BLOQUE I

1- Explicar el concepto de transducción de señal y culés son sus componentes.

Una señal representa información que es detectada por receptores específicos y se convierte en
una respuesta celular en la que siempre interviene un proceso químico, esta conversión de
información en cambio químico es la transducción de señal

Las células reconocen, responden e integran múltiples señales procedentes de su entorno.

Aunque algunas de estas señales pueden ser mediadas por contacto celular directo en los
organismos pluricelulares, numerosas señales moleculares, como las hormonas, tienen su origen
en órganos distantes a sus sitios de acción y deben ser transportadas en la sangre hacia sus células
diana efectoras. De igual forma, las células inmunitarias, como los fagocitos, son movilizadas
desde el torrente sanguíneo hacia los sitios de inflamación por factores quimiotácticos. Las señales
generadas de esta forma son detectadas y procesadas por unos módulos de transducción de señal
que constan de receptores de membrana específicos, elementos efectores de señal y proteínas
reguladoras. Estos módulos de señalización tienen como misión detectar, amplificar e integrar
diversas señales externas y generar una respuesta celular correcta.

RECEPTOR – PROCESAMIENTO – RESPUESTA

Componentes:

- Ligando: molécula que se une y cambia la configuración del receptor, creando un

efecto intracelular que conlleva a una respuesta intracelular o extracelular. Son de
cualquier naturaleza (proteica o no proteica) por ejemplo: proteínas,
neurotransmisores, ácidos nucleicos, iones, luz, antígenos, factores de crecimiento,
etc.

- Célula diana: es la que capta la señal por medio de un receptor y tiene la capacidad de
responder a una señal extracelular.

- Receptor: proteína a nivel de la membrana plasmática, dentro del citoplasma o en el

núcleo.
2- Explicar las características de los sistemas de transducción de señal.

Especificidad: se consigue por complementariedad molecular precisa entre las moléculas

señal y receptor, en la que intervienen fuerzas débiles (no covalente). La hormona
liberadora de tirotropina, por ejemplo, desencadena respuestas en las células de la
hipófisis anterior pero no en los hepatocitos, que carecen de receptores de esta hormona.
La adrenalina altera el metabolismo del glucógeno en los hepatocitos, pero no en los
adipocitos.
 Sensibilidad: tres factores explican esta característica de los transductores de señal.

- La afinidad entre la señal (ligando) y el receptor puede expresarse como la constante

de disociación Kd, a menudo 10−10 𝑀 o menos, lo que quiere decir que el receptor
puede detectar concentraciones picomolares de una molécula señal.
- La cooperatividad en las interacciones entre el ligando y el receptor acarrean grandes
cambios en la activación del receptor con pequeños cambios en la concentración de
ligando.
- La amplificación por cascadas enzimáticas tiene lugar cuando una enzima asociada
con un receptor de señal se activa y, a su vez, cataliza la activación de muchas
moléculas de una segunda enzima, cada una de las cuales activa muchas moléculas de
un tercero y así sucesivamente.

3- Explicar la clasificación de primeros y segundos mensajeros con base en su naturaleza

química.

Los primeros mensajeros (ligando) son aquellos externos a la célula diana, es decir los que
transmiten la información de una a otra célula y son de cualquier naturaleza proteica o no
proteica. Los segundos mensajeros son aquellos que llevan información dentro de la
misma célula hacia el lugar específico donde será procesada la respuesta y son de
naturaleza no proteica.

Algunos ejemplos de primeros y segundos mensajeros:

Primeros mensajeros:
- De naturaleza proteica: insulina, glucagón, hormona del crecimiento.
- Derivados de aminoácidos: T3 (tiroxina), T4 (triyodotironina), adrenalina.
- Aminoácidos: GABA.
- Derivados de ácidos grasos: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos.
- Esteroides: hormonas sexuales, progesterona, testosterona.

Segundos mensajeros:
- Derivados del ATP: cAMP.
- Derivados del GTP: cGMP.
- Derivados del fosfatidil inositol 4,5-difosfato (PIP2): IP3, DAG.
 4. Explicar la función, clasificación de los receptores con base a su ubicación celular y describir
los tipos de receptores de la vía de señalización ejemplificando.

Función de los receptores.

Los receptores son moléculas proteicas especializadas que se unen solo con mensajeros químicos
específicos llamadas también moléculas señalizadoras que pueden ser hormonas y
neurotransmisores. Pueden estar ubicados ya sea en la membrana plasmática, membranas de los
orgánulos en el citosol celular o en el núcleo celular, en el interior de las células blanco. Su función
es permitir la interacción de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismo
celular. La unión de una molécula senalizadora a sus receptores específicos desencadena una serie
de reacciones en el interior de las células lo cual se conoce como transducción de señales.

Clasificación y tipos de receptores, según la ubicación celular.

Tipos de receptores:

1- Receptores acoplados a proteínas G. (Proteínas receptores).

➢ Se activan indirectamente. (A través de proteínas que une GTP o proteínas G).

➢ Enzimas que producen segundos mensajeros intracelulares.

➢ Este mecanismo se ilustra con el sistema receptor β­ Adrenérgico que detecta adrenalina
(epinefrina).

2- Receptores Tirosina quinasas [Enzima receptores].

➢ Son receptores de membrana plasmática que también son enzimas.

➢ Ejemplo: receptor de insulina. Es una proteína quinasa específica de tirosina

3- Receptores guanilil ciclasas [Receptores de la membrana plasmática con un dominio

citoplasmático enzimático].

➢El segundo mensajero intracelular de estos receptores es guanosina monofosfato cíclico

(cGMO), activa una protin quinasa citosolica que fosforila proteínas celulares con lo que cambian
sus actividades.

 Ejemplo, la guanilil ciclasa del riñón que se activa por la hormona peptídica factor
natriuretico auricular (ANF).

4- Canales Iónicos de membrana plasmática que se abren y se cierran.

➢ En respuesta a la unión de ligandos químicos o cambios en el potencial de membrana.

➢ El canal iones de acetilcolina es un ejemplo de este mecanismo. Se encuentra en la membrana

postsinaptica.
Receptores que carecen de actividad enzimática intrínseca.

➢ Atraen y activan enzimas citoplasmáticos que actúan sobre proteínas más alejadas en la vía,
bien convirtiéndolas directamente en proteínas reguladoras de genes o bien activando una
cascada de enzima que finalmente activan a un gen regulador.

➢ el sistema JAK- STAT es un ejemplo del primer mecanismo

➢ El sistema de señalización TLR4, en humanos es un ejemplo del segundo.

5- Los receptores (receptores de adhesión).

➢ Interaccionan con componentes macromoleculares de la matriz extracelular (tal como el

colágeno) y llevan al sistema cito esquelético instrucciones sobre migración celular o adherencia a
la matriz.

➢ Las integrinas ilustran este tipo general de mecanismo de transducción.

6- Receptores nucleares. (Receptores de esteroides).

➢ Cuando se une a su ligando específico (Tal como hormona estrógeno). Alteran la velocidad a la
que genes específicos son transcritos y traducidos en proteínas celulares.

Objetivo 5. Explicar el funcionamiento y tipo de receptor asociado a proteínas G, y el mecanismo

alterado en la patología del cólera.

Receptores acoplados a proteína G, son llamados así porque sus actividades están reguladas por
la unión e hidrolisis de GTP. El funcionamiento de tipo de receptores se da, al recibir una señal
estimulante mediante su agonista, se une a una proteína G. Esta activa otras proteínas efectoras
que generan unos segundos mensajeros (por ejemplo AMPc, Ca++) que a su vez transmiten la
señal por la célula. La transducción de una señal mediante los GPCRs es más lenta que la reacción
de los receptores inotrópicos por ejemplo, pero el concepto del segundo mensajero permite una
intensificación de la señal. Las proteínas G son unas proteínas heterotriméricas, quiere decir que
se constituyen de tres subunidades diferentes alfa, beta y gamma. Es su estado inactivo, la
subunidad alfa contiene un grupo de guanosina difosfato (GDP). Están ancladas en la membrana
celular y existen varios tipos diferentes de esta proteína. Un receptor determinado interactúa con
una proteína G determinada en la mayoría de los casos. Esta familia de receptores reconoce una
gran variedad de ligandos. Pueden ser neurotransmisores, hormonas, feromonas, odorivectores,
péptidos y proteínas, además de muchos fármacos sintéticos.
Mecanismo alterado en la patología del cólera.

El mecanismo de acción de la toxina del cólera, es secretada por una bacteria intestinal Vibrio
cholerae; es una bacteria potenicalmente peligrosa para la vida, es transmitida a través del agua y
alimentos contaminados y produce una diarrea aguda, provocada por la secreción voluminosa de
electrolitos y fluidos de los intestinos de las personas afectadas.

La toxina del cólera, es una proteína codificada cromosómicamente y compuesta por dos
subunidades funcionales AB. La proteína nativa es un hexámero [ABs] contiene una simple
subunidad A y cinco subunidades B, las cuales se arreglan en un anillo pentamerico y están
asociados con el receptor en la superficie celular y la subsecuente internalización del componente
enzimático.

Las sub unidades B que se unen a los gangliosidos GM1 sobre la superficie del epitelio intestinal y
una subunidad catalítica A que entra en la célula. Las sub unidades B pueden proveer un canal
hidrófobo a través de la cual penetra A.

La subunidad catalítica A cataliza la modificación covalente de una proteína de Gαs:

La subunidad α se modifica por la unión de un ADP-Ribosa a un residuo de arginina, bloquea la

actividad GTPasa de Gs por lo que Gs es activada de modo permanente. Esta modificación
estabiliza el GTP enlazado a la forma de Gαs, atrapando la molécula en su conformación activa.
Esta conformación, activa la enzima de adenilato ciclasa presente en la membrana celular del
epitelio del estómago. La sobreproducción de AMPc a su vez, estimula la secreción masiva de
iones y agua a lumen.

La proteína G activa a su vez de forma continua la proteína quinasa A (PKA), la cual abre un canal
de Cl- e inhibe la absorción de Na+ por el intercambio de Na+ - H+ por fosforilacion tanto el canal y
el intercambiador. El resultado neto de la fosforilacion es una perdida excesiva de NaCl y la
pérdida de grandes cantidades de agua en el intestino.

La cólera es el resultado de una proteína G aferrada a la conformación activa, produciendo una vía
de transducción de señales perpetuamente estimulada.
BLOQUE II.

Objetivo 6. Definir sistema endocrino y mencionar sus principales tejidos u órganos.

Sistema endocrino, es un conjunto de órganos y tejidos del organismo, que segregan un tipo de
sustancias llamadas hormonas, que son liberadas al torrente sanguíneo y regulan algunas
funciones del cuerpo, además del estado de ánimo, crecimiento, la función de los tejidos y el
metabolismo.

Principales órganos

Hipófisis, glándula pineal, hipotálamo, paratiroides, glándula pituitaria, glándula tiroides, timo,
páncreas, ovarios, testículos y glándula suprarrenal.

- Glándulas tiroides, es uno de los más grandes e importantes órganos endocrinos.

7- Explicar la importancia del eje hipotálamo e hipófisis, comparando sus características en
cuanto a la transmisión de la señal.

La hipófisis es una pequeña glándula de menos de 1 cm de diámetro y de 0,5-1 g de peso que se

encuentra dentro de la silla turca del esfenoides. Está unida al hipotálamo por el llamado tallo de
la hipófisis o infundíbulo. Desde el punto de vista anatómico y fisiológico, la hipófisis se divide en
dos porciones:

 hipófisis anterior o adenohipófisis: ocupa el 75 % del peso total de la glándula

 hipófisis posterior o neurohipófisis: formada por tejido nervioso, ya que contiene axones y
terminales axonales

Casi toda la secreción de la hipófisis es controlada por el hipotálamo. El hipotálamo es una

estructura nerviosa situada en la base del encéfalo y es el centro receptor de señales procedentes
de muchas zonas del encéfalo, así como de órganos internos. A su vez, el hipotálamo controla el
sistema nervioso autónomo y regula la temperatura corporal, el hambre, la sed, la conducta sexual
y las reacciones defensivas, como el miedo o la rabia. Además, en él se sintetizan, al menos,
nueve hormonas diferentes con la función de regular la secreción de hormonas de la hipófisis
anterior y otros grupos de neuronas especiales. De modo que el hipotálamo y la hipófisis en
conjunto regulan prácticamente todos los aspectos del crecimiento, el desarrollo, el metabolismo
y la homeostasia del organismo.
Características en cuanto a la transmisión de la señal.

HIPOTALAMO HIPOFISIS

ESPECIFICIDAD: El control hipotalámico está ESPECIFICIDAD: la adenohipófisis existen

mediada por las hormonas hipofisiotróficas, muchos receptores de la superficie celular
(recordar que es una hormona trófica) que se ligados a la proteína G los cuales son altamente
secretan en el sistema portal e inciden selectivos y específicos para cada una de las
directamente sobre los receptores de la hormonas hipotalámicas, y que provocan
superficie celular de la hipófisis anterior señales positivas o negativas que median la
transcripción génica de las hormonas
hipofisiarias y su secreción.

NO PRESENTA AMPLIFICACION YA QUE NO AMPLIFICACION: ACTH hormona secretada por

ACTUA EN CASCADA ENZIMATICA , SINO EN la hipofisis estimula un receptor serpentina
RECEPTORES ESPECFICOS acoplado a la adenilatociclasa la cual regula la
transcripción de las enzimas P450, lo que
produce la producción de aldosterona, cortisol,
17-OHprogesterona, y en menor medida, la
síntesis de andrógenos suprarrenales y su
secreción. CASCADA ENZIMATICA

8- Explicar el orden jerárquico de la secreción hormonal.

9- Mencionar los tipos de regulación hormonal ejemplificando la regulación positiva y negativa.
Los sistemas hormonales forman parte de un alteran la puesta a punto del sistema de
eje de retroalimentación en el cual el nivel control de retroalimentación o introducen
de la hormona en la sangre o algún sustituto elementos al eje abierto que pueden influir o
bioquímico de la hormona determinan la alterar temporalmente los elementos de
tasa de secreción de la hormona. En los control.
sistemas de retroalimentación negativa, la
Ejemplos:
variable controlada inhibe la producción de
hormonas y en los sistemas de control de
retroalimentación positivos, la variable
controlada aumenta la secreción de la
hormona. Ambos sistemas de control de
retroalimentación endocrina negativos y
positivos pueden ser parte de un eje cerrado,
en el cual la regulación está completamente
restringida a las glándulas reguladoras que
interactúan, o un eje abierto, en el que el
sistema nervioso influye en el eje de
realimentación. Todos los sistemas de
retroalimentación hipofisiaria tienen
entradas en el sistema nervioso que, o bien

10. Clasificación de las hormonas con base en su naturaleza química, su interacción con
receptores asociados a la membrana celular, citoplasma y núcleo; ejemplificando cada una de
ellas su mecanismo de acción hormonal.Por su estructura química se diferencian tres tipos de
hormonas:

 Derivadas de aminoácidos. Como las hormonas tiroideas que derivan del aminoácido
tirosina, o las catecolaminas.

  Peptídicas. son una clase de péptidos que son secretados en el torrente circulatorio y
tienen una función endocrina en el animal vivo. También encontramos "hormonas
proteicas", que desempeñan también una función endocrina.

EJEMPLOS:
1. Hormona antidiurética, también llamada vasopresina o ADH
2. Oxitocina o OXT
3. Hormona estimulante de melanocitos o MSH
4. Hormona liberadora de tirotropina o TRH
5. Hormona liberadora de gonadotropina o GnRH o LHRH

 Esteroides. Son las más importantes de naturaleza lipídica. Su estructura básica deriva del
colesterol y sus vías sintéticas son comunes existiendo enzimas llaves que determinan las
diferentes rutas metabólicas.
Las hormonas esteroides pueden ser agrupadas en cinco grupos por el receptor al que se unen:
glucocorticoides, mineral corticoides, andrógenos, estrógenos, y progestágenos. También existe
otro grupo de hormonas esteroideas las cuales se unen a receptores tipo 2, estas son: retinoides,
vitamina A, vitamina D y hormonas tiroideas.

Las hormonas esteroides ayudan en el control del metabolismo, inflamación, funciones

inmunológicas, equilibrio de sal y agua, desarrollo de características sexuales, y la capacidad de
resistir enfermedades y lesiones. El término esteroide tanto describe las hormonas producidas por
el cuerpo y los medicamentos producidos artificialmente que duplican la acción de los esteroides
de origen natural.

La naturaleza química determina como se sintetiza, se almacena, se secreta y es transportada en

sangre. También su vida media y su forma de establecer relación con su célula diana viene
determinada por la estructura química de la hormona.

En términos generales, las moléculas pequeñas y de naturaleza hidrófila, viajan libres en sangre,
mientras que las de mayor tamaño o de carácter hidrófobo (lípidos) viajan unidas proteínas
plasmáticas transportadoras. Éstas últimas van eliminándose de la circulación de modo mucho
más lento, de forma que su vida media es mayor que la de las que van libres en solución.

La unión de las hormonas a su receptor en la célula diana es condición ineludible para que puedan
ejercer sus efectos fisiológicos, las hormonas liposolubles tienen sus receptores localizados en el
citoplasma o en el núcleo de sus células diana, mientras que las hidrosolubles tienen sus
receptores ubicados en la membrana celular.
BLOQUE III

Objetivo 11 – Reconocer cuales hormonas activan la formación de los segundos mensajeros

cAMP, cGMP, IP3, DAG, liberación de Ca2+.

 AMPc * ACTH
 LH * Glucagon
 TSH * Calcitonina
 FSH * Catecolamina
 ADH
GMPc

 Factor natriuretico Auricular

 Oxido nitrico
IP3 y DAG

 Acetilcolina
 Catecolaminas
 ADH
Liberacion de Ca2+

 Gastrina
 Oxitocina
 Acetilcolina
 Catecolaminas
 Angiotensina II
 ADH
 TRH
 GnRH

Objetivo 12 – Describir brevemente el mecanismo de síntesis de las hormonas tiroideas y sus

principales efectos metabólicos en un adulto sano

1- Atrapamiento del yoduro

La hormona estimulada del toroides (TSH) utiliza un receptor serpentina acoplado a la
adenilciclasa (AC), esta AC utiliza el segundo mensajero AMPc para activar una proteína
que actua en contracorriente a las concentraciones de yodo denominado NIS, este capta el
yoduro y junto al capta 2 moleculas de sodio y esto favorece mas la captación del yoduro.

2- Luego el yoduro es transportado desde la membrana basal de la celula folicular hacia el

coloide por medio de una proteína llamada PENDRINA.
 3- Oxidacion y organificacion

El yoduro estando ya en el coloide tiene que sufrir una oxidación para que este puede
unirse a la tirosina de la Tiroglobulina. Esta reacción es mediada por la peroxidasa tiroidea
donde requiere H2O2 generado por las DUOX1 y DUOX 2 dependientes de calcio. El
producto de la oxidación es decir la forma de yodación activa es el iodonio (I+), el grado
de yodación depende del grado de estimulación de la TSH. También la TPO une 2
diyodotironina o 1 monoyodotironina y 1 diyodotironina para formar la tiroxina (T4) y la
triyodotironina (T3).

Objetivo 13 – Explicar los cambios metabólicos más sobresalientes que presentan los pacientes
con hipertiroidismo e hipotiroidismo y relacionarlos con los signos y síntomas que se presentan.

Cambios metabólicos en el hipertiroidismo

Balance nitrogenado negativo con pérdida de la masa muscular por aumento excesivo de la
proteólisis.

Se ve favorecida la gluconeogénesis y disminuye la glucogénesis.

Se estimula la glucogenolisis.

Se aumenta la actividad de la hexocinasa por tanto activa la glucolisis pero en este caso de
hipertiroidismo la gluconeogénesis aporta más glucosa.
Síntomas

Estado de gran excitabilidad

Intolerancia al calor

Aumento de la sudoración

Adelgazamiento leve o extremo

Grado variable de diarrea

Debilidad muscular

Nerviosismo

Fatiga extrema o incapacidad para conciliar el sueño

Temblor de las manos

Cambios metabólicos de hipotiroidismo

Lipolisis y beta-oxidación están disminuidas por esta razón las personas tienden a aumentar de
peso.

Actividad disminuida de la glucolisis por disminución de la actividad de la hexocinasa.

El ciclo de cori se ve afectado por disminución de la actividad de la gluconeogénesis donde el

musculo no está recibiendo suficiente glucosa para realizar su actividad por esto se presenta
fatiga.

Síntomas

Fatiga y somnolencia extrema

Lentitud muscular desmesurada

Disminución de la frecuencia cardiaca

Reducción del volumen sanguíneo

Aumento del peso corporal

Estreñimiento

Aspecto edematoso del cuerpo (mixedema)

BLOQUE IV

14- Mencionar el mecanismo que conlleva a la maduración y liberación de la insulina así como
los diversos secretagogos que favorecen su secreción.

La insulina se sintetiza en las células beta pancreáticas. Primero los ribosomas acoplados al
retículo endoplasmatico traducen el ARN de la insulina y forman una preproinsulina. Esta
preproinsulina inicial se desdobla en el retículo endoplasmatico para formar la proinsulina que
consiste en tres cadenas de péptidos A, B y C. la mayor parte de la proinsulina sigue escindiéndose
en el aparato de Golgi para formar insulina compuesta por las cadenas A y B conectadas por
uniones disulfuro, y la cadena C, y péptidos denominados péptidos de conexión (péptidos C). La
insulina y el péptido C son empaquetados en los granulos secretores y son secretados en
cantidades equimolares.

Liberación de la insulina

Los incrementos de los niveles de glucosa posterior a una comida inducen a la primera fase de
secrecesion de la insulina mediada por glucosa. La glucosa entra a las células beta pancreáticas por
los GLUT2 donde es fosforilada a glucosa 6 fosfato por medio de una enzima denominada
glucocinasa lo que al final produce ATP y el aumento de este ATP cierra los canales de K+
dependientes de ATP lo cual despolariza la membrana plasmática y se activan los canales
dependientes de voltaje esto produce un aumento de calcio intraceluar lo que desencadena la
secreción de insulina.

Secretagogos que favorecen la secreción de insulina

Los secretagogos no nutrientes pueden actuar vía estimulo neural como las vías adrenérgicas y
colinérgicas o a través de aminoácidos catiónicos.

La estimulación del nervio vago favorece la secreción de insulina a esto se le llama fase cefálica
donde ver la comida olerla o ingerirla ocasiona el efecto de la liberación de insulina.

Los receptores muscarinicos colinérgicos de las células de los islotes pancreáticos activan a la
fosfolipasa C produciendo laactivacion de la proteincinasa C, fosfolipasa A2y moviliza el calcio
intracelular y la secreción de insulina.

El páncreas a travez de sus beta-adrenoceptores aumentan la secreción de insulina vía AMPc.

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), el glucagón y la hormona del crecimiento (GH) aumentan
la secreción de insulina.

Los aminoácidos arginina tiene efecto insulinotropico asi como la L-Ornitina. La leucina tiene tiene
un potente poder activador de insulina estimulando alostericamente a la glutamato
deshidrogenasa y formando alfa-cetoglutarato (ciclo de krebs) para generar ATP.
Objetivo 15. Explicar los principales tejidos diana de la insulina y las cascadas de señalización
desencadenadas por esta.

Estructura del receptor de insulina

(receptores de tosina quinasas RTK)

El de insulina activo (INS-R) consiste en dos

sub-unidades α idénticas que sobre salen de
la cara externa de la membrana plasmática y
dos subunidades β transmembrana con su
extremos carboxilos sobresaliendo dentro
del citosol. Las subunidades α contienen el
domino de unión a insulina, mientras que los
dominios intracelulares de las subunidades β
contienen la actividad de la proteína quinasa.
La señalización a través de INS-R empieza
cuando la unión de insulina activa la
actividad Tyr quinasa y cada subunidad β
fosforila tres residuos Tyr (Tyr 1158, Tyr1162,
Tyr1163) críticos cerca del extremo carboxilo
de la otra subunidad β en el dímero (αβ)2
(paso 1).

Esta autofosforilación abre el sitio activo,

permitiendo que el enzima fosforile residuos
Tyr de otras proteínas diana. Una de las
proteínas diana de INS-R es el sustrato-1 del
receptor de insulina (1RS-1; paso 2). Una vez
fosforilado en varios de sus residuos Tyr, IRS-
1 pasa a ser el punto de nucleación de un
complejo de proteínas (paso 3) que
transportan el mensaje desde el receptor de
insulina a dianas finales en el citosol y el
núcleo, a través de largas series de proteínas
intermediarias. Primero, un residuo p-Tyr de
IRS-1 es unido por el dominio SH2 de la
proteína Grb2. (SH2 es una abreviación de
Src homology 2, así llamado porque la
secuencia de un dominio SH2 es similar a un
dominio de otra proteína Tyr quinasa llamada Src). Varias proteínas le señalización contienen
dominios SH2, todos los cuales unen residuos P -Tyr de otra proteína. Grb2 es una proteína
adaptadora sin actividad enzimática intrínseca. Su función es poner en contacto dos proteínas (en
este caso IRS-1 y la proteina Sos) que han de interaccionar para permitir la transducción de señal.
Además de su dominio SH2 (de unión a P-Tyr), Grb2 también contiene un segundo dominio de
unión proteína, SH3, que se une a regiones ricas en residuos Pro de Sos y recluta Sos al complejo
proteico en formación. Cuando Sos se une a Grb2, Sos actúa como factor de intercambio de
nucleótidos de guanosina (GEF), catalizando la sustitución del GDP unido por GTP en Ras, una
proteína G de la familia de las que unen nucleótidos de guanosina. Ras es el prototipo de una
familia de proteínas G pequeñas que intervienen en una amplia variedad de transducciones de
señal. Al igual que la proteína G trirnérica que funciona con el sistema β-adrenérgico, Ras puede
existir en la conformación con GTP unido (activa) o con GDP unido (inactiva); sin embargo, Ras (-20
kDa) actúa en forma monomérica .Cuando se une GTP, Ras puede activar una proteína quinasa,
Raf-1(paso 4), la primera de tres proteína quinasas (Raf-1, MEK y ERK) que forman una cascada en
la que cada quinasa activa la siguiente por fosforilación (paso 5). Las proteínas quinasas MEK y ERK
se activan por fosforilación de un residuo Thr y otro Tyr. Cuando se activa, ERK interviene en
algunos de los efectos biológicos de la insulina al entrar en el núcleo y fosforilar factores de
transcripción tales como Elk1 (paso 6), que modula la transcripción de unos 100 genes regulados
por insulina (paso 7).

Las proteínas Raf-1, MEK y ERK son miembros de tres grandes familias, para las que se utilizan
varias nomenclaturas. ERK es un miembro de la familia MAPK (proteínas quinasa activadas por
mitógeno; los mitógeno son señales extracelulares que actúan induciendo la mitosis y la división
celular). Poco después del descubrimiento de la primera MAPK, se encontró que este enzima era
activado por otra proteína quinasa, a la que se denominó MAP quinasa quinasa (MEK pertenece a
esta familia); cuando se descubrió una tercera quinasa que activaba la MAP quinasa quinasa se le
dio el nombre más bien ridículo de MAP quinasa quinasa quinasa (Raf-1 es un miembro de esta
familia; paso 4). Ligeramente menos molestos son los acrónimos de estas tres familias, MAPK,
MAPKK, MAPKKK. Las quinasas de las familias MAPK y MAPKKK son específicas para residuos Ser o
Thr mientras que las MAPKK (aquí, MEK) fosforilan un residuo de Ser y otro de Tyr de su sustrato,
MAPK (aquí ERK). El resultado de es una cascada de reacciones que amplifica la señal inicial en
muchos ordenes de magnitud
Otra rama de señalización de insulina en el que interviene PIP3.

La ruta de señalización de la insulina se ramifica en IRS-1 (paso 2). Grb2 no es la única proteína
que se asocia con IRS-1 fosforilado. El enzima fosfoinositol 3-quinasa (PI-3K) se une a IRS-1 a través
del dominio SH2 de PI-3K. Activada de esta manera, PI-3K convierte el lípido de membrana
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en fosfatidilinositol 3, 4,5-trisfosfato (PIP3). El grupo de
cabeza con múltiples cargas del PIP3, que sobresale en el lado citoplasmático de la membrana
plasmática, es el punto de unión de una segunda rama de señalización en la que interviene otra
cascada de proteína quinasas. Cuando está unida a PIP3, la proteína quinasa B (PKB; también
llamada Akt) es fosforilada y activada todavía por otra proteína quinasa, PDK1. La PKB activada
fosforila entonces residuos Ser o Thr de sus proteínas diana, una de las cuales es la glucógeno
sintasa quinasa 3 (GSK3). En su forma activa no fosforilada, GSK3 fosforila la glucógeno sintasa,
inactivándola y contribuyendo de este modo a la disminución de la síntesis de glucógeno. (Este
mecanismo es sólo una parte de la explicación de los efectos de la insulina sobre el metabolismo
del glucógeno.) Cuando es fosforilada por PKB, la GSK3 se inactiva. Al impedir de esta manera la
inactivación de la glucógeno sintasa en hígado y músculo, la cascada de fosforilaciones de
proteínas iniciada por la insulina estimula la síntesis de glucógeno. En una tercera vía de
señalización en el músculo y en el tejido adiposo, la PKB provoca el movimiento de los
transportadores de glucosa (GLUT4) desde vesículas internas a la membrana plasmática,
estimulando la captación de glucosa desde la sangre (paso 5; véa-se también el Recuadro 11-2).

Del mismo modo que en todos los mecanismos de señalización, existe un mecanismo para
terminar la actividad de la ruta PI-3K-PKB. Una fosfatasa específica de PIP3 (PTEN en humanos)
elimina el grupo fosforilo en la posición 3 de PIP3 para dar PIP2, el cual ya no sirve como sitio de
unión de PKB, con lo que se trunca la ruta de señalización.
Principales tejidos diana de la insulina.

Músculo:
La captación de glucosa por el músculo es un proceso esencialmente insulino-dependiente a través
del GLUT4. En estado alimentado la insulina promueve la síntesis de glucosa por medio de la
activación de la glucógeno sintasa. Esto permite que la energía sea liberada a través de la glucólisis
anaeróbica como sucede durante el ejercicio intenso. Las células musculares no se basan en la
utilización de glucosa para obtener energía durante el estado basal, cuando los niveles de insulina
son bajos. La insulina suprime el catabolismo de proteínas mientras la deficiencia de insulina lo
promueve, liberando aminoácidos para la gluconeogénesis. En inanición, la síntesis de proteína se
encuentra reducida en un 50%. En la resistencia a la insulina, la síntesis del glucógeno muscular se
encuentra deteriorada.

Tejido adiposo:
El transporte glucosa hacia el interior del adipocito en estado postprandial es un proceso
insulinodependiente vía GLUT4: la insulina estimula la captación de glucosa en este tejido,
promueve la lipogénesis mientras suprime la lipólisis. Los adipocitos no dependen de la glucosa en
estado basal, la energía intracelular puede ser suplida por la oxidación de los ácidos grasos en
estados de deficiencia de la insulina.
En la resistencia a la insulina, los efectos de la insulina en el tejido adiposo son similares, pero en
el hígado el incremento del flujo de ácidos grasos libres promueve la producción de las VLDL
(lipoproteínas de muy baja densidad)

Hígado:
Mientras la captación de glucosa hacia el hígado no es un proceso insulinodependiente, existen
muchos procesos que se llevan a cabo dentro del hígado que si son insulinodependientes. La
insulina promueve la síntesis de glucógeno mientras la síntesis de proteínas son moduladas. La
gluconeogénesis y la producción de los cuerpos cetónicos se encuentran inhibidas cuando los
niveles de insulina aumentan.

Cerebro:
Mientras que el cerebro no es dependiente de la insulina, en relación a la captación intracelular de
glucosa, los receptores de insulina se han localizado en el cerebro y se concentran en el bulbo
olfativo, hipotálamo, hipocampo, retina y vasos de plexos coroideos y otras regiones de la corteza
cerebral. La insulina a nivel cerebral puede actuar como un neuropéptico, el cual se encuentra
involucrado en la saciedad, regulación del apetito, memoria y otros. La insulina puede ser
transportada hacia el cerebro desde el torrente sanguíneo. A nivel del hipotálamo, la leptina e
insulina comparten una vía de señalización común.
16. Describir los principales efectos metabólicos de la insulina y el glucagón.

Cuatro órganos principales desempeñan un papel dominante en el metabolismo energético:

hígado, tejido adiposo, músculo y cerebro. Estos tejidos contienen conjuntos exclusivos de
enzimas, de forma tal que cada órgano está especializado en el almacenamiento, utilización o
generación de combustibles específicos. Estos tejidos no funcionan aislados, antes bien forman
parte de una red en la cual un tejido puede proporcionar sustratos a otro o procesar los
compuestos producidos por otros órganos. La comunicación entre los tejidos está mediada por el
sistema nervioso, por la disponibilidad de sustratos circulantes y por la variación en los niveles de
hormonas plasmáticas. La integración del metabolismo energético está controlada
fundamentalmente por la acción de dos hormonas peptídicas, la insulina y el glucagón; las
catecolaminas adrenalina y noradrenalina desempeñan además un papel complementario.
Cambios en los niveles circulantes de esas hormonas permiten al organismo almacenar energía
cuando se dispone de alimento en abundancia, o hacer asequible la energía almacenada, por
ejemplo, durante las "crisis de supervivencia", como durante la hambruna, una lesión intensa y
situaciones de "lucha o huida”.

Efectos metabólicos de la insulina

 Efectos sobre el metabolismo de hidratos de carbono: los efectos de la insulina sobre el

metabolismo de la glucosa promueven su almacenamiento y son más destacados en tres
tejidos: hígado, músculo y tejido adiposo. En el hígado y el músculo, la insulina aumenta
la síntesis de glucógeno. En el músculo y el tejido adiposo, la insulina aumenta la
captación de glucosa aumentando el número de transportadores de glucosa (GLUT-4) en
la membrana celular. La administración intravenosa de insulina causa, por tanto, una
disminución inmediata de la glucemia. En el hígado, la insulina reduce la producción de
glucosa mediante la inhibición de la glucogenólisis y la gluconeogénesis.

 Efectos sobre el metabolismo de los lípidos: el tejido adiposo responde en minutos a la

administración de insulina, lo que causa una reducción significativa de la liberación de los
ácidos grasos.
a) Disminución de la degradación de triacilglicerol: la insulina reduce el nivel de ácidos
grasos circulantes inhibiendo la actividad de la lipasa sensible a hormonas que degrada
triacilglicerol en el tejido adiposo. La insulina actúa probablemente promoviendo la
desfosforilación y, por ende, la inactivación de la enzima.

b) Aumento de la síntesis de triacilglicerol: la insulina aumenta el transporte y el

metabolismo de la glucosa en los adipocitos, proporcionando el sustrato glicerol 3-fosfato
para la síntesis de triacilgliceroles. La insulina aumenta también la actividad de la
lipoproteína |ipasa del tejido adiposo aumentando la síntesis de la enzima y
proporcionando así ácidos grasos para esterificación. (Nota: en el hígado, la insulina
promueve la conversión de glucosa en triacilgliceroles.)
  Efectos sobre la síntesis de proteínas: en la mayoría de los tejidos, la insulina estimula la
entrada de aminoácidos en las células y la síntesis de proteínas. (Nota. la insulina estimula
la síntesis de proteínasa través de la activación de factores necesarios para la traducción.)

El glucagón es una hormona polipeptídica segregada por las células a de los islotes pancreáticos de
Langerhans. El glucagón, junto con la adrenalina, el cortisol y la hormona de crecimiento (las
"hormonas contrarreguladoras"), se oponen a muchas de las acciones de la insulina. Lo más
importante, el glucagón actúa para mantener los niveles de glucemia mediante activación de la
glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática. El glucagón está compuesto por 29 aminoácidos
dispuestos en una cadena polipeptídica única.
El glucagón se sintetiza como una molécula precursora grande (preproglucagón) que se convierte
en glucagón a través de una serie de escisiones proteolíticas selectivas, Al contrario que la insulina,
el preproglucagón es procesado a diferentes productos en diferentes tejidos.

Efectos metabólicos del glucagón

 Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos: la administración intravenosa de

glucagón induce un aumento inmediato de la glucosa sanguínea, que es consecuencia de
una mayor descomposición del glucógeno hepático (no muscular) y de un aumento de la
gluconeogénesis.

 Efectos sobre el metabolismo lipídico: el glucagón activa la lipólisis en el tejido adiposo.

Los ácidos grasos libres liberados son captados por el hígado y oxidados a acetil-coenzima
A, que se utiliza en la síntesis de cuerpos cetónicos. (Nota: las catecolaminas son también
activadoras de la lipólisis.)

 Efectos sobre el metabolismo de las proteínas: el glucagón aumenta la captación de

aminoácidos por el hígado, lo que provoca una mayor disponibilidad de esqueletos
carbonados para la gluconeogénesis. Como consecuencia, disminuyen los niveles
plasmáticos de aminoácidos.
Libros consultados

Lenninger 5 ta edic, cap. 12, pag 439-442.

Anexo de hormonas apartado de Insulina.
Bioquímica Richard A Harvey cap 23, pag 307,311 y 31
BLOQUE V

17- Describir la síntesis de hormonas glucocorticoides y los principales estímulos para su

secreción.

Glucocorticoides: Son hormonas secretados por las celulas de las capas fascicular y reticular de la
de la corteza suprarrenal que actuan sobre el metabolismo intermedio de las grasas y las proteinas
en el organismo. Son hormonas de acción contraria a la Insulina en la sangre. Los Glucocorticoides
producidos por el ser humano son: Cortisol, Cortisona y Corticosterona.

Las hormonas esteroides producidas por la glándula suprarrenal se clasifican en tres categorías
generales: glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos. Comparten un paso inicial en la
biosíntesis (esteroidogénesis), que es la conversión de colesterol a prednisolona. Este paso
involucra la liberación de colesterol por la enzima colesterol esterasa, la transferencia del
colesterol de la membrana mitocondrial externa a la membrana mitocondrial interna por la proteína
reguladora aguda esteroidógena (StAR) (un paso limitante de la velocidad de la reacción) y la
conversión de colesterol a pregnenolona por acción de la enzima desdobladora de la cadena
lateral de citocromo P450 (P450scc o colesterol SCC desmolasa).

La zona fasciculada contiene todas las enzimas requeridas para convertir el colesterol en cortisol:
colesterol desmolasa, que convierte el colesterol a pregnenolona; 17a-hidroxilasa, que hidroxila la
pregnenolona para formar 17-hidroxipregnenolona; 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que
convierte la 17-hidroxipregnenolona en 17-hidroxiprogesterona, y 21p-hidroxilasa y 11p-hidroxilasa,
que hidroxilan en C11 y C21 para producir el producto final (cortisol). Es interesante señalar que
algunas etapas de la vía biosintética del cortisol pueden producirse en un orden diferente; por
ejemplo, puede producirse la hidroxilación en C17 antes o después de la acción de la 3p-
hidroxiesteroide deshidrogenasa.

El cortisol no es el único esteroide de la vía con actividad glucocorticoide; la corticosterona también

es un glucocorticoide. Por ejemplo, si se bloquea la etapa de la 17a-hidroxilasa, la zona fasciculada
aún puede producir corticosterona sin efecto perjudicial. Así, el cortisol no es absolutamente
necesario para mantener la vida mientras se siga sintetizando corticosterona.

La liberación de Cortisol se encuentra bajo estimulación directa de la ACTH liberadas de la

adenohipofisis. La liberación del cortisol sigue un ritmo circadiano que es extremadamente sensible
a la luz, sueño, estres y enfermedad. La liberación de cortisol es mas elevada en las primeras
horas de la mañana, disminuyen conforme progresa progresa la tarde y son mas bajas alrededor
de la medianoche.
18- Mencionar los principales efectos metabólicos de los glucocorticoides y los principales
cambios metabólicos que presenta una persona con síndrome de Cushing.

El Cortisol inhibe la biosintesis y secreción del Factor Liberador De Corticotropina (CRH) y de la

Hormona Adrenocorticotropica (ACTH) hipofisiaria en un ejemplo clasico de regulacion por
retroalimentacion negativa.
Acciones de los glucocorticoides.
Los glucocorticoides son esenciales para la vida. Si se extirpa la corteza suprarrenal o si no
funciona, se han de administrar glucocorticoides por vía exógena o, de lo contrario, el individuo
morirá. Las acciones de los glucocorticoides (p. ej., cortisol) son esenciales para la
gluconeogénesis, la sensibilidad vascular a las catecolaminas, la supresión de las respuestas
inflamatorias e inmunitarias, y la modulación de la función del SNC.

♦ Estimulación de la gluconeogénesis. Una acción principal del cortisol es promover la

gluconeogénesis y almacenar el glucógeno. Globalmente, los efectos del cortisol son catabólicos y
diabetogénicos. El cortisol afecta al metabolismo de las proteínas, grasas e hidratos de carbono de
modo coordinado para aumentar la síntesis de glucosa como sigue: el cortisol aumenta el
catabolismo proteico en el músculo y disminuye la síntesis de nuevas proteínas, proporcionando
así más aminoácidos al hígado para la gluconeogénesis. Además, aumenta la lipólisis, que
proporciona ghcerol adicional al hígado para la gluconeogénesis. Por último, el cortisol disminuye
la utinzación de glucosa por los tejidos y disminuye la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo.
Los glucocorticoides son esenciales para la supervivencia durante el ayuno porque estimulan estas
rutas neoglucogénicas. En el hipocortisolismo (p. ej., insuficiencia suprarrenal primaria, enfermedad
de Addison), hay hipoglucemia. En el hipercortisolismo (p. ej., síndrome de Cushing), hay
hiperglucemia.

♦ Efectos antiinflamatorios. El cortisol tiene tres acciones que interfieren en la respuesta

inflamatoria del organismo al traumatismo y a los irritantes. 1) El cortisol induce la síntesis de
lipocortina, un inhibidor de la enzima fosfolipasa A2. La fosfolipasa libera ácido araquidónico de los
fosfolípidos de la membrana y proporciona el precursor para las prostaglandinas y los leucotrienos
que median en la respuesta inflamatoria. Por consiguiente, este componente del efecto
antiinflamatorio del cortisol24se basa en la inhibición de la síntesis del precursor de las
prostaglandinas y leucotrienos. 2] El cortisol inhibe la producción de interleucina-2 (IL-2) y la
proliferación de linfocitos T. 3) El cortisol inhibe la liberación de histamina y serotonina de las
células cebadas y plaquetas.

♦ Supresión de la respuesta inmunitaria. Como se ha señalado antes, el cortisol inhibe la

producción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T, que también son fundamentales para la
inmunidad celular. Se pueden administrar glucocorticoides exógenos con propósitos terapéuticos
para suprimir la respuesta inmunitaria y prevenir el rechazo de los órganos trasplantados.

♦ Mantenimiento de la sensibilidad vascular a las catecolaminas. El cortisol es necesario para

mantener la presión sanguínea normal y desempeña un papel permisivo en las arteriolas regulando
por incremento los receptores a1-adrenérgicos. De este modo, se requiere el cortisol para la
respuesta vasoconstrictora de las arteriolas a las catecolaminas. En el hipocortisolismo hay
hipotensión; en el hipercortisolismo, hipertensión.

♦ Inhibición de la formación de hueso. El cortisol inhibe la formación ósea al disminuir la síntesis

del colágeno de tipo I, el principal componente de la matriz ósea, la formación de hueso nuevo por
los osteoblastos y la absorción intestinal de Ca2+.

♦ Aumento de la flltración glomerular. El cortisol aumenta la filtración glomerular causando

vasodilatación de las arteriolas aferentes, aumentando así el flujo de sangre renal y la filtración
glomerular.

♦ Efectos sobre el SNC. Los receptores de glucocorticoides se encuentran en el cerebro, sobre

todo en el sistema límbico. El cortisol disminuye la duración del sueño REM, aumenta el sueño de
ondas lentas y el tiempo de vigilia. (Recuérdese que los picos más importantes de ACTH y cortisol
se producen inmediatamente antes de despertarse.)
La exposición prolongada de los tejidos corporales al cortisol o a otros glucocorticoides da lugar al
conjunto de manifestaciones clínicas que conocemos como síndrome de Cushing, en homenaje al
neurocirujano norteamericano Harvey Cushing. La mayoría de las veces se debe a la
administración prolongada de tratamientos con esteroides [origen yatrógeno].

Con mucha menor frecuencia la causa son tumores secretores de cortisol o de ACTH; algunas
veces estos son de muy difícil diagnóstico.25Cuando la corteza suprarrenal secreta cortisol en
exceso, la capacidad de fijación de su correspondiente proteína transportadora plasmática, la
globulina fijadora de cortisol, se ve rápidamente saturada.

19- Explicar los efectos metabólicos ante una deficiencia de 21-alfa-hidroxilasa y 17-alfa-
hidroxilasa y la patología asociada

Los defectos enzimáticos de la 21-hidroxilasa constituyen el 95% de las anomalías genéticas de la

síntesis de hormonas esteroides suprarrenales. En una deficiencia casi completa de enzimas, la
deficiencia de cortisol y aldosterona lleva a un gasto excesivo de sal e hiponatremia en los
primeros días de vida.

Debido a la pérdida de la retroalimentación negativa por el cortisol, las concentraciones de ACTH

se elevan e intentan aumentar el sustrato a pesar del bloqueo enzimático, a expensas de producir
un exceso de 17-hidroxiprogesterona (17OHP), la cual se convierte en andrógenos y puede
masculinizar los genitales femeninos externos antes del nacimiento. Los defectos parciales en la
enzima pueden ser compensados por concentraciones elevadas de ACTH, suficientes para
mantener las de cortisol, pero la acumulación de metabolitos cercanos a la enzima defectuosa en
la vía sigue ocurriendo. Por tanto, en chicas adolescentes, esto provoca hirsutismo (crecimiento
excesivo de vello corporal según un patrón masculino de distribución) e irregularidades
menstruales.
Bibliografía consultada:

Fisiología medica, un enfoque por aparatos y sistemas; RAFF y LEVITZKY, Cap 65

Fisiología, LINDA CONSTANZO, 5ta Ed., Cap 9

Bioquimica Clinica Texto Ilustrado en Color, GAW, 5ta Ed., Cap 49

Bioquimica Clinica, MARSHALL, 7ma Ed., Cap 8

Bioquímica Medica, BAYNES, 3ra Ed., Cap 39