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Una reacción adversa a un medicamento se define como una reacción tóxica o no intencionada de una
medicación utilizada a dosis adecuada estándar con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos. Las
reacciones adversas a medicamentos (RAM) son bastante comunes, especialmente en pacientes
hospitalizados, se producen con frecuencia. afectando entre el 1% y el 3% de los pacientes
hospitalizados.
Aunque todos los pacientes están en riesgo de CADRs, factores tales como la edad, el sexo femenino, y
las infecciones virales concomitantes, especialmente virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y
Epstein Barr virus (EBV), puede aumentar el riesgo
Algunas reacciones medicamentosas se observan en todos los pacientes expuestos mientras que otras
solo se producen en poblaciones susceptibles.
Una reacción alérgica a una medicación es una reacción mediada inmunológicamente con especificidad
frente a la medicación.
Las reacciones secundarias a medicaciones pueden clasificarse en relación a si se presentan en todos los
pacientes expuestos o solo en los pacientes susceptibles (Tabla I). Las que se observan en todos los
pacientes expuestos pueden ser debidas a sobredosis, al efecto farmacológico indeseable que aparece
en las dosis terapéuticas recomendadas o por interacción medicamentosa. Las que se observan solo en
pacientes susceptibles pueden ser debidas a diversas causas incluyendo la intolerancia, causas
idiosincrásicas del sujeto, reacciones alérgicas, de base inmunológica o reacciones de pseudolaergia,
caracterizadas clínicamente por manifestaciones similares a las reacciones alérgicas pero sin
especificidad inmunológica. Las reacciones de causa alérgica pueden ser resultado de una reacción
inmunológica tipo I (anafilaxia, urticaria), tipo II (citopenia, vasculitis) tipo III (vasculitis, enfermedad del
suero) o tipo IV (dermatitis de contacto, fotoalergia).
Tabla I
Clasificación de reacciones adversas a medicaciones
Reacciones que se observan sobredosis Reacción tóxica debida a un exceso de dosis, una alteración de la excreción o ambas
en todos los pacientes Efecto Efecto farmacológico indeseable a las dosis recomendadas
expuestos secundario
Interacción Acción de una medicación en la eficacia o toxicidad de otra medicación
medicamentosa
Reacciones que solo se Intolerancia a Un nivel de tolerancia bajo a la acción farmacológica de la medicación
observan en pacientes la medicación
susceptibles Idiosincrasia Una reacción cualitativamente anormal determinada genéticamente frente a una
medicación relacionada con un déficit metabólico o enzimático
Alergia Reacción mediada inmunológicamente caracterizada por la especificidad, trasferencia
de anticuerpos o linfocitos y recurrente tras la reexposición
Pseudoalergia Reacción con las manifestaciones clínicas de reacción alérgica (por ejemplo tras la
liberación de histamina), pero sin especificidad inmunológica
Tabla II
Tabla III
Factores de riesgo a una reacción adversa a medicación
Relacionado con el paciente Edad, sexo, genética, atopia, SIDA
Relacionado con la medicación Tamaño de la molécula, bivalencia, comportameinto como hapteno, via de
administración, dosis y duración del tratamiento
Factores agravantes Betabloqueantes, asma, embarazo
Diagnóstico:
1. Historia clínica: Debe realizarse una historia clínica detallada incluyendo la relación entra la
exposición a la medicación y el desarrollo de manifestaciones clínicas. En este sentido las
reacciones medicamentosas pueden clasificarse en inmediatas (anafilaxis, broncospasmo,
urticaria o angioedema), reacciones aceleradas que incluyen aquellas que se observan en los
primeros 3 días tras la exposición a la medicación (con el desarrollo de urticaria y asma) y
tardías, que se observan después de más de 3 días de exposición a la medicación. Estas
reacciones tardías incluyen la mayoría de síndromes muco cutáneos (rash, dermatitis exfoliativa,
etc. ).
2. Test diagnósticos: Los test intradérmicos (prick test) pueden ser útiles en el diagnóstico de
reacciones medicamentosas mediadas por reacciones de hipersensibilidad tipo I por IgE, si bien
estos test son difíciles de valorar y pueden ser falsamente positivos por provocar la liberación no
específica de histamina. La realización de RAST puede detectar la presencia de anticuerpos de
clase IgE frente a ciertas medicaciones (penicilina, succinil colina).
Las reacciones medicamentosas cutáneas son uno de los efectos secundarios más frecuentes de las
medicaciones. Existen diversos mecanismos que pueden producir estas reacciones y solo el 10% de las
reacciones son debidas a verdaderos mecanismos alérgicos
Patrones de presentación
Tabla IV
Patrones de reacciones medicamentosas
Patrón más frecuente
Descripción Medicaciones responsables frecuentes
Eritema toxico Patrón más frecuente Antibióticos, bomba de infusión de protones, oro, tizidas, alopurinol,
barbamazepina
Urticaria Diversos mecanismos Inhibidores ACE, penicilina, opiáceos, antiinflamatorios no esteroideos,
Contraste de rayos X, vacunas
Reacción fija Placas eritematoviolaceas, Antibióticos, fenolftaleína, ansiolíticos, paracetamol
medicamentosa ocaslonalmente ampollosas, con
tendencia a aparecer en la misma
localización y predilección por el
área genital
Acneiforme Similar al acné. Lesiones Androgenos, bromuros, isoniazida, litio, fenobarbitato, esteroides
papulares, pustulares sin
comedones
Eczematosa Se observa cuando se administra Neomicina, penicilina, sulfonamida, etilendiamina, benzocian, parabenos,
una medicación sistémica a la que alopurinol
se ha habido sensibilización previa
Patrón de reaccion medicamentosa con afectación sistémca
Eritema multiforme Lesiones de distribución acral y Antibioticos, anticonvulsivantes, Inhibidores ACE, bloqueadores del canal
morfología en diana del calcio, antiinflamatorios no esteroideos
Síndrome de Steven- Eritema, ampollas y Antibióticos, anticonvulsivantes, antiinflamatorios no esteroideos,
Johnson/Necrolisis despegamiento cutáneo a tipo piel omeprazol, alopurinol, barbitúricos
epidérmica tóxica escaldada
Dress fiebre, erupción cutánea y anticonvulsivantes (carbamacepina, lamotrigina), antivirales, sulfonamidas,
afectación sistémica minociclina, alopurinol.
(Hepatoesplenomegaia con
elevación de transaminasas,
adenopatia con presencia de
linfocitos atípicos, afectación renal,
pulmonar y del sistema nervioso
central).
PEAG fiebre, pustulas estériles no antibioticos betalactámicos, antifungicos, anticonvulsivantes, mercurio.
foliculares sobre eritema.
anafilaxis Manifestaciones cutáneas y antibioticos betalactámicos, antiinflamatorios no esteroideos
sistémicas mediadas por IgE con
prurito, urticaria, angioedema con
broncoespasmo.
Patrones menos frecuentes
Eritrodermia Dermatitis exfoliativa generalizada Alopurinol, captrpril, carbamazepina, diltiazem oro isoniazida, omeprazol,
fenitoina
Alopecia Efluvio telógeno o efluvio anágeno Enticoagulantes, vezfibrato, carbimazol, anticonceptivos orales, propanolol,
citotóxicos, acitetrino
Hipertricosis Exceso de crecimiento de pelo Minoxidil, ciclosporina, fenitoina, penicilamina, corticoides, andrógenos
velloso
Lupus eritematoso Lesiones a tipo lupus eritematoso Hidralazina, isoniazida, penicilanmina, procinamida, betabloqeantes
Liquenoides Lesiones a tipo liquen plano Cloroquina, betabloqueantes, tuberculostaticos, diuréticos, oro, captopril,
Ampolloso En ocasiones fototóxico, o reacción Sobredosis de barbitúricos, furosemida, ácido nalidíxico, penicilamina
fija medicamentosa (pénfigo)Amiodarona (penfigoide) Vancomicina (Dermatosis IgA lineal).
Fotosensibilidad Aparición en áreas fotoexpuestas, Antiinflamatorios no esteroideos, Inhibidores ACE, amiodarona, tiazidas,
puede producir hiperpigmentación tetraciclinas, fenotiazinas
o ampollas (quemadura solar
exagerada)
Pigmentación Por hiperpigmentación melánica o Amiodarona, bleomicina, psoralenos, clorporomazina, minocicilina,
deposito de la medicación antimaláricos
Psoriasiforme Lesiones cutáneas a tipo psoriasis Betabloqueantes, oro, metil dopa litio y antimaláricos
Vasculitis Reacción por inmunocomplejos Alopurinol, captopril, penicilina, fenitoina, sulfonamidas y tiazidas,
1. Eritema tóxico: Es la forma más frecuente de reacción medicamentosa puede adoptar una
morfología morbiliforme ( a tipo exantema vírico), urticarial o a tipo eritema multiforme.
Generalmente afecta al tórax más que a las extremidades y puede acompañarse de fiebre y en
la fase de resolución suele presentar descamación. La erupción suele desaparecer en un
período de 2-3 semanas tras el cese de la medicación. Puede ser originada por multitud de
medicaciones siendo la más frecuentes las penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas
antiepilépticos y alopurinol. Lsa lesiones suelen ser pruriginosas iniciándose como maculas que
evolucionan hacia pápulas y placas y ocasionalmente pueden desarrollar una eritrodermia.
Generalmente son resultado de una reacción inmune tipo IV, por lo que no evolucionan hacia un
cuadro de anafilaxia.
2. Urticaria/angioedema: La manifestación más frecuente de las reacciones medicamentosas
mediadas por IgE es el desarrollo de urticaria/angioedema. Puede estar desencadenada por
multitud de medicaciones siendo las más frecuentes los antibióticos beta lactámicos. Las
lesiones de urticaria suelen desarrollarse después de un intervalo de tiempo breve tras la
exposición a la medicación. La urticaria es también la manifestación más frecuente de la
enfermedad del suero, caracterizándose en este caso por la presencia de lesiones distribuidas
en la cara lateral de los dedos, o con una morfología serpiginosa., acompañándose de
afectación sistémica con fiebre, malestar, artralgias, nauseas, vómitos y linfadenopatia. La
enfermedad del suero es una reacción inmune tipo III, debido a la formación de
inmunocomplejos con activación del complemento. Hay que destacar que ciertas reacciones
medicamentosas no mediadas por Ig E también pueden manifestarse como urticaria.
3. Reacción fija medicamentosa: Esta es una reacción medicamentosa con una clínica muy
característica consistente en la aparición de máculas redondas u ovales, que tienden a afectar al
área genital y a recidivar siempre en la misma localización tras la exposición al agente causante.
Ocasionalmente las lesiones pueden desarrollar ampollas y curan dejando una pigmentación
residual. Las lesiones suelen desarrollarse en la 1ª-2ª semana tras la exposición a la medicación.
Las medicaciones que con mayor frecuencia están involucradas en el desarrollo son los
antiinflamatorios no esteroides, las tetraciclinas y la carbamacepina. Esta forma de reacción
medicamentosa es debida a una reacción de hipersensibilidad tipo IV mediada por linfocitos T
CD8+.
6. Síndrome DRESS: El síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptom) o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa es una reacción adversa a
medicación severa que se manifiesta con una erupción cutánea extensa, fiebre, alteraciones
hematológicas (eosinofilia y presencia de linfocitos atípicos) y afectación de órganos internos
(afectación hepática con hepatomegalia y/o elevación de enzimas hepáticos y linfadenopatía).
Generalmente se desarrolla entre 2-6 semanas tras la exposición a la medicación, pudiendo
persistir los síntomas tras la retirada de la misma. las medicaciones más frecuentemente
involucradas son la carbamacepina y el alopurinol. Afecta a ambos sexos con una media de
edad de 40 años. Las manifestaciones cutáneas más frecuentes incluye rash maculopapular
generalizado y edema facial. El 64% de pacientes tiene fiebre de más de 38,5ºC, hiperosinofilia,
linfadenopatía y el 94% tienen afectación hepática con alteración de los enzimas hepáticos y
menos frecuentemente hepatomegalia.
7. Pustulosis aguda generalizada (PEAG): este cuadro se caracteriza por el desarrollo de fiebre alta
(>38ºC) y una erupción cutánea generalizada constituida por pequeñas pústulas esteriles no
foliculares que aparecen sobre una piel eritematosa de base. Puede aparecer entre 2 días y 2-3
semanas después de incorporar la medicación. En los casos no sensibilizados previamente el
intervalo de aparición suele ser más largo y en las recidivas aparece un un plazo de tiempo más
breve. Generalmente es de inicio brusco con lesiones que inicialmente afectan a la cara y se
extienden para afectar al tronco y extremidades. La causa más frecuente es la administración de
antibióticos betalactámicos, macrólidos o terbinafina. El desarrollo de pústulas puede observarse
también en otras reacciones a medicaciones como efecto secundario especialmente en
pacientes en tratamiento con corticoides (acne inducido por corticoides)
Reacciones adversas en pacientes oncológicos: Los pacientes oncológicos se ven sometidos a una gran
variedad de medicaciones quimioterápicas que van acompañadas de múltiples toxicidades cutáneas y
sistémicas. Las manifestaciones cutáneas asociadas al uso de quimioterápicos convencionales incluyen
el desarrollo de el síndrome palmo-plantar o eritrodisestesia, la alopecia inducida por quimioterápicos,
mucositis oral, Necrosis cutánea y subcutánea por extravasación, y diversas alteraciones ungueales entre
otros. Las nuevas medicaciones utilizadas en oncologia dirigidas contra dianas específicas como los
inhibidores del receptor del crecimiento epidérmico se asocian con manifestaciones cutáneas muy
características como son el desarrollo de un rash acneiforme que modifica el aspecto de los pacientes,.
también pueden desarrollar el síndrome palmo-plantar y alteraciones ungueales. La incorporación de
inhibidores de las cinasas como el sorafenib o del BRAF como el vemurafenib en el tratamiento del
melanoma metastático se ha relacionado con el desarrollo de una variedad de tumoraciones cutáneas
como los queratoacantomas, y carcinomas epidermoides. Las células queratinocíticas que no son
portadoras de la mutación, expuestas a inhibidores RAF sufrirían una activación que se expresaría como
la proliferación queratinocítica.
Urticaria
La urticaria es una erupción cutánea frecuente caracterizada por la presencia de habones y/o
angioedema, Losd habones se caracterizan por en máculas y placas eritemato-edematosas de pocas
horas de duración debidas al edema intenso y agudo dérmico. Es característico que los habones sean de
instauración rápida y de caracter transitorio, durando entre 1 y 24 horas tras lo cual la piel vuelve a la
normalidad. Cuando el edema afecta a porciones más profundas de la piel se habla de angioedema. El
angioedema se manifiesta como un edema no pruriginoso, doloroso o con sensación de quemazón, que
afecta a la dermis profunda , tejido grano y mucosas. Suele manifestarse con una piel normal y puede
persistir varios días. La presencia de habones afecta hasta al 20% de la población siendo más frecuente
en los individuos atópicos. La urticaria se clasifica en aguda o crónica, de forma arbitraria, considerándose
la forma crónica cuando se desarrollan habones durante más de 6 semanas.
Patogenesis
La urticaria puede ser debida a mecanismo inmunes o no inmunes, que actúan sobre los mastocitos para
facilitar la liberación de histamina que es la responsable de la vasodilatación y aumento de
la permeabilidad vascular. Existen varios mecanismos por los que se puede producir la urticaria
1. Reacción de hipersensibilidad tipo I mediada por IgE. En el cual los antígenos interaccionan con
las moléculas de IgE presentes en la superficie de los mastocitos dando lugar a la degranulación
de los mismos y liberación de agentes vasoactivos.
2. Activación del complemento: la activación del complemento puede producir edema
dérmico como por ejemplo en el angioedema o las urticarias asociadas a la presencia de
inmunocomplejos circulantes
3. Liberación directa de histamina: ciertas sustancias, especialmente algunas medicaciones pueden
producir la liberación directa de histamina como por ejemplo los medios de contraste utilizados
en radiología
4. Bloqueo de la vía de prostaglandinas: ciertas medicaciones como la aspirina o antiinflamatorios
no esteroideos producen urticaria por medio del acúmulo de leucotrienos vasoactivos
5. Factores séricos liberadores de histamina, probablemente relacionados con la urticaria crónica
con presencia de autoanticuerpos IgG.
Urticaria Aguda: Consiste en la aparición de habones de corta duración que duran pocos días y
hasta seis semanas. Las causas más frecuentes son las infecciones, alimentos, medicamentos o
causas físicas. Cuando una urticaria dura más de 6 semanas se considere una urticaria
crónica. La mayor parte de brotes de urticaria aguda son inducidos por alergenos que producen
la liberación de IgE (medicaciones, alimentos o polen). En la edad pediátrica la causa más
frecuente son los alimentos. Dado que las urticarias agudas son por lo general autolimitadas, la
extensión del estudio clínico y analítico a realizar en los pacientes afectos debe ser limitado y en
relación con los síntomas.
Diagnostico la urticaria
En los casos de urticaria aguda, la realización de una historia clínica detallada será suficiente para
establecer la relación entre en factor desencadenante (medicación, alimento, infección) y el desarrollo de
habones. En estos casos no es necesario realizar estudios analíticos.
En la urticaria crónica, el primer paso en el diagnóstico de la urticaria es la identificación de los pacientes
con urticaria física, incluyendo aquellos pacientes en los cuales los factores físicos como el rascado de la
piel (dermografismo) el frio (urticaria al frio) o el sol (urticaria solar) están involucrados en el desarrollo de
los habones. En los casos de urticaria colinérgica hay que hacer desencadenar los habones por un
aumento de la temperatura corporal. En los casos en que se identifica un factor desencadenante no está
justificado realizar más exploraciones.
Tratamiento