare a causa del crollo locale
della barriera ematoencefalica.

0LIG0DENDR0CITI
Gli oligodendrociti mielinizzano gli assoni del SNC e si riscontrano più
comunem ente come cellule intrafascicolari nei tratti mielinizzati (Fig.
3.14, Fig. 3.15). I loro nuclei sono solitamente tondeggianti (raramente
lobulati) e il loro citoplasm a contiene numerosi mitocondri, microtubuli
e glicogeno. Presentano un certo spettro di variazioni morfologiche, da Fig. 3.16 Un nodo di Ranvier (N) nel sistema nervoso centrale. Cassone,
cellule con grossi nuclei eucrom atici e citoplasma pallido, a elementi con debolmente colorato (A), è avvolto dalla mielina di un oligodendrocita (freccia),
nuclei eterocromatici e citoplasma denso. Ciascun oligodendrocita può a eccezione di una ristretta regione in prossimità del nodo, dove l’assone è
avvolgere, in differenti guaine mieliniche, fino a 50 assoni, mentre gli nudo. Sezione in resina colorata con blu di toluidina (tessuto di ratto) (per gentile
assoni di calibro m aggiore sono norm alm ente mielinizzati con un rapporto concessione del Dr Clare Farmer, King’s College, London).
1:1. Alcuni oligodendrociti non sono associati agli assoni e rappresentano
precursori cellulari oppure oligodendrociti perineuronali (satelliti) i cui
processi si ramificano intorno ai somi neuronali.
A ll’interno dei tratti, gli oligodendrociti interfascicolari si dispongono contattato da sottili filopodi di cellule perinodali che, secondo studi su
in lunghe file frammischiate a singoli astrociti a intervalli regolari. Poiché animali, possiedono probabilm ente il fenotipo di un progenitore di oligo­
i processi degli oligodendrociti sono disposti radialm ente a ll’asse di dendrociti adulti: la loro funzione non è nota (si veda Butt et al. 2005). Le
ciascuna fila, i tratti mielinici sono composti da cavi di assoni mielinizzati incisure di Schmidt-Lanterman sono scollamenti elicoidali della mielina
da una fila di oligodendrociti che decorre lungo l’asse di ogni cavo. intemodale in cui la linea densa m aggiore della guaina mielinica si divide
Gli oligodendrociti originano nel feto dal neuroectoderm a ventricolare per racchiudere una spirale di citoplasma oligodendrocitico. La loro
e dallo strato subependimale (pag. 326) e continuano a essere generati struttura suggerisce che possano avere un ruolo nel trasporto di molecole
dalla placca subependimale dopo la nascita. Cellule staminali migrano e attraverso la guaina mielinica, m a la loro precisa funzione è ancora
si dissem inano nella sostanza grigia e nella sostanza bianca formando una sconosciuta.
riserva di cellule progenitrici adulte in grado di differenziarsi per rimpiaz­
zare gli oligodendrociti perduti, rimielinizzando possibilmente regioni
patologicam ente demielinizzate. M IELINA E M IELIN IZZA ZIO N E
Nodi di Ranvier e incisure La mielina è formata dagli oligodendrociti (SNC) e dalle cellule di
di Schmidt-Lanterman Il Schwann (SNP). Un singolo oligodendrocita può mielinizzare, a seconda
del calibro, più di 50 assoni diversi mentre le cellule di Schwann mieli­
Il segmento mielinizzato dal processo di un oligodendrocita (o cellula di nizzano con rapporto di 1:1.
Schwann) definisce un intemodo. L’intervallo tra due intemodi è chiam a­ In generale, la mielina è deposta attorno agli assoni di diametro
to nodo di Ranvier (Fig. 3.16) e il territorio immediatam ente adiacente superiore ai 2 pm. Tuttavia, il diametro minimo critico per la mielinizza-
l ’interruzione nodale è detto paranodo, dove anse di citoplasma oligoden- zione è più piccolo e variabile nel SNC rispetto al SNP (approssimativa­
54 drocitico si trovano a ridosso deH’assolemma. L’assolem m a nodale è mente 0,2 pm nel SNC contro 1-2 pm nel SNP). Poiché vi è una conside-
3
GLIA CENTRALE

CAPITOLO
revole sovrapposizione tra le dimensioni degli assoni mielinici più piccoli trovano solo nella mielina del SNC, mentre la proteina basica mielinica
a quelle degli assoni amielinici più grandi, pare im probabile che l ’unico (M BP) e la glicoproteina associata alla mielina (M AG) si associano a
fattore determinante nella mielinizzazione sia il calibro dell’assone. Inol­ entrambi i sistemi. La proteina M AG è un mem bro della fam iglia super­
tre, gli assoni che vengono mielinizzati per primi raggiungono diametri genica delle im munoglobuline. In entrambe le guaine del SNC e del SNP,
maggiori di quelli mielinizzati in tempi successivi. Esiste una relazione è localizzata specificamente nei segmenti da cui inizia la compattazione
ragionevolmente lineare tra il diametro assonale, la lunghezza internodale della guaina, cioè a livello dei mesassoni e nelle membrane periassonali
e lo spessore della guaina mielinica: parallelamente all’ispessimento della interne, nelle anse paranodali e nelle incisure. Si ritiene abbia un ruolo
guaina da poche lamelle fino a 200, l’assone può crescere da 1 fino a 15 funzionale nel meccanismo di adesione delle membrane.
pm di diametro. Allo stesso tem po, la lunghezza internodale cresce di Durante lo sviluppo del SNC, la crescita degli assoni precede la
circa dieci volte. migrazione dei precursori oligodendrocitici, così gli oligodendrociti si
Non si conosce con precisione come la mielina venga formata nel SNC associano agli assoni e li mielinizzano solo dopo che questi hanno term i­
e nel SNP, ma recenti evidenze indicano che, nel SNC, il processo di nato la fase di allungamento: l’espressione genica della mielina nell’oli-
mielinizzazione possa dipendere, almeno in parte, dall’espressione di una godendrocita è perciò indipendente dalla presenza dell’assone. In netto
proteina (la proteina WAVE, Wiskott-Aldrich syndrome protein fantily contrasto, le cellule di Schwann nel SNP in corso di sviluppo si associano
verprolin homologous), che influenza il citoscheletro actinico, la forma­ agli assoni durante l’intera fase di crescita assonale. Nel tardo sviluppo
zione dei lamellipodi degli oligodendrociti e la mielinizzazione (Kim et fetale e nelle fasi precoci dello sviluppo postnatale, la m ielinizzazione non
al. 2006). L’aspetto ultrastrutturale della mielina viene comunemente avviene simultaneamente in tutte le parti del corpo. I tratti di sostanza
spiegato in termini dell’avvolgimento a spirale di un esteso processo gliale bianca e i nervi periferici mostrano specifici modelli tem porali, in rela­
appiattito (lamellipodio) intorno a un assone, con la successiva estrusione zione al loro grado di maturità funzionale.
del citoplasma dalla guaina in tutti i punti tranne che a livello delle incisure In un certo numero di malattie neurologiche ereditarie, sono state oggi
e dei paranodi. In questo modo, si pensa che le superfici esterne compat­ riconosciute mutazioni delle proteine strutturali maggiori. Prevedibilm en­
tate della membrana gliale m ielinizzante producano le linee dense minori te, queste mutazioni causano difetti nella mielinizzazione e nella stabilità
e che le superfici compattate dei versanti intracitoplasmatici producano le delle architetture nodale e paranodale, compatibili con la funzione di
linee dense maggiori della guaina mielinica m atura (Fig. 3.17). Queste mantenimento dell’integrità della guaina mielinica proposta per le prote­
linee, descritte per la prima volta negli studi elettromicroscopici iniziali ine di maggior rilievo. L’organizzazione molecolare degli assoni mielinici
sulla guaina mielinica, corrispondono rispettivam ente alla linea intrape- è descritta in Scherer e Arroyo (2002).
riodo e alla linea densa maggiore come definite dagli studi ai raggi X. Le
zone di chiusura interne ed esterne del processo spirale, che si continuano
con la linea densa minore, sono chiamate, rispettivam ente, mesassoni EP EN D IM A
interni ed esterni.
Esistono significative differenze tra la m ielina centrale e quella peri­ Le cellule ependimali rivestono i ventricoli (Fig. 3.18; si veda Fig. 3.11)
ferica, che riflettono l ’espressione di diverse proteine negli oligodendro­ e il canale centrale del midollo spinale. Esse formano un epitelio mono­
citi e nelle cellule di Schwann durante la mielinogenesi. Anche le dim en­ stratificato, morfologicamente variabile da pavim entoso a cilindrico. Alla
sioni di base delle membrane m ieliniche variano: nella m ielina del SNC superficie ventricolare, le cellule sono connesse da gap junctions e occa­
lo spessore della ripetizione periodica è di 15,7 nm e la linea densa sionalmente da desmosomi. Le loro superfici apicali presentano numerosi
maggiore è spessa circa 1,7 nm, mentre nella m ielina del SNP lo spessore microvilli e ciglia che contribuiscono al flusso del LCR. Pur essendoci
da periodo a periodo è di 18,5 nm e la linea densa maggiore è di 2,5 nm. una considerevole variabilità regionale nel rivestimento dei ventricoli da
La membrana mielinica contiene proteine, lipidi e acqua che costituisce parte dell’ependima, sono stati descritti quattro citotipi maggiori: ependi-
almeno il 20% del peso umido, ed è relativamente ricca di lipidi, conte­ m a comune che ricopre la sostanza grigia; ependim a comune che ricopre
nendone per il 70-80%. Sono state riscontrate tutte le classi di lipidi ma, la sostanza bianca; aree specializzate di ependim a nel terzo e quarto
come prevedibile, l’esatta composizione lipidica del SNP differisce da ventricolo; epitelio corioideo.
quella del SNC. Le maggiori specie lipidiche sono il colesterolo (la Le cellule ependimali che sovrastano aree di sostanza grigia sono
molecola singola più comune), i fosfolipidi e i glicosfingolipidi. Specie cubiche; ciascuna cellula presenta approssim ativamente 20 ciglia apicali
lipidiche minori includono i galattosilgliceridi, i fosfoinositidi e i ganglio- centrali circondate da corti microvilli. Le cellule sono unite da gap
sidi. I glicolipidi più rappresentati sono i galattocerebrosidi e i loro esteri junctions e da desmosomi e sono prive di lamina basale. Al di sotto di esse
solfato, i sulfatidi: questi lipidi non sono esclusivi della mielina, m a sono può esserci una zona subependimale (o subventricolare), formata da uno
qui presenti in concentrazioni caratteristicam ente elevate. La mielina del strato di due o tre cellule, generalmente simili a ependimociti. I capillari
SNC e del SNP contiene anche basse concentrazioni di glicolipidi acidi, sottostanti queste cellule non hanno fenestrazioni e presentano poche
che rappresentano importanti antigeni in alcuni stati infiammatori demie- vescicole transcitotiche, come si osserva tipicam ente nel SNC. Laddove
linizzanti. I gangliosidi, glicosfingolipidi caratterizzati dalla presenza di l ’ependim a ricopre tratti mielinizzati di sostanza bianca, le cellule appa­
residui di acido sialico (acido N-acetilneuram inico), am m ontano a meno iono invece molto più appiattite e solo poche sono ciliate. Tra queste
dell’1% dei lipidi mielinici. cellule si evidenziano gap junctions e desm osomi ma, a differenza della
La maggior parte delle proteine della mielina è rappresentata da un controparte che ricopre la sostanza grigia, i loro margini laterali si inter-
numero relativamente ridotto di specie proteiche, alcune delle quali sono digitano. N on esiste la zona subependimale.
comuni alla mielina del SNP e del SNC, mentre altre differiscono. La Aree di ependim a specializzato, chiam ate organi circumventricolari,
proteina proteolipidica (PLP) e la sua variante da splicing DM20 si si trovano in quattro regioni attorno ai margini del terzo ventricolo. Queste

Fig. 3.17 Stadi della mielinizzazione


in un assone periferico.

55
1
SISTEMA NERVOSO
SEZIONE
regioni com prendono precisam ente il rivestim ento dell’eminenza m edia­ M ICROGLIA_________________________________
na dell’ipotalamo, l ’organo subcommissurale, l’organo subfom icale e
l’organo vascolare della lam ina terminale. Anche l’area postrem a, al La microglia è costituita da un insieme di piccole cellule dendritiche che
limite posteroinferiore del quarto ventricolo, ha una struttura simile. In si trovano in tutto il SNC (Fig. 3.21) inclusa la retina (pag. 665). Si ritiene
tutti questi siti, le cellule ependimali sono solo raramente cibate e le loro derivi da monociti fetali o da loro precursori; le cellule ematogene attra­
superfici ventricolari m ostrano numerosi microvilli e vescicole apicali. versano le pareti dei vasi sanguigni neurali e invadono il tessuto del SNC
Questi ependim ociti hanno numerosi mitocondri, complessi del Golgi ben in epoca prenatale come cellule ameboidi. In seguito, perde la propria
differenziati e un nucleo piuttosto appiattito in posizione basale. Sono motilità e si trasforma nella tipica microglia caratterizzata da processi i cui
uniti lateralm ente da desm osomi e da tight junctions che formano una territori di ramificazione non si sovrappongono nell’encefalo. Tutti i do­
barriera al passaggio dei materiali attraverso l’ependima. M olte delle mini microgliali, definiti dai rispettivi campi dendritici, hanno dimensioni
cellule sono taniciti (astrociti ependimali) e posseggono prolungamenti equivalenti e formano un mosaico regolare in tutto l’encefalo. Con l’età,
basali che si proiettano nello spazio perivascolare che circonda i capillari l’espressione di antigeni microgliali specifici cambia e molti vengono
sottostanti. Un particolare importante è rappresentato dal fatto che questi sottoespressi quando la microglia raggiunge la forma dendritica matura.
capillari sono fenestrati e perciò non formano alcuna barriera em atoence­ La microglia possiede nuclei allungati con eterocrom atina disposta
falica. Si ritiene che i neuropeptidi passino dal tessuto nervoso al LCR perifericamente. Il suo scarso citoplasm a è pallido e contiene granuli,
tram ite trasporto attivo mediato dalle cellule ependimali di queste aree cisterne sparse di reticolo endoplasmico rugoso e complessi del Golgi su
specializzate, e che in questo modo possano raggiungere una vasta popo­ entrambi i poli. Due o tre processi prim ari originano dai poli opposti di
lazione di neuroni, passando per tutte le altre zone di ependim a ventrico­ ciascun corpo cellulare e quindi si ram ificano ripetutamente a formare
lare permeabile. piccoli processi terminali. La funzione della microglia nell’encefalo nor­
L’ependim a è altamente m odificato in corrispondenza dello strato male è ancora oscura. Come gli astrociti, la microglia è attivata da lesioni
vascolare dei plessi corioidei. di natura sia traumatica sia ischemica. In molte malattie, tra cui il morbo
di Parkinson, il morbo di Alzheimer, la sclerosi m ultipla, la sindrome da
immunodeficienza acquisita (AIDS), la sclerosi laterale amiotrofica (ma­
Plesso corioideo*Il lattia del motoneurone) e l’encefalite paraneoplastica, gli elementi micro­
gliali si trasformano in cellule fagocitiche attivam ente coinvolte nella
Il plesso corioideo forma il LCR e ne regola attivam ente la concentrazio­
clearance di residui neuronali e n ell’eliminazione delle sinapsi per via
ne m olecolare. E formato da amm assi di pia madre altam ente vascolariz- fagocitica (synaptic stripping). Alcuni microgliociti si trasformano in
zati, racchiusi in sacche di cellule ependim ali. Le cellule ependimali cellule ameboidi mobili.
som igliano a quelle degli organi circum ventricolari, m a non hanno pro­
lungam enti basali e form ano un epitelio cubico che riposa su una lamina
basale adesa alla piega piale e ai suoi capillari (Fig. 3.19, Fig. 3.20). Le
cellule presentano lunghi e abbondanti microvilli intercalati da scarse
ciglia, e num erosi mitocondri, grandi com plessi del Golgi e nuclei basali,
caratteristiche rispondenti alla loro attività secretoria: producono infatti
la m aggior parte dei com ponenti del LCR. Sono unite da tight junctions
che formano una barriera transepiteliale (una com ponente della barriera
em atoliquorale) e da desmosomi. I loro margini laterali sono fortemente
ripiegati.
Il plesso corioideo presenta una struttura villiform e in cui lo stroma è
formato dalle cellule piali e contiene sottili fasci di collagene e vasi
sanguigni. I capillari corioidei sono ricoperti da endotelio fenestrato.
Durante la vita fetale, l ’eritropoiesi avviene nello stroma, occupato da
elem enti simil-midollari. N ella vita adulta, lo stroma contiene cellule
fagocitiche che, insiem e alle cellule dell’epitelio corioideo, fagocitano
particelle e proteine provenienti dal lum e ventricolare.
Il plesso corioideo è soggetto a cambiamenti correlati all’età, i quali
possono essere evidenziati tramite tecniche di neuroimaging. La calcifi­
cazione del plesso corioideo, evidenziabile ai raggi X o mediante TC, si
presenta nello 0,5% degli individui entro la prim a decade di vita e Fig. 3.19 II plesso corioideo nel ventricolo laterale. Proiezioni frondose di
nell’86% nell’ottava decade. L’incidenza della calcificazione aumenta stroma vascolarizzato, derivato dalla pia madre, sono ricoperte da un epitelio
bruscam ente con l ’età: le scansioni TC positive vanno infatti dal 35% colonnare poco elevato che secerne il liquor cefalorachidiano. Tessuto di topo,
nella quinta decade al 75% nella sesta decade. La calcificazione visibile sezione in resina colorata con blu di toluidina.
è di solito limitata alla regione del giorno del plesso corioideo, ovvero del
rigonfiamento vascolare che si forma quando il plesso si curva per seguire
la parete anteriore del ventricolo laterale fino al corno temporale.

Fig. 3.18 Rivestimento epiteliale di tipo cilindrico ciliato del ventricolo sinistro
(V) sovrastante la zona subventricolare (SVZ). C, ciglia; E, cellule ependimali.
56 Tessuto di topo, sezione in resina colorata con blu di toluidina.
3
NERVI PERIFERICI

CAPITOLO
FIBRE DEI NERVI PERIFERICI
La classificazione delle fibre dei nervi periferici si basa su vari param etri,
quali la velocità di conduzione, la funzione e il diametro della fibra. Delle
due classificazioni più comunemente utilizzate, la prima suddivide le fibre
in tre classi principali, designate in A, B e C, corrispondenti a diversi
picchi nella distribuzione delle velocità di conduzione. N ell’uomo, il
gruppo di fibre A è suddiviso nei sottogruppi a , (3, y, 8. Velocità di
conduzione e diametro della fibra sono direttamente proporzionali nella
maggior parte delle fibre. Le fibre del gruppo A a presentano i diametri
maggiori e conducono gli impulsi più rapidamente di tutte le altre; le fibre
di tipo C sono, invece, le più piccole e lente.
Gli assoni afferenti di calibro maggiore (fibre A a ) innervano i mec-
canocettori incapsulati della cute, gli organi tendinei del Golgi e i fusi
neurom uscolari, nonché alcuni grossi enterocettori del canale alim enta­
re. Le fibre Ap formano le term inazioni secondarie su alcune fibre del
fuso m uscolare (fibre intrafusali) e innervano anche i m eccanocettori
incapsulati della cute e delle articolazioni. Le fibre A8 innervano i
term ocettori, le term inazioni libere sensibili allo stiram ento, i recettori
piliferi e i nocicettori presenti nella polpa dentaria, nella cute e nel
Fig. 3.21 Cellule microgliali attivate nel sistema nervoso centrale umano tessuto connettivo. Le fibre Ay sono esclusivam ente fusim otorie e danno
visualizzate tramite evidenziazione immunoistochimica del MHC di classe II; da origine alle term inazioni a placca e a grappolo delle fibre m uscolari
biopsia di un paziente con encefalite di Rasmussen (per gentile concessione intrafusali. Le fibre B sono fibre efferenti m ieliniche pregangliari del
del Dr Norman Gregson, Division of Neurology, GKT School of Medicine, SNA. Le fibre C sono am ieliniche e hanno funzioni term ocettive, noci-
London). cettive e interocettive, quali la percezione del dolore lento, il dolore
associato alle ustioni e il dolore viscerale. Q uesto schem a classificativo
può essere applicato alle fibre dei nervi spinali e cranici, eccetto forse
quelle del nervo olfattivo, dove formano un gruppo di fibre eccezional­
mente piccole e lente. Le fibre som atiche efferenti di m aggiore calibro
INGRESSO DI C E L L U L E IN FIAM M ATORIE (A a) raggiungono un diam etro di 20 |xm. Innervano esclusivam ente fibre
N E L L ’EN C EFA LO muscolari extrafusali (a livello delle placche m otrici) e hanno una
velocità m assim a di conduzione pari a 120 m/s. Le fibre dirette a m uscoli
Sebbene il SNC sia stato a lungo considerato un sito immunologicamente a rapida contrazione tetanica sono più grandi di quelle che innervano i
privilegiato la sorveglianza Linfocitaria dell’encefalo potrebbe svolgersi a muscoli a lenta contrazione tetanica. Le fibre più piccole dei gam m a
bassi livelli anche in condizioni di normalità, venendo potenziata nella m otoneuroni (Ay), le fibre efferenti autonom e pregangliari (B) e po­
malattia. I linfociti sono in grado di penetrare nell’encefalo in risposta a stgangliari (C) hanno, in quest’ordine, velocità di conduzione progressi­
infezioni virali o in quanto parte della risposta autoimm unitaria nella vam ente decrescenti (dai 40 m /s a m eno di 10 m/s).
sclerosi multipla. I linfociti attivati, m a non quelli a riposo, passano U n ’altra classificazione suddivide le fibre nei gruppi I-IV in base al
attraverso l’endotelio venulare, un processo che richiede l’espressione calibro; i gruppi I-III comprendono fibre m ielinizzate, mentre le fibre
(indotta dall’attivazione citochinica) di molecole di riconoscim ento e am ieliniche sono classificate nel gruppo IV. Le fibre del gruppo I sono
adesione, e successivam ente migrano nel parenchim a cerebrale. A ll’inter­ grandi (12-22 pm ) e includono le fibre sensitive prim arie dei fusi m usco­
no del SNC, la microglia e gli astrociti possono comportarsi come cellule lari (gruppo la) e le fibre, più piccole, degli organi tendinei del Golgi
presentanti l’antigene sotto lo stimolo di citochine prodotte dai linfociti (gruppo Ib). Le fibre del gruppo II, con diam etri di 6-12 pm , formano le
T. Dopo aver lasciato il SNC, i linfociti drenano probabilm ente lungo le term inazioni sensitive secondarie dei fusi muscolari. Le fibre del gruppo
vie linfatiche fino ai linfonodi regionali cervicali. III, 1-6 pm di diam etro, possiedono term inazioni sensitive libere nelle
L’ingresso di leucociti polimorfonucleati nel SNC è un evento meno guaine connettivali intorno ai muscoli e al loro interno, sono nocicettive
comune dell’ingresso dei linfociti, m a avviene comunque nelle fasi pre­ e, nella cute, anche termocettive. Al gruppo IV appartengono le fibre
coci dell’infarto cerebrale, nelle malattie autoimmuni e, in particolare, nel amieliniche: hanno diam etri inferiori a 1,5 pm , com prendono le term i-
corso di infezioni da piogeni. I leucociti penetrano il sistem a nervoso nazioni libere nella cute e nel m uscolo e sono prevalentem ente nocicet­
attraversando verosimilm ente lo strato endoteliale. I monociti possono tive.
seguire vie simili negli stadi tardivi dell’infiammazione. Durante la fase
infiammatoria della meningite, i leucociti polimorfonucleati e i linfociti
passano nel LCR dello spazio subaracnoideo attraverso l’endotelio di
vene di m aggior calibro.

NERVI P ER IFER IC I

Fibre afferenti connettono i recettori periferici al SNC: provengono da


neuroni i cui corpi sono localizzati negli organi della sensibilità speciale
(ad es. nell’epitelio olfattivo) o nei gangli sensitivi dei nervi cranici e
spinali. Fibre efferenti connettono il SNC con le cellule e i tessuti effettori:
sono assoni periferici di neuroni i cui corpi si trovano nella sostanza grigia
centrale. Le fibre nervose periferiche sono raggruppate in fasci (fasciculi)
comprendenti un num ero molto variabile di fibre. La dimensione, il
numero e la struttura dei fascicoli variano nei diversi nervi e nei diversi
segmenti lungo il loro decorso (Fig. 3.22). In prossim ità di un punto di
ramificazione, i fascicoli aum entano di numero, m a si riducono di dim en­
sioni. N ei siti in cui i nervi sono soggetti a pressione (ad es. profondamente
a un retinacolo) i fascicoli, oltre ad aumentare di numero e a ridursi di Fig. 3.22 Sezione trasversa di un nervo periferico umano che mostra
dim ensioni, presentano un aumento del tessuto connettivo e del grado di l’organizzazione delle guaine connettivali. Gli assoni, mielinici e amielinici, sono
vascolarizzazione. In questi punti i nervi possono occasionalm ente m o­ raggruppati in un piccolo fascicolo delimitato dal perinevrio. P, perinevrio; Ep,
strare una dilatazione fusiform e di colore rosa denominata talvolta pseu­ epinevrio; E, endonevrio (per gentile concessione del Professor Susan
doganglio o rigonfiam ento gangliforme. Standring, GKT School of Medicine, London). 57
1
SEZIONE
SISTEMA NERVOSO

GUAINE DI TESSUTO CONNETTIVO e dalla proteina GFAP dei filamenti interm edi (che differisce dalle forme
presenti nel SNC per modificazioni post-traduzionali).
I tronchi nervosi, siano essi uni- o multifascicolati, sono circondati da un Le cellule di Schwann originano da cellule multipotenti che migrano
epinevrio. I singoli fascicoli sono racchiusi da un perinevrio multistrati- precocemente dalla cresta neurale, le quali possono anche dare origine a
ficato, che a sua volta circonda l’endonevrio o tessuto connettivo intrafa- neuroni periferici. Sia nei nervi in via di sviluppo sia dopo la nascita, molti
scicolare (Fig. 3.22). aspetti del comportam ento della cellula di Schwann sono regolati da
segnali provenienti dai neuroni. I segnali associati agli assoni sembrano
Epinevrio infatti controllare la proliferazione delle cellule di Schwann in via di
sviluppo e dei loro precursori, la morte program m ata di questi precursori
L’epinevrio è un addensam ento di tessuto connettivo lasso (areolare) di al fine di adeguare la quantità di glia al numero degli assoni all’intem o di
derivazione mesodermica. Come regola generale, più numerosi sono i ciascun fascio nervoso, la produzione di lam ine basali da parte delle
fascicoli di un nervo periferico, più spesso è l’epinevrio. L’epinevrio cellule di Schwann, l’induzione e il mantenim ento della mielinizzazione.
contiene fibroblasti, collagene (tipi I e III), una quota variabile di grasso, Si conosce comunque relativamente poco sulle comunicazioni intercellu­
e protegge il nervo che circonda. La perdita di questo strato protettivo può lari tra le cellule di Schwann e tra queste e gli assoni nei nervi normali.
essere associata alle paralisi da pressione osservate in pazienti allettati e U n’ampia letteratura supporta la teoria secondo cui le cellule di Schwann
debilitati. L’epinevrio contiene anche linfatici (che probabilm ente si im­ svolgerebbero un ruolo chiave nella risposta acuta alle lesioni nel SNP,
mettono nei linfonodi regionali) e vasi sanguigni, i vasa nervorum, che fornendo un microam biente che facilita la ricrescita assonale. Nei nervi
attraversano il perinevrio per connettersi con la rete di sottili vasi all’in­ cronicamente lesi persistono solo poche cellule di Schwann.
terno dell’endonevrio.
Assoni amielinici
Perinevrio
Gli assoni amielinici (Fig. 3.23) hanno tipicam ente un diametro di 1,0 pm,
Il perinevrio si estende dalle zone di transizione SNC-SNP alla periferia, anche se alcuni possono avere diametri di 1,5 pm o addirittura 2,0 pm.
dove si continua con le capsule dei fusi neurom uscolari e dei recettori Gruppi fino a un massimo di 10 piccoli assoni amielinici (0,15-2,0 pm di
incapsulati, mentre si arresta nettamente prim a di raggiungere le termina­ diametro) sono raggruppati entro una catena di cellule di Schwann deli­
zioni non capsulate e le giunzioni neurom uscolari. E costituito da strati mitata da una lamina basale. A ll’intem o di ciascuna cellula di Schwann,
alterni di cellule poligonali appiattite (di probabile derivazione fibrobla- delicati processi citoplasmatici separano i singoli assoni da quelli vicini.
stica) e da collagene. Contiene comunem ente 15-20 strati di tali cellule, e Gli assoni si m uovono tra le catene di cellule di Schwann in direzione
ogni strato è circoscritto da una lam ina basale spessa fino a 0,5 pm. prossimodistale lungo il decorso di un fascicolo nervoso. Sulla base di
AH’intem o di ciascuno strato, le cellule si interdigitano lungo estese aree studi quantitativi in primati subumani, sembra probabile che gli assoni
giunzionali caratterizzate da tight ju n ctio n s: il loro citoplasma contiene provenienti da segmenti di cordoni adiacenti condividano le stesse colon­
tipicam ente vescicole e fasci di microfilamenti, e la loro membrana ne di cellule di Schwann; questo fenom eno può svolgere un ruolo
piasm atica mostra spesso figure pinocitotiche. Queste caratteristiche cor­ nell’evoluzione del dolore neuropatico che segue alla lesione di un nervo.
rispondono alla funzione del perinevrio come barriera di diffusione me­ In assenza di una guaina mielinica e dei nodi di Ranvier, la conduzione
tabolicam ente attiva; insieme alla barriera ematonervosa si ritiene che il lungo gli assoni amielinici non è saltatoria, bensì elettrotonica, e la
perinevrio svolga un ruolo essenziale nel mantenere il milieu osmotico e propagazione degli impulsi è perciò relativamente lenta (approssimativa­
la pressione idrostatica a ll’intem o dell’endonevrio. mente 0,5-4,0 m/s).

Endonevrio Assoni mielinici


Il termine endonevrio è limitato, in senso stretto, al tessuto connettivo Gli assoni mielinici (Fig. 3.24) sono in rapporto 1:1 con le cellule di
intrafascicolare ed esclude i setti perinevriali all’intemo dei fascicoli. Schwann che li ricoprono. La superficie assonica ricoperta da una singola
L’endonevrio consiste di una matrice fibrosa composta prevalentemente da cellula di Schwann forma un intem odo (Fig. 3.25): la lunghezza intemo-
fibre collagene di tipo 111 (reticolina), organizzate caratteristicamente in dale varia da 150 a 1500 pm proporzionalmente al diam etro della fibra.
sottili fasci disposti parallelamente all’asse maggiore del nervo, e concen­ L’intervallo tra due intem odi costituisce un nodo di Ranvier. N el SNP, le
trate intorno ai vasi endonevriali e alle singole unità composte da una guaine m ieliniche terminano in bulbi paranodali, espansioni asimmetriche
cellula di Schwann e dal relativo assone. Le componenti, fibrosa e cellula­ ai due lati di un nodo. Il citoplasma della cellula di Schwann forma uno
re, dell’endonevrio sono bagnate dal fluido endonevriale a una pressione strato continuo solo a livello delle regioni perinucleari (m ediointem odali)
leggermente più alta di quella presente all’esterno, nell’epinevrio circo­ e paranodali. Tra queste due regioni, il citoplasma intem odale della cellula
stante. I maggiori costituenti cellulari dell’endonevrio sono le cellule di di Schwann forma un sottile reticolo sulla superficie interna (abassonale)
Schwann e le cellule endoteliali; componenti minori sono i fibroblasti (4% della guaina mielinica. Lo strato esterno (adassonale) del citoplasma della
circa dell’intera popolazione cellulare endonevriale), i macrofagi residenti cellula di Schwann è spesso discontinuo e gli assoni sono circondati da
e i mastociti. Le unità cellula di Schwann-assone e i vasi sanguigni sono uno stretto spazio periassonale (15-20 nm) appartenente in teoria allo
circondati singolarmente da lamine basali proprie e pertanto sono isolati
dalle altre componenti, cellulari e acellulari, dell’endonevrio.
Le arteriole endonevriali presentano una lam ina muscolare scarsamen­
te sviluppata e non sono perciò in grado di autoregolarsi efficientemente.
In netto contrasto, i vasi epinevriali e perinevriali sono dotati di un fitto
plesso perivascolare di nervi peptidergici, serotoninergici e adrenergici.

C E L L U L E DI SCHW ANN *Il


Le cellule di Schwann sono i citotipi gliali più rappresentati nel SNP. In
vitro, hanno aspetto fusiforme. Sia in vitro sia in vivo, le cellule di Schwann
avvolgono gli assoni periferici e mielinizzano quelli con diametro maggio­
re di 2 pm. In un nervo periferico maturo, esse si distribuiscono in catene
longitudinali lungo gli assoni; l’esatta geometria della loro associazione
dipende dallo stato di mielinizzazione dell’assone. Negli assoni mielinici
il territorio di una cellula di Schwann definisce un intemodo.
Il fenotipo m olecolare di una cellula di Schwann matura mielinizzante
è differente da quello di una cellula di Schwann matura non mielinizzante.
Le cellule di Schwann mielinizzanti adulte sono caratterizzate dalla pre­
senza di diverse proteine della mielina, alcune delle quali, ma non tutte,
sono condivise dagli oligodendrociti e dalla mielina centrale. Per contro, Fig. 3.23 Un assone amielinico (A) avvolto dai processi citoplasmatici di una
le cellule di Schwann adulte non mielinizzanti sono caratterizzate cellula di Schwann (S) e la sua lamina basale (freccia), da una biopsia di nervo
58 dall’espressione del recettore a bassa affinità per la neurotropina (p75NTR) surale umano.
3
NERVI PERIFERICI

CAPITOLO
spazio extracellulare, m a funzionalm ente isolato da esso a livello dei più marcata negli assoni di m aggiore calibro. Lo spazio nodale contiene
paranodi. Per ulteriori approfondimenti, si veda Scherer e Arroyo (2002). una sostanza am orfa (gap substancé) e i processi citoplasmatici delle
cellule di Schwann, ed è circondato da una lamina basale continua
Nodi di Ran vier prodotta dalle cellule di Schwann. Negli assoni di grosso calibro, le
I nodi di Ranvier del SNP (Fig. 3.25) sono lunghi approssimativamente superfici dei bulbi paranodali e dell’assone sottostante presentano scana­
0,8-1,1 pm. In corrispondenza di un nodo di Ranvier, il calibro dell’assone lature in prossimità dei nodi. Queste ultime producono solchi sulla super­
è più ridotto rispetto a quello dell’assone intemodale: questa differenza è ficie esterna della guaina mielinica, i quali vengono riempiti dal citopla­
sma delle cellule di Schwann, ricco di mitocondri. Nelle fibre più piccole,
questa organizzazione è meno evidente, sebbene anche il citoplasma
paranodale contenga in genere mitocondri.

Incisure di Schmidt-Lanterman
Le incisure di Schmidt-Lanterman sono scollamenti elicoidali della mie­
lina intemodale presenti in tutte le guaine, indipendentem ente dal loro
spessore. Nelle incisure, la linea densa maggiore della guaina mielinica si
divide per accogliere una banda spiraliform e continua di citoplasma
granulare, che si svolge dallo strato abassonale allo strato adassonale del
citoplasma delle cellule di Schwann. La linea densa minore della guaina
mielinica delle incisure si separa creando un lungo canale potenzialm ente
in grado di connettere lo spazio periassonale con il liquido extracellulare
dell’endonevrio. La funzione delle incisure è sconosciuta: la loro struttura
suggerisce che possano avere un ruolo nel trasporto di molecole attraverso
la guaina mielinica.

C E LLU LE S ATELLITI
Molti elementi non neurali del sistema nervoso sono stati chiamati cellule
satelliti, incluse le piccole e tondeggianti cellule extracapsulari dei gangli
periferici, le cellule capsulari gangliari, le cellule di Schwann e qualunque
cellula strettamente associata ai somi neuronali, nonché i precursori cellu­
lari associati alle fibre muscolari striate (pag. 124). A ll’interno del sistema
Fig. 3.24 Sezione trasversa di nervo sciatico che mostra un assone mielinico nervoso, il termine è riferito più comunemente a cellule piatte, epitelioidi
e molti assoni amielinici (A) avvolti dalle cellule di Schwann (S), da una biopsia (cellule girali dei gangli, cellule capsulari) che circondano i somi neuronali
di nervo surale umano (per gentile concessione del Professor Susan Standring, nei gangli periferici (Fig. 3.26). 11 loro citoplasma è simile a quello delle
GKT School of Medicine, London). cellule di Schwann e le loro superfici profonde si interdigitano con le

Fig. 3.25 Schema generale di una fibra mielinica in sezione longitudinale che include un segmento intemodale completo e due bulbi paranodali adiacenti, ingranditi
per mostrare i dettagli della microarchitettura delle subregioni specifiche. A. Sezione trasversa di un nodo di Ranvier al microscopio elettronico: i numerosi processi
digitiformi di due cellule di Schwann adiacenti convergono in direzione deH’assolemma nodale. All’Interno dell’assoplasma sono visibili molti microtubuli e
neurofilamenti. B. L’organizzazione dell’assone, della guaina mielinica e del citoplasma delle cellule di Schwann in corrispondenza del nodo di Ranvier e dei bulbi
paranodali. (A. Per gentile concessione del Professor Susan Standring, GKT School of Medicine, London. B. Ridisegnato da una figura fornita da PL Williams e DN
Landon) 59
1
SEZIONE SISTEMA NERVOSO

Barriera ematonervosa
Proprio come il neuropilo nel SNC è protetto da una barriera ematoence­
falica, il contenuto endonevriale delle fibre nervose periferiche è protetto
da una barriera ematonervosa e dalle cellule del perinevrio. La barriera
ematonervosa opera a livello della parete dei capillari endonevriali, dove
le cellule endoteliali, unite da tight junctions, non sono fenestrate e sono
circoscritte da lamine basali continue. La barriera è molto meno efficiente
nei gangli delle radici dorsali, nei gangli autonom i e nelle porzioni distali
dei nervi periferici.

G A N G LI
I gangli sono aggregati di somi neuronali e presentano forme e dimensioni
variabili. Sono localizzati nelle radici dorsali dei nervi spinali, nelle radici
sensitive dei nervi cranici trigemino, faciale, glossofaringeo, vago e
vestibolococleare, nei nervi autonomi e nel sistema nervoso enterico.
Fig. 3.26 Neuroni sensitivi in un ganglio delle radici dorsali (ratto). I neuroni (N) Ciascun ganglio è racchiuso all’interno di una capsula di tessuto connet­
presentano in genere una variabilità dal punto di vista delle dimensioni, ma sono tivo fibroso e contiene i somi neuronali e i loro processi. Soprattutto nel
tutti incapsulati da cellule satelliti (S). Le fibre mieliniche sono visibili sopra e SNA, alcuni gangli contengono fibre provenienti da corpi neuronali
sotto i somi neuronali. Sezione in resina colorata con blu di toluidina (per gentile localizzati altrove nel sistema nervoso, le quali terminano nei gangli stessi
concessione del Dr Clare Farmer, King’s College, London). 0 li attraversano senza formare sinapsi.

Gangli sensitivi ____________________


m em brane dei neuroni che circondano, per mezzo di ripiegamenti recipro­
1 gangli sensitivi delle radici dorsali (Fig. 3.26) e i gangli dei nervi cranici
ci. Nei gangli spinali dorsali, alle cellule capsulari seguono cellule simili
trigemino, faciale, glossofaringeo e vago sono circondati da un tessuto
che avvolgono la parte iniziale del processo dendroassonale dei neuroni
connettivo perigangliare simile al perinevrio dei nervi periferici. I neuroni
sensitivi unipolari, e queste a loro volta si continuano con le cellule di
gangliari sono unipolari. I loro somi, sferici od ovali, di varie dimensioni,
Schwann che circondano i processi periferici e centrali dei neuroni.
si aggregano in gruppi tra i fasci di fibre nervose m ieliniche e amieliniche.
L’unico processo assodendritico di ciascun neurone si biforca nei processi
Enteroglia centrale e periferico. Nelle fibre mieliniche, la giunzione tra i due processi
I nervi enterici sono privi di endonevrio e quindi mancano del rivestimen­ avviene a livello di un nodo di Ranvier. Il processo periferico raggiunge
to collagenico degli altri nervi periferici. I neuroni gangliari enterici sono una terminazione sensitiva e, conducendo gli impulsi in direzione del
supportati da cellule gliali molto simili agli astrociti: queste cellule con­ soma, funziona essenzialmente come un lunghissimo dendrite. Tuttavia,
tengono una m aggiore quantità di proteina acida gliofibrillare (GFAP) considerato che m ostra le tipiche caratteristiche morfofunzionali di un
rispetto alle cellule di Schwann non mielinizzanti e non producono una assone periferico, viene convenzionalmente descritto come assone.
lam ina basale. Ogni soma neuronaie è circondato da una capsula gliale di cellule
satelliti (si veda Cellule satelliti). I processi assodendritici con i relativi
Glia olfattiva rami centrali e periferici sono localizzati a ll’esterno della capsula e sono
mielinizzati dalle cellule di Schwann. Tutte le cellule di un ganglio si
La glia che m ielinizza il tratto olfattivo condivide u n ’origine comune con adagiano all’interno di un delicato tessuto connettivo vascolare che si
i recettori olfattivi neuronali del placode olfattivo. Essa avvolge gli assoni continua con l ’endonevrio della radice del nervo. I neuroni sensitivi
sensitivi olfattivi in modo simile a quanto avviene tra le cellule di gangliari non sono sempre localizzati nei gangli craniospinali: singoli
Schwann e gli assoni di nervi periferici molto immaturi, cioè circonda, neuroni o piccoli gruppi occupano spesso posizioni eterotopiche, distal­
senza però isolarli, fasci contenenti fino a 50 esili fibre amieliniche, mente o prossim alm ente ai loro gangli.
formando circa 20 fila olfactoria. La glia mielinizzante olfattiva accom ­
pagna gli assoni dalla lamina propria dell’epitelio olfattivo fino alle Herpes zoster L’infezione prim aria da virus della varicella zoster
connessioni sinaptiche nei glomeruli dei bulbi olfattivi. Questa inusuale causa la varicella. Dopo la guarigione, il virus rim ane latente all’interno
organizzazione è del tutto unica: nelle altre parti del sistema nervoso, i dei gangli delle radici dorsali: la sua riattivazione causa il fuoco di S.
confini tra glia periferica e centrale sono infatti chiaramente distinti a Antonio che colpisce i dermatomeri innervati dai nervi sensitivi tributari
livello delle zone di transizione SNC-SNP. del ganglio affetto. Elementi diagnostici sono un intenso dolore accom­
In corrispondenza della superficie piale dei bulbi olfattivi, la glia pagnato da u n ’eruzione simile alla varicella. Tali manifestazioni sono
mielinizzante e i piedi terminali degli astrociti, posti tra i fasci degli assoni generalmente limitate a una delle divisioni del trigem ino o a un singolo
olfattivi, contribuiscono alla formazione della glia limitans. La glia olfat­ dermatomero di un nervo spinale. L’herpes zoster che interessa il ganglio
tiva possiede un fenotipo variabile ed è possibile avere più sottotipi: ad genicolato comprim e il nervo faciale ed esita in una paralisi del motoneu-
esempio alcuni esprimono sottili filamenti citoplasmatici di GFAP, mentre rone faciale inferiore nota con il nome di sindrome di Ramsay Hunt.
altri esprimono p75NTR. Occasionalmente, se è interessato il nervo vestibolococleare, si possono
avere vertigini, tinnito e un certo grado di sordità.

VASCOLA R IZZA ZIO N E DEI NERVI PERIFERICI_______ Gangli autonomiI


I vasi ematici tributari di un nervo terminano in un plesso capillare che I gangli autonomi sono grandi stazioni di relais. Contengono neuroni
perfora il perinevrio. Le ramificazioni del plesso decorrono parallelamen­ multipolari i cui alberi dendritici contraggono sinapsi con gli assoni dei
te alle fibre e, connettendosi con corti vasi trasversali, formano strette motoneuroni autonomi pregangliari (Fig. 3.27). I neuroni sono circondati
m aglie rettangolari simili a quelle che si trovano nel muscolo. La vasco­ da un neuropilo misto formato da fibre afferenti ed efferenti, dendriti,
larizzazione dei nervi periferici è peculiare. I capillari endonevriali hanno sinapsi e cellule non neurali. Nei diversi tipi di gangli, il rapporto tra fibre
diam etri insolitam ente grandi e le distanze intercapillari sono maggiori pre- e postgangliari è notevolmente variabile. Gli assoni simpatici pregan­
rispetto a molti altri tessuti. I nervi periferici hanno due sistemi vascolari gliari possono pertanto formare sinapsi con molti neuroni postgangliari
separati, funzionalm ente indipendenti: uno estrinseco (vasi nutritizi regio­ grazie all’ampia disseminazione e, probabilm ente, alTamplificazione
nali e vasi epinevriali) e uno intrinseco (microvasi a decorso longitudinale dell’attività simpatica, una caratteristica che non si riscontra in egual
nell’endonevrio). Le anastomosi tra i due sistemi producono una conside­ misura nei gangli parasimpatici. La disseminazione può realizzarsi anche
revole sovrapposizione tra i territori delle arterie segmentali. Questa attraverso connessioni con intemeuroni gangliari o per diffusione all’in­
organizzazione vascolare unica, insieme all’elevato flusso ematico basale, terno del ganglio di trasmettitori secreti localmente (effetto paracrino) o
proporzionale alle richieste metaboliche, rende conto d ell’alto grado di in altri siti (effetto endocrino). Una piccola frazione delle fibre che si
60 resistenza all’ischemia dei nervi periferici. trovano nei gangli è costituita da fibre efferenti dirette verso un altro
3
SISTEMA NEUROENDOCRINO DIFFUSO

CAPITOLO
ganglio, oppure da fibre afferenti provenienti dai visceri e dalle ghiandole: meno numerosi nel muscolo liscio dell’esofago (1,5 per cm) rispetto agli
nessuna di queste fibre contrarrà sinapsi all’interno del ganglio. intestini (circa 10 per ogni cm di lunghezza del viscere). I neuroni enterici
Nella maggior parte dei neuroni dei gangli autonomi la dim ensione del esofagei coesprimono tutti il polipeptide intestinale vasoattivo (VIP) e il
soma è compresa tra 25 e 50 pm. Un altro citotipo meno comune e più neuropeptide Y (NPY), mentre sono rare le fibre contenenti gastrina e
piccolo (15-20 um ) si organizza spesso in raggruppamenti cellulari. I somatostatina. I neuroni che contengono gastrina e somatostatina sono
campi dendritici di questi neuroni multipolari sono complessi e, in molti invece abbondanti nell’intestino tenue e nel crasso e, benché entrambi i tipi
gangli, sono stati osservati glomeruli dendritici. Il soma e i dendriti sono siano presenti, sono pochi i neuroni secementi VIP che coesprimono NPY.
occupati da gruppi di piccole vescicole granulari adrenergiche che rappre­ E possibile evidenziare correlazioni tra alcuni fenotipi di neuroni
sentano probabilmente depositi di catecolamine. I neuroni gangliari rice­ enterici e specifiche proprietà funzionali, ma molto resta ancora da chia­
vono molte sinapsi assodendritiche dalle fibre nervose pregangliari; le rire. I neuroni colinergici sono eccitatori, causano contrazione muscolare
sinapsi assosomatiche sono meno numerose. Le fibre postgangliari origi­ e, nella maggior parte dei casi, si proiettano oralmente. I neuroni che
nano tipicamente dalla radice di un grande dendrite e generano pochi o rilasciano NO sono generalmente più grandi e si proiettano per distanze
nessun processo collaterale. maggiori, principalmente in direzione anale. Sono neuroni inibitori, alcuni
dei quali esprimono anche VIP, e promuovono il rilasciamento muscolare.
Gangli enterici
Il sistema nervoso enterico è composto dai neuroni gangliari (Fig. 3.28) e S IS T EM A N EU R O EN D O C R IN O D IFFU S O
dai nervi loro associati, preposti a differenti funzioni, tra cui la regolazione
della motilità intestinale e il trasporto transmucosale (si vedano Capp. 8 e Anche se i sistemi nervoso, endocrino e neuroendocrino operano tutti per
53). Fibre autonome estrinseche innervano la parete intestinale e, insieme mezzo di comunicazioni intercellulari, differiscono per la velocità, l’in­
tensità, la m odalità o la localizzazione degli effetti prodotti. Il sistema
ai neuroni gangliari enterici intrinseci e ai sistemi endocrino e cardiova­
nervoso autonomo utilizza la conduzione degli impulsi e il rilascio di
scolare, integrano le attività del sistema digestivo interagendo con i neuroni
neurotrasmettitori per trasm ettere informazioni e le risposte prodotte sono
enterici (ad es. tramite le fibre vagali) o per mezzo della regolazione diretta
rapide e localizzate. Il sistema neuroendocrino diffuso si avvale esclusi­
del flusso ematico locale (ad es. tramite le fibre simpatiche postgangliari).
vamente della secrezione. E più lento e le risposte che produce sono meno
I neuroni gangliari enterici sono prevalentemente peptidergici o mono-
localizzate, perché la secrezione, ad esem pio di neuromediatori, può agire
aminergici e possono essere classificati di conseguenza. Altri neuroni
su cellule contigue, su gruppi cellulari vicini raggiunti per diffusione,
esprimono l’ossido nitrico sintetasi e rilasciano NO. Esistono differenze
oppure su cellule distanti attraverso il sangue. M olte molecole effettrici
regionali per quanto riguarda il numero dei gangli e le classi di neuroni operano sia nel sistema nervoso sia nel sistem a neuroendocrino. Il sistema
contenuti al loro interno. Ad esempio, i gangli del plesso mioenterico sono endocrino propriamente detto, costituito da raggruppamenti cellulari e da
diverse ghiandole orm onoproducenti prive di dotti, è ancora più lento e
meno localizzato, benché i suoi effetti siano specifici e spesso di lunga
durata. Questi sistemi regolatori sono funzionalm ente sovrapposti e pos­
sono essere considerati come un unico regolatore neuroendocrino delle
attività m etaboliche e dell’ambiente interno, il quale agisce garantendo le
condizioni per il corretto funzionamento dell’organismo. L’asse neurale
sembra cooperare con l’asse neuroendocrino nel m odulare alcuni tipi di
reazioni immunologiche: l ’esteso sistem a di vasi, ormoni circolanti e fibre
nervose che collegano l ’encefalo con tutti i visceri si ritiene diano origine
a un sistema neuroimm unitario (Fig. 3.29). Per ulteriori approfondimenti,
si vedano Fumess (2006) e Shepherd et al. (2005). Alcune cellule possono

Fig. 3.27 Ganglio autonomo umano in un nervo periferico (PN) nel tessuto
connettivo adiposo. Somi neuronali (N) e uno strato di fibre nervose (NF) sono
visibili all’interno del ganglio.

Fig. 3.29 Integrazione tra i sistemi nervoso, neuroendocrino e immunitario


nell’intestino. I segnali neurocrini delle cellule neuroendocrine enteriche e i
segnali provenienti dalle cellule difese immunitarie (ad es. linfociti, macrofagi e
mastociti) agiscono, localmente o a distanza, su altre cellule dei suddetti sistemi
o su neuroni le cui estremità sensitive terminano nella parete intestinale. Alcuni
somi neuronali giacciono all’interno dei gangli enterici nella parete
Fig. 3.28 Ganglio enterico (tracciato) del plesso mioenterico (di Auerbach) tra dell’intestino, altri si localizzano nei gangli periferici. I segnali neuronali possono
gli strati circolare interno e longitudinale esterno del muscolo liscio (M) nella agire localmente, essere trasmessi al SNC o entrare nella via di un riflesso
parete dell’intestino umano. La freccia indica un neurone gangliare. attraverso i gangli simpatici. 61
1
SEZIONE SISTEMA NERVOSO

captare e decarbossilare i precursori delle amine biogene (cellule APUD, quando questo è un neurone, oppure avviene in parte nel recettore e in
amine precursor uptake and decarboxylation). Queste sono caratterizzate parte nel neurone che lo innerva, come nel caso dei recettori epiteliali. La
da granuli citoplasmatici a contenuto denso (si veda Fig. 2.6), simili alle trasduzione varia in funzione della m odalità dello stim olo e solitamente
vescicole di neurotrasm ettitore osservate in alcuni tipi di terminazioni consiste in una depolarizzazione della m em brana del recettore (o in
neuronali. Il gruppo è costituito da elementi conosciuti come cellule u n ’iperpolarizzazione, nel caso della retina). N ei meccanocettori, la tra­
cromaffini (feocromociti), di derivazione neuroectoderm ica e innervate sduzione può im plicare la deformazione della struttura membranaria:
da fibre nervose simpatiche pregangliari. Le cellule cromaffini sintetizza­ l’apertura dei canali ionici è infatti indotta da proteine trasduttrici sensibili
no e secernono catecolamine (dopamina, noradrenalina o adrenalina). Il allo stiramento o a variazioni di voltaggio. I chemocettori agiscono in
loro nom e si riferisce al fatto che gli accumuli citoplasmatici di catecola­ modo simile ai recettori per T ACh delle giunzioni neurom uscolari. Anche
mine sono sufficientem ente concentrati da dare u n ’intensa colorazione i recettori visivi m ostrano similarità con i chemocettori: la luce causa
giallo-bruna, quando trattati con soluzioni acquose di sali di cromo, in mutamenti conformazionali nelle proteine recettoriali, le quali a loro volta
particolare con dicromato di potassio (reazione cromaffine positiva). attivano proteine G provocando il rilascio di secondi messaggeri e la
Tipiche cellule cromaffini comprendono: gruppi di cellule nella midollare modificazione della perm eabilità di membrana.
del surrene, i corpi para-aortici secem enti adrenalina, i paragangli (si veda Le risposte quantitative delle terminazioni sensitive agli stimoli varia­
Cap. 8), alcune cellule nei giorni carotidei e piccoli gruppi di cellule no notevolmente, aumentando quindi la flessibilità dei modelli funzionali
irregolarmente sparsi tra i gangli simpatici paravertebrali, i nervi splanc­ dei sistemi sensitivi: anche se nel modello più comune si ha un aumento
nici e i plessi autonom i prevertebrali. d ell’eccitazione in funzione dell’aum entare del grado di stimolazione
Il tratto alimentare contiene, nella sua parete, u n ’importante popola­ (risposta “on”), alcuni recettori rispondono invece a una riduzione dello
zione di cellule crom affino-simili (denom inate in passato neuroendocrine stimolo (risposta “o f f ’). Persino i recettori a riposo presentano una certa
o enterocrom affini), le quali si com portano come trasduttori sensitivi, attività basale spontanea, che può essere aum entata o dim inuita variando
attivando neuroni afferenti primari, intrinseci ed estrinseci, tramite il l’intensità dello stimolo. In tutti i recettori studiati, mantenendo la stim o­
rilascio di 5-idrossitriptamina (5-HT). Il tratto respiratorio neonatale lazione a livelli costanti, si osserva un picco di attività iniziale (la fase
contiene un im ponente sistem a di cellule neuroendocrine, alcune disperse dinamica) seguito da un adattamento graduale a un livello stazionario (la
e altre aggregate (corpi neuroepiteliali), il cui numero, per entrambi i tipi, fase statica). Benché tutti i recettori mostrino queste due fasi, generalm en­
dim inuisce durante l ’infanzia. Le cellule di Merkel nell’epidermide basale te solo una predom ina nei diversi recettori, consentendo così di effettuare
della cute accum ulano neuropeptidi che vengono rilasciati in risposta a una distinzione tra term inazioni a rapido adattamento, che registrano
stimoli pressori a livello di terminazioni nervose a esse associate. Studi accuratamente la velocità di insorgenza dello stimolo, e term inazioni a
sperimentali su animali hanno rivelato la presenza di paraneuroni intrae- lento adattamento che segnalano l’ampiezza di uno stim olo costante, ad
piteliali contenenti 5-HT nel rivestim ento uroteliale dell’uretra: si ritiene esem pio senso di posizione.
che queste cellule possano trasm ettere informazioni dalla superficie lum i­ N elle fibre sensitive, la fase dinam ica e la fase statica si riflettono
nale dell’uretra ai nervi sensitivi sottostanti. n ell’ampiezza e nella durata del potenziale di recettore e anche nella
N ella letteratura meno recente, le cellule di questo sistem a sono state frequenza dei potenziali di azione. L’intensità dello stim olo necessaria per
descritte usando un gran numero di definizioni e termini, tra cui: cellule ottenere una risposta in un recettore, cioè la sua soglia, varia notevolmente
chiare (così denominate a causa delle loro scarse proprietà tintoriali nelle tra recettori diversi, fornendo u n ’ulteriore informazione sulla forza dello
preparazioni di routine), cellule argentaffini (che riducono i sali d ’argen­ stimolo.
to), cellule argirofile (che assorbono l’argento), piccole cellule intensa­ Per ulteriori approfondimenti sui recettori sensitivi, si veda Nolte
m ente fluorescenti, cellule che producono peptidi (in particolare nell’ipo- ( 2002).
talamo, nell’ipofisi, nella ghiandola pineale, nelle paratiroidi e nella
placenta), cellule di Kulchitsky nei polm oni e paraneuroni. M olte cellule
del sistem a neuroendocrino diffuso (o disseminato), SNED, derivano
CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE DEI RECETTORII*
embriologicam ente dalla cresta neurale. Oggi si sa che alcune di queste
I recettori sono stati classificati in diversi modi. In base alle modalità
cellule, in particolare quelle del tratto alimentare, originano dall’endoder­
sensitive alle quali rispondono, possono essere classificati in m eccanocet­
ma. Per ulteriori approfondimenti si veda D ay e Salzet (2002).
tori (sensibili alla deformazione, ad es. tatto, pressione, onde sonore ecc.),
chemocettori, fotocettori e termocettori. Alcuni recettori sono polimodali,
cioè rispondono selettivam ente a più di una modalità: sono solitamente
TERMINAZIONI SENSITIVE caratterizzati da soglie elevate e rispondono a stimoli lesivi associati a
dolore o irritazione (nocicettori).
CARATTERISTICHE GENERALI DEI RECETTORI U n ’altra classificazione ampiamente utilizzata distingue i recettori in
esterocettori, propriocettori e interocettori, in base alla loro distribuzione
SENSITIVI nell’organismo. Gli esterocettori e i propriocettori sono i recettori delle
componenti somatiche afferenti del sistema nervoso, mentre gli interocet­
Esistono tre tipi principali di recettori sensitivi: neuroepiteliali, epiteliali
tori appartengono al compartimento delle vie afferenti viscerali.
e neuronali (Fig. 3.30).
Gli esterocettori rispondono a stimoli esterni e si trovano a livello delle
Un recettore neuroepiteliale è un neurone il cui som a giace in prossi­
superfici corporee o in prossim ità di queste. Possono essere suddivisi in
mità di una superficie sensitiva; il suo assone convoglia i segnali sensitivi
organi della sensibilità generale o cutanea e in organi della sensibilità
al SNC, dove forma sinapsi con neuroni di secondo ordine. Si tratta di speciale. I recettori della sensibilità generale comprendono terminazioni
u n ’organizzazione strutturale filogeneticam ente prim itiva e il solo esem­ libere e incapsulate nella cute e in prossim ità dei peli. Gli organi della
pio nell’uomo è rappresentato dai neuroni sensitivi dell’epitelio olfattivo. sensibilità speciale sono rappresentati dai recettori olfattivi, visivi, acusti­
Un recettore epiteliale è una cellula che si differenzia a partire da un ci, vestibolari e del gusto.
epitelio sensitivo non nervoso ed è innervata da un neurone sensitivo I propriocettori rispondono a stimoli applicati ai tessuti profondi,
prim ario il cui corpo si trova in prossim ità del SNC. Alcuni esempi sono specialmente quelli del sistema locomotore, e sono coinvolti nella perce­
le cellule di M erkel nell’epidermide, i recettori uditivi e i calici gustativi. zione del movimento, degli stress meccanici e della posizione del corpo
Q uando viene attivato, questo tipo di recettore eccita il proprio neurone nello spazio. Essi comprendono gli organi tendinei del Golgi, i fusi
mediante neurotrasm issione attraverso uno spazio sinaptico. neuromuscolari, i corpuscoli di Pacini, alcune terminazioni nelle articola­
Un recettore neuronaie è un neurone sensitivo primario, con il soma zioni e i recettori vestibolari. I propriocettori sono stimolati dalla contra­
localizzato in un ganglio craniospinale, il cui assone forma una termina­ zione dei muscoli, dai movimenti articolari e dai cambiamenti di posizione
zione sensitiva alla fine del suo percorso verso la periferia. Appartengono del corpo; sono essenziali per la coordinazione dei muscoli, la regolazione
a questo tipo tutti i recettori sensitivi cutanei (con l ’eccezione delle cellule del grado di contrazione muscolare e il mantenim ento dell’equilibrio.
di M erkel) e i propriocettori: le loro terminazioni sensitive possono essere Gli interocettori si trovano nella parete di visceri, ghiandole e vasi, dove
incapsulate o collegate a strutture m esodermiche o ectodermiche specia­ possono presentare terminazioni libere, incapsulate o associate a cellule
lizzate per formare una parte dell’apparato sensitivo. Le cellule extra- epiteliali specializzate. Le terminazioni nervose si riscontrano nei vari
neurali non sono necessariam ente eccitabili, ma creano un ambiente strati delle pareti dei visceri e nell’avventizia dei vasi, m a la struttura e la
appropriato per l’eccitamento del processo neuronaie. funzione di molte di esse non si conoscono ancora nei dettagli. Le termi-
Lo stimolo recettoriale è trasdotto, alla superficie del recettore, in una nazioni incapsulate (lamellate) sono presenti nel cuore, nella tonaca av­
variazione graduata del potenziale elettrico (potenziale di recettore), in ventizia e nei mesenteri. Arborizzazioni terminali libere si trovano nell’en­
grado di generare un potenziale di azione tutto-o-nulla che viene trasmes- docardio, nell’endomisio di tutti i muscoli e, in generale, nel tessuto
62 so al SNC. Il processo avviene completam ente a livello del recettore connettivo. Le terminazioni nervose viscerali non rispondono in genere
TERMINAZIONI SENSITIVE

Fig. 3.30 Alcune delle principali terminazioni sensitive della sensibilità generale (nella figura mancano le terminazioni neuromuscolari, neurotendinee e del pelo). I
tracciati sotto ciascun tipo di terminazione mostrano, in alto, la risposta (frequenza di scarica, rappresentata dalle linee verticali, e adattamento nel tempo) a uno
stimolo appropriato, in basso, della durata indicata. È mostrata anche la risposta dei corpuscoli di Pacini alla vibrazione (rapida sequenza di stimoli ori-off).

agli stimoli che norm alm ente agiscono sugli esterocettori, né a stimoli sono invece avvolte da cellule epiteliali. Le fibre afferenti provenienti da
meccanici o termici localizzati. Soprattutto negli stati patologici, la tensio­ terminazioni libere possono essere mieliniche o amieliniche, m a sono
ne prodotta da una contrazione muscolare eccessiva o dalla distensione di sempre di piccolo diametro e a lenta conduzione. Anche quando gli assoni
un viscere causa dolore profondo e generalmente poco localizzato. Il afferenti sono mielinici, le loro arborizzazioni terminali non lo sono mai.
dolore viscerale è spesso riferito al dermatomero corrispondente (si veda Queste terminazioni gestiscono diverse m odalità sensitive. N el derma,
Fig. 8.12). I nocicettori polimodali (recettori irritativi) rispondono a una possono rispondere a stimoli termici, freddo o caldo, di m oderata intensità
varietà di stimoli, come sostanze chim iche nocive o stimoli meccanici (termocettori); a lievi stimolazioni tattili (m eccanocettori); a stimolazioni
dannosi. Sono rappresentati prevalentem ente dalle terminazioni libere di lesive calde, fredde o deformanti (nocicettori unim odali); a stimoli lesivi
sottili fibre amieliniche ampiamente distribuite negli epiteli dei tratti di diverso tipo (nocicettori polimodali). Nei tessuti più profondi, fibre
alimentare e respiratorio e possono dare inizio a riflessi di protezione. simili possono anche segnalare condizioni estreme, percepite, come per
Gli interocettori comprendono i chemocettori vascolari, ad esempio il tutti i nocicettori, come dolore. Le terminazioni libere nella cornea, nella
giorno carotideo, e i barocettori, coinvolti nella regolazione del flusso dentina e nel periostio possono essere esclusivam ente nocicettive.
ematico e della pressione arteriosa, nonché nel controllo della respirazione. N ella cute, particolari tipi di terminazioni libere sono associate a
strutture epidermiche. Queste comprendono le term inazioni associate ai
follicoli piliferi (recettori peritricali) che si ramificano a partire da fibre
TERMINAZIONI NERVOSE LIBERE del plesso dermico profondo. Il numero, le dimensioni e la forma delle
terminazioni sono correlati alle dimensioni e al tipo di follicolo pilifero
Terminazioni sensitive che si ram ificano per formare plessi sono comuni innervato. Queste terminazioni rispondono principalmente al movimento
in molti siti (Fig. 3.30). Si trovano in tutti i tessuti connettivi tra cui il associato a deformazione m eccanica del pelo e appartengono al gruppo
derma, le fasce, le capsule degli organi, i legamenti, i tendini, l’avventizia dei meccanocettori a rapido adattamento.
dei vasi sanguigni, le meningi, le capsule articolari, il periostio, il peri- Le terminazioni tattili di Merkel giacciono alla base d ell’epidermide o
condrio, i sistemi haversiani nell’osso, il peritoneo parietale, la parete dei attorno alle estremità apicali di alcuni follicoli piliferi e sono innervate da
visceri e l ’endomisio di tutti i tipi di muscolo. Innervano anche l ’epitelio grandi assoni mielinici. Ciascun assone si espande in un disco strettamen­
della cute, della cornea, della cavità buccale, i tratti alimentare e respira­ te adeso alla base di una cellula di M erkel nello strato basale dell’epider­
torio e le ghiandole associate. Negli epiteli, le terminazioni sensitive libere mide. Le cellule di M erkel, che si ritiene derivino dalla cresta neurale,
sono prive della guaina norm alm ente prodotta dalle cellule di Schwann e contengono molte vescicole di grandi dim ensioni (50-100 nm ) e nucleo
1
SEZIONE SISTEMA NERVOSO

denso, concentrate vicino alla giunzione con Passone e contenenti proba­


bilmente trasmettitori. Le terminazioni di Merkel sono meccanocettori a
lento adattamento, rispondono a stimoli pressori costanti e sono sensibili
ai contorni degli oggetti applicati sulla cute.

TERMINAZIONI INCAPSULATE
Le term inazioni incapsulate sono un im portante gruppo di terminazioni
specializzate che com prendono vari tipi di corpuscoli lamellari (ad es. di
Meissner, di Pacini), gli organi tendinei del Golgi, i fusi neurom uscolari
e i corpuscoli di Ruffini (Fig. 3.30). Esibiscono forme, dimensioni e
distribuzione nell’organismo variabili, ma hanno in comune una caratte­
ristica: il term inale assonico è incapsulato da cellule non eccitabili.

Corpuscoli di Meissner
I corpuscoli di M eissner si trovano nelle papille derm iche in tutte le parti
della mano e del piede, nella faccia anteriore d ell’avambraccio, nelle
labbra, nella congiuntiva palpebrale e nella m ucosa dell’apice della lin­
gua. Si concentrano maggiorm ente nelle aree di cute spessa e glabra, Fig. 3.31 Un corpuscolo tattile di Meissner in una papilla dermica nella cute.
soprattutto nei polpastrelli, dove nei giovani adulti è possibile riscontrarne Colorazione argentica di Bielschowsky modificata (per gentile concessione di
fino a 24 per cm2.1 corpuscoli maturi sono di forma cilindrica, lunghi circa N Cauna, University of Pittsburgh).
80 pm e con un diam etro trasverso approssimativo di 30 pm. L’asse
maggiore è perpendicolare alla superficie cutanea. Ciascun corpuscolo
possiede una capsula di tessuto connettivo e un nucleo centrale composto
da una pila di cellule di Schwann modificate, di forma piatta (Fig. 3.31).
I corpuscoli M eissner sono meccanocettori del tatto esplorativo e discri­
m inativo a rapido adattamento, sensibili ai cambiamenti di forma e di
consistenza: la loro estrema sensibilità rappresenta la base neurale per la
lettura dei caratteri Braille.

Corpuscoli di Pacini______________________
I corpuscoli di Pacini si riscontrano nel sottocute dei seguenti siti anato­
mici: palm i delle mani e piante dei piedi e loro rispettive dita, genitali
esterni, braccia, collo, capezzoli, periostio, membrane interossee, struttu­
re periarticolari e mesenteri. Hanno forma ovale, sferica o irregolarmente
elicoidale e m isurano fino a 2 mm di lunghezza e 100-500 pm o più di
diametro: i più grandi sono visibili a occhio nudo. Ogni corpuscolo
possiede una capsula, una zona intermedia di crescita e un nucleo centrale
che contiene il terminale assonico. La capsula è formata approssim ativa­
m ente da 30 lamelle concentriche di cellule appiattite, spesse circa 0,2 pm
(Fig. 3.32). Le cellule adiacenti si sovrappongono e le lamelle consecutive
sono separate da una m atrice amorfa di proteoglicani che contiene fibre Fig. 3.32 Un corpuscolo di Pacini nel derma umano.
collagene orientate circolarmente, strettamente adese alle superfici delle
cellule lamellari. La quantità di collagene aum enta con l’età. La zona
interm edia è cellulare e, poiché le cellule di cui è composta vengono
gradualm ente incorporate nella capsula o nel nucleo, non è chiaramente Corpuscoli di Ruffini
evidenziabile nei corpuscoli maturi. Il nucleo è composto approssim ati­
vamente da 60 compattam enti lamellari disposti su entrambi i lati di un I corpuscoli di Ruffini sono meccanocettori a lento adattamento. Si
term inale nervoso centrale. localizzano nel derm a dei tratti di cute sottile e ricca di peli, dove
Ciascun corpuscolo è innervato da un assone mielinico che prima perde la funzionano come recettori sensibili allo stiram ento del derma, risponden­
guaina mielinica e poi le cellule di Schwann a livello della giunzione con do a sostenute sollecitazioni del collagene dermico. Sono costituiti dalle
il nucleo corpuscolare. L’assone nudo percorre l’asse centrale del nucleo numerose ram ificazioni terminali amieliniche delle fibre afferenti mieli-
e termina in un bulbo leggermente espanso. E in contatto con la lamella niche. Queste si ram ificano tra fasci di fibre collagene a ll’interno di una
più interna del nucleo, presenta una sezione traversa ovalare e invia brevi struttura fusiforme parzialm ente racchiusa da una guaina fibrocelluiare
proiezioni di funzione indefinita all’interno di fessure tra le lamelle. derivata dal perinevrio. Elettrofisiologicamente, le term inazioni di Ruf­
L’assone contiene numerosi mitocondri di grandi dimensioni e piccole fini appaiono simili agli organi tendinei del Golgi, cui in effetti som iglia­
vescicole di circa 5 nm di diametro che si aggregano di fronte alle fessure. no, malgrado siano strutturalmente meno organizzate. Strutture simili si
Si ritiene che le cellule della capsula e delle lamelle del nucleo siano riscontrano anche nelle capsule articolari (si veda Recettori delle artico­
fibroblasti specializzati, ma alcune potrebbero essere cellule di Schwann. lazioni).
Esternamente al corpuscolo si trova u n ’ulteriore capsula di tessuto fibro-
elastico. I corpuscoli di Pacini sono irrorati da capillari che accompagnano Organi tendinei del Golgi
Passone nel suo ingresso all’interno della capsula.
I corpuscoli di Pacini agiscono come meccanocettori ad adattamento Gli organi tendinei del Golgi si trovano prevalentem ente in vicinanza
delle giunzioni m uscolotendinee (Fig. 3.33), dove possono esservene fino
m olto rapido. Rispondono solo a stimoli meccanici improvvisi e sono
particolarm ente sensibili alla vibrazione. La rapidità dell’adattamento può a oltre 50 per ogni singolo sito. Ciascuna terminazione è strettamente
essere in parte dovuta alla capsula lamellare, che si comporta come filtro associata a un gruppo di fibre muscolari (fino a 20) a livello della loro
di frequenza passa-alto1, attutendo le distorsioni meccaniche lente, m e­ inserzione nel tendine. Gli organi tendinei del Golgi sono lunghi circa 500
diante il movimento del fluido tra le cellule lamellari. Le variazioni di pm , con un diametro di 100 pm e consistono di piccoli fasci di fibre
pressione, ad esempio quando si afferra o si rilascia un oggetto, vengono tendinee racchiusi in una sottile capsula. Rispetto al norm ale tessuto
rilevate da gruppi di più corpuscoli. tendineo, i fasci di collagene (fascicoli intrafusali) sono m eno compatti e
le singole fibre collagene sono più piccole, mentre i fibroblasti sono più
grandi e numerosi. U n’unica fibra nervosa afferente di tipo Ib, densamente
mielinizzata, entra nella capsula e si divide. I suoi ram i, a volte privi di
1 In elettronica, un filtro passa-alto è un circuito in grado di far passare solo frequenze cellule di Schwann, terminano in espansioni simili a foglie, contenenti
64 al di sopra di un dato valore detto frequenza di taglio. (N.d.C.) vescicole e mitocondri, che si avvolgono intorno al tendine. U na lamina
3
TERMINAZIONI SENSITIVE

CAPITOLO
Fig. 3.33 Struttura e innervazione di un organo I fusi muscolari ricevono due tipi di innervazione sensitiva da parte di
tendineo del Golgi. Perinevrio ed endonevrio terminazioni amieliniche di grandi assoni mielinici. ile terminazioni pri­
sono stati omessi per mostrare la distribuzione marie, anulospirali, sono poste all’equatore del fuso e formano spirali
delle fibre nervose che si ramificano tra i fasci intorno alle regioni nucleate delle fibre intrafusali. Esse rappresentano le
di fibre collagene del tendine. terminazioni di fibre nervose di grandi dimensioni (afferenti di gruppo la),
ciascuna delle quali invia rami a diverse fibre muscolari intrafusali.
Ciascuna terminazione giace in un profondo solco del sarcolemma, al di
sotto della lamina basale. Le terminazioni secondarie, a fiorame (a forma
di infiorescenza o anulari), sono le ramificazioni terminali di fibre affe­
renti m ieliniche di calibro leggermente inferiore (gruppo II) e innervano
prevalentem ente le fibre a catena nucleare. Presentano varicosità e si
distribuiscono in u n ’area ristretta, a entrambi i lati delle terminazioni

basale, o il processo citoplasmatico di una cellula di Schwann, separa le


terminazioni nervose dai fasci di collagene che costituiscono il tendine.
Gli organi tendinei del Golgi vengono attivati dallo stiram ento passivo del
tendine, ma sono molto più sensibili alla contrazione attiva del muscolo.
Sono im portanti nel fornire informazioni propriocettive complementari a
quelle provenienti dai fusi neuromuscolari. Le loro risposte sono a lento
adattamento e segnalano stimoli tensivi costanti.

FUSI NEUROM USCOLARI I


I fusi neurom uscolari sono essenziali per il controllo della contrazione
muscolare. Ogni fuso contiene piccole fibre muscolari intrafusali specia­
lizzate, innervate da fibre nervose sia sensitive sia motorie (Fig. 3.34, Fig.
3.35). L’intera struttura è circondata equatorialmente da una capsula
fusiforme di tessuto connettivo, costituita da una guaina esterna simil-
perinevriale di fibroblasti appiattiti e collagene, e da una guaina interna
che forma sottili rivestimenti tubulari attorno a ciascuna fibra intrafusale
(Fig. 3.36). Un fluido gelatinoso, ricco di glicosam inoglicani, riempie lo
spazio tra le due guaine.
G eneralm ente sono presenti 5-14 fibre intrafusali (il numero varia
secondo il m uscolo) e due principali tipi di fibre che si distinguono per la
disposizione dei nuclei nel sarcoplasma: fibre a sacco nucleare e fibre a
catena nucleare. N elle fibre a sacco nucleare, un raggruppamento equato­
riale di nuclei crea un lieve rigonfiamento nella fibra, mentre nelle fibre
a catena nucleare i nuclei formano u n ’unica fila assiale. Le fibre a sacco
nucleare hanno un diam etro m aggiore rispetto alle fibre a catena nucleare
e si estendono oltre la capsula, fino all’endomisio delle fibre muscolari
extrafusali vicine. Le fibre a catena nucleare sono invece fissate alla
capsula o alle guaine delle fibre a sacco nucleare, a livello dei poli del fuso.
Le fibre intrafusali sono simili alle normali fibre muscolari scheletri­
che, ma, a differenza di queste, le miofibrille sono più rarefatte nelle
regioni perinucleari. Un sottotipo di fibra a sacco nucleare (fibra a sacco
dinamica) manca generalm ente di linee M, possiede un ridotto reticolo
sarcoplasmatico e contiene abbondanti mitocondri ed enzimi ossidativi,
ma poco glicogeno. Un secondo sottotipo (fibra a sacco statica) presenta Fig. 3.34 Fuso neuromuscolare che mostra le fibre a sacco nucleare e a catena
linee M distinte e abbondante glicogeno. Le fibre a catena nucleare nucleare all’interno della capsula fusale (verde); queste sono innervate da
possiedono linee M m arcate, reticolo sarcoplasmatico e tubuli T sufficien­ terminazioni sensitive anulospirali e a fiorame di fibre afferenti (blu) e dalle
temente sviluppati, abbondante glicogeno ma pochi mitocondri. Queste terminazioni di fibre efferenti fusimotorie y e p (rosso). Le fibre efferenti p sono
differenze riflettono le proprietà contrattili delle diverse fibre intrafusali collaterali di fibre che innervano cellule muscolari a lenta contrazione tetanica
(Boyd 1985). (rosa, in basso a sinistra). 65
1
SEZIONE SISTEMA NERVOSO

delle.fibre P causa contrazione delle fibre intrafusali e, conseguentemente,


attivazione delle loro terminazioni sensitive.
I fusi muscolari segnalano la lunghezza del muscolo extrafusale, sia a
riposo sia durante la contrazione e il rilasciamento, la velocità e le
variazioni di velocità della contrazione. Queste modalità possono essere
messe in relazione al diverso comportam ento dei tre principali tipi di fibre
intrafusali e delle loro terminazioni sensitive. Le terminazioni sensitive di
uno dei due tipi di fibre a sacco nucleare (fibre a sacco dinamiche)
rispondono, in particolare, alle rapide variazioni di lunghezza che avven­
gono durante il movimento, mentre le term inazioni sensitive delle fibre a
sacco del secondo tipo (fibre a sacco statiche) sono meno responsive al
movimento. Le afferenze provenienti dalle fibre a catena nucleare mostra­
no sempre risposte ad adattamento relativamente lento. Questi elementi
possono pertanto registrare complessi cambiamenti nello stato del musco­
lo extrafusale che circonda il fuso e fornire inform azioni sulle variazioni
di lunghezza, tensione, velocità e accelerazione delTallungam ento. Inol­
tre, essi sono soggetti a un complesso controllo centrale: le fibre nervose
efferenti (fusimotorie), modulando la forza della contrazione, possono
modificare la lunghezza delle fibre intrafusali e, di conseguenza, la
risposta delle terminazioni sensitive. Riassum endo, l’organizzazione dei
fusi consente il m onitoraggio attivo delle condizioni del m uscolo al fine
di comparare i movimenti program m ati con quelli effettivamente messi
in atto, e l’invio di informazioni dettagliate ai centri cerebellari, extrapi­
ramidali e corticali sullo stato dell’apparato locomotore.

RECETTORI D E L L E ARTIC OLAZIONI


Il complesso di recettori situati alTintem o e in prossim ità delle capsule
articolari fornisce informazioni sulla posizione, i movimenti e gli stress
che agiscono sulle articolazioni. Studi strutturali e funzionali hanno dim o­
strato l’esistenza di almeno quattro tipi di recettori articolari, le cui
proporzioni e distribuzione variano secondo il sito. Tre di essi sono
terminazioni incapsulate mentre il quarto è rappresentato da u n ’arboriz-
zazione terminale libera.
Fig. 3.3 5 Fibre a sacco nucleare e fibre a catena nucleare in un fuso Le terminazioni di tipo I sono corpuscoli incapsulati della classe dei
neuromuscolare. Le fibre |3- e y-efferenti dinamiche innervano le fibre intrafusali meccanocettori a lento adattamento, simili alle terminazioni di Ruffini. Si
a sacco dinamiche, mentre le fibre |3- e y-efferenti statiche innervano le fibre riscontrano in piccoli gruppi negli strati superficiali delle capsule fibrose
intrafusali a sacco statiche e le fibre a catena nucleare. delle articolazioni e sono innervate da assoni afferenti mielinici. Essendo
a lento adattamento, sono responsabili della percezione della posizione e
del movimento dell’articolazione e rispondono a diverse sollecitazioni
applicate alle capsule articolari. Sono particolarmente comuni nelle arti-
colazioni in cui il senso di posizione statica è determinante per il controllo
della postura (ad es. anca, ginocchio).
Le terminazioni di tipo II sono recettori lamellati e sembrano versioni
ridotte dei più grandi corpuscoli di Pacini che si trovano in generale nel
tessuto connettivo. Si riscontrano in piccoli gruppi in tutta la capsula
articolare, in particolare negli strati più profondi, o in altre strutture
articolari (ad es. il corpo adiposo deH’articolazione tem poromandibolare).
Sono meccanocettori a rapido adattamento e a bassa soglia, sensibili al
movimento e ai cambiamenti di pressione: rispondono al movimento
del l'articolazione e a stress di breve durata applicati alla capsula articola­
re. Sono innervati da assoni afferenti mielinici, ma probabilm ente non
sono coinvolti nella percezione cosciente della sensazione articolare.
Le terminazioni di tipo III sono identiche agli organi tendinei del Golgi
per struttura e funzione: si trovano nei legamenti articolari, m a non nelle
capsule articolari. Sono recettori ad alta soglia e a lento adattamento e
hanno la funzione di prevenire, almeno in parte, sforzi articolari eccessivi
attraverso l ’inibizione riflessa dei muscoli adiacenti. Sono innervati da
grandi assoni afferenti mielinici.
Fig. 3.36 Sezione trasversa di fuso neuromuscolare in un muscolo extraoculare
Le terminazioni di tipo IV sono ram ificazioni libere di assoni mielinici
umano. La capsula del fuso (C) racchiude fibre intrafusali (IF) di vari diametri.
o amielinici che si trovano alTintem o delle capsule articolari, nei corpi
Sopra il fuso, si evidenziano tipiche fibre muscolari (M) in sezione trasversa.
adiposi adiacenti e attorno ai vasi sanguigni dello strato sinoviale. Sono
Sezione in resina colorata con blu di toluidina.
recettori ad alta soglia e a lento adattamento, e si ritiene rispondano a
movimenti eccessivi, rappresentando la base della percezione del dolore
articolare.
primarie. Decorrono a livello del sarcolemma, m a non all’intem o di
solchi. Essenzialm ente, le terminazioni primarie sono a rapido adattamen­
to, mentre le secondarie mostrano u n ’attività regolare, a lento adattamen­ GIUNZIONI N EU R O M U S C O LA R I
to, in risposta aH’allungamento statico.
Tre tipi di terminazioni motorie innervano i fusi neuromuscolari. Due
provengono da sottili efferenze fusimotorie mieliniche (y) e una da colla­ M USCOLO SCHELETRICO
terali mielinici efferenti (p) di assoni che innervano le fibre extrafusali dei
muscoli lenti. Le efferenze fusimotorie terminano più vicine alla zona Le terminazioni effettrici studiate più estesamente sono quelle che inner­
equatoriale dove le loro terminazioni assomigliano alle placche motrici vano il muscolo, in particolare il muscolo scheletrico. Tutte le giunzioni
delle fibre extrafusali (terminazioni a placca) o sono più diffuse (termina­ neuromuscolari (mioneurali) sono terminali assonici di motoneuroni so­
66 zioni a grappolo). La stim olazione da parte delle efferenze fusimotorie e matici. Sono specializzate per il rilascio del neurotrasm ettitore a livello
GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI

del sarcolemma delle fibre muscolari scheletriche, causando un cambia­


mento nel loro stato elettrico che porta alla contrazione. Ciascun assone
si ramifica in prossim ità della terminazione per innervare da poche a
centinaia di fibre muscolari, il numero dipende dalla precisione del
controllo motorio richiesta per un dato muscolo.
La precisa struttura di una terminazione m otoria varia secondo il tipo
di muscolo innervato. Si riconoscono due principali tipi di terminazione,
quelle che innervano le fibre muscolari extrafusali e quelle che innervano
le fibre del fuso neuromuscolare. N elle prime, ciascuna terminazione
assonica dà origine, generalmente a m età strada lungo il decorso della
fibra muscolare, a una placca motrice discoidale (Fig. 3.37) e genera di
norma potenziali di azione che si propagano rapidamente a tutte le parti
della fibra muscolare. Nel secondo tipo, l’assone emana numerose dira­
mazioni che formano un raggruppamento di piccole espansioni lungo la
fibra muscolare, le quali, in assenza di eccitazione muscolare propagata,
eccitano la fibra in diversi punti. Entrambi i tipi di terminazione sono
associati a una regione recettoriale specializzata della fibra muscolare, la
suola della placca, dove un certo numero di nuclei cellulari si raggruppa
aH’intemo del sarcoplasm a granulare.
La suola della placca contiene numerosi mitocondri, reticolo endopla-
smico e complessi del Golgi. I rami terminali dell’assone si inseriscono
in docce poco profonde sulla superficie della suola della placca (fessure
primarie), da dove numerose pliche si addentrano per una breve distanza
nel sarcoplasma sottostante (fessure secondarie) (Fig. 3.37 B-C). La
terminazione assonica contiene mitocondri e molte vescicole chiare e
sferiche di 60 nm, simili a quelle dei bottoni presinaptici, che si raggrup­
pano al di sopra della zona di apposizione tra le membrane. È circondata
da cellule di Schwann le cui proiezioni citoplasmatiche si estendono nella
fessura sinaptica. Il plasm alem m a della terminazione e la cellula musco­
lare sono separati da uno spazio di 30-50 nm e da una lamina basale
interposta che segue il rivestimento membranario superficiale della suola
della placca fin dentro le fessure secondarie. La lam ina basale contiene
componenti specializzate che includono specifiche isoforme di collagene
di tipo IV, laminina e il proteoglicano eparansolfato agrina. Le termina­
zioni delle fibre muscolari a rapida e a lenta contrazione tetanica (pag.
119) differiscono per alcuni dettagli: nelle fibre rapide, le docce sarcolem-
matiche sono più profonde e le vescicole presinaptiche più numerose.
Le giunzioni con il muscolo scheletrico sono colinergiche: il rilascio
di ACh modifica la perm eabilità della fibra muscolare. Il raggruppamento
dei recettori per l’ACh a livello della giunzione neuromuscolare dipende
in parte dalla presenza nella lamina basale muscolare di agrina che viene
secreta dal motoneurone ed è importante per la formazione d ell’infrastrut­
tura molecolare postgiunzionale. Quando la depolarizzazione del sarco­
lemma raggiunge un particolare valore soglia, in esso si genera un poten­
ziale di azione tutto-o-nulla che viene poi rapidamente propagato per tutta
la superficie cellulare e anche in profondità attraverso le invaginazioni
(tubuli T) del sarcolem ma (pag. 115), causando la contrazione. La quantità
di ACh rilasciata dall’arrivo di un singolo im pulso nervoso è sufficiente
per generare un potenziale di azione. Tuttavia, poiché l’ACh viene idro­
lizzata molto rapidamente dall’enzim a AchE presente alla superficie
sarcolemmatica della suola della placca, un singolo impulso nervoso dà
origine unicam ente a un solo potenziale di azione: esiste cioè una relazio­
ne uno a uno tra il potenziale di azione neurale e quello muscolare. La
contrazione di una fibra muscolare è controllata quindi dalla frequenza di
scarica del suo motoneurone.
Le giunzioni neurom uscolari sotto parzialm ente bloccate da alte con­
centrazioni di acido lattico, come in alcuni tipi di fatica muscolare.

Fig. 3.37 La giunzione neuromuscolare. A. Preparazione di fibre muscolari


scheletriche integre (strutture pallide, lievemente striate e orientate
diagonalmente). La parte terminale dell’assone (colorazione argentica,
marrone) si ramifica per formare placche motrici su fibre muscolari adiacenti. I
recessi della suola nel sarcolemma, che accolgono le placche motrici, sono
dimostrati dalla presenza di acetilcolinesterasi (evidenziata con tecniche di
istochimica enzimatica, in blu). B. Rappresentazione schematica della placca
motrice con le numerose introflessioni del sarcolemma. C. Micrografia
elettronica che mostra la terminazione a placca motrice piena di vescicole
contenenti neurotrasmettitore (ACh) (in alto); le profonde introflessioni della
suola sarcolemmatica (in basso) formano il complesso delle fessure
subsinaptiche. (A. Per gentile concessione del Dr Norman Gregson, Division of
Neurology, GKT School of Medicine, London. C. Per gentile concessione del
Professor DN Landon, Institute of Neurology, University College London) 67
1
SEZIONE SISTEMA NERVOSO

TERM INAZIONI M OTORIE AU TO N O M E radicole più sottili le quali possono, a loro volta, suddividersi in minira-
dicole. La TZ è localizzata a ll’interno delle radicole o delle miniradicole
Le giunzioni neurom uscolari autonom e differiscono, per molti aspetti (Fig. 3.38). Radici e radicole sono organizzate diversam ente a seconda
importanti, dalle giunzioni neurom uscolari e dalle sinapsi del SNC e del che il tronco della radice sia ventrale, dorsale o cranico. Di conseguenza,
SNP. N on esistono giunzioni fisse dotate di specializzazioni pre- e po- nelle radici dorsali, il tronco principale si separa in un ventaglio di
stgiunzionali ben definite. Quando raggiungono il muscolo liscio effetto­ radicole e m iniradicole che penetrano il midollo spinale in sequenza,
re, gli assoni autonomi postgangliari amielinici, notevolm ente ramificati, lungo il solco laterale posteriore. In alcuni nervi cranici, le miniradicole
formano varicosità o strutture moniliformi. Queste varicosità non sono si ricongiungono nella TZ ed entrano n ell’encefalo com e un unico tratto
statiche, m a si muovono lungo Passone. Sono colme di mitocondri e di sostanza bianca.
vescicole contenenti neurotrasm ettitori che vengono rilasciati dalle vari­ M icroscopicamente, la TZ è caratterizzata da un compartim ento assia­
cosità durante la conduzione di un impulso lungo Passone. La distanza le di com petenza del SNC, circondato da un compartim ento appartenente
(fessura) tra la varicosità e il muscolo liscio varia notevolmente a seconda al SNP. N ei nervi sensitivi la zona di transizione ha una localizzazione più
periferica rispetto ai nervi motori, m a in entrambi l’apice della TZ è
del tessuto: da 20 nm nelle strutture densam ente innervate come il dotto
descritto come una cupola gliale, la cui superficie convessa si dirige di
deferente, a 1-2 pm nelle grandi arterie elastiche. Diversam ente dal
solito distalmente. Il centro della cupola è com posto da fibre con la tipica
muscolo scheletrico, il tessuto effettore non è una singola cellula, ma
organizzazione del SNC, circondate da un mantello esterno di astrociti
piuttosto un fascio muscolare. Le gap jun ctio n s tra le singole fibrocellule
(corrispondenti alla glia limitans). D a questo mantello, num erosi processi
muscolari lisce sono vie a bassa resistenza che consentono l ’accoppia­
gliali si proiettano nel compartimento endonevriale del nervo periferico
mento elettrico e la diffusione d ell’attività all’interno del fascio effettore;
dove si interdigitano con le cellule di Schwann. Gli astrociti formano un
le loro dim ensioni variano da giunzioni puntiformi a intere aree giunzio-
reticolo a maglie larghe attraverso il quale passano gli assoni. Gli assoni
nali di più di 1 pm di diametro.
mielinici periferici generalmente attraversano la zona di transizione in
Le terminazioni postgangliari simpatiche adrenergiche contengono ve­
corrispondenza di un nodo di Ranvier, che viene denominato nodo com­
scicole dal nucleo denso. Le terminazioni colinergiche, tipiche di tutte le
posto SNP-SNC.
fibre parasimpatiche e di alcune simpatiche, contengono vescicole chiare
Un nuovo tipo cellulare, la cellula della capsula di confine (BC,
e sferiche, come quelle presenti nelle placche motrici del muscolo schele­
boundary cap celi), è stata descritta recentem ente in diverse specie di
trico. U na terza categoria di neuroni autonomi possiede terminazioni non
uccelli e mammiferi. Le BC derivano dalla cresta neurale e formano
adrenergiche e non colinergiche che contengono una grande varietà di
raggruppamenti transitori nella TZ delle radici dorsali del midollo spinale
sostanze chimiche con proprietà trasmettitoriali. La purina coniugata (ATP, embrionale: si ritiene che prevengano la mescolanza di cellule diverse in
un nucleoside), è probabilm ente il neurotrasmettitore di queste terminazio­ questa interfaccia, e che aiutino a indirizzare le afferenze gangliari della
ni che vengono perciò chiamate purinergiche. Per ulteriori approfondi­ radice dorsale verso i loro bersagli cellulari nel midollo spinale. È stato
menti sulle sinapsi purinergiche, si veda Bum stock (2006). I loro assoni ipotizzato che, all’interno dei gangli delle radici dorsali, cellule derivate
contengono tipicam ente grosse vescicole dense e opache di 80-200 nm che dalle BC siano progenitori di neuroni (principalmente afferenti nocicetti-
si accum ulano in varicosità a intervalli lungo gli assoni. Tali terminazioni vi), di cellule satelliti e di tutti i precursori delle cellule di Schwann che
si riscontrano in molti siti, che comprendono gli strati muscolari esterni e migrano nelle radici dorsali (M aro et al. 2004).
gli sfinteri del tratto alimentare, i polmoni, le pareti vasali, il tratto uroge­
nitale il SNC (si veda Cap. 8). N ella parete intestinale, i somi neuronali
giacciono nel plesso mioenterico e i loro assoni si estendono caudalmente C O N D U ZIO N E D E L L ’ IM P U LS O N ER V O S O
per alcuni millim etri innervando prevalentem ente la muscolatura circola­
re. I neuroni purinergici sono sotto il controllo colinergico dei neuroni Tutte le cellule generano un potenziale elettrico costante tra i due versanti
simpatici pregangliari attraverso le fibre simpatiche postgangliari. Le loro della m em brana piasm atica (potenziale di mem brana) m antenendo con­
terminazioni hanno un effetto principalmente iperpolarizzante sulle fibro­ centrazioni ioniche intracellulari differenti da quelle dei fluidi extracellu­
cellule muscolari lisce causandone il rilasciamento, ad esempio prima di lari (Fig. 3.39). N ei neuroni, questo potenziale di mem brana, chiamato
un’onda peristaltica, durante l’apertura degli sfinteri e, probabilmente, potenziale a riposo, è simile a quello delle cellule non eccitabili e il suo
nella distensione riflessa da riempimento gastrico. valore è di circa -80 mV (potenziale del versante intracellulare misurato
Le efferenze autonom e innervano anche ghiandole, cellule mioepite- in relazione all’ambiente extracellulare). Tuttavia, diversamente dalle
liali, tessuti adiposi e linfoidi. cellule non eccitabili, i neuroni ricevono, conducono e trasmettono infor­
mazioni attraverso le loro superfici per mezzo di piccole fluttuazioni del
potenziale di m em brana causate da variazioni dei flussi ionici transmem-
Z O N A DI T R A N S IZIO N E S N C -S N P branari. L’ingresso di ioni sodio o, in alcuni siti, di ioni calcio causa la
depolarizzazione della cellula, mentre l’ingresso di ioni cloro o l’efflusso
La transizione tra SNC e SNP avviene, di solito, a una certa distanza dal di ioni potassio porta a u n ’iperpolarizzazione. La perm eabilità della
punto in cui le radici dei nervi emergono d all’encefalo o dal midollo membrana piasmatica a questi ioni viene m odificata dall’apertura o dalla
spinale. Il segm ento della radice contenente componenti tissutali sia del chiusura di canali trasmembranari specifici per un dato ione determinata
SNC sia del SNP viene chiam ato zona di transizione SNC-SNP (TZ). da stimoli chimici o elettrici.
Tutti gli assoni del SNP, a parte quelli dei neuroni autonomi postgangliari, I flussi ionici chim icam ente determ inati possono essere diretti, in cui
attraversano la TZ. M acroscopicam ente, a livello della sua immissione l’agente chim ico (neurotrasm ettitore) si lega direttam ente al canale
nel midollo spinale o nell’encefalo, la radice del nervo si separa in diverse provocandone l’apertura, o indiretti, in cui il neurotrasm ettitore si lega

Fig. 3.38 Rappresentazione schematica della giunzione tra le radici dei nervi e il midollo spinale. A -G . Differenti organizzazioni delle aree di confine SNC-SNP.
A. Confine a punta. È indicata l’estensione della zona di transizione (TZ). B -G . Margine gliale omesso. B. Confine concavo (linea bianca) e TZ invertita. C. Confine
piatto localizzato a livello della giunzione tra la radice (R) e il midollo. D ed E. Confine convesso, cupoliforme; l’espansione del SNC all’interno delle radicole è
moderata in D ed estesa in E. F. La radice (R) si divide in radicole (r), ciascuna con la propria TZ, che si congiungono individualmente con il midollo spinale (SC).
G. Organizzazione riscontrata in diverse radici di nervi cranici (ad es. nervo vestibolococleare). La componente SNP della radice si separa in un fascio di miniradicole,
68 ciascuna dotata di una propria TZ. Le miniradicole si riuniscono centralmente.
CONDUZIONE DELL’IMPULSO NERVOSO

Fig. 3.39 Le variazioni del potenziale elettrico registrabili sulla membrana cellulare di un motoneurone nei punti indicati. Le sinapsi eccitatone e inibitorie alla
superficie dei dendriti e del soma producono variazioni graduate del potenziale locale che, sommandosi a livello del cono di emergenza, danno inizio a una serie
di potenziali di azione tutto-o-nulla, i quali a loro volta vengono condotti lungo Passone fino alle terminazioni effettrici.

a un recettore transm em branario che attiva un com plesso sistem a intra­ P O T EN ZIA LE DI A ZIO N E Il
cellulare di secondi m essaggeri al fine di determ inare l’apertura di
proteine-canale che non fanno parte del com plesso recettoriale. Le Il potenziale di azione è una breve inversione della polarità di mem brana
variazioni del potenziale di m em brana indotte elettricam ente dipendono, in grado di autopropagarsi. Esso dipende da un ingresso iniziale di ioni
invece, dalla presenza di canali ionici voltaggio-dipendenti che si apro­ sodio che inverte la polarità fino a un valore di circa + 40 mV, seguito da
no, consentendo l’ingresso o l ’efflusso di specifici ioni, quando il poten­ un rapido ritorno verso il potenziale a riposo quando gli ioni potassio
ziale transmem brana raggiunge un livello critico. In tutti i casi, i canali cominciano a fluire all’esterno (tra SNC e SNP, il m eccanism o presenta
rimangono aperti solo tem poraneam ente e il flusso totale di ioni attra­ alcune differenze). Il rapido processo di inversione si com pleta approssi­
verso la mem brana è determ inato dal num ero com plessivo di canali che mativam ente in 0,5 ms, seguito da una fase di recupero che dura fino a 5
si aprono o si chiudono. ms, al termine della quale si ha un ripristino completo del potenziale a
I vari tipi e concentrazioni di canali transmem branari e delle proteine riposo. Raggiunta la soglia al cono di emergenza, la propagazione del
correlate variano nelle diverse parti della cellula e, conseguentemente, potenziale di azione è indipendente dallo stimolo iniziale; di conseguenza,
varia anche l’attività elettrica membranaria. I dendriti e i somi cellulari in un dato neurone, l ’ampiezza e la durata dei potenziali di azione sono
dipendono prevalentemente dall’azione dei neurotrasmettitori e si caratte­ sempre le stesse (fenomeno tutto-o-nulla), indipendentem ente da quanto
rizzano per la presenza di potenziali graduati, mentre gli assoni possiedono uno stimolo possa eccedere il valore soglia.
canali voltaggio-dipendenti in grado di generare potenziali di azione. Una volta che ha avuto inizio, un potenziale di azione si propaga
Nei potenziali graduati, [’attivazione di una sinapsi genera un flusso di spontaneamente a velocità relativam ente costante, entro un intervallo di
corrente, ma l’influenza di una singola sinapsi sul potenziale di m em brana 4-120 m/s. La velocità di conduzione dipende dai diversi fattori associati
delle regioni mem branarie vicine decresce in funzione della distanza. Per ai meccanism i di propagazione della corrente, ad esem pio dalle dimen­
tale ragione, le sinapsi alle estremità distali dei dendriti possono avere, di sioni d ell’area trasversa d ell’assone, dal numero e dalla posizione dei
per sé, un effetto relativamente poco significativo sul potenziale di m em ­ canali ionici e dalla capacitanza della m em brana (influenzata soprattutto
brana del corpo cellulare. Lo stato elettrico di un neurone dipende quindi dalla presenza di mielina). Negli assoni privi di mielina, la conduzione
da molti fattori come il numero, la posizione e il grado di attivazione di del potenziale di azione è analoga a quella di una fiamm a che si muove
migliaia di sinapsi eccitatone e inibitorie, il modello di ram ificazione lungo una miccia. Proprio come ciascun segm ento della miccia prende
dell’albero dendritico e la geom etria del corpo cellulare. L’attività inte­ fuoco dal segm ento infiam m ato im m ediatam ente a monte, ciascun seg­
grata diretta verso il soma neuronaie viene convertita in un output che si mento d ell’assolem m a è portato al valore soglia dalla depolarizzazione
allontana dal soma per raggiungere il cono di emergenza, il sito da cui del segm ento di m em brana a esso contiguo. I canali del sodio del
Passone lascia il corpo cellulare. I canali voltaggio-dipendenti si concen­ segm ento appena depolarizzato si aprono e consentono l ’ingresso delle
trano nel cono di em ergenza (a differenza dei dendriti o del soma) e, particelle di sodio cariche positivam ente, portando il potenziale locale
quando questa zona è sufficientem ente depolarizzata, viene generato un all’interno d ell’assone verso valori positivi. Q uesta corrente verso l ’in­
potenziale di azione condotto successivam ente lungo Passone. terno depolarizza a sua volta i segm enti di m em brana non ancora depo- 69
1
SEZIONE SISTEMA NERVOSO

larizzati subito a valle, com pletando così la propagazione ciclica del tem odale, contiene un numero relativam ente ridotto di canali N a+voltag­
potenziale di azione. gio-dipendenti. Secondo dati sperimentali, in alcuni assoni demielinizza-
Le fibre mielinizzate sono isolate elettricam ente dalle loro guaine ti, è possibile ripristinare la conduzione. Ulteriori evidenze, sia sperimen­
m ieliniche per quasi tutta la loro lunghezza (eccetto che ai nodi di tali sia cliniche, suggeriscono che gli assoni rim ielinizzati possano con­
Ranvier). La distanza tra i nodi, o distanza intemodale, è direttamente durre a velocità prossim e a quelle norm ali perché, anche se le loro guaine
correlata al diametro assonale e varia da 0,2 a 2,0 mm. I canali del sodio sono più sottili rispetto a quelle m ieliniche originarie, il fattore di sicu­
voltaggio-dipendenti si concentrano ai nodi, e la m em brana nodale è rezza (cioè il rapporto tra l’am piezza del potenziale di azione e la soglia
l ’unica regione della m em brana assonale dove è possibile generare cor­ m inim a per l’eccitazione del nodo) è maggiore di 1. La perdita di mielina
renti di sodio di intensità elevata dirette verso l’interno. Come la condu­ che avviene negli stadi precoci della degenerazione w alleriana sia nel
zione negli assoni amielinici, anche la conduzione negli assoni mieliniz- SNC sia nel SNP, di solito distalmente al sito di un traum a m a anche in
zati si autopropaga, m a invece di essere le regioni mem branarie contigue risposta a un prolungato periodo di ischemia o all’esposizione a sostanze
a eccitarsi reciprocam ente, è la depolarizzazione del nodo immediatam en­ neurotossiche, si accom pagna a degenerazione assonale (per descrivere
te a valle a determinare il raggiungim ento della soglia in un nodo. Il questo tipo di perdita di mielina, si parla a volte di demielinizzazione
raggiungim ento della soglia in un nodo induce l’apertura dei canali del secondaria).
sodio e genera corrente di sodio verso l’interno. Q uest’ultim a non agisce Sia nelle fibre mieliniche sia nelle fibre amieliniche, esiste un interval­
su segmenti di m em brana adiacenti poiché l’alta resistenza e la bassa lo tem porale irriducibile alla fine di un potenziale di azione, denominato
capacitanza della guaina mielinica intem odale obbligano la corrente ioni­ periodo refrattario, durante il quale non è possibile generare un altro
ca a dirigersi verso il nodo successivo, il quale a sua volta raggiunge la potenziale di azione. Il periodo refrattario determina la frequenza massi­
soglia com pletando così il ciclo. Il potenziale di azione salta dunque da ma alla quale i potenziali di azione possono essere condotti lungo la fibra
un nodo al successivo, secondo un processo conosciuto come conduzione nervosa: il suo valore presenta delle differenze nei diversi neuroni e
saltatoria che increm enta notevolmente la velocità di conduzione. condiziona la quantità di informazioni che possono essere trasportate da
La dem ielinizzazione è u n ’alterazione caratteristica di diversi disordi­ una singola fibra.
ni del SNC e del SNR II più comune tra questi è forse la sclerosi multipla, La conduzione assonale è, per natura, unidirezionale, procedendo dai
caratterizzata da demielinizzazione prim aria a focolai sparsi nella sostan­ dendriti e dal soma alle terminazioni assoniche. Quando un potenziale di
za bianca del SNC (oggi si amm ette che anche la perdita assonale abbia azione raggiunge le terminazioni, causa la depolarizzazione della mem­
un ruolo nella progressione di questa malattia). La demielinizzazione brana presinaptica con conseguente rilascio di quanti di neurotrasmettito­
prim aria è la perdita della guaina m ielinica con conservazione degli re (corrispondenti al contenuto di una singola vescicola) che modificano
assoni, ed è solitamente segm entarla, cioè si estende raramente per il grado di eccitamento del neurone postsinaptico, di una fibra muscolare
l’intera lunghezza d ell’assone affetto. Il fenom eno si associa a un blocco o di ima cellula ghiandolare. Per ulteriori approfondimenti, si veda Kandel
della conduzione perché l’assolem m a neoesposto, precedentem ente in­ et al. (2000).

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70
CAPITOLO

Sangue, tessuto linfoide ed emopoiesi


•o
4
Nella vita postnatale, le cellule del sangue sono formate nel midollo osseo. agente anticoagulante in quanto interferisce con un altro meccanism o
L’emopoiesi produce le cellule della serie rossa (eritrociti) e u n ’ampia della complessa serie di interazioni chimiche che porta alla formazione
varietà di cellule di difesa (globuli bianchi o leucociti). Queste ultime del coagulo di fibrina.
comprendono i granulociti (neutrofili, eosinofili e basofili), i linfociti B e
i monociti. I linfociti T si sviluppano nel tim o da precursori derivati dal
midollo osseo. Le piastrine vengono prodotte nel midollo osseo come ERITROCITI
frammenti cellulari di megacariociti. Solo eritrociti e piastrine sono gene­
ralmente confinati all’interno del sistem a vascolare, mentre tutti i leuco­ Gli eritrociti, cellule della serie rossa o globuli rossi (RBC), sono la
citi possono lasciare il circolo ed entrare nei tessuti extravascolari. Il popolazione cellulare del sangue più numerosa (99% del numero totale di
numero di cellule che migra fuori dai vasi aum enta notevolmente nella cellule), con valori normali negli adulti di 4,1-6,0 X 106/pl per i maschi
flogosi conseguente a infezioni locali e a malattie. e di 3,9-5,5 X 106/pl per le femmine. La policitemia (aumento della massa
I tessuti linfoidi sono rappresentati dal timo, dai linfonodi, dalla milza eritrocitaria) può essere osservata negli individui che vivono ad altitudini
e dai follicoli linfatici associati prevalentem ente ai tratti alimentare e elevate o patologicamente nelle condizioni in grado di causare ipossia
respiratorio. I linfociti popolano i tessuti linfoidi e sono implicati in vari arteriosa. La riduzione della m assa eritrocitaria (anemia) può avere molte
tipi di difesa immunitaria. Il tessuto linfoide contiene anche cellule cause, m a in rari casi può essere dovuta a difetti strutturali degli eritrociti
stromali di sostegno che non hanno origine em opoietica (ad es. epitelio (si veda di seguito).
timico), cellule dendritiche follicolari non emopoietiche dei follicoli Ciascun eritrocita è un disco biconcavo (Fig. 4.1, Fig. 4.2) con un
linfonodali e splenici, cellule dendritiche interdigitate di derivazione diametro medio di 7,1 pm negli strisci essiccati e di 7,8 pm nei preparati
emopoietica e macrofagi del sistem a monocito-macrofagico. Le cellule a fresco. Il diametro si riduce leggermente con l’età. Gli eritrociti maturi
dendritiche e i macrofagi che si differenziano dai monociti circolanti si mancano del nucleo. A ll’osservazione a luce trasm essa appaiono di colore
ritrovano inoltre nella m aggior parte dei tessuti e degli organi, dove rosso chiaro, con la zona centrale più chiara a causa della forma biconca­
funzionano come cellule presentanti l ’antigene (APC). va. Le proprietà del loro glicocalice fanno sì che aderiscano debolm ente
gli uni agli altri a mezzo dei loro bordi rilevati per formare impilamenti
cellulari (rouleaux). N el sangue normale, alcune cellule appaiono raggrin­
zite, con crenature che conferiscono loro un aspetto stellato: questa forma
C E L L U L E D E L S A N G U E P ER IFER IC O può essere riprodotta ponendo i norm ali eritrociti biconcavi in una solu­
zione ipertonica che causa un raggrinzimento osmotico. Immersi in solu­
SANGUE zioni ipotoniche, gli eritrociti incam erano acqua e diventano sferici;
possono infine lisarsi rilasciando l ’emoglobina in essi contenuta (em oli­
Il sangue è un fluido opaco con una viscosità maggiore di quella dell’ac­ si). Dopo la lisi restano solo residui eritrocitari (ombre eritrocitarie o
qua (viscosità relativa m edia pari a 4,75 a 18 °C) e una gravità specifica “emazie fantasma”)
di 1,06 a 15 °C. Quando è ossigenato, nelle arterie sistemiche, è di colore La membrana piasmatica limitante degli eritrociti è composta per il
rosso brillante, mentre varia da rosso scuro a violaceo quando è deossige­ 60% da lipidi e glicolipidi e per il 40% da proteine e glicoproteine;
nato, nelle vene sistemiche. Il sangue è una miscela composta da un racchiude una m assa citoplasmatica che contiene prevalentem ente un’uni­
liquido chiaro, il plasma, e da una serie di elementi cellulari: di conse­ ca proteina, l ’emoglobina, in soluzione al 33%. Sono presenti più di 15
guenza, il flusso del sangue all’interno dei vasi ha un comportamento classi di proteine, che includono le due proteine principali: le glicoforine
idrodinamico complesso, non completam ente prevedibile per mezzo di e la proteina della banda 3. Le glicoforine A e B (peso molecolare
semplici equazioni newtoniane. approssimativo di entrambe 50 kDa) attraversano la m em brana e le loro
catene glucidiche, cariche negativamente, si proiettano dalla superficie
PlasmaIl esterna della cellula. I loro residui di acido sialico conferiscono alla
superficie cellulare la maggior parte della sua carica fissa. Una seconda
Il plasm a è un fluido chiaro e giallastro contenente molte sostanze in m acromolecola transmem branaria, la proteina della banda 3, forma un
soluzione o in sospensione. I soluti a basso peso molecolare gli conferi­ importante canale anionico che scambia ioni bicarbonato con ioni cloro
scono un abbassam ento crioscopico medio di 0,54 °C. 11 plasma contiene attraverso la m em brana e consente il rilascio di C 0 2 nei polmoni. Gli
alte concentrazioni di diversi ioni tra cui sodio, cloro, potassio, calcio, antigeni del sistem a ABO sono tutti glicolipidi di membrana.
magnesio, fosfato, bicarbonato (e molti altri in tracce), nonché glucosio, La forma degli eritrociti è determinata prevalentem ente da dimeri di
aminoacidi e vitamine. I colloidi ematici comprendono proteine piasm a­ spectrina, una proteina filam entosa il cui nome testim onia il suo iniziale
tiche ad alto peso molecolare, tra cui i fattori della coagulazione (e in isolamento dalle emazie fantasma. I dimeri di spectrina si associano in
particolare la protrom bina), le im munoglobuline e le proteine del comple­ tetram etri a livello delle loro teste e sono connessi al dominio citoplasma­
mento coinvolte nella difesa immunitaria, le glicoproteine, le lipoproteine tico del trasportatore anionico (proteina della banda 3) tramite l’anchirina.
e ancora polipeptidi, ormoni steroidei e globuline per il trasporto di ferro Altre proteine, come la tropomiosina, la tropomodulina e corti filamenti
e di ormoni. Poiché la maggior parte delle attività metaboliche del corpo di actina, formano complessi giunzionali che legano la spectrina alle
si riflette nella sua composizione, l’analisi di routine dei componenti glicoforine transmem branarie, costituendo una rete citoscheletrica stabi­
chimici del plasm a ha una grande im portanza diagnostica. lizzante. Questa struttura conferisce alla mem brana una grande flessibili­
La precipitazione della fibrina, responsabile della formazione del tà: per passare attraverso i capillari più piccoli (4 pm di diametro) i globuli
coagulo (Fig. 4.1), è innescata dal rilascio di sostanze specifiche dalle rossi devono infatti deformarsi, m a dopo il passaggio riacquistano la
cellule danneggiate e dalle piastrine circolanti in presenza di ioni calcio. forma biconcava e le dimensioni originarie. La flessibilità della mem bra­
Quando un campione di sangue o di plasm a è lasciato ristagnare, esso si na eritrocitaria contribuisce anche alla bassa viscosità del sangue in
separa form ando un coagulo e un fluido giallo chiaro, il siero. La forma­ condizioni normali. Alcuni disordini autosomici dominanti sono caratte­
zione del coagulo è im pedita dalla rimozione degli ioni calcio, ad esempio rizzati da difetti del citoscheletro che causano anorm alità nella morfologia
per aggiunta al cam pione di citrato, ossalato o altri vari chelanti organici degli eritrociti, fragilità di m em brana, distruzione prem atura di eritrociti
del calcio (EDTA, EGTA). A nche l’eparina è am piamente utilizzata come nella m ilza e anemia emolitica (alcune forme di ellissocitosi sono dovute 7
1
SEZIONE SANGUE, TESSUTO LINFOIDE ED EMOPOIESI

cinque tipi di catene polipeptidiche: a , (3 e tre catene (3-simili, y, 8 e t|


(quest’ultima presente solo nelle prime fasi dello sviluppo fetale). Ogni
molecola di emoglobina contiene due catene a e due catene “non a ”,
cosicché sono possibili diverse combinazioni che generano un certo
numero di tipi differenti di molecole emoglobiniche. Ad esempio, l’emo­
globina A (FlbA), che è il tipo prevalente nell’adulto, contiene due catene
a e due p, mentre la sua variante HbA2 è form ata da due a e due 8 e
rappresenta solo il 2% dell’em oglobina nell’adulto. L’emoglobina F
(HbF), tipica della vita fetale e dei prim i mesi della vita postnatale, è
composta da due catene a e due y. Gli eritrociti dell’adulto contengono di
norm a meno dell’ 1% di HbF.
N ella talassem ia, una malattia genetica, solo un tipo di catena viene
espressa normalmente, mentre la catena mutante è del tutto assente o
espressa a livelli estremamente ridotti. L’em oglobina può pertanto essere
formata da quattro catene a (P-talassemia) o, più comunem ente, da 4
catene p (a-talassem ia), nel qual caso i soggetti producono emoglobina H
(HbH). Nel caso dell’emoglobina S (HbS) dell’anemia falciforme, una
mutazione puntiforme nel gene della catena P (che causa la sostituzione
di un residuo di acido glutamico con una vaiina) è alla base di una grave
alterazione del comportam ento degli eritrociti e della loro capacità di
trasportare ossigeno.

Durata di vita
Prima di essere distrutti, gli eritrociti sopravvivono in m edia 100-120
giorni. Invecchiando, diventano sempre più fragili e, con il diminuire delle
glicoproteine di m em brana cariche negativamente, la loro carica superfi­
ciale diminuisce; anche il contenuto lipidico delle loro membrane si
Fig. 4.1 Eritrociti tra le maglie di filamenti di fibrina in un coagulo (per gentile riduce. Gli eritrociti senescenti (m a in genere non ancora lisati) vengono
concessione di Michael Crowder). infine fagocitati dai m acrofagi nei sinusoidi della m ilza e del fegato e
idrolizzati in vacuoli fagocitici dove l’emoglobina viene separata nelle sue
componenti globinica e porfirinica. La globulina viene ulteriormente
degradata in aminoacidi che passano nel pool aminoacidico generale. Il
ferro rimosso dall’anello porfirinico viene trasportato in circolo legato alla
transferrina e riutilizzato nel midollo osseo per la sintesi di nuova emo­
globina oppure viene im magazzinato nel fegato come ferritina o emosi-
derina. Il rimanente gruppo eme viene convertito in bilirubina nel fegato
ed escreto con la bile.
Il riconoscim ento degli eritrociti senescenti da parte dei macrofagi
sembra dipendere in parte dall’esposizione di porzioni norm alm ente inac­
cessibili di proteine mem branarie: questi antigeni di senescenza vengono
riconosciuti da specifici autoanticorpi che opsonizzano l’eritrocita facili­
tandone la fagocitosi macrofagica. I globuli rossi vengono distrutti alla
velocità di 5 X IO11 cellule al giorno e, alla stessa velocità, vengono
norm alm ente sostituiti dal midollo osseo (si veda Fig. 4.12).

Gruppi sanguigni
Più di 300 antigeni eritrocitari sono riconoscibili per mezzo di specifici
antisieri e possono interagire con anticorpi naturali o indotti nel plasma
dei riceventi di emotrasfusioni im m unologicam entenon compatibili, cau­
sando agglutinazione e lisi degli eritrociti. Gli eritrociti di un singolo
individuo possono contenere diversi tipi di antigene, ciascun tipo appar­
tenente a un sistema antigenico che comprende un certo numero di
antigeni alternativi possibili in soggetti diversi. Fino a oggi sono stati
Fig. 4.2 Campione bioptico di cuore umano che evidenzia un eritrocita
identificati 19 gruppi principali: ABO, Rhesus, MNS, Lutheran, Reti,
all’interno di un capillare. Il disco biconcavo eritrocitario, tipicamente
Lewis, Duffy, Kidd, Diego, Cartwright, Colton, Sid, Scianna, Yt, Auber-
elettrondenso, occupa gran parte del lume del capillare.
ger, li, Xg, Indian e Dombrock. Le loro frequenze di distribuzione variano
nelle diverse popolazioni. Dal punto di vista clinico i gruppi ABO e
Rhesus sono i più importanti.
a mutazioni della spectrina mentre alcune forme di sferocitosi a una Nel sistem a ABO, due geni allelici vengono ereditati per semplice
disfunzione deiranchirina). trasmissione mendeliana. In caso di omozigosi si può quindi avere un
Gli eritrociti fetali fino al 4° m ese di gestazione differiscono notevol­ genotipo AA (gruppo sanguigno A) o BB (gruppo B) oppure entrambi gli
m ente da quelli degli adulti: sono più grandi, nucleati e contengono un alleli A e B possono essere assenti, con un genotipo OO che corrisponde
tipo diverso di em oglobina (HbF). Dopo questo periodo vengono progres­ al gruppo O. In caso di eterozigosi si possono avere le seguenti combina­
sivamente sostituiti dalle forme cellulari tipiche dell’adulto. zioni: AB (gruppo AB), AO (gruppo A) e BO (gruppo B).
Gli individui di gruppo AB non possiedono anticorpi contro gli antigeni
Emoglobina A e B e possono quindi essere trasfusi con sangue di qualsiasi gruppo: sono
chiamati riceventi universali. Viceversa, gli individui di gruppo O sono
L’em oglobina (Hb) è una proteina globulare con un peso molecolare di donatori universali e possono perciò donare a tutti i possibili riceventi; il
67 kDa. È com posta da molecole di globina legate all’eme, un gruppo loro sangue contiene infatti diluizioni insignificanti di anticorpi anti-A e
porfirinico contenente ferro. La capacità dell’emoglobina di legare l’os­ anti-B. Normalmente, tuttavia, il sangue viene trasfuso solo tra individui
sigeno dipende dagli atomi di ferro del gruppo eme, mantenuti allo stato di gruppo sanguigno esattamente corrispondente, in quanto alle volte si
ferroso (F e ^ ) dal glutatione presente a ll’interno dell’eritrocita. La mole­ possono ritrovare nel sangue anticorpi anomali per il sistema ABO in grado
cola di emoglobina è un tetram ero, quindi è formata da quattro subunità, di causare agglutinazione o lisi. Le agglutinine anti-ABO, diversamente
ciascuna delle quali è costituita da una catena polipeptidica avvolta, da quelle del sistema Rhesus, appartengono alla classe M delle immuno-
72 contenente un singolo gruppo eme. Nel sangue norm ale si possono avere globuline (IgM) e non attraversano la placenta durante la gestazione.
4
CELLULE DEL SANGUE PERIFERICO

CAPITOLO
Il sistem a antigenico Rhesus è determ inato da tre coppie di alleli: Cc, cromatina: questa morfologia è nota come stadio segmentato. Le cellule
Dd, Ee, tra i quali Dd riveste la m aggiore im portanza clinica. Anche la meno mature hanno un numero minore di lobi. Normalmente, i primi
trasmissione del fattore Rh obbedisce alle semplici leggi m endeliane ed elementi a essere rilasciati sono cellule giovani (bandcells o stab cells) il
è perciò possibile che una madre Rhesus-negativa partorisca un figlio cui nucleo è rappresentato da una banda o una mezzaluna di crom atina
Rhesus-positivo. In questo caso, gli antigeni Rh fetali possono stimolare non segmentata. In certe condizioni cliniche, il midollo osseo può rilascia­
nella madre la produzione di anticorpi anti-Rh, i quali, appartenendo alla re neutrofili in stadi di m aturazione ancora più precoci, quando le cellule
classe G delle im m unoglobuline (IgG), sono in grado di attraversare la m ostrano nuclei indentati o tondeggianti (m etamielociti o mielociti).
barriera placentare (di solito tardivam ente nel corso dell’ultim o trimestre) N elle cellule mature, i lobi nucleari presentano spesso margini irregolari.
causando agglutinazione degli eritrociti fetali. N ella prim a gravidanza di Negli individui di sesso femminile, il 3% dei nuclei dei neutrofili mostra
questo tipo il danno è di solito insignificante in quanto sono presenti solo u n ’evidente formazione “a bacchetta di tam buro” che rappresenta la
bassi livelli di anticorpi anti-Rh, ma nelle successive gravidanze Rh- crom atina sessuale del crom osoma X inattivo (corpo di Barr). Il citopla­
positive si può verificare una distruzione massiva dei globuli rossi fetali sma dei neutrofili contiene pochi mitocondri, m a un gran numero di
(malattia em olitica del neonato) in grado di causare la morte del feto o elementi del citoscheletro, tra cui filamenti di actina, microtubuli e le
del neonato. La sensibilizzazione del sistem a im munitario materno può proteine a essi associate, tutte caratteristiche di cellule altamente mobili.
avvenire anche in seguito a un aborto, a u n ’interruzione spontanea di I neutrofili sono importanti nella difesa contro i microrganismi. In
gravidanza o, talvolta, persino dopo u n ’amniocentesi: in tutti i casi esiste circolo sono in grado di fagocitare microbi e piccole particelle e, dopo
infatti la possibilità di introdurre antigeni fetali nella circolazione m ater­ essere migrati fuori dai vasi, svolgono un’attività simile nei diversi tessuti.
na. Il trattamento consiste nella exsanguinotrasfusione del neonato o, in Funzionano efficientemente in condizioni di anaerobiosi relativa, affidan­
via preventiva, nella som ministrazione alla m adre di siero im mune anti- dosi in gran parte al metabolismo glicolitico e svolgono un ruolo impor­
Rh (anti-D) dopo la prima gravidanza Rh-positiva: l’antigene Rh fetale tante nella fase acuta della flogosi dei tessuti lesi, rispondendo alle
nella circolazione m aterna viene così neutralizzato prim a che avvenga la chemiotassine rilasciate dal tessuto danneggiato. La fagocitosi di residui
sensibilizzazione. cellulari o di microrganismi invasivi è seguita dalla fusione del vacuolo
Anche i leucociti esprimono antigeni altamente polimorfici, codificati fagocitico prim a con i granuli specifici (il cui pH è ridotto al valore di 5,0
da varianti alleliche di alcuni geni. Questi appartengono al gruppo di da un meccanism o di trasporto attivo di protoni), poi con i granuli non
antigeni del complesso maggiore di istocom patibilità (M HC), conosciuto specifici (primari), che completano i processi di uccisione e digestione dei
nell’uomo anche come complesso degli antigeni leucocitari umani (HLA). batteri. I neutrofili in attiva fagocitosi sono in grado di ridurre l’ossigeno
Gli antigeni HLA di classe I vengono espressi da tutte le cellule nucleate. enzim aticamente per formare specie reattive dell’ossigeno, come i radi­
L’espressione degli antigeni di classe II è invece limitata prevalentemente cali superossido e il perossido di idrogeno, che potenziano la distruzione
alle cellule del sistem a immunitario, m a può essere indotta in molti citotipi batterica.
parenchimali, ad esem pio dopo esposizione a interferone. Gli antigeni La fagocitosi risulta notevolm ente facilitata dagli anticorpi circolanti
HLA di classe I e II svolgono un ruolo im portante nelle interazioni cellula- diretti contro m olecole già incontrate dall’organismo (ad esem pio antigeni
cellula del sistem a immunitario, in particolare nei meccanism i di p